Синагис®

Синагис®

Паливизумаб

Раствор для внутримышечного введения 50 мг или 100 мг

Прозрачный или слегка опалесцирующий, бесцветный или слегка желтоватый раствор.

Допустимо наличие небольших полупрозрачных частиц.

Иммуноглобулины специфические. Паливизумаб.

Код АТХ J06B B16

Фармакокинетика

По результатам исследований с участием взрослых добровольцев паливизумаб имеет фармакокинетический профиль, подобный антителу IgG1 человека относительно объема распределения (в среднем 57 мл/кг) и периода полувыведения (в среднем 18 дней). В исследованиях по профилактике респираторно-синцитиальной инфекции у недоношенных детей и детей с бронхолегочной дисплазией средний период полувыведения паливизумаба составлял 20 дней, а ежемесячные внутримышечные дозы 15 мг/кг обеспечивали среднюю 30-дневную концентрацию активного вещества в сыворотке крови около 40 мкг/мл после первой инъекции, 60 мкг/мл после второй инъекции и приблизительно 70 мкг/мл после третьей и четвертой инъекций. В исследованиях при врожденных пороках сердца ежемесячные внутримышечные дозы 15 мг/кг обеспечивали среднюю 30-дневную концентрацию активного вещества в сыворотке крови около 55 мкг/мл после первой инъекции и около 90 мкг/мл после четвертой инъекции.

Среди 139 детей с врожденными пороками сердца, получавших паливизумаб в течение клинического исследования, которые находились на экстракорпоральном кровообращении и для которых были доступны парные образцы сыворотки крови, средняя концентрация паливизумаба была около 100 мкг/мл до применения экстракорпорального кровообращения и снижалась приблизительно до 40 мкг/мл после него.

Фармакодинамика

Паливизумаб является гуманизированным IgG1К моноклональным антителом к эпитопу в антигенном локусе А гибридного белка респираторно-синцитиального вируса (РСВ). Это гуманизированное моноклональное антитело состоит из аминокислотных последовательностей человека (95 %) и мыши (5 %). Обладает мощной нейтрализующей и гибридно-ингибирующей активностью против подтипов штаммов А и В РСВ.

Паливизумаб при концентрации 30 мкг/мл в сыворотке крови в контрольной модели на крысе приводит к снижению легочной репликации РСВ на 99 %.

Исследования противовирусной активности в условиях in vitro

Противовирусная активность паливизумаба оценивалась методом микронейтрализации, в котором повышенные концентрации антител были инкубированы с РСВ перед добавлением эпителиальных клеток человека HEp-2. После инкубации в течение 4–5 дней уровень содержания РСВ-антигена измеряли методом иммуносорбентного ферментного анализа (ELISA). Титр нейтрализации (50 % эффективной концентрации [ЕС50]) выражается как концентрация антитела, необходимая для нейтрализации РСВ-антигена на 50 % в сравнении с необработанными клетками, инфицированными вирусом. Паливизумаб демонстрирует среднее значение ЕС50 0,65 мкг/мл (среднее [стандартное отклонение] = 0,75 [0,53] мкг/мл; n = 69, диапазон 0,07–2,89 мкг/мл) и 0,28 мкг/мл (среднее [стандартное отклонение] = 0,35 [0,23] мкг/мл; n = 35, диапазон 0,03–0,88 мкг/мл) относительно клинических изолятов РСВ А и РСВ B, соответственно. Большинство исследуемых клинических РСВ изолятов (n = 96) были отобраны от пациентов из США.

