• русский
• қазақша

• Скачать инструкцию медикамента

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства

ТЕНАВИРОН

Торговое название

Тенавирон

Международное непатентованное название

Тенофовир

Лекарственная форма

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 300 мг

Состав

Одна таблетка содержит

активное вещество - тенофовира дизопроксила фумарат 300 мг

(эквивалентно 245мг тенофовира дизопроксила),

вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, целлюлоза микрокристаллическая, крахмал прежелатинизированный, кроскармеллозы натрий, магния стеарат;

состав оболочки Опадрай синий AMB (80W20844): спирт поливиниловый, титана диоксид (Е 171), тальк, пищевой краситель синий №2/алюминиевый лак индигокармин (Е 132), лецитин соевый, камедь ксантановая.

 

Описание

Таблетки продолговатой формы, с двуяковыпуклой поверхностью, покрытые пленочной оболочкой синего цвета, с ризкой на одной стороне и логотипом фирмы-производителя с другой стороны, в виде двух параллельных волнообразных линий, нисходящих вправо, в центре между линиями - шар.

 

Фармакотерапевтическая группа

Противоинфекционные препараты для системного применения. Противовирусные средства для системного применения. Противовирусные препараты прямого действия. Нуклеозидные и нуклеотидные ингибиторы обратной транскриптазы. Тенофовира дизопроксил.

Код АТХ J05AF07

 

Фармакологические свойства

Фармакокинетика

Тенофовира дизопроксила фумарат - это растворимый в воде сложный эфир-пролекарство, который в организме быстро преобразуется в тенофовир и формальдегид.

Тенофовир внутриклеточно преобразуется в тенофовира монофосфат и активный компонент - тенофовира дифосфат.

Всасывание

После перорального приема ВИЧ-инфицированными пациентами тенофовира дизопроксила фумарат быстро всасывается и преобразуется в тенофовир. Прием многократных доз тенофовира дизопроксила фумарата с пищей ВИЧ-инфицированными пациентами приводил к средним значениям для тенофовира: Cmax, AUC и Cmin 326 (36,6 %) нг/мл, 3,324 (41,2 %) нг·ч/мл и 64,4 (39,4 %) нг/мл, соответственно. Максимальные концентрации тенофовира в сыворотке крови наблюдаются в течение 1 часа после приема натощак и в течение 2 часов при его приеме с пищей. При приеме тенофовира дизопроксила фумарата пациентами натощак биодоступность составляла приблизительно 25%. Прием тенофовира дизопроксила фумарата с пищей с высоким содержанием жиров увеличивал биодоступность с повышением AUC тенофовира приблизительно на 40 % и Cmax приблизительно на 14 %. При введении первой дозы тенофовира дизопроксила фумарата после приема богатой жирами пищи среднее значение Cmax в сыворотке колебалось от 213 до 375 нг/мл. Однако введение тенофовира дизопроксила фумарата после приема низкокалорийной пищи не оказывало существенного влияния на фармакокинетику тенофовира.

Распределение

После перорального приема препарата тенофовир распределялся во многие ткани, при этом наибольшие концентрации наблюдались в почках, печени и в содержимом кишечника. В диапазоне концентраций тенофовира от 0,01 до 25 мкг/мл связывание тенофовира с белками плазмы крови составляло менее 0,7 и 7,2 %, соответственно.

Метаболизм

Тенофовира дизопроксила фумарат и тенофовир не являются субстратами для ферментов CYР450. Более того, при концентрациях, значительно превышающих (примерно в 300 раз) тех, что наблюдались в плазме крови, тенофовир не ингибировал in vitro лекарственный метаболизм, опосредованный каким-либо из основных изоферментов CYP450 человека, участвующих в биотрансформации (CYР3А4, CYР2D6, CYР2С9, CYР2Е1 или CYP1А1/2). Тенофовира дизопроксила фумарат в концентрации 100 мкмоль/л не оказывал влияния ни на один из изоферментов CYP450, за исключением CYP1А1/2, где наблюдалось небольшое (6 %), но статистически значимое снижение метаболизма субстрата CYP1А1/2. Исходя из этих данных, маловероятно развитие клинически значимых взаимодействий между тенофовира дизопроксила фумаратом и лекарственными средствами, метаболизируемыми CYP450.

Выведение

Тенофовир выводится, главным образом, почками путем клубочковой фильтрации и активной канальцевой секреции, причем приблизительно 70 – 80 % дозы после внутривенного введения выводится в неизмененном виде с мочой. По оценкам, общий клиренс составляет приблизительно 230 мл/ч/кг (приблизительно 300 мл/мин). Почечный клиренс составляет приблизительно 160 мл/ч/кг (около 210 мл/мин), что превышает скорость клубочковой фильтрации. Это указывает на то, что активная канальцевая секреция является важной частью выведения тенофовира. После перорального приема терминальный период полувыведения тенофовира составляет приблизительно от 12 до 18 часов.

Было установлено, что активная канальцевая секреция тенофовира представляет собой всасывание в проксимальных клетках канальцев посредством белков-переносчиков органических анионов человека (hOAT) 1 и 3, и выделение его в мочу с помощью белка множественной лекарственной резистентности 4 (MRP 4).

Линейность/нелинейность

В диапазоне от 75 мг до 600 мг показатели фармакокинетики тенофовира не зависели от дозы тенофовира дизопроксила фумарата и не менялись при повторном введении любых уровней доз.

Возраст

Фармакокинетика тенофовира у пожилых пациентов (старше 65 лет) не изучалась.

