Стелара® (45 мг/0.5 мл)
Инструкция
-
русский
-
қазақша
Саудалық атауы
Стелара®
Халықаралық патенттелмеген атауы
Устекинумаб
Дәрілік түрі
Инъекцияға арналған 45 мг/0.5 мл және 90 мг/1 мл ерітінді
алдын ала толтырылған еккіштерде
Құрамы
Бір еккіштің ішінде
белсенді зат - 45 мг немесе 90 мг устекинумаб,
қосымша заттар: сахароза, L-гистидин (соның ішінде L-гистидин монохлоридінің моногидраты), полисорбат 80, инъекцияға арналған су.
Сипаттамасы
Түссізден ашық-сары түске дейінгі бозаңданатын ерітінді. Ерітіндіде ақуыздың бірлі-жарым мөлдір бөлшектері болуы мүмкін.
Фармакотерапиялық тобы
Иммунодепрессанттар. Интерлейкин тежегіштері. Устекинумаб.
АТХ коды L04AC05
Фармакологиялық қасиеттері
Фармакокинетикасы
Сіңуі. Дені сау еріктілерге тері астына бір рет 90 мг доза енгізуден кейін устекинумабтың (tmax) ең жоғары сарысулық концентрациясына жетуге дейінгі медиана уақыты 8,5 күн құрайды. Псориазы бар пациенттерге 45 мг немесе 90 мг дозада тері астына бір рет енгізуден кейін устекинумабтың tmax медиана мәндері дені сау еріктілер үшін алынған мәндермен салыстырмалы болды. Тері астына бір рет енгізуден кейін устекинумаб абсолютті биожетімділігі псориаз бар пациенттерде 57,2% құрады.
Таралуы. Псориазы бар пациенттерге устекинумаб бір рет көктамыр ішіне енгізілгеннен кейін терминалдық фазадағы (Vz) медианалық таралу көлемі 57-ден 83 мл/кг дейін ауытқыды.
Метаболизмі
Устекинумабтың метаболизмдік жолы белгісіз.
Элиминациясы. Псориазы бар пациенттерге бір рет көктамыр ішіне енгізуден кейін медианалық жүйе клиренсі (CL) 1,99-2,34 мл/тәулік/кг диапазонында болды. Устекинумабтың медианалық жартылай шығарылу кезеңі (t1/2) псориаз және/немесе псориаздық артриті бар пациенттерде шамамен 3 апта құрады және псориаз және/немесе псориаздық артрит зерттеулерінің бәрінде 15-тен 32 күнге дейін өзгерді. Қауымдық фармакокинетика талдауында псориазы бар пациенттерде болжамды клиренсі (CL/F) және болжамды таралу көлемі (V/F), тиісінше, 0,465 л/күн және 15,7 л құрады. Устекинумаб CL/F жынысқа байланысты емес. Қауымдық фармакокинетика талдауында устекинумабқа антиденелерге тест оң болған пациенттерде устекинумаб клиренсінің артуы басым үрдіс байқалды.
Дозаға байланысы. Псориазы бар пациенттерде устекинумабтың жүйелік экспозициясы (Cmax және AUC) 0,09 мг/кг-ден 4,5 мг/кг дейінгі дозаларда көктамыр ішіне бір рет енгізуден немесе 24-тен 240 мг дейінгі дозаларда тері астына бір рет енгізуден кейін дозаға тәуелді дерлік ұлғайды.
Препаратты көп рет қолданумен салыстырғанда препаратты бір рет қолдану. Препаратты бір рет және көп рет тері астына енгізген жағдайда устекинумаб концентрациясының уақытқа тәуелді сарысулық бейіндері жалпы болжамды сипатта болды. Устекинумаб сарысулық концентрацияларына 0 және 4-ші аптада бастапқы енгізуден кейінгі 28-ші аптаға қарай, ал артынан әр 12 апта сайын енгізгенде тепе-тең жағдайға жетті. Псориазы бар пациенттерде тепе-тең жағдайда ең төмен концентрациясының медиана мәні 0,21-ден 0,26 мкг/мл дейін (45 мг доза үшін) және 0,47-ден 0,49 мкг/мл дейін (90 мг доза үшін) өзгеріп отырды. Әр 12 апта сайын тері астына енгізгенде уақыт өте сарысулық устекинумабтың айқын жинақталуы байқалмаған.
Дене салмағының препарат фармакокинетикасына ықпалы. Қауымдық фармакокинетика талдауында псориазға шалдыққан пациенттің дене салмағы устекинумаб клиренсіне ықпал ететін өте елеулі ковариата болып танылды.