Резистентность

Паливизумаб связывает высококонсервативную область на внеклеточном домене зрелого белка РСВ F-белка, которая называется антигенной детерминантой ІІ или антигенной детерминантой А и включает аминокислотные остатки от 262 до 275. Генотипический анализ 126 клинических изолятов, полученных от 123 детей, не прошедших иммунопрофилактику, у всех РСВ-мутантов, проявлявших резистентность к паливизумабу (n = 8), показано наличие замены аминокислот на этом участке F-белка. Показано отсутствие полиморфных или неполиморфных вариаций последовательностей за пределами антигенной детерминанты А РСВ F-белка, РСВ-резистентных к нейтрализации паливизумабом. По крайней мере одно из замещений, ассоциированных с резистентностью к паливизумабу, N262D, K272E/Q или S275F/L, было идентифицировано в 8 клинических РСВ-изолятах, таким образом, общая частота мутаций, ассоциированных с резистентностью, составляет 6,3 %. Обзор полученных клинических данных не выявил связи между последовательностью изменений в антигенной детерминанте А и степенью тяжести РСВ-заболевания у детей, которые получали иммунопрофилактику паливизумабом и у которых развилось РСВ-заболевание нижних отделов дыхательных путей.

Анализ 254 клинических изолятов, отобранных от пациентов, которым ранее не проводилась иммунопрофилактика паливизумабом, выявил замещения, ассоциированные с резистентностью к паливизумабу в двух изолятах (один с N262D и один с S275F), таким образом, частота мутаций, ассоциированных с резистентностью, составляет 0,79 %.

Иммуногенность

В исследовании IMpact-RSV антитела к паливизумабу во время первого курса терапии присутствовали приблизительно у 1 % пациентов. Отмечалась транзиторная реактивность, с низким титром, исчезающая, несмотря на продолжение лечения (первый и второй сезоны), и не наблюдавшаяся у 55 из 56 младенцев во втором сезоне (в том числе у 2 пациентов с присутствовавшими титрами в течение первого сезона). В исследовании с участием пациентов с врожденными пороками сердца иммуногенность не оценивали. Формирование антител к паливизумабу также изучалось в четырех дополнительных исследованиях у 4337 пациентов (дети, рожденные на 35-й неделе беременности и ранее, в возрасте 6 месяцев и менее или в возрасте 24 месяцев или менее с бронхолегочной дисплазией или гемодинамически значимыми врожденными пороками сердца были включены в эти исследования) и наблюдалось у 0–1,5 % пациентов в различные моменты исследования. Не было выявлено взаимосвязи между присутствием антител к паливизумабу и возникновением побочных реакций. Таким образом, формирование антител к паливизумабу носит временный характер и не имеет клинического значения.

Исследования с использованием лиофилизированного паливизумаба

В плацебо-контролируемом исследовании профилактики РСВ-инфекции у (IMpact-RSV) 1502 детей с высоким риском (1002 — Синагис; 500 — плацебо) 5 ежемесячных доз 15 мг/кг снизили частоту госпитализации, связанной с РСВ, на 55 % (p = < 0,001). В группе плацебо частота госпитализации, связанной с РСВ, составила 10,6 %. Исходя из этого, абсолютное снижение риска составляет 5,8 %, это означает, что число нуждающихся в лечении пациентов с целью предотвращения госпитализации составляет 17. Тяжесть заболевания РСВ у детей, госпитализированных несмотря на профилактику паливизумабом, в отношении числа дней пребывания в ОИТ на 100 детей и дней искусственной вентиляции легких на 100 детей не изменялась.

В общей сложности 222 ребенка были привлечены к участию в двух отдельных исследованиях по изучению безопасности паливизумаба при применении во второй сезон подъема заболеваемости РСВ. Сто три (103) ребенка впервые ежемесячно получали инъекции паливизумаба, 119 детей получали паливизумаб в течение двух последовательных сезонов. В исследовании не обнаружено различий между группами в отношении иммуногенетичности. Однако, поскольку эффективность паливизумаба при введении пациентам в качестве второго курса лечения в течение последующего сезона подъема заболеваемости РСВ официально не изучалась в исследованиях, проводимых с этой целью, актуальность этих данных с точки зрения эффективности неизвестна.

В открытом проспективном исследовании фармакокинетических особенностей, безопасности и иммуногенности паливизумаба при введении 7 доз в течение одного сезона РСВ фармакокинетические данные указывали на достижение достаточных средних уровней паливизумаба у 18 детей, привлеченных к участию в исследовании. Транзиторный, низкий уровень антител к паливизумабу наблюдался у одного ребенка после второй дозы паливизумаба, снижавшийся до неопределяемых уровней после получения пятой и седьмой доз.

