Симтуза

Симтуза

Нет

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой

1 таблетка содержит

активные вещества: дарунавира этанолат 867.0 мг (эквивалентно дарунавиру 800.00 мг), кобицистат 288.5 мг (неабсорбированного кобицистата 150.00 мг), эмтрицитабин 200.0 мг, тенофовира алафенамида фумарат 11.2 мг (эквивалентно тенофовира алафенамиду 10.0 мг)

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, натрия кроскармелоза, магния стеарат, вода очищенная*,

состав оболочки: краситель Opadry® II 85F120020 (спирт поливиниловый, частично гидролизованный; полиэтиленгликоль (макрогол 4000), титана диоксид (Е 171), тальк, железа оксид желтый (Е 172)).

* Удаляется в процессе производства

Таблетки капсуловидной формы, покрытые пленочной оболочкой от желтого до желтовато-коричневого цвета, с гравировкой «JG» на одной стороне и «8121» на другой стороне.

Противоинфекционные препараты для системного использования. Противовирусные средства для системного применения. Противовирусные препараты прямого действия. Противовирусные препараты для лечения ВИЧ-инфекции, комбинации. Эмтрицитабин, тенофовира алафенамид, дарунавир и кобицистат.

Код АТХ J05AR22

Фармакокинетика

Биодоступность всех компонентов Симтуза была сопоставима с биодоступностью при совместном применении дарунавира 800 мг, кобицистата 150 мг и эмтрицитабина/тенофовира алафенамид 200/10 мг в виде отдельных препаратов; биоэквивалентность была установлена после однократного введения в условиях питания у здоровых людей.

Абсорбция

Дарунавир и кобицистат

Абсолютная биодоступность только одной дозы дарунавира 600 мг составляла приблизительно 37% и увеличивалась примерно до 82% в присутствии ритонавира 100 мг дважды в день. Абсолютная биодоступность капсулы 200 мг эмтрицитабина составляла 93%.

Максимальные плазменные концентрации дарунавира, кобицистата, эмтрицитабина и тенофовира алафенамида достигались в течение 4.00, 4.00, 2.00 и 1.50 часа после введения дозы соответственно. Биодоступность компонентов Симтуза не проявлялась при пероральном приеме расщепленной таблетки по сравнению с полностью проглатываемой таблеткой.

Концентрация дарунавира и кобицистата, введенное в виде препарата Симтуза натощак, было ниже на 30-45% и на 16-29%, соответственно, по сравнению с условием приема препарата после еды. Для эмтрицитабина Cmax был в 1.26 раза выше в состоянии натощак, тогда как коэффициент AUC был сопоставим в состояниях «после еды» и «натощак». Для тенофовира алафенамида Cmax был в 1.82 раза выше в состоянии «натощак», тогда как AUC был на 20% ниже в состоянии «натощак» по сравнению с исходным состоянием. Таблетки Симтуза следует принимать с пищей. Тип пищи не влияет на концентрацию препарата Симтуза.

Распределение

Дарунавир

Дарунавир примерно на 95% связывается с белками плазмы. Дарунавир связывается, главным образом, с плазменным α1-кислым гликопротеином.

Кобицистат

Кобицистат связывается с белками плазмы человека на 97 - 98%, и среднее соотношение концентрации препарата в плазме и в крови составило приблизительно 2.

Эмтрицитабин

Связывание эмтрицитабина с белками плазмы человека составляло <4% и не зависело от концентрации в диапазоне 0.02-200 мкг/мл. При пиковой концентрации в плазме среднее соотношение концентрации препарата в плазме и в крови составляло примерно 1.0, а среднее соотношение концентрации препарата в сперме и в плазме составляло примерно 4.0.

Тенофовира алафенамид

Связывание тенофовира с белками плазмы человека составляет <0.7% и не зависит от концентрации в диапазоне 0.01-25 мкг/мл. Связывание тенофовира алафенамида с белками плазмы человека составляло примерно 80%.

Метаболизм

Дарунавир

В микросомах печени человека показали, что дарунавир подвергается преимущественно окислительному метаболизму. Дарунавир экстенсивно метаболизируется системой цитохрома CYP, и практически полностью изоферментом CYP3A4. После перорального введения 14С-дарунавира показало, что большая часть радиоактивности в плазме после однократной дозы ритонавира с дарунавиром 400/100 мг была связана с основным активным веществом. Идентифицировано, по меньшей мере, 3 окислительных метаболита дарунавира; активность которых против дикого типа ВИЧ, по крайней мере, в 10 раз ниже активности дарунавира.

Кобицистат

Кобицистат метаболизируется путем CYP3A (основной)- и CYP2D6 (второстепенный)-опосредованного окисления, и не подвергается глюкуронидации. После перорального введения 14C-кобицистата, 99% циркулирующей радиоактивности в плазме составлял неизмененный кобицистат. Низкие уровни метаболитов наблюдаются в моче и фекалиях и не способствуют CYP3A-ингибирующей активности кобицистата.

Эмтрицитабин

Эмтрицитабин не является ингибитором ферментов CYP человека. После введения [14C]- эмтрицитабина полное восстановление дозы эмтрицитабина достигалось в моче (приблизительно 86%) и фекалиях (приблизительно 14%). Тринадцать процентов дозы были выделены в моче в виде трех метаболитов. Метаболизм эмтрицитабина включает окисление тиольной части с образованием 3'-сульфоксид-диастереомеров (приблизительно 9% дозы) и конъюгацию с глюкуроновой кислотой с образованием 2'-O-глюкуронида (приблизительно 4% дозы). Другие метаболиты не были идентифицированы.

Тенофовира алафенамид

Метаболизм является основным путем выведения тенофовира алафенамида, что составляет >80% пероральной дозы. Тенофовира алафенамид метаболизируется в тенофовир (основной метаболит) катепсином А в мононуклеарных клетках периферической крови (включая лимфоциты и другие клетки-мишени ВИЧ) и макрофагах; и карбоксиэстеразой-1 в гепатоцитах. Тенофовира алафенамид гидролизуется в клетках с образованием тенофовира (основного метаболита), который фосфорилируется до активного метаболита тенофовира дифосфата.