Дене салмағы > 100 кг пациенттерде CL/F медиана мәні, дене салмағы < 100 кг пациенттердегі мәнмен салыстырғанда, шамамен 55% жоғары болды. Дене салмағы > 100 кг пациенттерде V/F медиана мәні, дене салмағы < 100 кг пациенттердегі осындаймен салыстырғанда, шамамен 37% жоғары болды. 90 мг тобындағы дене салмағы өте жоғары (> 100 кг) пациенттерде устекинумабтың ең төмен концентрациясының медиана мәні, 45 мг тобындағы дене салмағы аз (< 100 кг) пациенттердегі осы көрсеткіш мәнімен салыстырмалы болды. Псориазы бар пациенттер арасында қауымдық фармакокинетика деректерінің расталған талдауы кезінде ұқсас нәтижелер алынды.
Пациенттердің ерекше топтары. Бүйрек немесе бауыр функциялары бұзылған пациенттерге қатысты фармакокинетикалық деректер жоқ. Егде жастағы пациенттердің қатысуымен арнайы зерттеулер жүргізілмеген. Азиялық және азиялық емес нәсіл өкілдері болып табылатын псориазы бар пациенттерде устекинумаб фармакокинетикасы жалпы салыстырмалы болды. Қауымдық фармакокинетика талдауында шылым шегудің немесе алкоголь тұтынудың устекинумаб фармакокинетикасына ықпалы анықталмаған.
CYP450 ферменттері жүйесін реттеу. CYP450 ферменттері жүйесін реттеуге ИЛ-12 немесе ИЛ-23 ықпалы адам гепатоциттері пайдаланылған in vitro зерттеуінде зерттелді. Адамның CYP450 ферменттерінің белсенділігін ИЛ-12 және/немесе ИЛ-23 10 нг/мл деңгейлерінде өзгертпегені анықталды (CYP1A2, 2B6, 2C9, 2С19, 2D6 немесе 3А4; «Дәрілермен өзара әрекеттесуі» бөлімін қараңыз).
Фармакодинамикасы
Устекинумаб ИЛ-12 (интерлейкин-12) және ИЛ-23 адам цитокиндерінің р40 ақуыз суббірліктерімен жоғары аффинділікпен және спецификалық байланысатын тұтастай адамның моноклональді IgG1к антиденесі түрінде болады. Устекинумаб адамның ИЛ-12 және ИЛ-23 биологиялық белсенділігін тежеп, осы цитокиндердің иммундық жасушалар беткейінде экспрессияланатын ИЛ-12R1 рецепторлық ақуызымен байланысуын кедергілейді. Устекинумаб жасушалар беткейінде ИЛ-12R1 рецепторларымен байланысып үлгерген ИЛ-12 немесе ИЛ-23-пен байланыса алмайды. Осылайша, устекинумаб рецепторларды таситын жасушаларда комплементарлық немесе антиденеге тәуелді цитоуыттылықты күшейтуге бейім емес. ИЛ-12 және ИЛ-23 құрамында белсендірілген антигені бар жасушалармен, мысалы, макрофагтармен және дендритті жасушалармен секрецияланатын гетеродимерлі цитокиндер болып табылады. ИЛ-12 және ИЛ-23, табиғи киллерлерді (NK-жасушалар) белсендіруге және Т-хелперлер 1 (Th1) фенотипі бойынша CD4+ Т-жасушаларды дифференциациялау/ белсендіруге қатысумен иммундық функцияға қосылады, сондай-ақ гамма интерфероны (ИФγ) түзілуін көтермелейді. ИЛ-23 Т-хелперлер 17 жолымен дамуды индукциялап, ИЛ-17А, ИЛ-21 және ИЛ-22 секрециясына ықпал етеді. Псориазы бар пациенттердің терісі мен қанында ИЛ-12 және ИЛ-23 жоғары деңгейлері байқалады, ал псориаз және псориаздық артриті бар пациенттерде, дені сау тұлғалардан ерекшелігі, сарысуда ИЛ12/23p40 анықталады, бұл псориаздық қабыну ауруларының патофизиологиясында ИЛ-12 және ИЛ-23 қатысуын жорамалдауға мүмкіндік береді. ИЛ23А (IL23A), ИЛ23 R (IL23R) және ИЛ-12В (IL-12B) гендерінің генетикалық полиморфизмі бұл ауруларға бейімділікті айқындайды. Терінің псориаздық зақымданулары бар бөліктерінде ИЛ-12 және ИЛ-23 елеулі экспрессиясы байқалады, ал ИЛ-12 арқылы ИФγ индукциялануы псориаз белсенділігімен өзара байланысты. ИЛ-23-ке сезімтал Т-жасушалар ИЛ-23 энтезистердің қабынуын айқындаған қабыну артритінің тышқан үлгісіндегі энтезистерде (сіңірлер мен байламдардың сүйекпен біріккен жерлері) анықталған.