В плацебо-контролируемом исследовании с участием 1287 пациентов в возрасте ≤ 24 месяцев дети с гемодинамически значимыми врожденными пороками сердца (639 — Синагис; 648 — плацебо) 5 ежемесячных доз препарата Синагис в 15 мг/кг снижали частоту госпитализаций по поводу инфекции РСВ на 45 % (p = 0,003) (исследования у пациентов с врожденными пороками сердца). Пациенты были равномерно распределены по группам в соответствии с типом патологии — пороки с цианозом и без цианоза. Частота госпитализации по поводу РСВ-заболеваний составила 9,7 % среди пациентов группы плацебо и 5,3 % среди пациентов группы Синагиса. Вторичные конечные точки свидетельствовали о достоверном уменьшении в группе Синагиса по сравнению с группой плацебо таких показателей, как общее число дней госпитализации, связанной с РСВ-заболеваниями (уменьшение на 56 %, р = 0,003), и количества дней РСВ-инфекции, когда пациенты нуждались в дополнительном обеспечении кислородом (уменьшение на 73 %, р = 0,014), на 100 детей.

В ходе ретроспективного наблюдательного исследования с участием маленьких детей с гемодинамически значимыми врожденными пороками сердца проведено сравнение по показателю частоты первичных серьезных нежелательных явлений (ПСНЯ: инфекция, аритмия и летальный исход) у детей одного возраста со сходным типом сердечной патологии и типом коррегирующих операций на сердце, получавших (1009) и не получавших (1009) Синагис в качестве профилактики. Частота возникновения аритмии и летального исхода как ПСНЯ была сходной у детей, которым провели профилактику и у детей, которым не проводили профилактику. Частота возникновения инфекционных ПСНЯ у получавших профилактику детей была ниже по сравнению с детьми, не получавшими профилактики. Результаты исследования свидетельствуют о том, что у детей с гемодинамически значимыми врожденными пороками сердца, получавших профилактику Синагисом, не обнаружено повышенного риска возникновения серьезных инфекций, серьезных аритмий или смертельных случаев по сравнению с детьми, которым ее не проводили.

Исследования по применению жидкого паливизумаба

Два клинических исследования были проведены с целью непосредственного сравнения жидких и лиофилизированных форм паливизумаба. В первом исследовании 153 недоношенных младенца получали обе формы препарата в различных последовательностях. Во втором исследовании 211 и 202 недоношенных младенца с хроническим заболеванием легких получали жидкую и лиофилизированную формы паливизумаба, соответственно. В двух дополнительных исследованиях жидкий паливизумаб использовался в качестве активного контроля (3918 детей) для оценки исследуемого моноклонального антитела для профилактики серьезного РСВ-заболевания у недоношенных младенцев или детей с падением артериального давления или гемодинамически значимой ИБС. Общая частота и характер нежелательных явлений, прекращение применения препарата в результате развития НЯ и число летальных исходов, зарегистрированных в этих клинических исследованиях, соответствовали этим показателям, наблюдавшимся в программах клинической разработки лиофилизированной формы. Смертельные исходы были сочтены не связанными с применением паливизумаба, новых нежелательных реакций на препарат в этих исследованиях выявлено не было.

Недоношенные младенцы и дети с хронической болезнью легких недоношенных (ХБЛН): в этом исследовании, проводившемся в 347 центрах в Северной Америке, Европейском союзе и 10 других странах, участвовали пациенты в возрасте не более 24 месяцев с ХБЛН и недоношенные дети (рожденные на 35-й неделе беременности и ранее), возраст которых к моменту начала участия в исследовании составлял 6 месяцев или менее. Пациенты с гемодинамически значимым врожденным пороком сердца были исключены из набора в это исследование и изучались в другом исследовании. В этом исследовании пациенты были рандомизированы для получения 5 ежемесячных инъекций жидкого паливизумаба (N=3306) в дозе 15 мг/кг в качестве активного контроля для оценки исследуемого моноклонального антитела (N=3329). За пациентами велось наблюдение в течение 150 дней для определения безопасности и эффективности препарата. Девяносто девять процентов получавших паливизумаб пациентов завершили исследование, 97 % получили все пять инъекций. Основной конечной точкой была частота госпитализаций, связанных с РСВ-заболеваниями. В группе павилизумаба по поводу РСВ были госпитализированы 62 из 3306 (1,9 %) пациентов. Частота госпитализации, связанной с РСВ-заболеваниями, составила 28/723 (3,9 %) у пациентов с ХБЛН и 34/2583 (1,3 %) у недоношенных младенцев без ХБЛН.