Пол

Ограниченные данные по фармакокинетике тенофовира у женщин указывают на отсутствие существенных гендерных различий.

Раса

Специальные исследования фармакокинетики в различных этнических группах не проводились .

Дети

ВИЧ-1: Средние значения (± SD) Cmax и AUCtau у ВИЧ-инфицированных подростков от 12 до 18 лет с массой тела ≥ 35 кг после перорального приема суточной дозы 300 мг составляли 0,38 ± 0,13 мкг/мл и 3,39 ±1,22 мкг·ч/мл, соответственно. Экспозиция тенофовира у подростков, получавших пероральные суточные дозы 300 мг тенфовира дизопроксила фумарат, была аналогичной экспозиции препарата у взрослых, получавших однократно суточные дозы 300 мг тенфовира дизопроксила фумарата.

Хронический гепатит В: Экспозиция тенофовира в состоянии равновесной концентрации у подростков (возраст от 12 до 18 лет) с HBV-инфекцией, получавших пероральные суточные дозы 300 мг тенфовира дизопроксила фумарат, была аналогичной экспозиции препарата у взрослых, получавших однократно суточные дозы 300 мг тенфовира дизопроксила фумарата.

Почечная недостаточность

У пациентов с клиренсом креатинина менее 50 мл/мин или с терминальной стадией почечной недостаточности Cmax и AUC0-48h тенофовира значительно возрастают. У пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности (КК ˂ 10 мл/мин) концентрации тенофовира между сеансами гемодиализа значительно увеличивались в течение 48 часов, достигая средней Cmax 1032 нг/мл и средней AUC0-48h 42857 нг·ч/мл.

Рекомендуется регулировать интервал между введением доз препарата для пациентов с клиренсом креатинина менее 50 мл/мин или с терминальной стадией почечной недостаточности, которым требуется проведение диализа.

Печеночная недостаточность

После приема однократной дозы 300 мг у пациентов с нарушениями функции печени от умеренной до тяжелой степени (без ВИЧ и HBV-инфекции) существенных изменений в фармакокинетике тенофовира не обнаружено по сравнению с пациентами без нарушений функции печени. Средние Cmax и AUC0-∞ тенофовира у лиц без нарушения функции печени составляли 223 нг/мл и 2050 нг·ч/мл, соответственно, у лиц с умеренным нарушением функции печени - 289 нг/мл и 2310 нг·ч/мл, соответственно, у лиц с тяжелым нарушением функции печени - 305 нг/мл, и 2740 нг·ч/мл.

Нет необходимости в изменении дозы для пациентов с нарушениями функции печени.

Внутриклеточная фармакокинетика

В неделящихся мононуклеарных клетках периферической крови человека (МКПК) период полувыведения тенофовира дифосфата составляет примерно 50 часов, тогда как в МКПК, стимулированных фитогемагглютинином, - примерно 10 часов.

Фармакодинамика

Механизм действия и фармакодинамические эффекты

Тенофовира дизопроксил фумарат представляет собой фумаратную соль пролекарства тенофовира дизопроксила. Тенофовира дизопроксил всасывается и превращается в активное вещество - тенофовир, которое является аналогом нуклеозидного (нуклеотидного) монофосфата. Затем тенофовир с помощью экспрессии клеточных ферментов превращается в активный метаболит - тенофовира дифосфат, который является облигатным терминатором цепи. Тенофовира дифосфат имеет внутриклеточный период полувыведения 10 часов в активированном состоянии и 50 часов в покоящихся мононуклеарных клетках периферической крови (МКПК). Тенофовира дифосфат ингибирует обратную транскриптазу ВИЧ-1 и полимеразу вируса гепатита В (HBV) путем прямого связывания с природным дезоксирибонуклеотидным субстратом и после встраивания в молекулу ДНК вызывает обрыв ее цепи. Тенофовира дифосфат является слабым ингибитором клеточных полимераз α, β и ɣ. В концентрациях до 300 мкмоль/л тенофовир не оказывал влияния на синтез митохондриальной ДНК или на продукцию молочной кислоты.

Противовирусная активность к ВИЧ

Концентрация тенофовира, необходимая для 50 % ингибирования (ЕС50) лабораторного штамма ВИЧ-1IIIB дикого типа, в лимфоидных клетках составляет 1-6 мкмоль/л и против первичных изолятов ВИЧ-1 подтипа В в МКПК - 1,1 мкмоль/л. Тенофовир активен против подтипов ВИЧ-1: A, C, D, E, F, G и О, а также против ВИЧBaL в первичных моноцитах/макрофагах. Тенофовир проявляет активность против ВИЧ-2 с ЕС50 4,9 мкмоль/л в клетках линии МТ-4.

Резистентность ВИЧ

У некоторых пациентов были выделены штаммы ВИЧ-1 с низкой чувствительностью к тенофовиру и наличием мутации К65R в обратной транскриптазе. Тенофовира дизопроксила фумарат не следует применять у ранее получавших антиретровирусную терапию больных, инфицированных штаммом ВИЧ с мутацией К65R. Кроме того, тенофовир вызывает мутацию K70E в обратной транскриптазе ВИЧ-1, что приводит к незначительному снижению чувствительности к тенофовиру.

Пациенты, инфицированные ВИЧ-1 с тимидин-ассоциированными 3 или более мутациями, которые включали мутацию M41L или L210W в обратной транскриптазе, показали низкий ответ на терапию тенофовира дизопроксила фумаратом 300 мг.

Противовирусная активность к HBV

Значения ЕС50 для тенофовира находились в пределах от 0,14 до 1,5 мкмоль/л, а значения СС50 (50 % цитотоксичная концентрация) > 100 мкмоль/л.