ИЛ-12 және ИЛ-23 жалпы р40 суббірлігінің байланысуы псориаздағы және псориаздық артриттегі устекинумабтың клиникалық әсерін кепілдейді, бұл аталған аурулар кезінде патологиялық өзгерістердің негізінде жататын Th1 және Th17 цитокин жолдарының бұзылуы нәтижесінде жүзеге асады.
Алайда ИЛ-12 және ИЛ-23 аномальді реттелуі псориаз сияқты иммунитетке қатысты аурулармен байланысты болады. Устекинумаб иммундық жасушалардың белсенділенуіне, мысалы, дабылдың жасушаішілік берілуіне және цитокиндер секрециясына ИЛ-12 және ИЛ-23 қатысуын кедергілейді. Осылайша, устекинумаб псориаз патологиясына тән дабылдың берілуін және цитокиндер экспрессиясы каскадын үзеді деп саналады.
Устекинумаб препаратымен емделу псориаздың гистологиялық белгілерінің, соның ішінде эпидермис гиперплазиясы мен жасушалар пролиферациясының елеулі азаюымен қатар жүреді. Алынған нәтижелер препараттың бақыланған клиникалық тиімділігіне сәйкес келеді.
Псориаз және/немесе псориаздық артриті бар пациенттерде устекинумаб иммундық жүйе айналымындағы жасушалардың, соның ішінде жады жасушаларының және белсенділенбеген Т-лейкоциттерінің қауымдағы пайыздық арақатынасына, сондай-ақ айналымдағы цитокиндер деңгейлеріне елеулі әсерін көрсетпеген. Қабынудың жүйелік маркерлері бастапқы тексеру кезінде сарысуда анықталды, ал плацебо тобындағы пациенттермен салыстырғанда, устекинумаб қабылдаған пациенттерде емделуден кейін 4 маркер (MDC, VEGF, MCSF-1 және YKL-40) үшін аздаған концентрация айырмашылығы анықталды.
Бастапқы тексеру кезінде және препаратты қолданудан кейін 2 аптаға дейінгі кезең бойына псориазы бар пациенттерде зақымданған тері биоптаттарының мРНҚ талдауы нәтижелеріне сай, устекинумабпен емдеу гендердің және ИЛ-12 және ИЛ-23 нысана-молекулалары экспрессиясының төмендеуіне әкелді. Бұдан бөлек, Стелара® препараты зақымданған тері бөліктерінің биоптаттарында MCP-1, ІНФ-альфа, IP-10 және ИЛ-8 сияқты қабыну цитокиндері мен хемокиндері гендерінің экспрессиясын бәсеңдетті. Бұл деректер псориазда устекинумабпен емделу кезінде байқалған елеулі клиникалық артықшылықты көрсетеді.
Псориаз және псориаздық артриті бар пациенттерде зерттеу жүргізілгенде клиникалық жауаптың (тиісінше, таралу индексінің және псориаз ауырлығының (PASI - Psoriasis Area and Severity Index) немесе Америка ревматология коллегиясы (ACR - American College of Rheumatology) критерийі бойынша бағасының жақсаруы) сарысудағы устекинумаб концентрациясымен өзара байланысты екенін айғақтайтын деректер алынған. PASI индексі бойынша үздік жауап байқалған псориазы бар пациенттерде устекинумабтың концентрация медианасы клиникалық жауабы төмен пациенттердегіден жоғары болды. Псориазда препаратты қолдану бойынша зерттеу жүргізілгенде 28 аптада PASI 75 индексі алынған пациенттер арақатынасы артты, ал бұл препаратты 28 аптада келесі енгізудің алдында устекинумаб концентрациясының ұлғаюымен қатар жүрді.
Псориаздық артриті бар пациенттерде, ACR 20 жауап деңгейіне жеткен пациенттерде зерттеу жүргізілгенде устекинумабтың сарысудағы концентрация медианасы ACR 20 деңгейіне жетпеген тұлғалардағыдан жоғары болды. ACR 20 және ACR 50 деңгейіне жеткен пациенттер арақатынасы сарысудағы устекинумаб концентрациясының ұлғаю шамасына қарай артты.