Исследование 2 у пациентов с ХСН: в этом исследовании, проведенном в 162 центрах в Северной Америке, Европейском союзе и 4 других странах в течение двух сезонов РСВ, изучались пациенты в возрасте 24 месяца или менее с гемодинамически значимой ХСН. В этом исследовании пациенты были рандомизированы для получения 5 ежемесячных инъекций жидкого паливизумаба (N=612) в дозе 15 мг/кг в качестве активного контроля для оценки исследуемого моноклонального антитела (N=624). Участники исследования были стратифицированы по типам сердечной патологии (с цианозом и прочие) и находились под наблюдением в течение 150 дней для определения безопасности и эффективности препарата. Девяносто семь процентов, получавших паливизумаб, завершили исследование, 95 % — получили все пять инъекций. Основной конечной точкой было общее число нежелательных явлений и серьезных нежелательных явлений, вторичной конечной точкой была частота госпитализаций, связанных с РСВ-заболеванием. Частота госпитализаций по поводу РСВ составила 16 из 612 (2,6 %) пациентов в группе паливизумаба.

Синагис показан для профилактики тяжелой инфекции нижних дыхательных путей, требующей госпитализации, вызванной респираторно-синцитиальным вирусом (РСВ), у детей с высоким риском заражения РСВ:

• Дети, рожденные на 35-й неделе беременности или ранее, возраст которых к началу сезона подъема заболеваемости инфекцией РСВ составляет 6 месяцев или менее.

• Дети в возрасте до 2 лет, которым требовалось лечение по поводу бронхолегочной дисплазии в течение последних 6 мес.

• Дети в возрасте до 2 лет с гемодинамически значимыми врожденными пороками сердца.

Дозы

Рекомендуемая доза паливизумаба составляет 15 мг/кг массы тела с интервалом 1 месяц в течение предполагаемых периодов риска заболеваемости РСВ в сообществе.

Объем (выраженный в мл) // паливизумаба // для введения с интервалами в один месяц = [масса тела пациента в кг] умноженная на 0,15.

По возможности первую инъекцию следует производить до начала сезона подъема заболеваемости РСВ. Последующие дозы следует вводить ежемесячно в течение всего сезона подъема заболеваемости РСВ. Эффективность Синагиса в дозе менее 15 мг/кг массы тела или при режиме дозирования реже, чем 1 раз в месяц в течение РСВ сезона, не установлена.

Большая часть опыта, включая опорные клинические исследования паливизумаба фазы III, была получена при 5 инъекциях в течение одного сезона. Имеются данные, хотя и ограниченные, о применении более чем 5 доз, поэтому польза с точки зрения защиты при применении более 5 доз не установлена.

Для снижения риска повторной госпитализации детям, получающим паливизумаб, госпитализированным с инфекцией РСВ, рекомендуется продолжать получать ежемесячные дозы паливизумаба в течение сезона РСИ.

Детям, перенесшим шунтирование сердца, рекомендуется вводить инъекцию паливизумаба в дозе 15 мг/кг массы тела сразу же по достижении стабильного состояния после операции для поддержания необходимой концентрации препарата в сыворотке крови. Последующие дозы должны вводиться ежемесячно в течение остальной части подъема заболеваемости РСВ у детей, которые продолжают подвергаться высокому риску инфекции РСВ.