Тенофовира алафенамид не метаболизируется ферментами CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 или CYP2D6. Тенофовира алафенамид минимально метаболизируется CYP3A4. После совместного применения с образцом умеренного индуктора CYP3A эфавирензем, не было оказано существенного влияния на содержание тенофовира алафенамида. После введения тенофовира алафенамида, плазменная [14 C]-радиоактивность показала зависящий от времени профиль с тенофовира алафенамидом как наиболее распространенный вид в первые несколько часов и с мочевой кислотой в оставшийся период.

Выведение

Дарунавир

После приема 400/100 мг 14С-дарунавира и ритонавира, примерно 79.5% и 13.9% от введенной дозы 14С-дарунавира выделялись с фекалиями и мочой, соответственно. Неизмененный дарунавир составлял примерно 41.2% и 7.7% от введенной дозы в фекалиях и моче, соответственно.

Клиренс дарунавира при внутривенном применении в виде монопрепарата (150 мг) и при применении совместно с низкой дозой ритонавира (100 мг) составлял 32.8 л/ч и 5.9 л/ч, соответственно. Средний период полувыведения терминальной фазы дарунавира после применения препарата Симтуза составлял около 5.5 часов.

Кобицистат

После приема внутрь 14C-кобицистата, 86% и 8.2% дозы выводится с фекалиями и мочой, соответственно. Средний плазменный период полувыведения терминальной фазы после приема препарата Симтуза составляет примерно 3.6 часа.

Эмтрицитабин

Эмтрицитабин выводится главным образом почками с полным восстановлением дозы, достигаемым в моче (приблизительно 86%) и фекалиях (приблизительно 14%). Тринадцать процентов дозы эмтрицитабина выделяли в моче в виде трех метаболитов. Системный клиренс эмтрицитабина составлял в среднем 307 мл/мин. После перорального приема препарата Симтуза средний терминальный период полувыведения эмтрицитабина составляет 17.2 ч.

Тенофовира алафенамид

Тенофовира алафенамид в основном выводится после метаболизма до тенофовира. После приема препарата Симтуза, средний терминальный период полувыведения тенофовира алафенамида составлял 0.3 часа. Тенофовир выводится из организма почками, как путем клубочковой фильтрации, так и путем активной трубчатой секреции. Тенофовир имеет средний плазменный период полувыведения, составляющий приблизительно 32 часа. Почечная экскреция неизмененного тенофовира алафенамида составляет незначительную часть, в результате которого менее 1% дозы, выводится с мочой. Период полураспада фармакологически активного метаболита, тенофовира дифосфата, в мононуклеарных клетках периферической крови составляет 150-180 часов.

Особые группы

Дети

Фармакокинетика препарата Симтуза у детей не исследовалась. Однако имеющиеся фармакокинетические данные для различных компонентов препарата Симтуза, показывают, что дозы, составляющие 800 мг дарунавира, 150 мг кобицитата, 200 мг эмтрицитабина и 10 мг тенофовира алафенамида оказывают аналогичное воздействие как у взрослых, так и у подростков в возрасте 12 лет и старше и весом не менее 40 кг.

Пожилые пациенты

Фармакокинетические данные по применению препарата Симтуза, также, как и его отдельных компонентов, у пожилых пациентов (в возрасте ≥65 лет) ограничены.

Популяционный фармакокинетический анализ ВИЧ-инфицированных пациентов показал, что фармакокинетика дарунавира незначительно отличается в возрастном диапазоне от 18 до 75 лет.

Не было обнаружено клинически значимых фармакокинетических различий в зависимости от возраста для кобицистата, эмтрицитабина и тенофовира алафенамида в возрастном диапазоне ≥65 лет.

Пол

Популяционный фармакокинетический анализ показал, что воздействие дарунавира у ВИЧ-инфицированных женского пола несколько выше (16.8%), по сравнению с воздействием у ВИЧ-инфицированных мужского пола. Данное различие не считается клинически значимым.

Не обнаружено клинически значимых фармакокинетических различий в зависимости от пола для кобицистата, эмтрицитабина или тенофовира алафенамида.

Почечная недостаточность

Препарат Симтуза не исследовался у пациентов с почечной недостаточностью. Имеются фармакокинетические данные для (отдельных) компонентов препарата Симтуза

Дарунавир

Результаты исследования баланса масс 14C-дарунавира с ритонавиром показали, что около 7.7% принятой дозы дарунавира выводится с мочой в неизмененном виде.

Хотя дарунавир не исследовался у больных с почечной недостаточностью, популяционный фармакокинетический анализ показал, что фармакокинетика дарунавира существенно не изменяется у ВИЧ-инфицированных пациентов с умеренной почечной недостаточностью (клиренс креатинина 30-60 мл/мин).

Кобицистат

Изучение фармакокинетики кобицистата проводилось у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина ниже 30 мл/мин), не инфицированных ВИЧ-1. Не наблюдалось значимых различий фармакокинетики кобицистата у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью по сравнению со здоровыми пациентами, в соответствии с низким почечным клиренсом кобицистата.

Эмтрицитабин

Среднее системное воздействие эмтрицитабина было выше у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (рСКФКГ <30 мл/мин) (33.7 мкг•ч/мл), чем у пациентов с нормальной функцией почек (11.8 мкг•ч/мл).

Тенофовир алафенамид

Не было обнаружено клинически значимых различий фармакокинетики тенофовира алафенамида или тенофовира у здоровых по сравнению с пациентами с тяжелой почечной недостаточностью (рСКФКГ >15, но <30 мл/мин). Фармакокинетические данные для тенофовира алафенамида у пациентов с рСКФКГ <15 мл/мин отсутствуют.

Печеночная недостаточность

Препарат Симтуза не изучался у пациентов с печеночной недостаточностью. Имеются фармакокинетические данные для (отдельных) компонентов препарата Симтуза.

