Тайверб

• русский
• қазақша

• Скачать инструкцию медикамента

Торговое название

Тайверб

Международное непатентованное название

Лапатиниб

Лекарственная форма

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 250 мг

Состав

Одна таблетка содержит

активное вещество - лапатиниба дитозилата моногидрат 405 мг (эквивалентно 250 мг лапатиниба),

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, повидон К30, натрия крахмала гликолят (тип А), магния стеарат,

состав оболочки: краситель Oпадрай® желтый YS-1-12524-A (гипромеллоза (E464), титана диоксид (Е171), железа оксид красный (Е172), железа оксид желтый (Е172), макрогол 400, полисорбат 80).

Описание

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой от кремового до желтого цвета, овальной формы, двояковыпуклые, гладкие с одной стороны и с гравировкой GS XJG на другой стороне.

Фармакотерапевтическая группа

Противоопухолевые препараты другие. Ингибиторы протеинкиназы.

Лапатиниб.

Код АТХ L01XE07

 

Фармакологические свойства

Фармакокинетика

Всасывание

Абсолютная биодоступность лапатиниба после приема внутрь является неполной, коэффициент вариабельности площади пика под кривой «концентрация – время» (АUC) составляет от 50 % до 100 %. Определяется в системном кровотоке в среднем через 0.25 часа (диапазон 0 – 1.5 часов), максимальная концентрация лапатиниба в плазме крови (Сmах) достигается примерно через 4 часа после приема суточной дозы 1250 мг и составляет в среднем 2.43 (1.57 - 3.77) мкг/мл; AUC – 36.2 (23.4 - 56) мкг.ч/мл.

При приеме препарата одновременно с пищей увеличивается системная экспозиция лапатиниба, AUC возрастает в 3 или 4 раза, а его Cmax увеличивается в 2.5 или 3 раза, в зависимости от насыщения пищи жирами.

Распределение

Лапатиниб обладает высокой степенью связывания с белками плазмы крови альбуминами и альфа-1 гликопротеинами (более чем 99%).

Результаты in vitro показали, что лапатиниб является субстратом для транспортных белков ВСRP (белок резистентности рака молочной железы), ABCGI (АТФ-связывающий кассетный транспортер G1), Pgp (гликопротеин П) и ABCB1 (АТФ-связывающий кассетный транспортер B1). Лапатиниб также показал тенденцию к ингибированию Pgp (IC50 2.3 мкг/мл), BCRP (IC50 0.014 мкг/мл) и печеночного транспортера ОАТР1В1 (IC50 2.3 мкг/мл). Клиническое значение данных эффектов на фармакокинетику других лекарственных средств или фармакологическую активность онкологических препаратов неизвестно. Лапатиниб не оказывает значительного влияния на снижение показателей почечных транспортеров ОАТ и ОСТ (in vitro IC50 ≥ 6.9 мкг/мл).

Метаболизм

Лапатиниб подвергается интенсивному метаболизму, главным образом, с помощью CYP3A4 и CYP3A5, в меньшей степени - с CYP2C19 и CYP2C8 с образованием различных окисленных метаболитов, количество которых не превышает 14% от дозы, выделенной с фекалиями, или 10% от концентрации лапатиниба в плазме крови.

Лапатиниб in vitro подавляет CYP3A (Ki 0.6 – 2.3 мкг/мл) и CYP2C8 (0.3 мкг/мл) в клинически значимых концентрациях. Лапатиниб не оказывает значительного влияния на следующие энзимы: CYP1A2, CYP2С9, CYP2С19, CYP2D6 или UGT энзимы (in vitro IC50 ≥ 6.9 мкг/мл).

У здоровых волонтеров, принимавших кетоконазол (CYP3A4 ингибитор) в дозе 200 мг два раза в день в течение 7 дней, системная экспозиция лапатиниба увеличивалась примерно в 3.6 раза, а период полувыведения – в 1.7 раз.

У здоровых волонтеров, принимавших карбамазепин (CYP3A4 индуктор) в дозе 100 мг два раза в день на протяжении трех дней и 200 мг дважды в сутки в течение 17 дней, системная экспозиция лапатиниба снижалась примерно на 72%.

Выведение

Период полувыведения (T½) увеличивается дозозависимо при повышении однократных доз. Равновесное состояние достигается через 6 – 7 суток приема, T½ составляет 24 часа.