Способ применения

Паливизумаб вводят внутримышечно, предпочтительно в наружную боковую область бедра. Ягодичную мышцу не следует часто использовать для проведения инъекций из-за риска повреждения седалищного нерва. Инъекцию следует проводить в стандартных асептических условиях.

Если объем дозы превышает 1 мл, то препарат вводят в виде нескольких доз.

Наиболее серьезными нежелательными реакциями, возникающими при применении паливизумаба, являются анафилаксия и другие острые реакции повышенной чувствительности. Часто возникающими реакциями, возникающими при применении паливизумаба, являются лихорадка, сыпь и реакции в месте введения препарата.

Нежелательные реакции, как клинические, так и отклонения лабораторных показателей, представлены по классам систем органов и частоте возникновения (очень часто: ≥ 1/10; часто: от ≥ 1/100 до <1/10; нечасто: от ≥ 1/1000 до < 1/100; редко: от ≥ 1/10000 до <1/1000), о которых сообщалось в течение клинических исследований у недоношенных детей, детей с бронхолегочной дисплазией, а также у детей с врожденными пороками сердца.

Нежелательные реакции идентифицируются в ходе пострегистрационного наблюдения, а сообщения о них поступают добровольно от пациентов из популяции неопределенного размера; не всегда возможно достоверно оценить их частоту или установить причинно-следственную связь с воздействием паливизумаба. Частота возникновения этих «нежелательных реакций», приведенная в таблице ниже, оценивалась с использованием данных о безопасности, полученных в двух регистрационных клинических исследованиях. Частота этих реакций по результатам исследований не выявила различий между группами, получавшими паливизумаб и плацебо, а реакции не были связаны с применяемым препаратом.

Пострегистрационный опыт

Были оценены серьезные спонтанные побочные реакции в пострегистрационном периоде, отмеченные при лечении паливизумабом в период между 1998 и 2002 гг., охватывающие четыре сезона подъема заболеваемости РСВ. В общей сложности зарегистрированы 1291 серьезных явлений при применении паливизумаба по назначению и продолжительности терапии в один сезон. Появление нежелательных реакций происходило после шестой дозы или позже только в 22 из этих случаев (15 случаев после шестой дозы, 6 случаев после седьмой дозы и 1 случай после восьмой дозы).

Эти нежелательные реакции схожи по характеру с симптомами после первых пяти доз.

График получения паливизумаба и нежелательные реакции контролировались в группе из приблизительно 20000 младенцев, отслеживаемых в реестре пациентов в период с 1998 по 2000 гг. В этой группе 1250 включенных в исследование младенцев получили по 6 инъекций, 183 младенца по 7 инъекций и 27 по 8 или 9 инъекций. Нежелательные реакции, наблюдавшиеся у пациентов после шестой или последующих доз, были сходными по характеру и частоте с таковыми после 5 первых доз.

В ходе наблюдательного, пострегистрационного исследования с использованием базы данных наблюдалось небольшое увеличение частоты астмы среди недоношенных детей, получавших паливизумаб; однако причинно-следственная связь с применением препарата была неясна.

- повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ или к другим человеческим моноклональным антителам.

Официальные исследования по изучению взаимодействия паливизумаба с другими лекарственными средствами не проводились. В ходе клинического исследования III фазы IMpact-RSV с участием недоношенных детей и детей с бронхолегочной дисплазией доли пациентов в группах, получавших плацебо и паливизумаб одновременно с вакцинами для профилактики детских инфекций, гриппозной вакциной, бронхорасширяющими средствами и кортикостероидами, были сходными и дополнительного увеличения числа нежелательных реакций среди пациентов, получающих эти средства, не наблюдалось.

В связи с тем что моноклональные антитела являются специфичными только в отношении РСВ, предполагается, что паливизумаб не должен препятствовать развитию иммунитета при вакцинации.

Паливизумаб может взаимодействовать с иммунологическими диагностическими РСВ-тестами, например тестами, основанными на количественном определении антигена. Дополнительно паливизумаб угнетает репликацию вируса в культуре клеток, поэтому может также влиять на пробы с использованием вирусной культуры. Паливизумаб не влияет на тесты, которые основываются на полимеразной цепной реакции с обратной транскриптазой. Взаимодействие с лабораторными тест-системами может привести к ложно-негативным результатам диагностики РСВ. Таким образом, при принятии клинических решений результаты диагностических тестов следует рассматривать с учетом клинических данных.