Резистентность HBV

Не обнаружено мутаций HBV, связанных с резистентностью к тенофовира дизопроксила фумарату.

Штаммы HBV c мутациями rtV173L, rtL180M и rtM204I/V, связанными с резистентностью к ламивудину и телбивудину, имели чувствительность к тенофовиру, превышающую в 0,7 – 3,4 раза таковую вируса дикого типа. Штаммы HBV, имеющие мутации rtL180M, rtT184G, rtS202G/I, rtM204V и rtM250V, связанные с резистентностью к энтекавиру, были в 0,6 – 6,9 раза чувствительнее к тенофовиру, чем вирус дикого типа. Штаммы HBV с мутациями rtA181V и rtN236T, связанными с устойчивостью к адефовиру, были восприимчивее к тенофовиру в 2,9 – 10 раз, чем вирус дикого типа. Вирусы, имеющие мутацию rtA181T, оставались чувствительными к тенофовиру с EC50 в 1,5 раза больше, чем у вируса дикого типа.

 

Показания к применению

ВИЧ-1-инфекция

- лечение ВИЧ-1-инфекции у взрослых в составе комбинированной антиретровирусной терапии (АРВТ)

- лечение ВИЧ-1-инфекции у детей и подростков в возрасте от 12 до 18 лет при наличии резистентности к нуклеозидным ингибиторам обратной транскриптазы (НИОТ) или токсичности препаратов первой линии, исключающей возможность их применения

Выбор препарата Тенавирон для лечения пациентов с ВИЧ-1-инфекцией, ранее получавших АРВТ, должен быть основан на результатах индивидуального определения вирусной резистентности и (или) результатах предыдущего лечения пациентов.

HBV-инфекция

- лечение хронического вирусного гепатита В (ХВГ-В) у взрослых с:

• компенсированным заболеванием печени, подтверждением активной вирусной репликации, постоянно повышенной активностью аланин-аминотрансферазы (АЛТ) в сыворотке крови и гистологическим подтверждением активного воспаления и/или фиброза

• подтвержденной резистентностью к ламивудину вируса гепатита В

• декомпенсированным заболеванием печени

- лечение хронического вирусного гепатита В у детей и подростков от 12 до 18 лет с:

• компенсированным заболеванием печени и подтверждением иммунной активности заболевания, т.е. активной репликации вируса, постоянно повышенной активностью АЛТ в сыворотке крови и гистологическим подтверждением активного воспаления и/или фиброза

 

Способ применения и дозы

Терапия должна быть назначена врачом, имеющим опыт лечения ВИЧ-инфекции и/или ХВГ-В.

Взрослые

Для лечения ВИЧ-инфекции или ХВГ-В рекомендуемая доза Тенавирона - одна таблетка (300 мг) один раз в день внутрь во время еды.

ХВГ-В

Оптимальная продолжительность лечения не установлена. Прекращение лечения можно рассматривать в следующих случаях:

- у HBeAg-позитивных пациентов без цирроза печени лечение следует продолжать не менее 6-12 месяцев после достижения HBe-сероконверсии (исчезновение HBeAg и появления анти-HBe) и неопределяемого уровня HBV ДНК, или до HBs-сероконверсии, или наблюдается отсутствие эффективности. После прекращения лечения следует регулярно контролировать уровни АЛТ и HBV ДНК в сыворотке крови с целью обнаружения позднего вирусологического рецидива.

- у HBeAg-негативных пациентов без цирроза печени лечение следует продолжать по крайней мере до HBs-сероконверсии, или при подтверждении отсутствия эффективности. При длительном лечении в течение более 2 лет рекомендуется повторный пересмотр лечения, чтобы подтвердить целесообразность продолжения выбранной терапии для пациента.

Дети

ВИЧ-1: у детей и подростков в возрасте от 12 до 18 лет и с массой тела ≥ 35 кг рекомендованная доза препарата Теновирон составляет одна таблетка (300 мг) 1 раз в сутки внутрь во время еды.

ХВГ-В: у детей и подростков в возрасте от 12 до 18 лет и с массой тела ≥ 35 кг рекомендованная доза препарата Теновирон составляет одна таблетка (300 мг) 1 раз в сутки внутрь во время еды.

В настоящее время оптимальная продолжительность лечения не установлена.

Пропущенная доза

Если прием дозы Тенавирона был пропущен, и прошло менее 12 часов от обычного времени приема дозы, то пациенту следует как можно скорее принять Тенавирон вместе с едой и вернуться к обычному режиму приема препарата. Если в случае пропущенного приема дозы Тенавирона прошло более 12 часов и приближается время приема следующей дозы препарата, то пациенту не следует принимать пропущенную дозу, а принять очередную дозу в соответствии с обычным режимом приема препарата.

Если в течение 1 часа после приема препарата Тенавирон у пациента возникла рвота, следует принять еще 1 таблетку. Если рвота у пациента возникла более чем через 1 час после приема препарата Тенавирон, то еще 1 таблетку принимать не следует.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

На сегодняшний день нет данных, на основании которых можно дать рекомендации относительно дозирования для пациентов старше 65 лет.

Почечная недостаточность

Тенофовир выводится из организма через почки, поэтому экспозиция тенофовира у пациентов с почечной дисфункцией увеличивается.

Взрослые

Данные о безопасности и эффективности применения тенофовира дизопроксила фумарата у взрослых пациентов с почечной недостаточностью средней и тяжелой степени тяжести (КК ˂ 50 мл/мин) ограничены, а долгосрочные данные по безопасности у пациентов с легкой степенью тяжести почечной недостаточности (КК 50-80 мл/мин) не изучались. Поэтому у взрослых пациентов с почечной недостаточностью тенофовира дизопроксила фумарат следует применять только в том случае, если потенциальная польза от лечения превышает потенциальные риски.