Лапатиниб преимущественно выводится посредством метаболизма CYP3A4/5, в основном - через желудочно-кишечный тракт, в среднем 27% (от 3 до 67%) препарата выводится в неизмененном виде. Менее 2% от принятой дозы выводится почками в неизмененном виде и в виде метаболитов.

Нарушение функции почек

Фармакокинетика лапатиниба у пациентов с почечной недостаточностью или у пациентов на гемодиализе не изучалась, но, учитывая механизм выведения препарата (почками выводится менее 2% от принятой дозы), влияние нарушения функции почек на фармакокинетику лапатиниба маловероятно.

Нарушение функции печени

У пациентов с нарушением функции печени лапатиниб должен назначаться с осторожностью в связи с увеличением системной экспозиции препарата (от 56% до 85% у пациентов со средней и тяжелой степенью печеночной недостаточностью, соответственно, после приема 100 мг препарата). Рекомендуется снижение стандартной дозы у пациентов с существующими тяжелыми формами печеночной недостаточности и, в случае развития печеночной интоксикации, лапатиниб должен быть отменен и пациенты не должны повторно принимать данный препарат.

Фармакодинамика

Тайверб – это ингибитор 4-анилиноквиназолинкиназы, обратимый, селективный ингибитор внутриклеточной тирозинкиназы, связывающийся с ErbB1(EGFR) (рецепторы эпидермального фактора роста) и ErbB2 (HER2/neu) (рецептор эпидермального фактора роста человека, ErbB2+) рецепторами.

Отличается от других быстрообратимых ингибиторов тирозинкиназы более медленной диссоциацией с ErbB1 и с ErbB2 рецепторами (период диссоциации 50% лиганда из лиганд-рецепторного комплекса составляет приблизительно 300 минут).

Помимо собственной активности, in vitro была показана аддитивная активность Тайверба и 5-фторурацила (активный метаболит капецитабина) при использовании в комбинации на четырех линиях опухолевых клеток.

Тайверб продемонстрировал значительную активность на линиях иммортализованных опухолевых клеток в средах, содержащих трастузумаб, что показывает синергизм и отсутствие перекрестной резистентности между двумя лигандами HER2/neu (ErbB2).

Были выявлены тенденция к улучшению показателя выживаемости и снижение риска летального исхода.

Гормонально зависимые раковые клетки молочной железы (эстроген рецептор положительный (ЕР+) и /или прогестерон рецептор положительный (PgR+) при экспрессии ErbB2 имеют тенденцию к появлению резистентности к установленной эндокринной терапии.

Изначальный недостаток ErbB1 или ErbB2 в гормонально зависимых раковых клетках молочной железы увеличивает регулирование данными рецепторами по мере того, как опухоль становится резистентной к эндокринной терапии. В гормонально зависимых метастазирующих случаях рака молочной железы ErbB2 или ErbB1 тирозинкиназные ингибиторы могут улучшить клиническую эффективность, при совместном использовании с эндокринной терапией.

Сочетанное применение Тайверба с капецитабином при лечении пациенток с ErbB2-позитивным распространенным раком молочной железы увеличивает время до начала прогрессирования заболевания, значимо снижает риск прогрессии болезни и выживаемость без прогрессирования заболевания (ВбПЗ) увеличилась на 43% по сравнению с приемом только капецитабина.

ВбПЗ, (КПО) коэффициент полного ответа (27,9% и 14,8% соответственно) и показатели (ЧКУ) частоты клинического улучшения (47,7% и 28,7% соответственно) у женщин, получавших летрозол вместе с Тайвербом выше, чем у женщин, принимающих летрозол с плацебо.

Показания к применению

- распространенная или метастатическая опухоль молочной железы с гиперэкспрессией ErbB2 (HER2/neu) в составе сочетанной терапии с капецитабином у больных с прогрессированием заболевания при начальной терапии метастатических состояний атрациклинами, таксанами и трастузумабом

- лечение  гормонально негативного метастатического рака молочной железы с гиперэкспрессией рецепторов опухоли ErbB2 (HER2/neu) в комбинации с трастузумабом и химиотерапией при прогрессировании заболевания на начальной терапии трастузумабом

- лечение гормонально позитивного рака молочной железы с гиперэкспрессией рецепторов опухоли ErbB2 (HER2) в сочетании с ингибиторами ароматазы у женщин в период постменопаузы, не получающих химиотерапию

Способ применения и дозы

Курс лечения Тайвербом может проводиться только специалистом, имеющим опыт в применении противоопухолевых препаратов.

