Тайверб

• русский
• қазақша

• Скачать инструкцию медикамента

Саудалық атауы

Тайверб

Халықаралық патенттелмеген атауы

Лапатиниб

Дәрілік түрі

Үлбірлі қабықпен қапталған 250 мг таблеткалар

Құрамы

Бір таблетканың құрамында

белсенді зат – 405 мг лапатиниб дитозилат моногидраты (250 мг лапатинибке баламалы),

қосымша заттар: микрокристалды целлюлоза, повидон К30, натрий крахмалы гликоляты (А типі), магний стеараты,

қабықтың құрамы: Oпадрай® сары бояғышы YS-1-12524-A (гипромеллоза (E464), титанның қостотығы (Е171), темірдің қызыл тотығы (Е172), темірдің сары тотығы (Е172), макрогол 400, полисорбат 80).

Сипаттамасы

Сопақша пішінді, екі жақ беті дөңес, крем түстіден сары түске дейінгі үлбірлі қабықпен қапталған, бір жақ беті тегіс және басқа жақ бетінде өрнектелген GS XJG жазуы бар таблеткалар.

Фармакотерапиялық тобы

Ісікке қарсы басқа да препараттар. Протеинкиназа тежегіштері. Лапатиниб.

АТХ коды L01XE07

Фармакологиялық қасиеттері

Фармакокинетикасы

Сіңуі

Ішке қабылдағаннан кейін лапатинибтің абсолютті биожетімділігі толық емес, «концентрация – уақыт» қисығы астындағы ауданның (АUC) ең жоғары шектегі құбылып өзгеру коэффициенті шамамен 50%-дан 100%-ға дейінді құрайды. Жүйелік қан айналымында орта есеппен 0.25 сағаттан кейін байқалады (диапазоны 0 – 1.5 сағат), лапатиниб қан плазмасындағы ең жоғары концентрацияға (Сmах) тәуліктік 1250 мг дозаны қабылдағаннан кейін шамамен 4 сағаттан соң жетеді және орта есеппен алғанда 2.43 (1.57 - 3.77) мкг/мл құрайды; AUC – 36.2 (23.4 - 56) мкг.сағ./мл.

Препаратты аспен бір мезгілде қабылдаған кезде, астың маймен қанығуына байланысты, лапатинибтің жүйелік экспозициясы артады, AUC 3 немесе 4 есеге, ал оның Cmax 2.5 - 3 есеге өседі.

Таралуы

Лапатинибтің қан плазмасы ақуыздарымен – альбуминдермен және альфа-1 гликопротеиндермен байланысу дәрежесі жоғары (99%-дан жоғары) болады.

Іn vitro нәтижелер ВСRP (сүт безі обыры төзімділігінің ақуызы), ABCGI (АТФ-байланысатын кассетталы G1 транспортері), Pgp (гликопротеин П) және ABCB1 (АТФ-байланысатын кассеталы B1 транспортері) тасымалданатын ақуыздар үшін субстрат болып табылатындығын көрсетті. Лапатиниб Pgp (IC50 2.3 мкг/мл), BCRP (IC50 0.014 мкг/мл) және ОАТР1В1 (IC50 2.3 мкг/мл) бауыр транспортерін тежеуге үрдіс танытты. Басқа дәрілік заттардың фармакокинетикасына немесе онкологиялық препараттардың фармакологиялық белсенділігіне әсерлері жөніндегі деректерінің клиникалық маңызы белгісіз. Лапатиниб ОАТ және ОСТ (in vitro IC50 ≥ 6.9 мкг/мл) бүйректік транспортерлерінің көрсеткіштеріне елеулі ықпал етпейді.

Метаболизмі

Лапатиниб, негізінен, CYP3A4 және CYP3A5 көмегімен, аз дәрежеде CYP2C19 және CYP2C8 көмегімен қарқынды метаболизмге ұшырап, әртүрлі тотыққан метаболиттер түзеді, олардың мөлшері нәжіспен бірге бөлініп шыққан дозаның 14%-нан, немесе қан плазмасындағы лапатиниб концентрациясының 10%-нан аспайды.

Лапатиниб CYP3A (Ki 0.6 – 2.3 мкг/мл) және CYP2C8 (0.3 мкг/мл) энзимдерін клиникалық тұрғыдан маңызды концентрацияларда in vitro төмендетеді. Лапатиниб келесі энзимдерге: CYP1A2, CYP2С9, CYP2С19, CYP2D6 немесе UGT энзимдерге (in vitro IC50 ≥ 6.9 мкг/мл) елеулі ықпалын тигізбейді.

Кетоконазолды (CYP3A4 тежегіші) 7 күн бойы күніне екі рет 200 мг дозада қабылдаған дені сау волонтерлерде лапатинибтің жүйелік экспозициясы шамамен 3.6 есеге, ал жартылай шығарылу кезеңі 1.7 есеге артты.

Карбамазепинді (CYP3A4 индукторы) үш күн бойы күніне екі рет 100 мг дозада және 17 күн бойы тәулігіне екі рет 200 мг дозада қабылдаған дені сау волонтерлерде лапатинибтің жүйелік экспозициясы шамамен 72%-ға төмендеді.

Шығарылуы

Жартылай шығарылу кезеңі (T½) бір реттік дозаны қабылдаған кезде дозаға байланысты артады. Тепе-тең жағдайға 6–7 тәулік қабылдағаннан кейін жетеді, T½ 24 сағатты құрайды.

Лапатиниб көбіне CYP3A4/5 метаболизмі арқылы шығарылады, негізінен асқазан-ішек жолы арқылы шығарылады – препараттың орта есеппен алғанда 27%-ы (3-тен 67%-ға дейіні) өзгермеген күйінде шығарылады. Қабылданған дозаның 2%-дан азы бүйрек арқылы өзгермеген күйінде және метаболиттер түрінде шығарылады.

