Стелара® (45 мг/0.5 мл)

• русский
• қазақша

• Скачать инструкцию медикамента

Торговое название

Стелара®

Международное непатентованное название

Устекинумаб

Лекарственная форма

Раствор для инъекций 45 мг/0.5 мл и 90 мг/1 мл в предварительно заполненных шприцах

Состав

Один шприц содержит

активное вещество - устекинумаба 45 мг или 90 мг,

вспомогательные вещества: сахароза, L-гистидин (в том числе L-гисти-дина монохлорида моногидрат), полисорбат 80, вода для инъекций.

Описание

Опалесцирующий раствор от бесцветного до светло-желтого цвета. Раствор может содержать единичные прозрачные частицы белка.

Фармакотерапевтическая группа

Иммунодепрессанты. Ингибиторы интерлейкина. Устекинумаб.

Код АТХ L04AC05

Фармакологические свойства

Фармакокинетика

Всасывание. Медианное время до достижения максимальной сывороточной концентрации устекинумаба (tmax) составило 8,5 дней после однократного подкожного введения дозы 90 мг здоровым добровольцам. Медианные значения tmax для устекинумаба после однократного подкожного введения в дозе 45 мг или 90 мг пациентам с псориазом были сопоставимы со значениями, полученными для здоровых добровольцев. Абсолютная биодоступность устекинумаба после однократного подкожного введения составила 57,2% у пациентов с псориазом.

Распределение. Медианный объем распределения в терминальной фазе (Vz) после однократного внутривенного введения устекинумаба пациентам с псориазом колебался от 57 до 83 мл/кг.

Метаболизм

Метаболический путь устекинумаба не известен.

Элиминация. Медианный системный клиренс (CL) после однократного внутривенного введения пациентам с псориазом находился в диапазоне 1,99-2,34 мл/сутки/кг. Медианный период полувыведения (t1/2) устекинумаба составлял примерно 3 недели у пациентов с псориазом и/или псориатическим артритом и колебался от 15 до 32 дней во всех исследованиях псориаза и/или псориатического артрита. В популяционном фармакокинетическом анализе кажущийся клиренс (CL/F) и кажущийся объем распределения (V/F) у пациентов с псориазом составили 0,465 л/день и 15,7 л соответственно. CL/F устекинумаба не зависел от пола. В популяционном фармакокинетическом анализе наблюдалась тенденция в сторону повышения клиренса устекинумаба у пациентов с положительным тестом на антитела к устекинумабу.

Линейность дозы. У пациентов с псориазом системная экспозиция устекинумаба (Cmax и AUC) увеличивалась практически дозозависимым образом после однократного внутривенного введения в дозах от 0,09 мг/кг до 4,5 мг/кг или однократного подкожного введения в дозах от 24 до 240 мг.

Однократное применение препарата в сравнении с многократным применением препарата. Сывороточные профили зависимости концентрации устекинумаба от времени были в целом предсказуемыми в случае однократного и многократного подкожного введения препарата. Сывороточные концентрации устекинумаба в равновесном состоянии достигались к 28-й неделе после исходного введения на 0-й и 4-й неделе, а затем каждые 12 недель. У пациентов с псориазом медианное значение минимальной концентрации в равновесном состоянии колебалось от 0,21 до 0,26 мкг/мл (для дозы 45 мг) и от 0,47 до 0,49 мкг/мл (для дозы 90 мг). При подкожном введении каждые 12 недель не наблюдалось явной акумуляции сывороточного устекинумаба во времени.

Влияние массы тела на фармакокинетику препарата. В популяционном фармакокинетическом анализе масса тела пациента с псориазом была признана наиболее существенной ковариатой, влияющей на клиренс устекинумаба.

Медианное значение CL/F у пациентов с массой тела > 100 кг оказалось примерно на 55% выше в сравнении со значением у пациентов с массой тела < 100 кг. Медианное значение V/F у пациентов с массой тела > 100 кг было примерно на 37% выше в сравнении с таковым у пациентов с массой тела < 100 кг. Медианное значение минимальной концентрации устекинумаба у пациентов с более высокой массой тела (> 100 кг) в группе 90 мг была сопоставима со значением этого показателя у пациентов с меньшей массой тела (< 100 кг) в группе 45 мг. Аналогичные результаты получены при подтверждающем анализе популяционных фармакокинетических данных среди пациентов с псориатическим артритом.

Особые группы пациентов. Отсутствуют фармакокинетические данные по пациентам с нарушением функции почек или печени. Не проводились специальных исследовании с участием пожилых пациентов. Фармакокинетика устекинумаба в целом была сопоставима у пациентов с псориазом, являющихся представителями азиатской и неазиатской расы. В популяционном фармакокинетическом анализе не было выявлено влияние курения или употребления алкоголя на фармакокинетику устекинумаба.