Для пациентов с КК менее 50 мл/мин или с терминальной стадией почечной недостаточности, которым требуется проведение гемодиализа, рекомендуется регулировать интервал между введением доз препарата Теновирон или снижение суточной дозы путем назначения других лекарственных форм тенофовира дизопроксила фумарата с меньшей дозировкой.

Почечная недостаточность легкой степени тяжести (КК 50-80 мл/мин). Согласно ограниченным клиническим данным для пациентов с легкой степенью почечной недостаточности сохраняется рекомендованная доза тенофовира дизопроксила фумарата одна таблетка (300 мг) один раз в сутки.

Почечная недостаточность средней степени тяжести (КК 30-49 мл/мин). При отсутствии других лекарственных форм тенофовира дизопроксила фумарата с меньшей дозировкой рекомендуется прием одной таблетки, покрытой пленочной оболочкой, 300 мг через каждые 48 часов. Однако такое дозирование не было подтверждено в рамках клинических исследований. Поэтому клинический ответ на лечение и функцию почек у таких пациентов следует тщательно контролировать.

Почечная недостаточность тяжелой степени (КК ˂ 30 мл/мин) и пациенты, находящиеся на гемодиализе.

При отсутствии других лекарственных форм тенофовира дизопроксила фумарата с меньшей дозировкой рекомендуется применение таблеток, покрытых пленочной оболочкой, 300 мг, с удлиненными интервалами:

при тяжелой почечной недостаточности: по 1 таблетке (300 мг) Теновирона через каждые 72-96 часов (два раза в неделю);

у пациентов на гемодиализе: по 1 таблетке (300 мг) Теновирона через каждые 7 дней после завершения сеанса гемодиализа*.

Такое регулирование интервалов приема препарата не было подтверждено клиническими исследованиями. Фармакокинетика тенофовира позволяет предположить, что длительный интервал приема 300 мг Тенавирона, таблеток с пленочным покрытием, не является оптимальным и может привести к увеличению токсичности и, возможно, к неадекватному ответу. Поэтому клинический ответ на лечение и функцию почек следует тщательно контролировать.

* Как правило, применение один раз в неделю предполагает три сеанса гемодиализа в неделю, продолжительностью приблизительно 4 часа каждый, или после 12 часов кумулятивного гемодиализа.

Рекомендации относительно дозирования препарата пациентам без гемодиализа с клиренсом креатинина <10 мл / мин отсутствуют.

Дети

Не рекомендуется применение тенофовира дизопроксила фумарата у детей с почечной недостаточностью.

Печеночная недостаточность

У пациентов с печеночной недостаточностью коррекция дозы не требуется. После прекращения приема Теновирона необходимо тщательное наблюдение за пациентами с ХВГ-В с ко-инфекцией ВИЧ или без нее, с целью раннего выявления признаков обострения гепатита.

Способ применения

Таблетку Тенавирон принимают внутрь 1 раз в день, во время еды.

При затруднении глотания можно принимать таблетку Тенавирон 300 мг, предварительно раздробив, вместе со 100 мл воды, апельсинового или виноградного сока.

 

Побочные действия

Критерии определения частоты побочных реакций: очень часто (≥ 1/10), часто (от ≥ 1/100 до ˂ 1/10), нечасто (от ≥ 1/1000 до ˂ 1/100) и редко (от ≥ 1/10000 до ˂ 1/1000).

Очень често

- головокружение

- рвота, тошнота, диарея

- кожная сыпь

- гипофосфатемия1

- астения

Часто

- головная боль

- боль в животе, вздутие, метеоризм, повышение активности трансаминаз

- усталость

Нечасто

- панкреатит

- рабдомиолиз1, мышечная слабость1

- гипокалиемия1

- проксимальная почечная тубулопатия (в том числе синдром Фанкони), повышение креатинина

Редко

- жировая дисторфия печени

- лактоацидоз

- ангионевротический отек

- остеомаляция (проявляется болями в костях и нередко способствует переломам костей)1,, миопатия1

- острая почечная недостаточность, почечная недостаточность, острый тубулярный некроз, нефрит (в том числе острый интерстициальный нефрит)2, нефрогенный несахарный диабет

 

1 - Побочная реакция может возникнуть в результате проксимальной почечной тубулопатии. При отсутствии этой патологии причинная связь с тенофовира дизопроксила фумаратом не считается доказанной.

 

Противопоказания

- повышенная чувствительность к активному веществу или любому другому компоненту препарата

 

Лекарственные взаимодействия

Исследования лекарственных взаимодействий проводилось только с участием взрослых.

На основании данных in vitro исследований и установленного пути выведения тенофовира вероятность CYP450-опосредованных взаимодействий тенофовира с другими лекарственными средствами низка.

Одновременное применение не рекомендовано

Тенавирон не следует применять одновременно с другими лекарственными препаратами, содержащими тенофовира дизопроксил или тенофовира алафенамид.

Тенавирон не следует применять одновременно с адефовира дипивоксилом.

Диданозин

Одновременное применение тенофовира дизопроксила фумарата и диданозина не рекомендуется.