После введения паливизумаба зарегистрированы аллергические реакции, включая очень редкие случаи анафилаксии и анафилактического шока. В некоторых случаях зарегистрирован летальный исход.

Лекарственные средства для лечения тяжелых реакций гиперчувствительности, включая анафилаксию и анафилактический шок, должны быть доступны для немедленного применения после введения паливизумаба.

Среднетяжелое или тяжелое острое инфекционное заболевание или лихорадочное состояние может быть причиной задержки начала применения паливизумаба, если только, по мнению врача, отказ от препарата не представляет большого риска. Легкое лихорадочное состояние, как, например, легкая инфекция верхних дыхательных путей, обычно не является причиной задержки применения паливизумаба.

Паливизумаб следует назначать с осторожностью пациентам с тромбоцитопенией или любыми другими нарушениями системы свертывания крови.

Эффективность паливизумаба при введении пациентам в качестве второго курса лечения в течение последующего сезона подъема заболеваемости РСВ официально не изучалась в исследованиях, проводимых с этой целью. Возможный риск усиления инфекции РСВ в сезон, следующий за сезоном, в котором пациенты проходили лечение паливизумабом, не был окончательно исключен из исследований, проведенных с этой целью.

Фертильность, беременность и период грудного вскармливания

Соответствующих исследований не проводилось. Препарат не предназначен для применения у взрослых. Данные о влиянии на фертильность, беременность и период грудного вскармливания отсутствуют.

В клинических исследованиях трое детей получили дозу выше 15 мг/кг не приводило к появлению каких-либо медицинских последствий. Эти дозы составили 20,25 мг/кг, 21,1 мг/кг и 22,27 мг/кг. Появление каких-либо медицинских последствий не зарегистрировано.

По данным пострегистрационного опыта сообщалось о передозировке до 85 мг/кг, и в некоторых случаях побочные реакции, наблюдавшиеся у пациентов, не отличались от наблюдавшихся после применения препарата в дозе 15 мг/кг. В случае передозировки рекомендовано наблюдение за пациентом на предмет выявления каких-либо признаков или симптомов нежелательных реакций и немедленное проведение симптоматической терапии при их появлении.

Раствор для внутримышечного введения, 50 мг, 100 мг.

По 0,5 мл или 1 мл (номинальный объем) препарата во флаконе из прозрачного, бесцветного стекла типа Ι (Евр. Фарм.) объемом 3 мл, укупоренном хлорбутиловой пробкой с тефлоновым покрытием и лакированным алюминиевым обжимным колпачком с полипропиленовой крышечкой. По одному флакону в пластиковом контейнере, по одному пластиковому контейнеру вместе с инструкцией по применению на государственном и русском языках в пачке картонной.

Хранить при температуре от 2 до 8°С. Не замораживать.

Хранить в недоступном для детей месте!

3 года.

Не применять по истечении срока годности.

По рецепту.

Берингер Ингельхайм Фарма ГмбХ и Ко. КГ, Германия/

Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG, Germany

Упаковщик

Эббви С.р.л., Италия/

AbbVie S.r.l., Italy

Эббви Биофармасьютикалс ГмбХ, Швейцария/

AbbVie Biopharmaceuticals GmbH, Switzerland

Адрес организации на территории Республики Казахстан принимающий претензии (предложения) от потребителей по качеству лекарственного средства и ответственной за пострегистрационное наблюдение за безопасностью лекарственного средства:

Представительство компании AbbVie Biopharmaceuticals GmbH в Республике Казахстан: г. Алматы, 050044, ул. Сатпаева 30A/1, ЖК «Тенгиз Тауэрс», 97 офис, тел. +7 727 222 14 18, факс. +7 727 398 94 88, эл. адрес: kz_ppd_pv@abbvie.com.