Регуляция системы ферментов CYP450. Влияние ИЛ-12 или ИЛ-23 на регуляцию системы ферментов CYP450 изучалось в исследовании in vitro с использованием человеческих гепатоцитов. Было установлено, что ИЛ-12 и/или ИЛ-23 при уровнях 10 нг/мл не изменяли активности ферментов человеческого CYP450 (CYP1A2, 2B6, 2C9, 2С19, 2D6 или 3А4; см. раздел «Лекарственные взаимодействия»).

Фармакодинамика

Устекинумаб представляет собой полностью человеческие моноклональные антитела IgG1к, которые с высокой аффинностью и специфичностью связываются с белковыми субъединицами р40 человеческих цитокинов ИЛ-12 (интерлейкина-12) и ИЛ-23. Устекинумаб ингибирует биологическую активность человеческих ИЛ-12 и ИЛ-23, препятствуя связыванию этих цитокинов с их ИЛ-12R1-рецепторным белком, экспрессируемым на поверхности иммунных клеток. Устекинумаб не может связываться с ИЛ-12 или ИЛ-23, которые уже связаны с рецепторами ИЛ-12R1 на поверхности клеток. Таким образом, устекинумаб не склонен усиливать комплементарную или антителозависимую цитотоксичность в клетках, несущих рецепторы. ИЛ-12 и ИЛ-23 являются гетеродимерными цитокинами, которые секретируются клетками, содержащими активированный антиген, например, макрофагами и дендритными клетками. ИЛ-12 и ИЛ-23 включаются в иммунную функцию, участвуя в активации натуральных киллеров (NK-клетки) и дифференциации/активации CD4+ Т-клеток по фенотипу Т-хелперов 1 (Th1), а также стимулирует образование интерферона гамма (ИФγ). ИЛ-23 индуцирует развитие по пути Т-хелперов 17 и способствует секреции ИЛ-17А, ИЛ-21 и ИЛ-22. В крови и коже у пациентов с псориазом наблюдаются повышенные уровни ИЛ-12 и ИЛ-23, а у пациентов с псориазом и псориатическим артритом, в отличие от здоровых лиц, в сыворотке определяется ИЛ12/23p40, что позволяет предположить участие ИЛ-12 и ИЛ-23 в патофизиологии псориатических воспалительных заболеваний.

Генетический полиморфизм генов ИЛ23А (IL23A), ИЛ23 R (IL23R) и ИЛ-12В (IL-12B) определяет восприимчивость к этим заболеваниям. В участках кожи с псориатическим поражением наблюдается значительная экспрессия ИЛ-12 и ИЛ-23, а ИЛ-12-опосредованная индукция ИФγ коррелирует с активностью псориаза. Т-клетки, чувствительные к ИЛ-23, определялись в энтезисах (места соединения сухожилии и связок с костью) на мышиной модели воспалительного артрита, в которых ИЛ-23 определял воспаление энтезисов.

Связывание общей субъединицы р40 ИЛ-12 и ИЛ-23 обуславливает клиническое действие устекинумаба при псориазе и при псориатическом артрите, которое происходит в результате нарушения цитокиновых путей Th1 и Th17, лежащих в основе патологических изменений при данных заболеваниях.

Однако аномальная регуляция ИЛ-12 и ИЛ-23 связана с такими иммунно-опосредованными заболеваниями как псориаз. Устекинумаб препятствует участию ИЛ-12 и ИЛ-23 в активации иммунных клеток, например, во внутриклеточной передаче сигнала и секреции цитокинов. Таким образом, считается, что устекинумаб прерывает передачу сигнала и каскад экспрессии цитокинов, которые характерны для патологии псориаза.

Лечение препаратом устекинумаб сопровождалось значительным уменьшением гистологических признаков псориаза, в том числе гиперплазии эпидермиса и пролиферации клеток. Полученные результаты соответствуют наблюдаемой клинической эффективности препарата.

У пациентов с псориазом и/или псориатическим артритом устекинумаб не оказывал значимого воздействия на процентное соотношение популяции циркулирующих клеток иммунной системы, в том числе клеток памяти и неактивированных Т-лейкоцитов, а также на уровни циркулирующих цитокинов. Системные маркеры воспаления определялись в сыворотке при исходном обследовании, а для 4 маркеров (MDC, VEGF, MCSF-1 и YKL-40) были установлены небольшие различия концентрации после лечения у пациентов, применявших устекинумаб по сравнению с пациентами из группы плацебо.

Согласно результатам анализа мРНК биоптатов пораженной кожи у пациентов с псориазом при исходном обследовании и в течение периода до 2 недель после применения препарата, лечение устекинумабом приводило к снижению экспрессии генов и молекул-мишеней ИЛ-12 и ИЛ-23. Кроме того, препарат Стелара® подавлял экспрессию генов воспалительных цитокинов и хемокинов, таких как MCP-1, ФНО-альфа, IP-10 и ИЛ-8 в биоптатах пораженных участков кожи. Эти данные показывают значительное клиническое преимущество, которое наблюдалось при лечении устекинкмабом при псориазе.