Бүйрек функциясының бұзылуы

Бүйрек жеткіліксіздігі бар пациенттерде немесе гемодиализдегі пациенттерде лапатинибтің фармакокинетикасы зерттелген жоқ, бірақ препараттың шығарылу механизмін ескерсек (қабылданған дозаның 2%-дан азы бүйрек арқылы шығарылады), бүйрек функциясы бұзылуының лапатинибтің фармакокинетикасына ықпал ету ықтималдығы аз.

Бауыр функциясының бұзылуы

Бауыр функциясы бұзылған пациенттерге (100 мг препаратты қабылдағаннан кейін, бауырдың орташа және ауыр дәрежелі жеткіліксіздігі бар пациенттердің 56%-дан 85%-на дейіні), препараттың жүйелік экспозициясының артуына байланысты, лапатиниб сақтықпен тағайындалуы тиіс. Бауыр жеткіліксіздігінің ауыр түрлері бар пациенттерде стандартты дозаны төмендету керек және бауырдың уыттануы пайда болған жағдайда лапатиниб тоқтатылуы тиіс және пациенттер осы препаратты қайталап қабылдамауы тиіс.

Фармакодинамикасы

Тайверб – бұл 4-анилиноквиназолинкиназа тежегіші, ErbB1(EGFR) (өсудің эпидермальді факторының рецепторлары) және ErbB2 (HER2/ neu) (адамдағы өсудің эпидермальді факторының рецепторы, ErbB2+) рецепторларымен байланысатын жасушаішілік тирозинкиназаның қайтымды, селективті тежегіші.

ErbB1 және ErbB2 рецепторларымен диссоциациясы өте баяу тирозинкиназаның қайтымдылығы тез басқа тежегіштерден айырмашылығы бар (лиганд-рецепторлы кешеннің 50% лиганданың диссоциация кезеңі шамамен 300 минутты құрайды).

Ісік жасушаларының төрт желісіне біріктіріп қолданған кезде өзінің белсенділігінен басқа, Тайвербтің және 5-фторурацилдің (капецитабиннің белсенді метаболиті) in vitro аддитивтік белсенділігі байқалды.

Тайверб трастузумаб бар орталарда иммортализацияланған ісік жасушаларының желісінде едәуір белсенділік танытты, бұл екі HER2/ neu (ErbB2) лиганда арасында синергизмді және айқаспалы төзімділіктің жоқтығын көрсетеді.

Тірі қалу көрсеткіштерінің жақсаруына және өліммен аяқталу қаупінің төмендеуіне үрдіс байқалды.

Сүт безінің гормонға тәуелді обыр жасушаларының (оң (ЕР+) эстроген рецептор және/немесе оң (PgR+) прогестерон рецептор) ErbB2 экспрессиясы кезінде белгіленген эндокриндік емге төзімділіктің пайда болуына үрдісі бар.

Сүт безінің гормонға тәуелді обырлы жасушаларында бұрыннан бері ErbB1 немесе ErbB2 жеткіліксіздігі, ісіктің эндокриндік емге төзімді болуына қарай, осы рецепторлармен реттелуі де артады. Сүт безі обырының гормонға тәуелді метастаздалған жағдайларында ErbB2 немесе ErbB1 тирозинкиназалы тежегіштері эндокриндік еммен біріктіріп пайдаланған кезде клиникалық тиімділігін жақсартуы мүмкін.

Пациенттерде сүт безінің ErbB2-позитивті таралған обырын емдеген кезде Тайвербті капецитабинмен біріктіріп қолдану аурудың өршуі басталғанға дейінгі уақытты арттырады, аурудың өршу қаупін төмендетеді және ауру өршімей тірі қалушылық (АөТҚ) капецитабинді ғана қабылдаумен салыстырғанда 43%-ға артты.

Летрозолды Тайвербпен бірге қабылдаған әйелдерде, летрозолды плацебомен бірге қабылдап жүрген әйелдерге қарағанда, (АөТҚ), толық жауап алу коэффициенті (ТЖК) (тиісінше, 27,9% және 14,8%) және клиникалық жақсару жиілігінің (КЖЖ) көрсеткіштері (тиісінше, 47,7% және 28,7%) жоғары.

Қолданылуы

- бастапқыда метастаздық жағдайды антрациклиндермен, таксандармен және трастузумабпен ем қабылдағанда ауруы өршіген науқастардағы ErbB2 (HER2/neu) гиперэкспрессиясы бар сүт безінің таралған немесе метастаздық ісігінде капецитабинмен біріктірілген ем құрамында

- бастапқыда трастузумабпен емдеуден ауру өршігенде ErbB2 (HER2/neu) ісігі рецепторларының гиперэкспрессиясы бар сүт безінің гормональді негативті метастаздық обырын трастузумабпен және химиялық еммен біріктіріп емдеуге

- постменопауза кезеңіндегі, химиялық ем қабылдамаған әйелдерде ErbB2 (HER2) ісігі рецепторларының гиперэкспрессиясы бар сүт безінің гормональді позитивті обырын ароматаза тежегіштерімен біріктіріп емдеуге.

Қолдану тәсілі және дозалары

Тайвербпен емдеу курсын ісікке қарсы препараттарды қолдану тәжірибесі бар маман ғана жүргізе алады.

Емдеуді бастар алдында, диагностиканың дәл және валидацияланған әдістерін пайдалана отырып, HER2 (ErbB2) статусын анықтап алу қажет.