Дарунавир

Дарунавир в основном метаболизируется и выводится печенью. Испытание с приемом многократных доз, показало, что при применении дарунавира совместно с ритонавиром в дозировке 600 мг и 100 мг, соответственно, дважды в день, общая плазменная концентрация дарунавира у пациентов с незначительной (класс A по Чайлд-Пью) и умеренной (класс B по Чайлд-Пью) печеночной недостаточностью, сопоставима с концентрацией у здоровых. Тем не менее, концентрации несвязанного дарунавира были выше приблизительно на 55% (класс A по Чайлд-Пью) и 100% (класс B по Чайлд-Пью), соответственно. Клиническая значимость данного повышения концентрации неизвестна, поэтому, дарунавир/ритонавир следует использовать с осторожностью. Влияние тяжелой печеночной недостаточности на фармакокинетику дарунавира не изучено.

Кобицистат

Кобицистат, в основном, метаболизируется и выводится печенью. Изучение фармакокинетики кобицистата проводилось у пациентов с умеренной печеночной недостаточностью (класс B по Чайлд-Пью), не инфицированных ВИЧ-1. Не наблюдалось клинически значимых различий фармакокинетики кобицистата у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью по сравнению со здоровыми. Корректировки дозы препарата Симтуза не требуется у пациентов с печеночной недостаточностью от легкой до умеренной степени тяжести. Влияние тяжелой печеночной недостаточности (класс C по Чайлд-Пью) на фармакокинетику кобицистата не изучено.

Эмтрицитабин

Фармакокинетика эмтрицитабина не изучалась у пациентов с печеночной недостаточностью; однако эмтрицитабин не метаболизируется ферментами печени, поэтому нарушения функций печени должны оказывать ограниченное влияние.

Тенофовира алафенамид

Не наблюдалось клинически значимых фармакокинетических изменений тенофовира у пациентов с печеночной недостаточностью от легкой до умеренной степени. Влияние тяжелой печеночной недостаточности (класс C по Чайлд-Пью) на фармакокинетику тенофовира алафенамида не изучалось.

Ко-инфицирование гепатитом В и/или С

Фармакокинетических данных, полученных из клинических исследований, недостаточно для определения степени влияния вируса гепатита В и/или С на фармакокинетику дарунавира и кобицистата, эмтрицитабина или тенофовира алафенамида.

Фармакодинамика

Дарунавир является ингибитором димеризации и каталитической активности протеазы вируса иммунодефицита человека 1-го типа (ВИЧ-1) (КD 4.5 х 10-12 М). Он селективно игибирует расщепление полипротеинов Gag-Pol ВИЧ в инфицированных вирусами клетках, препятствуя образованию зрелых вирусных частиц.

Кобицистат это необратимый ингибитор цитохрома Р450 подсемейства CYP3A. Ингибирование кобицистатом CYP3A-опосредованного метаболизма повышает системное воздействие субстратов CYP3A, таких как дарунавир, поскольку создаются условия ограниченной биодоступности и сокращения периода полувыведения вследствие CYP3A-зависимого метаболизма.

Эмтрицитабин является нуклеозидным ингибитором обратной транскриптазы (НИОТ) и нуклеозидным аналогом 2'-дезоксицитидина. Эмтрицитабин фосфорилируется клеточными ферментами с образованием эмтрицитабина трифосфата. Эмтрицитабина трифосфат ингибирует репликацию ВИЧ путем внедрения в вирусную ДНК при участии обратной транскриптазы ВИЧ (ОТ), что приводит к разрыву цепи ДНК.

Тенофовира алафенамид является нуклеотидным ингибитором обратной транскриптазы (НтИОТ) и фосфоноамидатным пролекарством тенофовира (аналог монофосфата 2'-дезоксиаденозина). Тенофовира алафенамид может проникать в клетки, и из-за повышенной плазменной стабильности и внутриклеточной активации посредством гидролиза катепсином А тенофовира алафенамид более эффективен, чем тенофовира дизопроксил, в отношении концентрации тенофовира в мононуклеарных клетках периферической крови (МКПК) (включая лимфоциты и другие клетки-мишени ВИЧ) и макрофагах. Внутриклеточный тенофовир в последующем фосфорилируется в фармакологически активный метаболит тенофовира дифосфат. Тенофовира дифосфат ингибирует репликацию ВИЧ посредством включения в вирусную ДНК посредством ОТ ВИЧ, что приводит к разрыву цепи ДНК.

Противовирусная активность

Дарунавир, эмтрицитабин и тенофовира алафенамид продемонстрировали усиление синергического антивирусного эффекта в исследованиях двухкомпонентных комбинаций в культуре клеток.

Дарунавир обладает активностью в отношении лабораторных штаммов и клинических изолятов ВИЧ-1 и лабораторных штаммов ВИЧ-2 при острой инфекции в культурах Т-клеток, мононуклеарных клеток периферической крови человека и моноцитах/макрофагах человека с медианами значений EC50, составляющими от 1.2 до 8.5 нмоль (0.7-5.0 нг/мл). Дарунавир обладал противовирусной активностью в отношении широкого спектра первичных изолятов ВИЧ-1 группы М (A, B, C, D, E, F, G) и группы О первичных изолятов со значениями EC50 от <0.1 до 4.3 нмоль. Данные значения EC50 значительно ниже 50% диапазона концентраций клеточной токсичности от 87 мкМ до >100 мкМ.

Кобицистат не обладает определяемой противовирусной активностью в отношении ВИЧ-1 и не конкурирует с противовирусной активностью дарунавира, эмтрицитабина или тенофовира.

Противовирусная активность эмтрицитабина против лабораторных и клинических изолятов ВИЧ-1 оценивалась в линиях лимфобластоидных клеток, линиях клеток MAGI CCR5 и МКПК. Значения EC50 эмтрицитабина находились в диапазоне от 0.0013 до 0.64 мкм. Эмтрицитабин проявлял противовирусную активность в культуре клеток против кластеров ВИЧ-1 A, B, C, D, E, F и G (значения EC50 варьировались от 0.007 до 0.075 мкм) и проявлял штамм-специфическую активность против ВИЧ-2 (значения EC50 варьировались от 0.007 до 1.5 мкм).