При проведении исследований у пациентов с псориазом и псориатическим артритом были получены данные, свидетельствующие о том, что клинический ответ (улучшение индекса распространенности и тяжести псориаза (PASI - Psoriasis Area and Severity Index) или оценки по критериям Американской коллегии ревматологии (ACR - American College of Rheumatology), соответственно) коррелировал с концентрацией устекинумаба в сыворотке. У пациентов с псориазом, у которых наблюдался лучший ответ по индексу PASI, медиана концентрации устекинумаба была выше, чем у пациентов с низким клиническим ответом. При проведении исследований по применению препарата при псориазе соотношение пациентов, у которых на 28 неделе был получен индекс PASI 75, увеличилось, и это сопровождалось увеличением концентрации устекинумаба перед следующим введением препарата на 28 неделе. При проведении исследований у пациентов с псориатическим артритом у пациентов, у которых был достигнут уровень ответа ACR 20, медиана концентраций устекинумаба в сыворотке была выше, чем у лиц, у которых не был достигнут уровень ACR 20. Соотношение пациентов, у которых был достигнут уровень ACR 20 и ACR 50 увеличивалось по мере увеличения концентраций устекинумаба в сыворотке.

Показания к применению

- для лечения взрослых пациентов с умеренной и тяжелой степенью бляшечного псориаза, у которых не было ответа, или были противопоказания или непереносимость других системных методов лечения, включая циклоспорин, метотрексат или PUVA

- для лечения взрослых пациентов с псориатическим артритом в качестве монотерапии или в комбинации с метотрексатом при недостаточном ответе на предыдущую терапию небиологическими болезнь-модифицирующими антиревматическими препаратами

Способ применения и дозы

Препарат Стелара® необходимо использовать по показанию и требует наблюдения врача, имеющего опыт в диагностике и лечении псориаза или псориатического артрита. Препарат Стелара® предназначен для подкожного введения.

Бляшечный псориаз

Для взрослых пациентов рекомендованная доза составляет 45 мг подкожно. Вторую инъекцию делают 4 недели спустя после первого применения, затем каждые 12 недель.

Для пациентов с массой тела > 100 кг рекомендованная доза составляет 90 мг подкожно. Вторую инъекцию делают 4 недели спустя после первого применения, затем каждые 12 недель.

У пациентов с массой тела более 100 кг дозировка 45 мг также эффективна, однако наилучший результат достигается при введении 90 мг.

Следует рассмотреть возможность отмены лечения у пациентов, с неудовлетворительным ответом на терапию в течение 28 недель.

Псориатический артрит

Для взрослых пациентов рекомендованная доза составляет 45 мг. Вторую инъекцию делают 4 недели спустя после первого применения, затем каждые 12 недель.

Для пациентов с массой тела > 100 кг рекомендованная доза составляет 90 мг.

Следует рассмотреть возможность отмены лечения у пациентов, с неудовлетворительным ответом на терапию в течение 28 недель.

Пожилые пациенты (> 65 лет)

Для пожилых пациентов не требуется корректировка дозы (см. раздел «Особые указания).

Почечная и печеночная недостаточность

Действие препарата Стелара® не изучалось среди данной группы пациентов. Отсутствуют рекомендации по дозе.

Пациенты педиатрического возраста

Безопасность и эффективность препарата Стелара® у детей младше 12 лет не установлена. Данных нет.

Способ применения

Препарат Стелара® предназначен для применения в виде подкожных инъекций. Если возможно, при выборе места для инъекции нужно избегать участков кожи, пораженных псориазом.

После освоения метода подкожных инъекций пациенты могут самостоятельно делать инъекции препарата, если врач сочтёт это возможным. Однако врач должен вести за пациентами соответствующее наблюдение. Пациенты должны быть проинструктированы относительно введения всего объема препарата в соответствии с указаниями, представленными в инструкции по медицинскому применению, где содержится исчерпывающая информация по применению препарата. Следует обратиться к разделу «Особые указания» относительно дополнительных сведений по препарату и особых предосторожностей по его применению.

Указания по введению препарата

В начале лечения инъекции препарата Стелара® должен делать только медицинский персонал, однако, в последующем, если врач сочтет это возможным, пациент может делать себе инъекции препарата Стелара® самостоятельно, соблюдая все необходимые предосторожности и пройдя предварительно обязательное обучение технике подкожных инъекций.

• Препарат Cтелара® не следует смешивать с другими жидкостями для инъекции

• Не встряхивайте препарат. Длительное энергичное встряхивание может повредить препарат. Не используйте препарат, если его встряхивали.

Рис. 1 Шприц с препаратом Стелара®