Перед началом лечения необходимо определить HER2 (ErbB2) статус, используя точные и валидированные методы диагностики.

Перед началом и во время всего курса терапии необходимо определять уровень фракции выброса левого желудочка, чтобы не допустить его снижения ниже пределов допустимых значений.

Тайверб необходимо принимать как минимум за час до или через час после еды, суточная доза препарата должна приниматься одномоментно.

Пропущенные дозы Тайверб не восполняются, т.е. принимать пропущенные дозы, уменьшая интервалы между приемами, не следует.

Максимальная суточная доза не должна превышать 1500 мг.

При комбинированной терапии рекомендуется ознакомиться с инструкциями препаратов, назначаемых параллельно на предмет противопоказаний и информации о безопасности.

Тайверб в комбинации с капецитабином

Рекомендуемая доза Тайверба составляет 1250 мг (пять таблеток) однократно в сутки, постоянно. Принимают за 1 час до еды или через 1 час после еды вместе с капецитабином.

Рекомендуемая доза капецитабина – 2000 мг/м2/сут, которая назначается в 2 приёма каждые 12 часов, ежедневно с 1 по 14 дни цикла, который составляет 21 день. Рекомендуется принимать капецитабин с едой или в течение 30 мин после еды (см. инструкцию по применению препарата капецитабин).

Тайверб в комбинации с трастузумабом

Рекомендуемая доза Тайверба составляет 1000 мг (четыре таблетки) однократно в сутки, постоянно.

Рекомендуемая доза трастузумаба составляет 4 мг/кг, вводимая в виде нагрузочной внутривенной инъекции, и затем 2 мг/кг – еженедельно (см. инструкцию по применению препарата трастузумаб).

Тайверб в сочетании с ингибиторами ароматазы

Рекомендуемая доза препарата 1500 мг (шесть таблеток) один раз в день, постоянно.

При приеме препарата Тайверб совместно с ингибитором ароматазы летрозолом, рекомендуемая доза летрозола составляет 2,5 мг один раз в день.

Если Тайверб принимается совместно с другими ингибиторами ароматазы, следует внимательно прочитать инструкцию данного медицинского препарата в отношении деталей дозирования.

Приостановление приема Тайверб или уменьшение дозы

Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы

Лечение Тайвербом должно быть прекращено в случае появления симптомов снижения фракции выброса левого желудочка до 3 степени или выше (по классификации нежелательных явлений Национального Онкологического Института), или в случае ее снижения ниже границы допустимой нормы. Лечение Тайвербом может быть возобновлено не ранее, чем через 2 недели, и в меньшей дозе (750 мг/сутки при назначении с трастузумабом, 1000 мг/сутки при сочетании с капецитабином или 1250 мг/сутки - в сочетании с ингибиторами ароматазы), и только в случае, если уровень фракции выброса левого желудочка находится в допустимых границах нормы и при отсутствии характерных симптомов. По имеющимся данным, большинство случаев снижения фракции выброса левого желудочка наблюдается в первые 12 недель терапии Тайвербом, данные по долгосрочному применению препарата ограничены.

Интерстициальный легочный процесс/пневмониты

Лечение Тайвербом должно быть прекращено в случае появления легочных симптомов, свидетельствующих о развитии интерстициального легочного процесса/пневмонита 3 степени или выше (по классификации нежелательных явлений Национального Онкологического Института).

Диарея

Прием Тайверба должен быть приостановлен у пациентов с диареей 3 степени или 1-2 степеней при наличии сопутствующих симптомов (спазмы в области живота средней или тяжелой степеней тяжести, тошнота или рвота 2 степени или выше по классификации нежелательных явлений Национального Онкологического Института, лихорадка, сепсис, нейтропения, открытые кровотечения, дегидратация). Терапия Тайвербом может быть возобновлена меньшими дозами препарата при улучшении состояния пациента до степени диареи 1 или ниже (750 мг/сутки при назначении с трастузумабом, 1000 мг/сутки при сочетании с капецитабином или 1250 мг/сутки - в сочетании с ингибиторами ароматазы). Тайверб должен быть полностью отменен без последующего возобновления при развитии диареи 4 степени.