Противовирусная активность тенофовира алафенамида против лабораторных и клинических изолятов ВИЧ-1 подтипа В оценивалась в линиях лимфобластоидных клеток, МКПК, первичных клетках моноцитов/макрофагов и CD4+-Т-лимфоцитах. Значения ЕС50 для тенофовира алафенамида находились в диапазоне от 2.0 до 14.7 нМ. Тенофовира алафенамид проявлял противовирусную активность в культуре клеток против всех групп ВИЧ-1 (M, N и O), включая подтипы A, B, C, D, E, F и G (значения EC50 варьировались от 0.10 до 12.0 нМ) и проявлял штамм-специфическую активность против ВИЧ-2 (значения EC50 варьировались от 0.91 до 2.63 нМ).

Перекрестная устойчивость у ВИЧ-1 инфицированных, не получавших лечение или вирусологически подавленных пациентов.

Вирусы, устойчивые к эмтрицитабину с мутацией M184М/I/V были перекрестно устойчивыми к ламивудину, но сохраняли чувствительность к абакавиру, ставудину, тенофовиру и зидовудину.

Препарат Симтуза показан для лечения инфекции вируса иммунодефицита человека (ВИЧ-1) у взрослых и подростков (в возрасте 12 лет и старше с весом тела не менее 40 кг).

Применение препарата Симтуза должно определяться результатами генотипического тестирования.

Терапия должна проводиться врачом, имеющим опыт в лечении ВИЧ-инфекции.

Препарат Симтуза необходимо принимать внутрь, один раз в день на фоне приема пищи. Таблетки не следует разламывать.

Способ применения

Рекомендуемая доза для взрослых и подростков 12 лет и старше, и весом не менее 40 кг – 1 таблетка в день во время еды.

Пациенты, ранее не получавшие антиретровирусную терапию

Рекомендуемый дозировка составляет одну таблетку препарата Симтуза, принятую во время еды, один раз в день.

Пациенты, ранее получавшие антиретровирусную терапию

Рекомендуемая доза составляет одну таблетку препарата Симтуза, принятую во время еды, один раз в день, у пациентов ранее принимавших антиретровирусные лекарственные средства, но не имеющие мутаций, ассоциированных с резистентностью к дарунавиру (DRV-RAM)*, с плазменной концентрацией РНК ВИЧ-1 <100 000 копий/мл и количеством клеток CD4+ >100 клеток × 106/л.

* мутации DRV-RAM: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V, L89V.

Рекомендации в случае пропущенной дозы

Если прием таблетки препарата Симтуза был пропущен в течение 12 часов с момента обычного времени приема, то пациент должен принять предписанную дозу препарата Симтуза с пищей как можно скорее. Если с момента обычного приема таблетки прошло более 12 часов, то не следует принимать пропущенную дозу, пациент должен возобновить обычный режим приема препарата.

Особые группы пациентов

Пожилые пациенты

Данные по применению препарата Симтуза у пациентов старше 65 лет ограниченны, поэтому препарат следует использовать с осторожностью у данной группы пациентов.

Печеночная недостаточность

Не требуется корректировка дозы препарата Симтуза у пациентов с незначительной (класс А по Чайлд-Пью) или умеренной (класс В по Чайлд-Пью) печеночной недостаточностью, тем не менее, препарат Симтуза следует применять с осторожностью у данной группы пациентов, поскольку дарунавир и кобицистат метаболизируются в печени.

Применение препарата Симтуза не изучалось у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по Чайлд-Пью), поэтому препарат Симтуза не должен применяться у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью.

Почечная недостаточность

Коррекция дозы препарата Симтуза не требуется у пациентов со значением расчетной скорости клубочковой фильтрации по формуле Кокрофта-Голта (рСКФКГ) ≥30 мл/мин.

Не следует начинать применение препарата Симтуза у пациентов с рСКФКГ <30 мл/мин, так как данные относительно применения препарата Симтуза в этой группе отсутствуют.

Прием препарата Симтуза следует прекратить у пациентов, значение рСКФКГ которых во время лечения опускается ниже 30 мл/мин.

Дети

Безопасность и эффективность применения препарата Симтуза у детей с 3 до 11 лет или весом менее 40 кг не установлена. Данные отсутствуют.

Препарат Симтуза не следует применять у детей младше 3 лет исходя из соображений безопасности.

Краткое описание профиля безопасности

Поскольку препарат Симтуза содержит дарунавир, кобицистат, эмтрицитабин и тенофовира алафенамид, возможно проявление побочных действий, связанных с каждым из компонентов.

Следующие наиболее частые (>5%) побочные действия были отмечены у пациентов, ранее не получавших лечение: диарея (20.0%), сыпь (12.0%), головная боль (11.6%), тошнота (8.8%) и усталость (7.1%).

Следующие наиболее частые (>5%) побочные действия были отмечены у пациентов, ранее получавших супрессивную терапию: диарея (7.9%), головная боль (7.6%) и боль в животе (5.4%).

Категории частоты определялись следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 до <1/10), нечасто (≥1/1000 до <1/100), редко (≥1/10000 <1/1000), и неизвестно (имеющиеся данные не позволяют определить частоту).

Очень часто

- головная боль

- диарея, тошнота

- сыпь (в том числе макулярная, макулопапулёзная, папулезная,

эритематозная, зудящая сыпь, генерализованная сыпь и аллергический

дерматит)

Часто

- анемия

- анорексия, сахарный диабет, гиперхолестеринемия, повышенный уровень

липопротеидов низкой плотности, гипертриглицеридемия,

гиперлипидемия

- необычные сновидения

- головокружение

- рвота, боли в животе, вздутие живота, диспепсия, метеоризм, повышение

уровня ферментов поджелудочной железы

- повышение уровня печеночных ферментов

- зуд, крапивница

- артралгия, миалгия

- астения, усталость

- повышение уровня креатинина в крови

Нечасто

- гиперчувствительность (лекарственная)

- воспалительный синдром восстановления иммунитета

- дислипидемия, гипергликемия

- острый панкреатит

- острый гепатит *, цитолитический гепатит *

- ангионевротический отек

- остеонекроз

- гинекомастия *

Редко

- лекарственная сыпь с эозинофилией и системными проявлениями *,

синдром Стивенса-Джонсона *

Неизвестно

- токсический эпидермальный некролиз *, острый генерализованный

экзантематозный пустулез *

* Дополнительные побочные реакции, которые наблюдались только с сочетанием дарунавир/ритонавир.