Лекарственные препараты, которые выводятся почками

Поскольку тенофовир выводится преимущественно почками, одновременное применение тенофовира дизопроксила фумарата с лекарственными препаратами, снижающими почечную функцию или конкурирующими за активную канальцевую секрецию посредством транспортных белков hOAT 1, hOAT 3 или MRP 4 (например, цидофовир), может повышать концентрацию тенофовира дизопроксила фумарата в сыворотке крови и/или совместно принимаемых лекарственных препаратов.

Необходимо избегать применения тенофовира дизопроксил фумарата с одновременным или близким по времени применением нефротоксичных лекарственных препаратов (например, аминогликозидов, амфотерицина В, фоскарнета, ганцикловира, пентамидина, ванкомицина, цидофовира и интерлейкина-2).

Учитывая, что такролимус может влиять на функцию почек, рекомендуется тщательное наблюдение при его одновременном применении с тенофовира дизопроксила фумаратом.

Другие взаимодействия

Взаимодействия между тенофовира дизопроксила фумаратом и другими лекарственными средствами представлены в Таблице 2 (увеличение обозначено «↑», уменьшение - «↓», отсутствие изменений «↔», два раза в сутки – «b.i.d.», один раз в сутки – «q.d.»).

 

Таблица 1. Взаимодействия между тенофовира дизопроксила фумаратом и другими лекарственными препаратами

 

 

1 Данные, полученные при одновременном приеме доз ледипасвира/софосбувира. Отсроченный во времени прием (с интервалом в 12 часов) дал аналогичные результаты.

2 Основной циркулирующий метаболит софосбувира.

 

Особые указания

До начала терапии тенофовира дизопроксила фумаратом следует предложить проведение анализа на антитела к ВИЧ всем пациентам, инфицированным вирусом гепатита В.

ВИЧ-1

Несмотря на то, что эффективная супрессия вируса антиретровирусной терапией значительно снижает риск передачи инфекции половым путем, остаточный риск исключить невозможно. Следует соблюдать меры предосторожности по профилактике передачи инфекции в соответствии с национальными рекомендациями.

ХВГ-В

Пациентам следует сообщить, что лечение тенофовира дизопроксила фумаратом не предотвращает риск передачи HBV другим лицам половым путем или через кровь. Следует продолжать соблюдать соответствующие меры предосторожности.

Одновременное применение с другими лекарственными препаратами

- Тенавирон не следует применять с другими лекарственными средствами, содержащими тенофовира дизопроксила фумарат.

- Тенавирон не следует применять одновременно с адефовира дипивоксилом.

- Не рекомендуется одновременное применение тенофовира дизопроксила фумарата и диданозина. Одновременное применение тенофовира дизопроксила фумарата и диданозина приводит к 40-60% увеличению системной экспозиции диданозина, что может повысить риск развития связанных с диданозином нежелательных реакций. Сообщалось о редких случаях панкреатита и лактоацидоза, иногда летальных. Одновременное применение тенофовира дизопроксила фумарата и диданозина в дозе 400 мг в день ассоциировалось со значительным снижением количества CD4 клеток, возможно из-за межклеточного взаимодействия, увеличивающего уровень фосфорилированного (то есть активного) диданозина. Снижение дозы до 250 мг диданозина, одновременно вводимого с тенофовира дизопроксила фумаратом, ассоциировалось с высокой частотой вирусологической неудачи при применении нескольких изученных комбинаций для лечения ВИЧ-1- инфекции.

Тройная терапия нуклеозидами/нуклеотидами

Поступали сообщения о высокой частоте вирусологической неудачи и о появлении резистентности на ранней стадии у пациентов с ВИЧ- инфекцией, если тенофовира дизопроксила фумарат сочетался с ламивудином и абакавиром, а также с ламивудином и диданозином в режиме однократного приема в день.

Влияние на функцию почек и костную систему у взрослых

Влияние на функцию почек

Тенофовир преимущественно выводится почками. Поступали сообщения о случаях почечной недостаточности, нарушениях функции почек, повышенном уровне креатинина, гипофосфатемии и проксимальной тубулопатии (включая синдром Фанкони) при применении тенофовира дизопроксил фумарата в клинической практике.

Контроль функции почек

Рекомендуется расчет клиренса креатинина (КК) у всех пациентов до начала лечения тенофовира дизопроксила фумаратом и мониторинг функции почек (КК и уровень фосфора в сыворотке крови) через 2 – 4 недели от начала лечения, через 3 месяца от начала лечения и каждые 3 – 6 месяцев после терапии у пациентов без факторов риска нарушения функции почек. У пациентов с повышенным риском почечной недостаточности требуется более частый мониторинг функции почек.

Ведение пациентов с нарушением функции почек

Если уровень фосфора в сыворотке крови ˂ 1.5 мг/дл (0.48 ммоль/л) или КК снижен до ˂ 50 мл/мин у пациента, получающего тенофовира дизопроксила фумарат, необходимо провести повторную оценку функции почек в течение 1 недели, включая определение уровня глюкозы в крови и в моче, калия в крови. Следует также рассмотреть необходимость прерывания лечения тенофовира дизопроксила фумаратом у взрослых пациентов со сниженным КК до ˂ 50 мл/мин или снижением уровня фосфора в сыворотке крови до ˂ 1.0 мг/дл (0.32 ммоль/л). Если не удается найти другую причину прогрессирующего снижения функции почек рекомендуется прерывание лечения тенофовиром.

Совместное применение с другими препаратами и риск нефротоксичности

Необходимо избегать применения тенофовира дизопроксил фумарата с одновременным или близким по времени применением нефротоксичных лекарственных препаратов (например, аминогликозидов, амфотерицина В, фоскарнета, ганцикловира, пентамидина, ванкомицина, цидофовира и интерлейкина-2). Если одновременного применения тенофовира дизопроксила фумарата и нефротоксичных средств избежать невозможно, необходимо еженедельно контролировать функцию почек.