Другие проявления токсичности препарата

Решение о приостановке, прекращении применения или изменении дозирования препарата может быть принято, когда уровень развивающихся токсических эффектов больше или равен 2 степени по классификации нежелательных явлений Национального Онкологического Института. Лечение может быть возобновлено с обычных доз (1000 мг/сутки при назначении с трастузумабом, 1250 мг/сутки при сочетании с капецитабином или 1500 мг/сутки - в сочетании с ингибиторами ароматазы), если уровень токсических эффектов снизился до 1 степени и меньше. В случае повторного возникновения токсических эффектов, лечение Тайвербом должно возобновляться более низкими дозами (750 мг/сутки при назначении с трастузумабом, 1000 мг/сутки при сочетании с капецитабином или 1250 мг/сутки - в сочетании с ингибиторами ароматазы).

Дети

Не рекомендуется детям и подросткам до 18 лет в связи с отсутствием опыта применения препарата у данной когорты.

Пожилые пациенты

Данные по применению препарата у пациентов старше 65 лет ограничены. Не отмечено различий в эффективности, переносимости и безопасности Тайверба в сочетании с летрозолом в зависимости от возраста.

Пациенты с нарушением функции почек

Не требуется коррекции режима дозирования у пациентов с легкой и средней степенью почечной недостаточности. Необходимо соблюдать осторожность при применении препарата у пациентов с тяжелой степенью почечной дисфункции в связи с отсутствием опыта применения Тайверба у данной популяции.

Пациенты с нарушением функции печени

Так как лапатиниб метаболизируется посредством печеночного механизма, у пациентов со значительными нарушениями функции печени (индекс Чайлд-Пью С) необходимо отменить терапию Тайвербом без последующего возобновления приема.

Пациентам со средней и тяжелой степенью тяжести печеночной недостаточности следует соблюдать осторожность при приеме Тайверба в связи с увеличением экспозиции лапатиниба и недостаточностью данных для корректирования дозы у данной когорты пациентов.

Снижение дозы Тайверба до с 1250 мг до 750 мг/сутки и с 1500 мг до 1000 мг/сутки в сочетании с ингибиторами ароматазы нормализует показатели AUC до оптимальных.

Побочные действия

Безопасность Тайверба оценивалась у более чем 20000 пациентов как при монотерапии, так и при сочетанном применении с капецитабином (198 пациентов), с трастузумабом (149 пациентов) и летрозолом (654 пациента).

Наиболее распространенными побочными реакциями (> 25%) во время терапии лапатинибом были расстройства со стороны желудочно-кишечного тракта (диарея, тошнота и рвота) и сыпь. При назначении лапатиниба с капецитабином наблюдалась ладонно-подошвенная эритродизестезия (> 25%). Частота возникновения ладонно-подошвенной эритродизестезии схожа с группами пациентов, принимающих лапатиниб с капецитабином и капецитабин в качестве монотерапии. Диарея является наиболее распространенной побочной реакцией, приводящей к прекращению лечения, когда лапатиниб принимался в сочетании с капецитабином или летрозолом.

Не сообщалось о каких-либо дополнительных побочных реакциях, связанных с приемом лапатиниба в сочетании с трастузумабом. Наблюдалось увеличение случаев кардиотоксичности, но по своей сути и тяжести эти осложнения сопоставимы с осложнениями, зарегистрированными в клинической программе лапатиниба. Эти данные основаны на воздействии этой комбинации у 149 пациентов в базовом исследовании.

Частота возникновения нежелательных явлений классифицировалась следующим образом: очень часто (1/10), часто (1/100, <1/10), иногда (1/1000, <1/100), редко (1/10 000, <1/1000), очень редко (<1/10 000), включая отдельные случаи.

Побочные реакции, связанные с приемом Тайверба

Очень часто

- анорексия

- диарея1, которая может приводить к дегидратации (чаще при степени диареи 1-2), тошнота, рвота сыпь1 (включая дерматит в виде акне)

- приливы

- слабость, усталость

Часто

- снижение фракции выброса левого желудочка (наблюдалось приблизительно у 1% пациентов, принимавших Тайверб, и в более чем 70% случаев было асимптоматичным. В 70% случаях разрешалось спонтанно - у 60% пациентов после отмены препарата, у 40% - при продолжении терапии. У 0.3% пациентов, принимавших Тайверб в качестве монотерапии или в комбинации с другими противоопухолевыми препаратами, наблюдались диспноэ, сердечная недостаточность, ощущение сердцебиения. Данная патология наблюдалась у 2.5% пациентов, принимавших Тайверб в комбинации с капецитабином, по сравнению с 1% пациентов, принимавших капецитабин в виде монотерапии, у 3.1% пациентов, принимавших Тайверб в комбинации с летрозолом, по сравнению с 1.3% пациентов, принимавших летрозол и плацебо, а также у 6.7% пациентов, принимавших Тайверб в комбинации с трастузумабом, по сравнению с 2.1% пациентов, принимавших Тайверб в виде монотерапии.