Емдеудің басында және емдеу курсының бүкіл кезеңі ішінде, рұқсат етілген мән шегінен төмендеуіне жол бермеу үшін, сол жақ қарыншадан қанның айдалу фракциясының деңгейін анықтау қажет.

Тайвербті тамақтан кем дегенде бір сағат бұрын немесе тамақтан кейін бір сағаттан соң қабылдау қажет, препараттың тәуліктік дозасы бір мезетте қабылдануы тиіс.

Тайвербтің ұмытып қабылданбай қалған дозаларының орны толмайды, яғни жіберіп алған дозаларды, қабылдау арасындағы аралықтарды азайта отырып, қабылдауға болмайды.

Ең жоғары тәуліктік дозасы 1500 мг-ден аспауы тиіс.

Біріктірілген емде қатарластыра тағайындалатын препараттардың нұсқаулықтарымен, қауіпсіздігі және қолдануға болмайтын жағдайлары жөніндегі ақпаратпен танысып шығу керек.

Капецитабинмен біріктірілген Тайверб

Тайвербтің ұсынылатын дозасы ұдайы, тәулігіне бір рет 1250 мг (бес таблетка) құрайды. Тамақтанудан 1 сағат бұрын немесе тамақтанудан кейін 1 сағаттан соң капецитабинмен бірге қабылдайды.

Капецитабиннің ұсынылатын дозасы – тәулігіне 2000 мг/м2, ол 21 күнді құрайтын циклдің 1-ші күнінен 14-ші күнін қосқанда, күн сайын әрбір 12 сағатта 2 қабылдауға тағайындалады. Капецитабинді тамақпен бірге немесе тамақтан кейінгі 30 минут ішінде қабылдау керек (капецитабин препаратын қолдану жөніндегі нұсқаулықты қараңыз).

Трастузумабпен біріктірілген Тайверб

Тайвербтің ұсынылатын дозасы ұдайы, тәулігіне бір рет 1000 мг (төрт таблетка) құрайды.

Трастузумабтың ұсынылатын дозасы көктамырішілік жүктеме инъекция түрінде енгізілетін 4 мг/кг, және содан кейін апта сайын 2 мг/кг құрайды (трастузумаб препаратын қолдану жөніндегі нұсқаулықты қараңыз).

Ароматаза тежегіштерімен біріктірілген Тайверб

Препараттың ұсынылатын дозасы – 1500 мг (алты таблетка) күніне бір рет, ұдайы.

Тайвербті ароматаза тежегіші летрозолмен бірге қабылдаған кезде летрозолдың ұсынылатын дозасы күніне бір рет 2,5 мг құрайды.

Егер Тайверб ароматазаның басқа тежегіштерімен бірге қабылданса, осы медициналық препараттың дозалануға қатысты нұсқаулығын мұқият оқып шыққан жөн.

Тайвербті қабылдауды тоқтату немесе дозасын азайту

Жүрек-қантамыр жүйесі тарапынан бұзылулар

Тайвербпен емдеу сол жақ қарыншадан қанның айдалу фракциясының 3 дәрежеліге дейін немесе одан жоғарыға (Ұлттық Онкологиялық Институттың жағымсыз құбылыстар жөніндегі жіктемесі бойынша) азаю симптомдары пайда болған жағдайда, немесе ол рұқсат етілген норма шегінен төмендеген жағдайда тоқтатылуы тиіс. Тайвербпен емдеу, кем дегенде, 2 аптадан кейін аз дозада ғана (трастузумабпен бірге тағайындағанда тәулігіне 750 мг, капецитабинмен біріктіргенде тәулігіне 1000 мг немесе ароматаза тежегіштерімен біріктіргенде тәулігіне 1250 мг) және сол жақ қарыншадан қанның айдалу фракциясының деңгейі норманың рұқсат етілген шегінде болған жағдайда және өзіне тән симптомдар жоқ болғанда ғана қайта жаңғыртылуы мүмкін. Қолда бар деректер бойынша, сол жақ қарыншадан қанның айдалу фракциясының төмендеу жағдайларының көбісі Тайвербпен емдеудің алғашқы 12 аптасында байқалады, препаратты ұзақ мерзімге қолдану жөнінде деректер шектеулі.

Интерстициальді өкпелік үдеріс/пневмониттер

Тайвербпен емдеу интерстициальді өкпелік үдеріс/3 дәрежедегі немесе одан жоғары дәрежедегі пневмониттің (Ұлттық Онкологиялық Институттың жағымсыз құбылыстар жіктемесі бойынша) туындағанын дәлелдейтін өкпе симптомдары пайда болған жағдайда ғана тоқтатылуы тиіс.

Диарея

Тайвербті қабылдау 3 дәрежелі немесе 1-2 дәрежелі диареясы бар пациенттерде қатарласқан симптомдар (іш тұсында ауырлығы орташа немесе ауыр дәрежелі түйілулер, жүрек айнуы немесе Ұлттық Онкологиялық Институттың жағымсыз құбылыстар жіктемесі бойынша 2-ші дәрежелі немесе одан жоғары құсу, қызба, сепсис, нейтропения, ашық қан кету, дегидратация) бар болған жағдайда тоқтатылуы тиіс. Тайвербпен емдеу пациенттегі диарея жағдайы 1 дәрежелі немесе одан төменге дейін жақсарғанда препараттың аз дозаларымен қайта жаңғыртылуы мүмкін (трастузумабпен бірге тағайындағанда тәулігіне 750 мг, капецитабинмен біріктіргенде тәулігіне 1000 мг немесе ароматаза тежегіштерімен біріктіргенде тәулігіне 1250 мг). 4 дәрежелі диарея пайда болғанда Тайверб кейін қайта жаңғыртылмайтындай толық тоқтатылуы тиіс.