У пациентов, получавших тенофовира дизопроксила фумарат и имеющих факторы риска почечной дисфункции, зарегистрированы случаи острой почечной недостаточности после начала приема высоких доз или нескольких нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП). При одновременном применении тенофовира дизопроксила фумарата и НПВП следует тщательно контролировать функцию почек.

Сообщалось о более высоком риске почечной недостаточности у пациентов, получающих тенофовира дизопроксила фумарат одновременно с усилителем ингибиторов протеазы - ритонавиром или кобицистатом. У таких пациентов требуется проводить тщательный мониторинг функции почек. При наличии у пациентов факторов риска развития почечной недостаточности следует тщательно оценить необходимость совместного применения тенофовира дизопроксила фумарата с усилителями ингибиторов протеазы.

Не проводилась клиническая оценка применения тенофовира дизопроксила фумарата у пациентов, принимавших лекарственные препараты, которые выводятся также почками посредством белков-переносчиков органических анионов человека (hOAT) 1 и 3 или MRP 4 (например, известный нефротоксичный лекарственный препарат - цидофовир). Эти почечные белки-переносчики могут быть ответственны за канальцевую секрецию и в частности за выведение тенофовира и цидофовира почками. Следовательно, фармакокинетика лекарственных препаратов, которые выводятся также почками с участием транспортных белков hOAT 1 и 3 или MRP 4, может меняться в случае одновременного применения. При отсутствии крайней необходимости не рекомендуется одновременное применение лекарственных средств, которые выводятся одинаково через почки. Если такого применения избежать невозможно, следует еженедельно контролировать функцию почек.

Почечная недостаточность

Безопасность тенофовира дизопроксила фумарата в отношении почек исследовалась в очень ограниченной степени у взрослых пациентов с нарушением функции почек (КК ˂ 80 мл/мин).

Взрослые пациенты с КК ˂ 50 мл/мин, включая пациентов на гемодиализе

Данные о безопасности и эффективности тенофовира дизопроксила фумарата у пациентов с нарушенной функцией почек ограничены. Поэтому тенофовира дизопроксила фумарат следует применять только в том случае, если потенциальная польза от лечения превышает потенциальные риски. Применение тенофовира дизопроксила фумарата не рекомендуется у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (КК ˂ 30 мл/мин) и у пациентов, которым показан гемодиализ. Если альтернативного лечения нет, необходимо регулировать интервал дозирования и тщательно контролировать функцию почек.

Влияние на костную систему

У ВИЧ-инфицированных взрослых пациентов, получавших тенофовира дизопроксила фумарат, во время клинических исследований наблюдалось небольшое уменьшение МПК в области бедренной кости и позвоночника. Снижение МПК в области позвоночника и изменения показателей биомаркеров костного метаболизма по сравнению с исходными уровнями были достоверно более выраженными через 144 недели от начала лечения тенофовира дизопроксила фумаратом. Снижение МПК в бедренной кости было достоверно более выраженным на 96 неделе. Тем не менее, повышения риска переломов или клинически значимых признаков патологии костной ткани в течение 144 недель не наблюдалось.

Наиболее выраженное снижение МПК наблюдалось у пациентов, получавших тенофовира дизопроксила фумарат в составе схемы, содержащей усиленный ингибитор протеазы. Cледует рассмотреть альтернативные схемы лечения для пациентов с остеопорозом, который увеличивает риск переломов.

Патологические изменения костной ткани (нередко ведущие к переломам) могут быть связаны с проксимальной почечной тубулопатией.

При подозрении или выявлении патологических изменений костной ткани следует получить соответствующие консультации.

Влияние на функцию почек и костную систему у детей

Отдаленные последствия влияния на кости и нефротоксичности у детей окончательно не изучены. Кроме того, не до конца установлена обратимость поражения почек в результате нефротоксичности. Поэтому рекомендуется в каждом отдельном случае применять мультидисциплинарный подход для адекватной оценки баланса польза/риск от терапии, принятия решения о соответствующем контроле во время лечения (включая решение об отмене терапии) и необходимости дополнительной терапии.

Контроль функции почек

Перед началом лечения необходимо провести оценку функции почек (КК и уровень фосфора в сыворотке крови), а также необходимо осуществлять наблюдение во время лечения, как у взрослых (см. выше).

Ведение пациентов с нарушением функции почек

Если у любого педиатрического пациента, получающего тенофовира дизопроксила фумарат, уровень фосфора в сыворотке крови ˂ 3.0 мг/дл (0.96 ммоль/л), необходимо провести повторную оценку функции почек в течение 1 недели, включая определение уровня глюкозы в крови и моче, калия в крови.

При подозрении или выявлении нарушений со стороны почек необходимо проконсультироваться с нефрологом с целью рассмотрения необходимости прерывания лечения тенофовира дизопроксила фумаратом. Если не удается найти другую причину прогрессирующего снижения функции почек рекомендуется прерывание лечения тенофовиром.

Совместное применение и риск нефротоксичности

Применяются те же рекомендации, что и у взрослых (см. выше).

Нарушение функции почек

Не рекомендуется применять тенофовира дизопроксила фумарат у детей с почечной недостаточностью. Не следует начинать терапию тенофовира дизопроксила фумаратом у детей с нарушением функции почек, а также необходимо отменить лечение у тех пациентов детского возраста, у которых появились симптомы почечной недостаточности во время терапии тенофовира дизопроксила фумаратом.