- нарушения ногтевой пластины, включая паронихии

Иногда

- интерстициальные заболевания легких, пневмонит

- гипербилирубинемия (повышение уровня билирубина возможно в связи с подавлением функции печени ОАТР1В1 или подавлением выработки желчи Pgc/BCRP) , гепатотоксичность (риск развития гепатотоксичности ассоциируется с носительством аллели HLA DQA1*02:01 и DRB1*07:01)

Редко

- реакции гиперчувствительности, включая анафилактические реакции

Дополнительно к вышеописанным, следующие нежелательные реакции наблюдались на фоне сочетанного применения Тайверба и капецитабина с частотой на 5% больше, по сравнению с монотерапией капецитабином

Очень часто

- диспепсия

- сухость кожи

Побочные реакции, наблюдавшиеся с одинаковой частотой в группе Тайверб + капецитабин и в группе капецитабина

Очень часто

- стоматит, запор, боли в области живота

- головная боль

- ладонно-подошвенный синдром (эритродизестезия)

- воспаление слизистых оболочек

- носовые кровотечения, кашель, одышка

- боли в спине и конечностях, артралгии

- бессонница

Часто

- запоры

- гипербилирубинемия, гепатотоксичность

- поражения ногтей (паранихия)

Следующие дополнительные нежелательные реакции наблюдались на фоне сочетанного применения Тайверба и летрозола с частотой на 5% больше, по сравнению с монотерапией летрозолом

Очень часто

- носовое кровотечение

- алопеция

- сухость кожи

1 Диарея и сыпь, в основном, имели низкую степень тяжести (1-2) и не требовали отмены препарата. Диарея регулируется правильными профилактическими мероприятиями, сыпь в большинстве случаев была преходящей; тем не менее, было выявлено несколько случаев острой почечной недостаточности в связи с развитием тяжелой дегидратации на фоне диареи. У пациентов с чувствительной кожей рекомендуется применять солнцезащитный крем с защитным фактором более 30. В случае возникновения кожных реакций, пациент должен проходить полный осмотр на протяжении месяца после разрешения инцидента.

Противопоказания

- повышенная чувствительность к лапатинибу или любому другому компоненту препарата

- беременность и период лактации

- детский и подростковый возраст до 18 лет

Необходимо обратить внимание на информацию об имеющихся противопоказаниях сопутствующих препаратов, если они применяются в сочетании с Тайвербом.

С осторожностью

- состояния, которые могут приводить к левожелудочковой недостаточности

- нарушения функции печени тяжелой степени (индекс Чайлд-Пью 7 и выше)

Лекарственные взаимодействия

Тайверб преимущественно метаболизируется посредством системы цитохрома CYP3A, таким образом, ингибиторы или индукторы CYP3A могут влиять на фармакокинетику лапатиниба. Одновременного применения препарата Тайверб и сильных ингибиторов CYP3A (например, ритонавир, саквинавир, телитромицин, вориконазол, позаконазол, нефазодон, кетоконазол, итраконазол) следует избегать. Одновременного применения препарата Тайверб и ингибиторов CYP3A средней степени необходимо соблюдать осторожность и тщательно наблюдать за клиническим состоянием пациента и возможными нежелательными реакциями.

Одновременного применения препарата Тайверб и индукторов CYP3A4 (например, рифампицин, рифабутин, карбамазепин, фенитоин, зверобой продырявленный) следует избегать.

Предварительное применение препаратов из группы ингибиторов протоновой помпы (эзомепразол) снижает экспозицию лапатиниба в среднем на 27% (от 6 до 49%), особенно у пациентов в возрасте 40-60 лет. Таким образом, необходимо соблюдать осторожность при сочетанном применении Тайверба и препаратов из группы ингибиторов протоновой помпы.