Описание отдельных побочных реакций

Сыпь

Сыпь была часто проявляющимся побочным действием у пациентов, получавших дарунавир. Сыпь была от легкой до умеренной степени, часто возникала в течение первых четырех недель лечения и исчезала на фоне продолжения приема препарата.

Метаболические нарушения

На фоне антиретровирусной терапии могут наблюдаться увеличение веса и повышение уровня липидов и глюкозы в крови.

Нарушения со стороны опорно-двигательного аппарата

Поступали сообщения о повышении уровня креатинфосфокиназы (КФК), болях в мышцах, миозите и редко, случаях рабдомиолиза при применении ингибиторов протеазы ВИЧ, особенно в сочетании с НИОТ.

Остеонекроз

Отмечались случаи остеонекроза, в особенности у пациентов с общепризнанными факторами риска, прогрессирующим заболеванием ВИЧ или получавших продолжительное лечение комбинированной антиретровирусной терапией (КАРТ). Частота данных случаев неизвестна.

Воспалительный синдром восстановления иммунитета

У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом на фоне лечения КАРТ, может наблюдаться проявление воспалительной реакции в ответ на бессимптомные или остаточные оппортунистические инфекции. Также, отмечались аутоиммунные расстройства (такие как болезнь Грейвса); однако, время от начала лечения и до проявления аутоимунного расстройства очень изменчиво и указанные расстройства могут проявляться спустя много месяцев после начала лечения.

Кровотечение у больных гемофилией

Поступали сообщения об увеличении случаев спонтанного кровотечения у больных гемофилией, получающих антиретровирусные ингибиторы протеазы.

Снижение ожидаемого клиренса креатинина

Согласно анализу, например, с использованием в качестве фильтрационного маркера Цистатина C (Cyst C), кобицистат способен повышать уровень сывороточного креатинина за счет ингибирования канальцевой секреции креатинина, при этом не оказывая влияния на гломерулярную функцию почек.

Дети

Безопасность применения препарата Симтуза у детей не исследовалась. Однако данные исследований отдельных компонентов препарата Симтуза показали, что общий профиль безопасности препарата Симтуза у детей в возрасте от 12 до 18 лет и весом не менее 40 кг аналогичен отмеченному у взрослых.

Другие особые группы

Пациенты с сопутствующей инфекцией вируса гепатита В и/или C

Сведения о применении препарата Симтуза у пациентов с сопутствующей инфекцией вируса гепатита В и/или C ограничены.

- гиперчувствительность к активным веществам или любому из

вспомогательных веществ

- тяжелая печеночная недостаточность (класс С по Чайлд-Пью)

- детский и подростковый возраст до 12 лет.

Испытания лекарственного взаимодействия не проводились с препаратом Симтуза. Взаимодействия, которые были выявлены в исследованиях с отдельными компонентами препарата Симтуза, то есть с дарунавиром (в сочетании с низкой дозой ритонавира), кобицистатом, эмтрицитабином или тенофовира алафенамидом, определяют взаимодействия, которые могут возникать с препаратом Симтуза.

Дарунавир и кобицистат

Дарунавир является ингибитором CYP3A, слабым ингибитором CYP2D6 и ингибитором P-gp. Кобицистат это основанный на механизме действия ингибитор CYP3A и слабый ингибитор CYP2D6. Кобицистат ингибирует переносчики р-гликопротеина (P-gp), BCRP, MATE1, OATP1B1 и OATP1B3. Совместное применение кобицистата с лекарственными средствами, которые являются субстратами данных переносчиков, может привести к повышенным плазменным концентрациям совместно принимаемых лекарственных средств. Не ожидается, что кобицистат будет ингибировать CYP1A2, CYP2В6, CYP2C8, CYP2C9 или CYP2C19. Не ожидается, что кобицистат будет индуцировать CYP1A2 CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19, UGT1A1, или P-gp (MDR1).

Совместное применение препарата Симтуза и лекарственных средств, которые метаболизируются преимущественно CYP3A, может привести к повышенным системным концентрациям таких лекарственных средств, что может повышать или продлевать их терапевтический эффект и нежелательные реакции. По этой причине препарат Симтуза не рекомендуется принимать в сочетании с лекарственными средствами, клиренс которых сильно зависит от CYP3A, и для которых повышенные системные концентрации ассоциируются с серьезными и/или угрожающими жизни реакциями (узкий терапевтический индекс).

Дарунавир и кобицистат метаболизируются CYP3A. Ожидается, что лекарственные препараты, которые индуцируют активность CYP3A, повышают клиренс дарунавира и кобицистата, приводя к пониженным плазменным концентрациям дарунавира и кобицистата (например, эфавиренз, карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал, рифампицин, рифапентин, рифабутин, зверобой продырявленный).

Совместное применение препарата Симтуза и других лекарственных средств, которые ингибируют CYP3A, может понижать клиренс дарунавира и кобицистата, и приводить к повышенным плазменным концентрациям дарунавира и кобицистата (например, азольных противогрибковых средств, таких как клотримазол). Эти взаимодействия описаны в таблице лекарственных взаимодействий ниже.

В отличие от ритонавира, кобицистат не является индуктором CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 или UGT1A1. При переключении с ритонавира в качестве усилителя фармакологических свойств на данный режим с кобицистатом, необходимо соблюдать осторожность в течение первых двух недель лечения препаратом Симтуза, особенно если дозы любого из совместно применяемых лекарственных средств титровались или корректировались при применении с ритонавиром.