Препарат уыттылығының басқа да біліністері

Пайда болған уытты әсерлер деңгейі жоғары немесе Ұлттық Онкологиялық Институттың жағымсыз құбылыстар жіктемесі бойынша 2-ші дәрежесіне тең болғанда препаратты қолдануды тоқтату немесе дозасын өзгерту жөнінде шешім қабылдануы мүмкін. Егер уытты әсерлер деңгейі 1-ші дәрежеге дейін және одан азға төмендесе, онда емдеу (трастузумабпен бірге тағайындағанда тәулігіне 1000 мг, капецитабинмен біріктіргенде тәулігіне 1250 мг немесе ароматаза тежегіштерімен біріктіргенде тәулігіне 1500 мг) әдеттегідей дозадан бастап қайта жаңғыртылуы мүмкін. Уытты әсерлер қайтадан пайда болған жағдайда Тайвербпен емдеу өте төмен дозалармен қайта жаңғыртылуы мүмкін (трастузумабпен бірге тағайындағанда тәулігіне 750 мг, капецитабинмен біріктіргенде тәулігіне 1000 мг немесе ароматаза тежегіштерімен біріктіргенде тәулігіне 1250 мг).

Балалар

Осы топтың препаратты қолдану тәжірибесі жоқ болғандықтан балаларға және 18 жасқа дейінгі жасөспірімдерге ұсынылмайды.

Егде жастағы пациенттер

65 жастан асқан пациенттерге препаратты қолдану жөнінде деректер

шектеулі. Жасқа байланысты Тайвербтің летрозолмен үйлесіміндегі

тиімділігінде, жағымдылығында және қауіпсіздігінде

айырмашылықтар байқалған жоқ.

Бүйрек функциясы бұзылған пациенттер

Жеңіл және орташа дәрежелі бүйрек жеткіліксіздігі бар пациенттерде дозалау режимін түзету қажет емес. Бүйректің ауыр дәрежелі бұзылуы бар пациенттерге қолданғанда, Тайвербті осы популяцияға қолдану тәжірибесінің жоқ болуына байланысты, сақ болған жөн.

Бауыр функциясы бұзылған пациенттер

Лапатиниб бауырлық механизм арқылы метаболизденетін болғандықтан, бауыр функциясының бұзылуы елеулі (Чайлд-Пью С индексі) болатын пациенттерде Тайвербпен емдеуді, әрі қарай қабылдауды қайта жаңғыртпай, тоқтату қажет.

Ауырлығы орташа және ауыр дәрежелі бауыр жеткіліксіздігі бар

пациенттер Тайвербті қабылдағанда, лапатиниб экспозициясының

артуына және пациенттердің осы тобында дозаны түзету үшін

деректердің жеткіліксіздігіне байланысты, сақ болғаны жөн.

Тайверб дозасын тәулігіне 1250 мг-ден 750 мг-ға дейін және тәулігіне 1500 мг-ден 1000 мг-ға дейін төмендету ароматаза тежегіштерімен біріктірілгенде AUC көрсеткіштерін оңтайлыға дейін қалыпты етеді.

Жағымсыз әсерлері

Тайвербтің қауіпсіздігіне пациенттің 20000-нан астамында, монотерапия түрінде де, сондай-ақ капецитабинмен (198 пациент), трастузумабпен (149 пациент) және летрозолмен (654 пациент) біріктіргенде де, баға берілді.

Лапатинибпен ем уақытында көбірек таралған (> 25%) жағымсыз реакциялар асқазан-ішек жолдары тарапынан (диарея, жүрек айнуы және құсу) бұзылыстар және бөртпе болды.

Лапатинибті капецитабинмен тағайындағанда алақан-табан

эритродизестезиясы (> 25%) байқалды. Алақан-табан

эритродизестезиясының туындау жиілігі лапатинибті капецитабинмен

және моноем ретінде капецитабин қабылдайтын пациенттер тобымен ұқсас

болды. Диарея лапатиниб капецитабинмен немесе летрозолмен үйлесімде

қолданылғандағы емді тоқтатуға әкелетін таралуы көбірек жағымсыз

реакция болып табылады.

Лапатинибті трастузумабпен үйлесімде қабылдауға байланысты қандай да

бір қосымша жағымсыз реакциялар туралы хабарланбаған. Кардиоуыттылық

жағдайларының артқаны бақыланды, бірақ бұл асқынулар өзінің мәні және

ауырлығы бойынша лапатинибтің клиникалық бағдарламасында тіркелген

асқынулармен салыстыруға боларлық. Бұл деректер негізгі зерттеулердегі

149 пациенттегі осы біріктірілімнің әсеріне негізделген.

Жағымсыз құбылыстардың пайда болу жиілігі былайша жіктелді: өте жиі

(1/10), жиі (1/100, <1/10), кейде (1/1000, <1/100), сирек (1/10 000,

<1/1000), өте сирек (<1/10 000), жекелеген жағдайларды қоса есептегенде.