Тайверб ингибирует in vitro CYP3A4 и CYP2C8 в клинически значимых концентрациях. Не рекомендуется его одновременное назначение с препаратами с узким терапевтическим диапазоном, являющимися субстратами этих ферментов (мидазолам (АUC мидазолама может увеличиваться до 45%), цизаприд, пимозид, квинидин, репаглинид).

Лапатиниб является субстратом для транспортных белков гликопротеина П (кетоконазол, итраконазол, квинидин, верапамил, циклоспроин, эритромицин), BCRP (рифампицин, топотекан, зверобой продырявленный) и ОАТР1В1 (розувастатин). Ингибиторы и индукторы данных белков могут изменять действие и/или распределение лапатиниба. Лапатиниб подавляет гликопротеин П в клинически значимых концентрациях. При совместном назначении с дигоксином AUC последнего увеличивается на 98%, в связи с чем Тайверб следует назначать с осторожностью с препаратами с узким терапевтическим диапазоном, являющимися субстратами гликопротеина П, BCRP и ОАТР1В1.

Растворимость лапатиниба является рН-зависимой, в связи с чем, совместное назначение препаратов, повышающих рН желудочного сока, не допустимо, так как может привести к повышенной растворимости и абсорбции препарата.

Лапатиниб ингибирует CYP3A4 и CYP2C8 in vitro в клинически значимых концентрациях. Одновременное применение Тайверба с мидазоламом, принимаемым перорально, приводит к увеличению АUC мидазолама приблизительно на 45%). Не наблюдалось клинически значимого увеличения АUC при внутривенном введении мидазолама. Совместное применение препарата Тайверб с пероральными препаратами с узким терапевтическим действием, являющимися субстратами CYP3A4 (например, цизаприд и квинидин) не рекомендуется.

Лапатиниб ингибирует CYP2C8 in vitro в клинически значимых концентрациях. Совместное применение препарата Тайверб с препаратами с узким терапевтическим действием, являющимися субстратами CYP2C8 (например, репаглинид), не рекомендуется.

Совместное применение Тайверба и паклитаксела, вводимого внутривенно, увеличивает экспозицию паклитаксела на 23% в связи с ингибированием лапатиниба CYP2C8 и/или гликопротеином П. При совместном применении данных препаратов наблюдалось увеличение частоты и тяжести диареи и нейтропении, в связи с чем необходимо соблюдать осторожность при назначении данной комбинации.

Совместное назначение Тайверба и доцетаксела, применяемого внутривенно, не оказывало значительного влияния на AUC и Cmax активных субстанций обоих препаратов, тем не менее, отмечалась увеличение случаев развития доцетаксел-индуцированной нейтропении.

При совместном применении Тайверба с иринотеканом наблюдается увеличение AUC активного метаболита иринотекана SN-38 приблизительно на 40%, в связи с чем необходим тщательный мониторинг побочных реакций и рассмотрение возможности снижения дозы иринотекана.

Лапатиниб ингибирует транспортный белок Pgp in vitro в клинически значимых концентрациях. Одновременное применение лапатиниба с дигоксином, принимаемым перорально, приводит к увеличению АUC дигоксина приблизительно на 80%. Следует с осторожностью назначать лапатиниб совместно с препаратами с узким терапевтическим действием, являющихся субстратами Pgp, а также рассмотреть возможность снижения дозы субстрата Pgp.

Лапатиниб ингибирует транспортные белки BCRP и OATP1B1 in vitro. Клиническое значение данных результатов не было определено. Не исключается воздействие лапатиниба на фармакокинетику субстратов BCRP (напр., топотекан) и ОАТР1В1 (напр., розувастатин).

Сочетанное применение Тайверба с летрозолом, капецитабином или трастузумабом не влияет на фармакокинетические параметры препаратов.

Биодоступность Тайверба зависит от приема пищи и ее насыщенности жирами (может возрастать в 4 раза).

Грейпфрутовый сок не применяется вместе с Тайвербом, так как может приводить к увеличению биодоступности лапатиниба.

Особые указания

Лечение Тайвербом следует проводить только под контролем специалиста, имеющего опыт проведения химиотерапии.