Воздействие на костную ткань

Тенофовира дизопроксил фумарат может вызвать снижение МПК. Последствия такого влияния на состояние костей в отдаленной перспективе и на риск переломов в будущем в настоящее время неизвестны.

При обнаружении или подозрении на костную патологию у детей необходимо проконсультироваться с эндокринологом и/или нефрологом.

Заболевание печени

Данные по безопасности и эффективности применения тенофовира у пациентов после трансплантации печени очень ограничены.

Имеются ограниченные данные по безопасности и эффективности применения тенофовира дизопроксила фумарата у HBV- инфицированных пациентов, у которых декомпенсированное заболевание печени с более 9 баллами по Чайльд-Пью-Туркотт (СРТ). Такие пациенты могут подвергаться более высокому риску развития серьезных побочных реакций со стороны печени и почек. Поэтому необходимо тщательно контролировать параметры гепатобилиарной системы и почек у данной категории пациентов.

Обострение гепатита

Обострение во время лечения: Спонтанные обострения ХВГ-В являются относительно частыми и характеризуются временным повышением активности АЛТ в сыворотке крови. После начала противовирусной терапии (ПВТ) у некоторых пациентов может повышаться активность АЛТ в сыворотке крови. У пациентов с компенсированным заболеванием печени повышение активности АЛТ в сыворотке крови обычно не сопровождается повышением концентрации билирубина в сыворотке крови или печеночной декомпенсацией. Пациенты с циррозом печени могут подвергаться более высокому риску развития печеночной декомпенсации после обострения гепатита, поэтому за ними необходимо тщательное наблюдение во время лечения.

Обострение после прекращения лечения: также сообщалось о внезапном обострении гепатита у пациентов, прекративших ПВТ. Обострения после завершения ПВТ обычно связаны с повышением количества HBV ДНК, и большинство из них разрешаются самостоятельно. Однако сообщалось о тяжелых обострениях, включая летальные случаи. В течение по крайней мере 6 месяцев после прекращения ПВТ необходимо регулярно клинически и лабораторно контролировать функции печени. В случае необходимости может быть целесообразным возобновление ПВТ. У пациентов с прогрессирующим заболеванием печени или циррозом прекращение лечения не рекомендуется, поскольку обострение гепатита после отмены терапии может привести к декомпенсации печени.

У пациентов с декомпенсированным заболеванием печени обострения гепатита протекают особенно тяжело, иногда с летальным исходом.

Ко-инфекция гепатита С или D: отсутствуют данные об эффективности тенофовира дизопроксила фумарата у пациентов с ко-инфекцией гепатита С или D.

Ко-инфекция ВИЧ-1 и ХВГ-В: из-за риска развития ВИЧ-резистентности у пациентов с ко-инфекцией ВИЧ/ХВГ-В тенофовира дизопроксила фумарат следует применять только в составе комбинированной АРВТ. У пациентов с ранее существующей патологией печени, включая хронический активный гепатит, во время комбинированной АРВТ с высокой частотой наблюдаются нарушения функции печени, которые должны контролироваться в соответствии со стандартной практикой. При ухудшении течения заболевания печени у таких пациентов следует рассмотреть вопрос о необходимости перерыва в лечении или отмены лечения. Однако необходимо отметить, что повышение активности АЛТ во время терапии тенофовира дизопроксила фумаратом может быть связано с удалением вируса гепатита В из организма.

Применение с некоторыми противовирусными препаратами для лечения гепатита С

Было обнаружено, что одновременное применение тенофовира дезопроксила фумарата с ледипасвиром/софосбувиром, софосбувиром/велпатасвиром или софосбувиром/велпатасвиром/воксилапревиром повышает концентрацию тенофовира в плазме крови, особенно при применении его в составе АРВТ, включающей фармакокинетический усилитель (ритонавир или кобицистат). Безопасность тенофовира дизопроксила фумарата на фоне приема ледипасвира/софобусвира, софобусвира/велпатасвира или софосбувира/велпатасвира/воксилапревира и фармакокинетического усилителя не была установлена. Следует учитывать потенциальные риски и пользу, связанные с совместным применением ледипасвира/софосбувира, софосбувира/велпатасвира или софосбувира/велпатасвира/воксилапревира с тенофовира дизопроксила фумаратом, принимаемым в сочетании с усиленным ингибитором протеазы ВИЧ (например, атазанавиром или дарунавиром), особенно у пациентов с высоким риском развития нарушения функции почек. Пациентов, получающих ледипасвир/софосбувир, софосбувир/велпатасвир или софосбувира/велпатасвира/воксилапревира одновременно с тенофовира дизопроксила фумаратом и усиленным ингибитором протеазы ВИЧ, следует наблюдать на предмет побочных реакций, связанных с тенофовира дизопроксила фумаратом.

Увеличение веса и изменение метаболических параметров

Во время АРВТ возможно увеличение веса и повышение уровней липидов и глюкозы в крови. Такие изменения иногда могут зависеть от качества контроля над болезнью и образом жизни. Имеются некоторые доказательства влияния лечения на повышение уровня липидов, тогда как относительно увеличения веса нет убедительных доказательств связи с каким-либо конкретным видом лечения. Мониторинг уровня липидов и глюкозы в крови проводится в соответствии с утвержденным Протоколом лечения ВИЧ. Терапия липидных нарушений должна быть клинически обоснована.