Тайвербті қабылдаумен байланысты жағымсыз реакциялар

Өте жиі

- анорексия

- диарея1, ол дегидратацияға әкеп соғуы мүмкін (1-2 дәрежелі диареяда жиі), жүрек айнуы, құсу, бөртпе1 (акне түріндегі дерматитті қоса)

-қан кернеулері -әлсіздік, қажу Жиі

- сол жақ қарыншадан қанның айдалу фракциясының төмендеуі (Тайверб қабылдаған шамамен 1%-да байқалды және 70%-дан астам жағдайда асимптоматикалық болды) 70% жағдайларда препаратты тоқтатқаннан кейін пациенттердің 60%-да, емдеуді жалғастырғанда 40%-да әдеттегідей болды. Тайвербті монотерапия ретінде немесе ісікке қарсы басқа да препараттармен біріктіріп қабылдағанда пациенттердің 0.3%-да диспноэ, жүрек жеткіліксіздігі, жүрек қағуының сезілуі байқалды. Бұл патология капецитабинді монотерапия түрінде қабылдаған пациенттердің 1%-мен салыстырғанда, Тайвербті капецитабинмен біріктіріп қабылдаған пациенттердің 2.5%-да, летрозолды және плацебоны қабылдаған пациенттердің 1.3%-мен салыстырғанда, Тайвербті летрозолмен біріктіріп қабылдаған пациенттердің 3.1%-да, сондай-ақ Тайвербті монотерапия түрінде қабылдаған пациенттердің 2.1%-мен салыстырғанда, Тайвербті трастузумабпен біріктіріп қабылдаған пациенттердің 6.7%-да байқалды.

- тырнақ пластинасының бұзылуы, паронихияны қоса

Кейде

- өкпенің интерстициальді аурулары, пневмонит

- гипербилирубинемия (ОАТР1В1 бауыр функциясының төмендеуіне немесе Pgc/BCRP өттің түзілуінің төмендеуіне байланысты билирубин деңгейі жоғарылауы мүмкін), гепатоуыттылық (гепатоуыттылықтың пайда болу қаупі HLA DQA1*02:01 және DRB1*07:01 аллельдерді тасымалдаумен астасады)

Сирек

- аса жоғары сезімталдық реакциялары, анафилаксиялық реакцияларды қоса есептегенде

Жоғарыда айтылғандарға қосымша келесі жағымсыз реакциялар, капецитабин монотерапиясымен салыстырғанда, Тайвербті және капецитабинді біріктіріп қолдану аясында 5% артық жиілікпен байқалды.

Өте жиі

- диспепсия

- терінің құрғауы

Тайверб + капецитабин тобы мен капецитабин тобында бірдей жиілікпен байқалған жағымсыз реакциялар

Өте жиі

- стоматит, іш қату, іш тұсының ауыруы

- бас ауыруы

- алақан-табан синдромы (эритродизестезия)

- шырышты қабықтардың қабынуы

- мұрыннан қан кету, жөтел, ентігу - арқаның және аяқ-қолдардың ауыруы, артралгиялар - ұйқысыздық Жиі

- іш қатуы - гипербилирубинемия, гепатоуыттылық - тырнақ зақымдануы (паранихия) Келесі қосымша жағымсыз реакциялар, летрозол монотерапиясымен салыстырғанда, Тайвербті және летрозолды біріктіріп қолдану аясында 5% артық жиілікпен байқалды

Өте жиі

- мұрыннан қан кету

- алопеция

- терінің құрғауы

1 Диарея және бөртпе, негізінен, ауырлығы төмен (1-2) дәрежелі болды және препаратты тоқтатуды қажет еткен жоқ. Диарея профилактикасының шараларын дұрыс жүргізумен реттеледі, бөртпе көп жағдайда өткінші болды; дегенмен, диарея аясында ауыр дегидратацияның пайда болуына байланысты, бүйректің жедел жеткіліксіздігінің бірнеше жағдайлары байқалды. Терісі сезімтал пациенттерге күннен қорғайтын 30-дан астам қорғағыш факторы бар крем қолдану керек. Тері реакциялары пайда болған жағдайда, инцидент мәселесі шешілгеннен кейін, пациент бір ай бойы толық тексерілуден өтуі тиіс.

Қолдануға болмайтын жағдайлар

- лапатинибке немесе препараттың кез келген басқа компонентіне жоғары сезімталдық

- жүктілік және лактация кезеңі

- балалар және 18 жасқа дейінгі жасөспірімдер

Егер Тайвербпен біріктіріп қолданылса, қатарласа қолданылатын препараттың қарсы көрсетілімі жөніндегі ақпаратқа көңіл бөлу қажет.

Сақтықпен

- сол жақ қарынша жеткіліксіздігіне әкеп соқтыруы мүмкін жағдайлар

- бауыр функциясының ауыр дәрежедегі бұзылулары (Чайлд-Пью индексі 7 және одан жоғары)

Дәрілермен өзара әрекеттесуі

Тайверб көбіне CYP3A цитохромы жүйесі арқылы метаболизденеді, осылайша, CYP3A тежегіштері немесе индукторлары лапатинибтің фармакокинетикасына ықпалын тигізуі мүмкін. Тайверб препаратын және CYP3A күшті тежегіштерін (мысалы, ритонавир, саквинавир, телитромицин, вориконазол, позаконазол, нефазодон, кетоконазол, итраконазол) бір мезгілде қолданбаған жөн. Тайверб препаратын және CYP3A орташа дәрежелі тежегіштерін бір мезгілде қолданғанда сақ болу және пациенттің клиникалық жағдайын және ықтимал жағымсыз реакцияларды мұқият бақылау қажет.

Тайверб препаратын және CYP3A4 индукторларын (мысалы, рифампицин, рифабутин, карбамазепин, фенитоин, шілтерлі шайқурай) бір мезгілде қолданбаған жөн.

Протонды помпа тежегіштері тобының препараттарын (эзомепразол) алдын ала қолдану, әсіресе 40-60 жастағы пациенттерде лапатинибтің экспозициясын орта есеппен 27%-ға (6 %-дан 49%-ға дейін) төмендетеді. Осылайша, Тайвербті және протонды помпа тежегіштері тобының препараттарын біріктіріп қолданғанда сақ болу қажет.