Эмтрицитабин

Вероятность CYP-опосредованных взаимодействий с участием эмтрицитабина с другими лекарственными средствами низкая.

Эмтрицитабин не ингибировал реакцию глюкуронидации неспецифического UGT-субстрата. Совместное применение эмтрицитабина с лекарственными препаратами, которые выводятся посредством активной канальцевой секреции, может приводить к повышению концентраций эмтрицитабина и/или совместно применяемых лекарственных препаратов. Лекарственные средства, которые снижают почечную функцию, могут приводить к повышению концентраций эмтрицитабина.

Тенофовира алафенамид

Тенофовира алафенамид переносится посредством P-гликопротеина (P-gp) и белка резистентности рака молочной железы (BCRP). Лекарственные препараты, которые оказывают выраженное влияние на активность P-gp и BCRP, могут приводить к изменениям всасывания тенофовира алафенамида. Ожидается, что лекарственные препараты, которые индуцируют активность P-gp (например, рифампицин, рифабутин, карбамазепин, фенобарбитал), будут снижать всасывание тенофовира алафенамида, приводя к пониженными плазменным концентрациям тенофовира алафенамида, что может привести к потере терапевтического эффекта тенофовира алафенамида и развитию устойчивости. Ожидается, что совместное применение тенофовира алафенамида с другими лекарственными препаратами, которые ингибируют P-gp (например, кобицистат, ритонавир, циклоспорин), будет приводить к увеличению всасывания и повышению плазменной концентрации тенофовира алафенамида. Нет данных о том, будет ли совместное применение ингибиторов тенофовира алафенамида и ксантиноксидазы (например, фебуксостата) повышать системное воздействие тенофовира.

Тенофовира алафенамид не является ингибитором CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 или CYP2D6. Он не является ингибитором CYP3A4. Тенофовира алафенамид является субстратом OATP1B1 и OATP1B3. Распределение тенофовира алафенамида в организме может зависеть от активности OATP1B1 и OATP1B3.

Таблица лекарственных взаимодействий

Предполагаемые взаимодействия между препаратом Симтуза и другими лекарственными средствами, которые могут применяться совместно с препаратом Симтуза, перечислены в таблице ниже и основаны на исследованиях, проведенных с компонентами препарата Симтуза, как с отдельными веществами, так и в комбинации.

Исследования взаимодействия с компонентами препарата Симтуза проводились только у взрослых.

Профиль взаимодействия дарунавира зависит от того, используется ли ритонавир или кобицистат в качестве усилителя фармакокинетических свойств, исходя из этого рекомендации по применению дарунавира с сопутствующими препаратами могут различаться. Для получения дополнительной информации см. информацию о применении дарунавира.

Приведенный ниже список примеров лекарственных взаимодействий с препаратом Симтуза не является исчерпывающим, и поэтому для получения информации, связанной с путями метаболизма, механизмом взаимодействия, потенциальными рисками и о необходимых действиях, которые следует предпринять, следует обратиться к инструкции по медицинскому применению каждого лекарственного средства, которое принимается совместно с препартом Симтуза.

Было доказано, что эффективное подавление вируса антиретровирусной терапией (АРВТ) существенно снижает риск передачи инфекции половым путем, остаточный риск нельзя исключать. Следует принимать меры предосторожности для предотвращения передачи вируса в соответствии с национальными руководствами.

Пациенты, ранее получавшие АРВТ

Препарат Симтуза не следует принимать пациентам, ранее получавшим антиретровирусную терапию, с одной или более мутацией, ассоциированных с резистентностью к дарунавиру DRV-RAM или РНК ВИЧ-1 ≥100 000 копий/мл или количеством клеток CD4 + <100 клеток × 106/л.

ВИЧ-инфицированные пациенты с сопутствующей инфекцией вируса гепатита В и/или C

Пациенты с хроническим гепатитом В или С, получающие антиретровирусную терапию, имеют повышенный риск развития тяжелых и с возможным летальным исходом печеночных побочных реакций.

Безопасность и эффективность применения препарат Симтуза у ВИЧ-инфицированных пациентов с сопутствующей инфекцией вируса гепатита С (ВГС), не установлена. Тенофовира алафенамид проявляет активность против вируса гепатита B (ВГВ).

В случае совместной противовирусной терапии гепатита C, необходимо также ознакомиться с соответствующей инструкцией по применению этих лекарственных средств.

Прекращение терапии препаратом Симтуза у пациентов, инфицированных ВИЧ и ВГВ, может сопровождаться тяжелыми проявлениями острых приступов гепатита. При прекращении приема препарата Симтуза у ВИЧ-инфицированных пациентов с сопутствующей инфекцией ВГВ следует тщательно следить за клиническими и лабораторными показателями, по меньшей мере, в течение нескольких месяцев после прекращения терапии. При необходимости, может быть назначена терапия гепатита В. Пациентам с прогрессирующим заболеванием печени или циррозом, прекращение лечения не рекомендуется, поскольку обострение гепатита после лечения может привести к декомпенсированному циррозу печени.

Препарат Симтуза не следует принимать совместно с лекарственными препаратами, содержащими тенофовира дизопроксил (например, фумарат, фосфат или сукцинат), ламивудин или адефовира дипивоксил, применяемые для лечения ВГВ.

Митохондриальная дисфункция

Нуклеозидные и нуклеотидные аналоги продемонстрировали способность вызывать митохондриальные нарушения различной степени. Получены сообщения о митохондриальной дисфункции у ВИЧ-отрицательных младенцев, подвергнутых внутриутробно и/или постнатально воздействию нуклеозидных аналогов. Главным образом отмечались гематологические побочные действия (анемия, нейтропения) и метаболические нарушения (гиперлактатемия, гиперлипазэмия). Данные реакции, как правило, имели преходящий характер. Сообщалось о некоторых отсроченных неврологических нарушениях (гипертония, судороги, аномальное поведение). В настоящее время неизвестно, являются ли данные неврологические нарушения преходящими или необратимыми. Необходимо обеспечить контроль клинических и лабораторных показателей у детей, подвергшихся внутриутробному воздействию нуклеозидными и нуклеотидными аналогами, в том числе у ВИЧ-отрицательных детей, и обследовать на предмет возможной митохондриальной дисфункции при наличии у них соответствующих признаков или симптомов. Вышеуказанные данные не влияют на существующие национальные рекомендации по применению противовирусной терапии у беременных женщин для предотвращения вертикальной передачи ВИЧ-инфекции.