Митохондриальные нарушения после внутриутробного воздействия

Нуклеозидные (нуклеотидные) аналоги, особенно ставудин, диданозин и зидовудин, вызывают митохондриальные нарушения различной степени. Поступали сообщения о развитии митохондриальных дисфункций у ВИЧ-отрицательных новорожденных, подвергшихся внутриутробному и/или постнатальному воздействию аналогов нуклеозидов, они касались преимущественно схем лечения, включавших в себя зидовудин. Основными нежелательными реакциями, о которых сообщалось, были гематологические нарушения (анемия, нейтропения) и метаболические нарушения (гиперлактатемия, гиперлипаземия). Эти явления часто носят кратковременный характер. Редко сообщалось о поздних неврологических нарушениях (гипертония, судороги, аномальное поведение). На сегодняшний день неизвестно, являются ли неврологические нарушения временными или постоянными. Эти сведения следует принять во внимание у любого ребенка, подвергшегося внутриутробному воздействию аналогов нуклеозида, у которого обнаружены тяжелые клинические проявления неизвестной этиологии, особенно неврологические нарушения. Эти данные не влияют на национальные рекомендации по применению АРВТ у беременных женщин для профилактики вертикальной передачи ВИЧ.

Синдром иммунной реактивации

У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом в начале комбинированной АРВТ может возникнуть воспалительная реакция на бессимптомные или остаточные оппортунистические инфекции, которая может стать причиной развития тяжелых клинических состояний или обострения имеющихся симптомов. Обычно такие реакции наблюдались в течение первых недель или месяцев после начала АРВТ. Соответствующими примерами являются цитомегаловирусный ретинит, генерализованные и/или локальные формы микобактериальных инфекций и пневмоцистная (Pneumocystis jirovecii) пневмония. Любые симптомы воспаления должны быть оценены, и при необходимости назначается лечение.

Также сообщалось об аутоиммунных нарушениях (таких как болезнь Грейвса) вследствие синдрома иммунной реактивации; однако сообщаемое время начала таких явлений очень вариабельно, и эти случаи могут развиться спустя несколько месяцев после начала лечения.

Остеонекроз

Хотя этиология остеонекроза считается многофакторной (включая применение глюкокортикостероидов, употребление алкоголя, наличие тяжелой иммуносупрессии, более высокий индекс массы тела), случаи остеонекроза регистрировались особенно часто у пациентов с прогрессирующей ВИЧ-инфекцией и/или при длительном применении комбинированной АРВТ. Пациентам следует рекомендовать обратиться за консультацией к врачу при появлении боли в суставах, скованности в суставах или затруднениях в движении.

Пациенты пожилого возраста

Исследования с тенофовира дизопроксила фумаратом среди пациентов старше 65 лет не проводились. У пациентов пожилого возраста более высока вероятность снижения почечной функции, поэтому следует соблюдать осторожность при назначении пожилым тенофовира дизопроксила фумарата.

Тенавирон 300 мг, таблетки с пленочным покрытием, содержат лактозы моногидрат. Поэтому пациентам с редкими наследственными заболеваниями, такими как непереносимость галактозы, дефицит лактазы Лаппа или синдром мальабсорбции глюкозо-галактозы, не следует принимать этот лекарственный препарат.

Беременность и период лактации

Данные, полученные при применении тенофовира дизопроксила фумарата у более 1000 беременных женщин, указывают на отсутствие пороков развития или токсического воздействия на плод/новорожденного, которые были бы связаны с приемом тенофовира. Следовательно, при необходимости можно рассматривать применение тенофовира дизопроксила фумарата во время беременности.

Тенофовир выделяется в грудное молоко. Недостаточно информации о последствиях такого влияния тенофовира на новорожденных и младенцев. Поэтому Тенавирон не следует применять в период кормления грудью.

Как правило, ВИЧ- и HBV- инфицированным женщинам не рекомендуется грудное вскармливание во избежание передачи ВИЧ и HBV-инфекции ребенку.

Особенности влияния препарата на способность управлять транспортным средством и потенциально опасными механизмами

Пациентов следует проинформировать о возможности появления головокружения во время лечения препаратом.

Передозировка

Симптомы: в случае передозировки пациент должен находиться под наблюдением для выявления признаков интоксикации, при необходимости назначается симптоматическая и поддерживающая терапия.

Лечение: тенофовир удаляется с помощью гемодиализа, средний клиренс при гемодиализе тенофовира составляет 134 мл/мин. Неизвестно, можно ли удалить тенофовир с помощью перитонеального диализа.

 

Форма выпуска и упаковка

По 10 таблеток помещают в контурную ячейковую упаковку из алюминиевой фольги.

По 3 контурных ячейковых упаковок вместе с инструкцией по медицинскому применению на государственном и русском языках помещают в коробку из картона.

 

Условия хранения

Хранить в сухом месте, при температуре не выше 30 оC.

Хранить в недоступном для детей месте.

 

Срок хранения

2 года

Не применять по истечении срока годности.

 

 

Условия отпуска из аптек

По рецепту

 

Производитель

Eva Pharma for рharmaceuticals and medical appliances S.A.E.,

Кафр Эль Габаль – Харам Гиза, Египет.

 

Держатель регистрационного удостоверения

Eva Pharma for рharmaceuticals and medical appliances S.A.E.,

Кафр Эль Габаль – Харам Гиза, Египет.

 

Наименование, адрес и контактные данные (телефон, факс, электронная почта) организации на территории Республики Казахстан, принимающей претензии (предложения)  по качеству лекарственных  средств  от потребителей и  ответственной за пострегистрационное наблюдение за безопасностью лекарственного средства

ТОО «Galamat Integra», Республика Казахстан, 010000, г. Астана, район Есиль, пр.Мангилик ел 20/2 ,+7(7172) 308727, e-mail: info@galamat.com