Тайверб CYP3A4 және CYP2C8 мәндерін клиникалық маңызды концентрацияларда in vitro тежейді. Оны осы ферменттердің субстраты болып табылатын, емдік диапазоны қысқа препараттармен (мидазолам (мидазоламның АUC мәні 45%-ға дейін артуы мүмкін), цизаприд, пимозид, квинидин, репаглинид) бір мезгілде тағайындамау керек.

Лапатиниб П гликопротеин (кетоконазол, итраконазол, квинидин, верапамил, циклоспроин, эритромицин), BCRP (рифампицин, топотекан, шілтерлі шайқурай) және ОАТР1В1 (розувастатин) тасымалдаушы ақуыздар үшін субстрат болып табылады. Осы ақуыздардың тежегіштері және индукторлары лапатинибтің әсерін және/немесе таралуын өзгертуі мүмкін. Лапатиниб П гликопротеинді клиникалық тұрғыдан маңызды концентрацияларда төмендетеді. Дигоксинмен бірге тағайындағанда соңғысының AUC мәні 98%-ға артады, осыған байланысты Тайвербті BCRP және ОАТР1В1 П гликопротеині субстраттары болып табылатын емдік диапазоны қысқа препараттармен абайлап тағайындаған жөн.

Лапатинибтің ерігіштігі рН-тәуелді болып табылады, осыған байланысты асқазан сөлінің рН-ын арттыратын препараттарды бірге тағайындауға болмайды, өйткені препараттың ерігіштігінің және сіңуінің жоғарылауына әкеледі.

Лапатиниб in vitro клиникалық елеулі концентрацияларда CYP3A4 және CYP2C8 тежейді. Тайвербты ішу арқылы қолданылатын мидазоламмен бір мезгілде қолдану мидазоламның АUC шамамен 45%-ға артуына әкеледі). Мидазоламды көктамырішілік енгізгенде АUC клиникалық елеулі ұлғаюы бақыланбады. Тайверб препаратын CYP3A4 субстраттары болып табылатын, емдік әсері тар ішу арқылы қабылданатын препараттармен (мысалы, цизаприд және квинидин) бірге қабылдау ұсынылмайды.   Лапатиниб клиникалық елеулі концентрацияларда CYP2C8 in vitro тежейді. Тайверб препаратын CYP2C8 субстраттары болып табылатын, емдік әсері тар препараттармен (мысалы, репаглинид) бірге қабылдау ұсынылмайды.

Тайвербті және көктамырішілік енгізілетін паклитакселді бірге

қолдану, лапатинибтің CYP2C8 және/немесе П гликопротеинмен

тежелуіне байланысты, паклитакселдің эспозициясын 23%-ға

арттырады. Осы препараттарды бірге қолданғанда диарея мен

нейтропения жиілігінің және ауырлығының артқаны байқалды, осыған

байланысты осы біріктірілімді тағайындағанда сақ болу қажет.

Тайвербті және көктамырішілік қолданылатын доцетакселді бірге қолдану екі препараттың да белсенді субстанциясының AUC және Cmax мәндеріне елеулі ықпалын тигізген жоқ, дегенмен доцетаксел-индуцияланған нейтропенияның пайда болу жағдайларының артқаны білінді.

Тайвербті иринотеканмен бірге қолданғанда SN-38 иринотеканның белсенді метаболитінің AUC мәнінің шамамен 40%-ға артқаны байқалады, осыған байланысты жағымсыз реакцияларына мұқият мониторинг жасау және иринотекан дозасын төмендету мүмкіндігін қарастыру керек.

Лапатиниб клиникалық елеулі концентрацияларда Pgp in vitro тасымалдау ақуыздарын тежейді. Лапатинибты ішу арқылы қабылданатын дигоксинмен бір мезгілде қолдану дигоксиннің АUC шамамен 80%-ға ұлғаюына әкеледі. Лапатинибті Pgp субстраттары болып табылатын, емдік әсері тар препараттармен бірге сақтықпен тағайындау керек, сондай-ақ Pgp субстратының дозасын төмендету мүмкіндігін қарастыру керек. Лапатиниб BCRP және OATP1B1 тасымалдау ақуыздарын in vitro тежейді. Бұл нәтижелердің клиникалық маңызы анықталмаған. Лапатинибтің BCRP (мысалы топотекан) және ОАТР1В1 (мысалы розувастатин) субстраттары фармакокинетикасына әсері болуы жоққа шығарылмайды. Тайвербті летрозолмен, капецитабинмен немесе трастузумабпен біріктіріп қолдану препараттардың фармакокинетикалық параметрлеріне ықпалын тигізбейді.

Тайвербтің биожетімділігі ас қабылдауға және оның майлармен қанығуына байланысты (4 есе өсуі мүмкін).

Грейпфрут шырыны Тайвербпен бірге қолданылмайды, өйткені лапатинибтің биожетімділігінің артуына әкеп соғуы мүмкін.

Айрықша нұсқаулар

Тайвербпен емдеуді химиялық ем жүргізу тәжірибесі бар маманның бақылауымен ғана жүргізген жөн.

Кардиоуыттылығы

Тайвербті сол жақ қарынша функциясының нашарлауына әкеп соғуы мүмкін клиникалық жағдайлары бар пациенттерге, соның ішінде потенциалды кардиоуытты препараттарды қатарластыра қабылдап жүрген пациенттерге тағайындағанда сақ болу қажет. Емдеуді бастар алдында және емдеу кезінде, тиісті мән шектерінің төмендеуіне жол бермеу үшін, сол жақ қарыншадан қанның айдалу фракциясының деңгейін міндетті түрде анықтау қажет.