Пожилые

Поскольку информация по применению препарата Симтуза у пациентов 65 лет и старше ограничена, следует проявлять осторожность при назначении препарата у данной группы пациентов, учитывая, что у них чаще отмечается снижение функции печени и наличие сопутствующих болезней или сопутствующего лечения.

Гепатотоксичность

Сообщалось о медикаментозном гепатите (например, острый гепатит, цитолитический гепатит) во время применения дарунавира/ритонавира. У пациентов с предшествующей дисфункцией печени, включая хронический гепатит В или С, существует повышенный риск возникновения нарушений функции печени, в том числе, риск побочных реакций печени тяжелой степени и угрозой летального исхода. В случае проведения сопутствующей противовирусной терапии гепатита B или C, необходимо следовать инструкции по применению соответствующих совместно применяющихся лекарственных средств.

До начала лечения препаратом Симтуза необходимо провести надлежащее лабораторное исследование, а также, необходимо осуществлять наблюдение за состоянием пациентов в ходе лечения. До начала лечения, в особенности в первые несколько месяцев лечения препаратом Симтуза, у больных с хроническими гепатитами, циррозом печени или у пациентов с повышенным уровнем трансаминаз, следует рассмотреть необходимость мониторинга повышения уровня АСТ/АЛТ.

В случае наблюдения у пациентов во время приема препарата Симтуза новых признаков нарушения функции печени или ухудшения существующих (в том числе клинически значимое повышение уровня печеночных ферментов и/или симптомов, таких как, усталость, отсутствие аппетита, тошнота, желтуха, потемнение мочи, боли в печени, гепатомегалия печени), следует незамедлительно принять решение о необходимости прерывания или отмены лечения.

Нефротоксичность

Не исключается потенциальный риск нефротоксичности, в результате хронического воздействия низких дозировок тенофовира, связанного с совместным приемом тенофовира алафенамида.

Почечная недостаточность

Установлено, что кобицистат обладает способностью снижать клиренс креатинина путем ингибирования канальцевой секреции креатинина. Этот эффект на сывороточный креатинин, приводящий к снижению расчетного клиренса креатинина следует учитывать при назначении препарата Симтуза пациентам, у которых клиренс креатинина используется для определения клинических аспектов лечения, в том числе корректировки доз сопутствующих лекарственных средств. Для получения дополнительной информации см. инструкцию по медицинскому применению кобицистата.

Пациенты с сопутствующими заболеваниями

Печеночная недостаточность

Безопасность и эффективность применения препарата Симтуза или его компонентов не установлена у пациентов с тяжелым нарушением функции печени. Поэтому применение препарата Симтуза противопоказано у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью. В связи с повышением концентрации несвязанной формы дарунавира в плазме крови, препарат Симтуза следует использовать с осторожностью у пациентов с легкой и средней степенью печеночной недостаточности.

Пациенты с гемофилией

Поступали сообщения об увеличении случаев кровотечений, включая спонтанные гематомы кожи и гемартроз у пациентов с гемофилией типа А и В, получавших лечение ИП ВИЧ. Некоторые пациенты принимали дополнительно фактор VIII. Более чем в половине известных случаев, лечение ИП ВИЧ было продолжено или возобновлено, если лечение было прекращено ранее. Имеется предположительная причинно-следственная связь, в то время как механизм действия не установлен. Поэтому, пациенты с гемофилией должны быть осведомлены о возможности учащения кровотечений.

Тяжелые кожные реакции

Тяжелые кожные реакции, которые могут сопровождаться лихорадкой и/или повышением уровня трансаминаз, были отмечены у 0.4% больных. Отмечались редкие случаи DRESS (лекарственная сыпь с эозинофилией и системными проявлениями) и синдрома Стивенса-Джонсона (<0.1%); сообщалось о случаях токсического эпидермального некролиза и острого генерализованного экзентематозного пустулеза. При появлении признаков и симптомов серьезных кожных реакций прием препарата Симтуза следует немедленно прекратить. Они могут включать, но не ограничиваться следющими симптомами: сильная сыпь или сыпь, сопровождающаяся лихорадкой, общее недомогание, усталость, мышечная боль или боль в суставах, волдыри, поражения полости рта, конъюнктивит, гепатит и/или эозинофилия.

Аллергия на сульфонамид

Дарунавир содержит сульфонамидную группу. Препарат Симтуза следует использовать с осторожностью у пациентов с известной аллергией на сульфонамид.

Вес и метаболические параметры

На фоне антиретровирусной терапии может наблюдаться увеличение веса и повышение уровня липидов и глюкозы в крови. Такие изменения могут быть частично связаны с контролем заболевания и образом жизни. Что касается липидов, имеются свидетельства того, что в некоторых случаях это явилось результатом лечения, в то время как не было получено убедительных доказательств, связывающих увеличение веса с определенным способом лечения. Контроль уровня липидов и глюкозы в крови осуществляется в соответствии с установленными правилами лечения ВИЧ-инфекции. Нарушение уровня липидов следует лечить в соответствии с клинической практикой.

Остеонекроз

Хотя этиология считается многофакторной (в том числе использование кортикостероидов, потребление алкоголя, тяжелая иммуносупрессия, высокий индекс массы тела), случаи остеонекроза сообщались в основном у больных с прогрессирующим заболеванием ВИЧ и/или подвергавшихся длительной комбинированной антиретровирусной терапии (КАРТ). Пациентам следует обратиться к врачу, если они испытывают боли в суставах, тугоподвижность суставов или трудности при движении.