Кардиотоксичность

Необходимо соблюдать осторожность при назначении Тайверба пациентам с клиническими состояниями, которые могут привести к ухудшению функции левого желудочка, в том числе пациентам, принимающим параллельно потенциально кардиотоксичные препараты. Перед началом и во время лечения необходимо обязательно определять уровень фракции выброса левого желудочка, чтобы не допустить его снижения ниже пределов допустимых значений.

Во время клинических исследований было выявлено снижение фракции выброса левого желудочка приблизительно у 1% пациентов, принимавших Тайверб; у 0.3% пациентов развивались симптомы снижения фракции выброса левого желудочка. При сочетанном применении Тайверба с трастузумабом развитие сердечных патологий было выше (7%) по сравнению с назначением Тайверба в качестве монотерапии (2%). Тяжесть и природа выявленных симптомов была одинакова в обеих группах.

Лечение Тайвербом должно быть прекращено в случае снижения фракции выброса до 3 степени или больше, или в случае снижения ниже границы допустимой нормы. В некоторых случаях снижение фракции выброса левого желудочка может иметь выраженную степень и приводить к развитию сердечной недостаточности и даже смерти.

При назначении Тайверба наблюдалось дозо-зависимое удлинение интервала QT, в связи с чем необходимо соблюдать осторожность при назначении Тайверба пациентам с состояниями, способными влиять на продолжительность QT интервала (гипокалиемия, гипомагниемия, врожденный синдром удлинения QT интервала, сопутствующее применение препаратов с механизмом действия, приводящего к удлинению QT интервала). Такие состояния, как гипокалиемия и гипомагниемия должны быть скорректированы до начала терапии Тайвербом. Перед началом и в процессе лечения необходимо проводить анализ ЭКГ с измерением интервала QT.

Гепатотоксичность

Применение Тайверба сопровождается токсическим влиянием препарата на печень, что в редких случаях может привести к летальному исходу, о чем пациенты должны быть предупреждены в начале терапии. Токсическое поражение может развиться в период от нескольких дней до нескольких месяцев от начала терапии. Функцию печени (уровень аминотрансфераз, билирубина и щелочной фосфатазы) следует контролировать до начала лечения, а затем каждые 4 недели, либо по клиническим показаниям. Лечение Тайвербом следует прекратить без последующего возобновления при развитии печеночной недостаточности тяжелой степени.

Риск развития гепатотоксичности ассоциируется с носительством аллели HLA DQA1*02:01 и DRB1*07:01. В клинических исследованиях при назначении Тайверба в качестве монотерапии (1194 пациента) общая частота поражения печени составила 2.8% на протяжении года лечения. Частота поражения печени у пациентов-носителей аллели DQA1*02:01 и DRB1*07:01 составила 10.3 %, у пациентов с отсутствием данной аллели – 0.5 %. Частота носительства HLA DQA1*02:01 и DRB1*07:01 составляет от 15 до 25 % у европейцев, азиатов, африканцев и латиноамериканцев, но незначительна (1 %) у японцев.

В случае применения Тайверба у пациентов с легкой и средней степенью поражения печени, рекомендуется назначать препарат с осторожностью.

Почечная недостаточность

Применять с осторожностью у пациентов с тяжелой степенью почечной недостаточности.

Влияние на легочную ткань

Имеются сообщения о случаях развития интерстициального легочного процесса и пневмонита в связи с приемом Тайверба, что может привести к развитию легочной недостаточности и даже смерти. Пациенты должны находиться под наблюдением на предмет возникновения легочных симптомов (одышка, кашель, лихорадка), свидетельствующих о развитии интерстициального легочного процесса. Лечение Тайвербом должно быть прекращено в случае появления легочных симптомов, свидетельствующих о развитии интерстициального легочного процесса/пневмонита 3 степени или выше (по классификации нежелательных явлений Национального Онкологического Института).

Легочная токсичность может быть тяжелой и привести к дыхательной недостаточности. Были зарегистрированы фатальные случаи.

Диарея

Применение Тайверба может приводить к развитию диареи, включая диарею тяжелой степени тяжести, что может привести к угрожающим жизни состояниям и к смертельному исходу, если сочетается с дегидратацией, почечной недостаточностью, нейтропенией и/или электролитным дисбалансом. Диарея чаще возникает в первые 6 дней от начала лечения и продолжается в течение 4-5 дней. Лапатиниб-индуцированная диарея чаще относится к легкой степени тяжести, диарея 3 и 4 степени выявляется у <10 % и 1 % пациентов соответственно. Необходимо раннее выявление расстройств желудочно-кишечного тракта и его симптомов (лихорадка, спазмы, тошнота, рвота, головокружение, жажда). Регулирование диареи является критичным, поэтому в случае возникновения любых изменений со стороны ЖКТ пациенты должны немедленно сообщить об этом лечащему врачу.