Клиникалық зерттеулер кезінде Тайверб қабылдаған пациенттердің шамамен 1%-да сол жақ қарыншадан қанның айдалу фракциясының төмендегені анықталды; пациенттердің 0.3%-да сол жақ қарыншадан қанның айдалу фракциясының төмендеу симптомдары пайда болды. Тайвербті трастузумабпен бірге қолданғанда Тайвербті монотерапия түрінде тағайындаумен (2%) салыстырғанда, жүрек патологияларының пайда болуы жоғары (7%) болды. Байқалған симптомдардың ауырлығы мен табиғаты екі топта да бірдей болды.

Фракцияның лықсуы 3 дәрежеге немесе одан да көпке дейін төмендеген жағдайда, немесе рұқсат етілетін қалып шегінен төменге төмендеген жағдайда Тайвербпен емдеу тоқтатылуы тиіс. Кейбір жағдайларда сол жақ қарыншадан фракциясының лықсуы төмендеуі айқын дәрежеде болуы және жүрек жеткіліксіздігінің пайда болуына және тіпті өлімге әкеп соғуы мүмкін.

Тайвербті тағайындағанда QT аралығының дозаға байланысты ұзарғаны байқалды, осыған байланысты Тайвербті QT аралығының ұзаруына ықпал етуі мүмкін жағдайлардағы (гипокалиемия, гипомагниемия, QT аралығының іштен туа бітті ұзару синдромы, әсер ету механизмі QT аралығының ұзаруына әкелетін препараттармен қатарластыра қолдану) пациенттерге тағайындаған кезде сақ болу қажет. Гипокалиемия және гипомагниемия сияқты жағдайлар Тайвербпен емдеуді бастамас бұрын түзетілуі тиіс. Емдеуді бастар алдында және емдеу барысында QT аралығын өлшеп, ЭКГ-ге талдама жүргізу қажет.

Гепатоуыттылығы

Тайвербті қолдану препараттың бауырға уытты ықпал етуімен қатарласа жүреді, бұл сирек жағдайларда өліммен аяқталуға әкеп соғуы мүмкін, емнің бас кезінде бұл алдын ала пациенттерге ескертілуі тиіс. Уытты зақымдану емдеуді бастағаннан бастап бірнеше күннен бірнеше айға дейінгі кезең ішінде пайда болуы мүмкін. Бауыр функциясын (аминотрансфераза, билирубин және сілтілік фосфатаза деңгейі) емдеуді бастамас бұрын, ал содан кейін әрбір 4 апта сайын немесе клиникалық көрсетілімдері бойынша бақылаған жөн. Тайвербпен емдеуді бауырдың ауыр жеткіліксіздігі пайда болғанда, кейін қайта жаңғыртылмайтындай, тоқтатқан жөн.

Гепатотуыттылықтың пайда болу қаупі HLA DQA1*02:01 және DRB1*07:01 аллельдерінің тасымалдануымен астасады. Клиникалық зерттеулерде Тайвербті монотерапия ретінде (1194 пациентке) тағайындағанда бауырдың жалпы зақымдану жиілігі жыл бойы емдеу барысында 2.8% құрады. DQA1*02:01 және DRB1*07:01 аллельдерін тасымалдаушы пациенттерде бауырдың зақымдану жиілігі 10.3 %, бұл аллельдері жоқ пациенттерде 0.5 % құрайды. HLA DQA1*02:01 және DRB1*07:01 тасымалдау жиілігі еуропалықтарда, азиялықтарда, африкалықтарда және латын американдықтарында 15%-дан 25%-ға дейінді, бірақ жапондықтарда аздауды (1%) құрады.

Тайвербті бауырдың жеңіл және орташа дәрежелі зақымы бар пациенттерге қолданған жағдайда препаратты абайлап тағайындау керек.

Бүйрек жеткіліксіздігі

Бүйректің ауыр жеткіліксіздігі бар пациенттерге абайлап қолдану керек.

Өкпе тініне ықпалы

Тайвербті қабылдаумен байланысты интерстициальді өкпе үдерісінің және пневмониттің пайда болу жағдайлары жөнінде мәлімдемелер бар, бұл өкпе жеткіліксіздігіне және тіпті өлімге әкеп соғуы мүмкін. Пациенттер, интерстициальді өкпелік үдерістің пайда болғанын айғақтайтын өкпе симптомдарының (ентігу, жөтел, қызба) туындауына қатысты, бақылауда болуы тиіс. Тайвербпен емдеу интерстициальді өкпелік үдерістің/3 дәрежелі немесе одан жоғары пневмониттің (Ұлттық Онкологиялық Институттың жағымсыз құбылыстарының жіктемесі бойынша) туындағанын айғақтайтын өкпелік симптомдар пайда болған жағдайда тоқтатылуы тиіс.

Өкпе уыттылығы ауыр болуы және тыныс алу жеткіліксіздігіне әкеп соғуы мүмкін. Өлім жағдайлары тіркелген.

Диарея

Тайвербті қолдану диареяның, ауырлық дәрежесі ауыр диареяны қоса есептегенде, пайда болуына әкелуі мүмкін, егер бұл дегидратациямен, бүйрек жеткіліксіздігімен, нейтропениямен және/немесе электролиттік тепе-теңдіктің бұзылуымен біріксе, өмірге қауіп төндіретін жағдайға және өлімге әкеп соғуы мүмкін. Диарея емдеуді бастағаннан кейінгі алғашқы 6 күнде жиі пайда болады және 4-5 күнге созылады. Лапатиниб-индукцияланған диарея көбіне ауырлығы жеңіл дәрежеліге жатады, 3 және 4 дәрежелі диарея пациенттердің тиісінше <10 %-да және 1 %-да байқалады. Асқазан-ішек жолының бұзылуларын және оның симптомдарын (қызба, түйілулер, жүрек айнуы, құсу, бас айналу, шөлдеу) ерте анықтау қажет. Диареяны реттеу қиындау, сондықтан АІЖ тарапынан кез келген өзгерістер пайда болған жағдайда пациенттер мұны емдеуші дәрігерге дереу мәлімдеуі тиіс.