Синдром иммунной реактивации

Синдром иммунной реактивации отмечался у ВИЧ-инфицированных пациентов, подвергавшихся комбинированной антиретровирусной терапии (КАРТ). У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом на момент начала комбинированной антиретровирусной терапии (КАРТ), может возникать воспалительная реакция на бессимптомные или остаточные оппортунистические патогены и вызывать серьезные клинические состояния или обострение симптомов. Как правило, такие реакции наблюдались в первые недели или месяцы начала КАРТ. К характерным примерам таких реакций относятся цитомегаловирусный ретинит, генерализованные и/или фокальные микобактериальные инфекции и пневмонии, вызванные Pneumocystis jirovecii (ранее известный как Pneumocystis carinii - пневмоцистная пневмония). Следует проводить оценку всех воспалительных симптомов, и при необходимости, начинать соотвествующее лечение. Кроме того, на фоне лечения дарунавиром совместно с низкой дозой ритонавира наблюдалась активация простого герпеса и опоясывающего герпеса.

Также, отмечались случаи аутоиммунных расстройств (таких как болезнь Грейвса), возникавших в условиях иммунной реактивации; однако, время до появления симптомов очень вариабельно и данные расстройства могут проявиться спустя месяцы после начала лечения.

Оппортунистическая инфекция

У пациентов, получающих терапию препаратом Симтуза или любую другую антиретровирусную терапию, может наблюдаться дальнейшее развитие оппортунистических инфекций и других осложнений ВИЧ-инфекции, поэтому пациенты должны находиться под тщательным клиническим наблюдением врача, имеющего опыт в лечении заболеваний, сопутствующих ВИЧ-инфекции.

Взаимодействия с лекарственными препаратами

Препарат Симтуза показан для применения в качестве полноценной схемы лечения инфекции ВИЧ-1 и не должен применяться совместно с другими антиретровирусными препаратами. Препарат Симтуза не следует принимать совместно с лекарственными средствами, требующими фармакокинетического усиления ритонавиром или кобицистатом. Препарат Симтуза не следует принимать совместно с лекарственными средствами, содержащими тенофовира дизопроксил (в форме фумарата, фосфата или сукцината), ламивудин или адефовира дипивоксил, применяемый для лечения инфекции ВГВ.

Беременность

Лечение дарнунавиром и кобицистатом в дозах 800/150 мг во втором и третьем триместре беременности приводило к снижению концентрации даранавира, при этом уровни Cmin снижались примерно на 90%. Также, отмечалось снижение концентрации кобицистата, что в свою очередь не обеспечивало необходимого уровня бустирования (усиления фармакокинетических свойств дарунавира). Существенное снижение концентрации дарунавира может приводить к вирусологической неудаче и повышенному риску передачи ВИЧ-инфекции от матери к ребенку. По этой причине, не следует начинать лечение препаратом Симтуза во время беременности, а при наступлении беременности на фоне лечения препаратом Симтуза, необходимо перейти на альтернативный режим лечения.

Лактация

Эмтрицитабин выделяется с грудным молоком. Отсутствуют данные о том, выделяются ли дарунавир, кобицистат или тенофовира алафенамид с грудным молоком. По причине наличия риска передачи ВИЧ-инфекции, а также, вероятности проявления побочных действий у грудных детей, не рекомендуется осуществлять грудное вскармливание при приеме препарата Симтуза.

Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами

Препарат Симтуза не оказывает или оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами. Тем не менее, у некоторых пациентов отмечалось головокружение во время лечения по схемам, содержащим дарунавир с кобицистатом, это следует учитывать при оценке возможности пациента управлять транспортным средством или работать с механизмами.

Опыт передозировки препаратом Симтуза у человека ограничен.

В случае передозировки необходимо контролировать появление признаков токсичности.

Специфический антидот при передозировке препаратом Симтуза отсутствует.

Лечение: при передозировке препаратом Симтуза лечение должно включать общие поддерживающие меры, в том числе мониторинг показателей жизненно-важных функций, а также наблюдение за клиническим статусом пациента.

Поскольку дарунавир и кобицистат высоко связываются с белками плазмы, маловероятно их выведение из организва посредством гемодиализа или перитонеального диализа. Эмтрицитабин может выводиться посредством гемодиализа; после 3-часовой процедуры диализа, начатого в течение 1.5 часов после приема эмтрицитабина, выводится приблизительно 30% принятой дозы эмтрицитабина. Тенофовир эффективно выводится посредством гемодиализа с коэффициентом экстракции, составляющим приблизительно 54%. Данные о том, удаляется ли эмтрицитабин или тенофовир посредством перитонеального диализа отсутствуют.

По 30 таблеток помещают в белый флакон из полиэтилена высокой плотности, запаянный фольгой, закрывающийся полипропиленовой крышкой с защитой от открывания детьми; флакон содержит упаковку с влагопоглотителем (силикагелем).

По 1 флакону вместе с инструкцией по медицинскому применению на казахском и русском языках помещают в пачку из картона.

Хранить при температуре не выше 30 С. Хранить в оригинальной упаковке для защиты от влаги.

Хранить в недоступном для детей месте!

3 года. После первого вскрытия: 6 недель.

Не применять по истечении срока годности.

По рецепту

Патеон Инк., Канада

2100 Синтекс Корт, Миссиссога, Онтарио, Канада

Упаковщик

Янссен Силаг С.п.А., Латина, Италия

Держатель регистрационного удостоверения

ООО «Джонсон & Джонсон», Россия

121614 Москва, ул. Крылатская, 17/2

Наименование, адрес и контактные данные (телефон, факс, электронная почта) организации на территории Республики Казахстан, принимающей претензии (предложения) по качеству лекарственных средств от потребителей и  ответственной за пострегистрационное наблюдение за безопасностью лекарственного средства:

Филиал ООО «Джонсон & Джонсон» в Республике Казахстан

050040, г. Алматы, ул. Тимирязева, 42, павильон № 23 «А»

Тел.: +7 (727) 356 88 11

е-mail: DrugSafetyKZ@its.jnj.com