Қолданылуы
- циклоспорин, метотрексат немесе PUVA қоса, басқа да жүйелі емдеу әдістерінің көтерімсіздігі немесе қарсы көрсетілімдері болған немесе жауап болмаған орташа және ауыр дәрежедегі түйіндақты псориазы бар ересек пациенттерді емдеу үшін
- ауруды модификациялайтын биологиялық емес ревматизмге қарсы препараттармен алдыңғы емдеуге жауап жеткіліксіз болғанда монотерапия ретінде немесе метотрексатпен біріктіріп псориаздық артриті бар ересек пациенттерді емдеу үшін
Қолдану тәсілі және дозалары
Стелара® препаратын көрсетілім бойынша пайдалану қажет және псориаз және псориаздық артритті диагностикалау және емдеу тәжірибесі бар дәрігердің қадағалауын талап етеді.
Түйіндақты псориаз
Дозасы
Ересек пациенттерге ұсынылатын доза тері астына 45 мг құрайды. Екінші инъекцияны алғаш қолданудан кейін 4 апта өткенде, артынан әр 12 апта сайын жасайды.
Дене салмағы > 100 кг пациенттерге ұсынылатын доза тері астына 90 мг құрайды. Екінші инъекцияны алғаш қолданудан кейін 4 апта өткен соң, артынан әр 12 апта сайын жасайды.
Дене салмағы 100 кг-ден асатын пациенттерде 45 мг дозасы да тиімді, алайда ең үздік нәтижеге 90 мг енгізілгенде жетеді.
28 апта бойы емге жауабы қанағаттанғысыз болған пациенттерде емдеуді тоқтату мүмкіндігін қарастыру керек.
Псориаздық артрит
Ересек пациенттерге ұсынылатын доза 45 мг құрайды. Екінші инъекцияны алғаш қолданудан кейін 4 апта өткенде, артынан әр 12 апта сайын жасайды.
Дене салмағы > 100 кг пациенттерге ұсынылатын доза 90 мг құрайды.
28 апта бойы емге жауабы қанағаттанғысыз болған пациенттерде емдеуді тоқтату мүмкіндігін қарастыру керек.
Егде жастағы пациенттер (> 65 жас)
Егде жастағы пациенттер үшін дозаны түзету қажет емес («Айрықша нұсқаулар» бөлімін қараңыз).
Бүйрек және бауыр жеткіліксіздігі
Стелара® препаратының әсері осы топ пациенттері арасында зерттелмеген. Дозасы жөнінде нұсқаулар жоқ.
Педиатриялық жастағы пациенттер
Стелара® препаратының қауіпсіздігі мен тиімділігі 12 жасқа толмаған балаларда анықталмаған. Деректер жоқ.
Қолдану тәсілі
Стелара® препараты теріастылық инъекциялар түрінде қолдануға арналған. Егер мүмкін болса, инъекция үшін орын таңдағанда псориазбен зақымданған тері бөліктеріне тимеу керек.
Теріастылық инъекция салу әдісін меңгерген соң, егер дәрігер дұрыс деп есептесе, пациенттердің инъекцияны өз бетінше жасауына болады. Алайда дәрігер пациенттерге тиісті бақылау жүргізуі тиіс. Пациенттер препараттың қолданылуы туралы жеткілікті ақпарат мазмұндалатын медициналық қолдану жөніндегі нұсқаулықта берілген нұсқауларға сәйкес препараттың көлемін түгел енгізуге қатысты хабарлануы тиіс. Препарат бойынша қосымша мәліметтерге және оны қолдану жөніндегі ерекше сақтандыруларға қатысты «Айрықша нұсқаулар» бөлімін қарау керек.
Препаратты енгізу бойынша нұсқаулар
Емдеудің басында Стелара® препаратының инъекциясын тек медициналық маман жасауы тиіс, алайда, кейіннен егер дәрігер оны мүмкін деп санаса, қажетті сақтандырулардың бәрін қадағалаумен және теріастылық инъекциялар техникасына міндетті түрде алдын ала оқып-үйретілген пациент өзіне Стелара® препаратының инъекциясын өз бетінше сала алады.
● Стелара® препаратын инъекцияға арналған басқа сұйықтықтармен араластыруға болмайды.
● Препаратты сілкімеңіз. Ұзақ уақыт қарқынды сілку препаратты бүлдіруі мүмкін. Егер ол сілкіленген болса, препаратты пайдаланбаңыз.
1 сурет. Стелара® препараты бар еккіш