Ауыр диареяға күдіктенген жағдайда нейтрофилдер санын және пациент денесінің температурасын өлшеу қажет. Алғашқы симптомдар пайда болғанда диареяға қарсы препараттарды (лоперамид) тағайындау керек. Ауыр дәрежелі диареяда дегидратацияға жол бермеу үшін электролиттерді және сұйықтықтарды (пероральді немесе көктамырішілік) тағайындау, әсіресе диарея 24 сағаттан астамға созылып, қызба және 3-4 дәрежелі нейтропения туындаған жағдайда антибиотиктерді (фторхинолиндер) тағайындау, Тайвербті қабылдауды тоқтата тұру немесе препаратты толық тоқтату қажет етілуі мүмкін.

CYP3A тежегіштерімен және индукторларымен бірге тағайындау

Тайвербті CYP3A тежегіштерімен немесе индукторларымен бірге тағайындауға, Тайверб экспозициясының арту қаупіне байланысты, жол бермеген жөн.

Грейпфрут шырынын Тайвербпен бірге қолданбаған жөн.

Тайверб препаратын емдік әсері қысқа, CYP3A4 және/немесе CYP2С8 субстраттары болып табылатын препараттармен бірге қолдануға болмайды.

Асқазан сөлінің рН-ын арттыратын препараттармен бірге қолдануға болмайды, өйткені бұл лапатинибтің ерігіштігіне және сіңуіне ықпалын тигізуі мүмкін.

Фертильділік

Тайвербті бала көтере алатын жастағы әйелдерде пайдалану туралы деректер жоқ. Жүктілік және лактация кезеңі

Бала көтере алатын жастағы әйелдер Тайверб препаратымен емделу кезінде сенімді контрацепция әдістерін пайдалануы қажет.

Тайвербті жүкті әйелдерде пайдалану туралы тиісті деректер жоқ. Жануарлардағы зерттеулер ұрпақ өрбітуге уыттылығы барын көрсетті. Адам үшін потенциалды қаупі белгісіз. Тайверб препаратын емшек емізгенде қолданудың қауіпсіздігі зерттелген жоқ. Лапатинибтің емшек сүтіне өтетін-өтпейтіні белгісіз. Тайвербпен емделу кезінде емшек емізу тоқтатылуы тиіс.

Дәрілік заттың көлікті немесе қауіпті механизмдерді басқару қабілетіне ықпал ету ерекшеліктері

Тайвербтің әсер ету механизмі зейінді жұмылдыру қабілетіне ықпалының жоқтығын алдын ала болжауға мүмкіндік береді. Сонда да, автомобильді басқару және реакция шапшаңдығын қажет ететін механизмдермен жұмыс жасау қабілетіне баға берген кезде емделушінің жалпы клиникалық жағдайын және жағымсыз құбылыстардың пайда болуы мүмкін екендігін ескерген жөн.

Артық дозалануы

Зерттеулерде ең жоғары тәуліктік дозасы 1800 мг құрады.

Препаратты өте жиі қабылдау қан сарысуында лапатиниб концентрациясының жоғарылауына әкелуі мүмкін, сондықтан өткізіп алған дозаларды қабылдау арасындағы аралықтарды азайтып қабылдауға болмайды.

Симптомдары: 5000 мг лапатиниб қабылдағанда препарат профиліне сәйкес келетін жағымсыз симптомдардың пайда болғаны, кейбір жағдайларда - шырышты қабықтардың жара болғаны және қабынғаны жөнінде мәлімдемелер тіркелді. 9000 мг лапатиниб қабылдағанда синустық тахикардияның пайда болғаны байқалды.

Емі: токсикологиялық бөлімде симптоматикалық ем жүргізу. Гемодиализ тиімді емес. Өзіне тән арнайы у қайтарғысы жоқ.

Шығарылу түрі және қаптамасы

Үлбірлі қабықпен қапталған 250 мг таблеткалар.

Тығыздығы жоғары полиэтиленнен жасалған құтыға 70, 84 немесе 140 таблеткадан салынған.

1 құтыдан медициналық қолдануы жөніндегі мемлекеттік және орыс тілдеріндегі нұсқаулықпен бірге картон қорапшаға салынған.

Сақтау шарттары

30°С-ден аспайтын температурада сақтау керек.

Балалардың қолы жетпейтін жерде сақтау керек!

Сақтау мерзімі

2 жыл

Жарамдылық мерзімі өткеннен кейін пайдалануға болмайды.

Дәріханадан босатылу шарттары

Рецепт арқылы

Өндіруші

Глаксо Оперэйшенс Ұлыбритания Лтд. Глаксо Веллком

Оперэйшенс, Ұлыбритания

(Priory Street, Ware, Hertfordshire SG12 0DJ)

Қаптаушы

Глаксо Веллком С.А., Испания

(Avenida Extremadura 3, 09400 Aranda de Duero, Burgos)

Тіркеу куәлігінің иесі

Новартис Фарма АГ, Швейцария

Қазақстан Республикасы аумағында тұтынушылардан өнім (тауар)

сапасына қатысты шағымдарды қабылдайтын және Қазақстан

Республикасы аумағында дәрілік заттың қауіпсіздігіне тіркеуден

кейінгі бақылауға жауапты ұйымның мекенжайы

Новартис Фарма Сервисэз АГ Қазақстандағы филиалы

050051 Алматы қ., Луганский к-сі, 96

тел.: (727) 258-24-47 

факс: (727) 244-26-51

e-mail: drugsafety.cis@novartis.com