В случае подозрения на тяжелую диарею необходимо измерить количество нейтрофилов и температуру тела пациента. Рекомендуется назначение антидиарейных препаратов (лоперамид) при первом развитии симптомов. При диарее тяжелой степени может потребоваться назначение электролитов и жидкости для предупреждения дегидратации (перорально или внутривенно), назначение антибиотиков (фторхинолины), особенно в случае диареи, продолжающейся более 24 часов с наличием лихорадки и нейтропении 3-4 степени, приостановление приема Тайверба или полная отмена препарата.

Совместное назначение с ингибиторами или индукторами CYP3A

Совместного назначения Тайверба с ингибиторами или индукторами CYP3A следует избегать в связи с риском увеличения экспозиции Тайверба.

Не следует применять грейпфрутовый сок совместно с Тайвербом.

Совместное применение препарата Тайверб с препаратами с узким терапевтическим действием, являющимися субстратами CYP3A4 и/или CYP2С8 не рекомендуется.

Совместное применение с препаратами, повышающими рН желудочного сока, не рекомендуется, так как это может повлиять на растворимость и всасывание лапатиниба.

Фертильность

Нет данных об использовании Тайверба у женщин детородного возраста.

Беременность и период лактации

Женщинам детородного возраста во время терапии препаратом Тайверб необходимо использовать надежные методы контрацепции.

Нет соответствующих данных об использовании Тайверба у беременных женщин. Исследования на животных показали наличие репродуктивной токсичности. Потенциальный риск для человека неизвестен.Безопасность применения препарата Тайверб при грудном вскармливании изучена не была. Неизвестно, проникает ли лапатиниб в грудное молоко. Грудное вскармливание должно быть прекращено на время терапии Тайвербом.

Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами

Механизм действия Тайверба позволяет предположить отсутствие влияния на способности к концентрации внимания. Тем не менее, следует учитывать общее клиническое состояние пациента и возможное развитие нежелательных явлений при оценке способностей к управлению автомобилем и работе с механизмами, требующими быстроты реакции.

Передозировка

Максимальная суточная доза в исследованиях составляла 1800 мг.

Более частый прием препарата может приводить к повышению концентраций лапатиниба в сыворотке крови, поэтому не следует принимать пропущенные дозы, уменьшая интервалы между приемами.

Симптомы: зарегистрировано сообщение о приеме 5000 мг лапатиниба с развитием побочных симптомов, соответствующих профилю препарата, в некоторых случаях – изъязвление и воспаление слизистых. При приеме 9000 мг лапатиниба было выявлено развитие синусовой тахикардии.

Лечение: симптоматическая терапия в токсикологическом отделении. Гемодиализ неэффективен. Специфического антидота не существует.

Форма выпуска и упаковка

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 250 мг.

По 70, 84 или 140 таблеток помещают во флакон из полиэтилена высокой плотности.

По 1 флакону вместе с инструкцией по медицинскому применению на государственном и русском языках помещают в пачку из картона.

Условия хранения

Хранить при температуре не выше 30 °С.

Хранить в недоступном для детей месте!

Срок хранения

2 года

Не использовать по истечении срока годности.

Условия отпуска из аптек

По рецепту

Производитель

Глаксо Оперэйшенс Великобритания Лтд. Глаксо Веллком Оперэйшенс, Великобритания

(Priory Street, Ware, Hertfordshire SG12 0DJ)

Упаковщик

Глаксо Веллком С.А., Испания

(Avenida Extremadura 3, 09400 Aranda de Duero, Burgos)

Владелец регистрационного удостоверения

Новартис Фарма АГ, Швейцария

Адрес организации, принимающей претензии от потребителя по качеству продукта (товара) и ответственной за пострегистрационное наблюдение за безопасностью лекарственного средства на территории Республики Казахстан

Филиал Новартис Фарма Сервисэз АГ в Казахстане

050051 г. Алматы, ул. Луганского, 96

тел.: (727) 258-24-47 

факс: (727) 244-26-51

e-mail: drugsafety.cis@novartis.com