Симтуза

Симтуза

Жоқ

Үлбірлі қабықпен қапталған таблеткалар

1 таблетканың құрамында

белсенді заттар: 867.0 мг дарунавир этанолаты (800.00 мг дарунавирге баламалы), 288.5 мг кобицистат (150.00 мг абсорбцияланбаған кобицистат), 200.0 мг эмтрицитабин, 11.2 мг тенофовир алафенамиді фумараты (10.0 мг тенофовир алафенамидіне баламалы)

қосымша заттар: микрокристалды целлюлоза, натрий кроскармелозасы, магний стеараты, тазартылған су*,

қабықтың құрамы: Opadry® II 85F120020 бояғышы (ішінара гидролизденген поливинил спирті; полиэтиленгликоль (макрогол 4000), титанның қостотығы (Е 171), тальк, темірдің сары тотығы (Е 172)).

* Өндіріс барысында жойылады

Сарыдан сарғыш-қоңыр түске дейінгі үлбірлі қабықпен қапталған, капсула пішінді, бір жақ бетінде өрнектелген «JG» жазуы және басқа жақ бетінде «8121» жазуы бар таблеткалар.

Жүйелі қолдануға арналған инфекцияға қарсы препараттар. Жүйелі қолдануға арналған вирусқа қарсы дәрілер. Тікелей әсер ететін вирусқа қарсы препараттар. АИТВ-инфекциясын емдеуге арналған вирусқа қарсы препараттар, біріктірілімдер. Эмтрицитабин, тенофовир алафенамиді, дарунавир және кобицистат.

Код АТХ J05AR22

Фармакокинетикасы

Симтузаның барлық компоненттерінің биожетімділігі 800 мг дарунавирді, 150 мг кобицистатты және 200/10 мг эмтрицитабинді/тенофовир алафенамидін жеке препараттар түрінде бірге қолданған кездегі биожетімділігіне ұқсас болды; биобаламалылығы дені сау адамдар тамақтанған жағдайда бір реттік енгізуден кейін анықталды.

Абсорбциясы

Дарунавир және кобицистат

Дарунавирдің 600 мг бір дозасының ғана абсолюттік биожетімділігі шамамен 37% құрады және күніне бір рет 100 мг ритонавирдің қатысуымен шамамен 82%-ға дейін артты. 200 мг эмтрицитабин капсуласының абсолюттік биожетімділігі 93% құрады.

Дарунавир, кобицистат, эмтрицитабин және тенофовир алафенамиді ең жоғары плазмалық концентрацияларына дозаларды енгізгеннен кейін, сәйкесінше, 4.00, 4.00, 2.00 және 1.50 сағат ішінде жетті. Таблетканы пероральді түрде ыдыратып қабылдағанда, таблетканы тұтастай жұтумен салыстырғанда, Симтуза компоненттерінің биожетімділігі көрініс берген жоқ.

Симтуза препараты түрінде ашқарынға енгізілген дарунавирдің және кобицистаттың концентрациясы, препаратты тамақтан кейін қабылдаған жағдаймен салыстырғанда, сәйкесінше, 30-45%-ға және 16-29%-ға төмен болды. Эмтрицитабиннің Cmax мәні ашқарын жағдайында 1.26 есеге жоғары болды, ал AUC коэффициенті «тамақтан кейінгі» және «ашқарындағы» жағдайларда ұқсас болды. Тенофовир алафенамидінің Cmax «ашқарын» жағдайында 1.82 есе жоғары болды, ал AUC «ашқарын» жағдайында, бастапқы жағдаймен салыстырғанда, 20%-ға төмен болды. Симтуза таблеткасын тамақпен бірге қабылдау керек. Тамақтың түрі Симтуза препаратының концентрациясына ықпалын тигізбейді.

Таралуы

Дарунавир

Дарунавир плазма ақуыздарымен шамамен 95%-ға байланысады. Дарунавир, негізінен, плазмалық α1-қышқыл гликопротеинмен байланысады.

Кобицистат

Кобицистат адамның плазма ақуыздарымен 97 - 98%-ға байланысады, және препараттың плазмадағы және қандағы концентрацияларының орташа арақатынасы шамамен 2 құрайды.

Эмтрицитабин

Эмтрицитабиннің адамның плазма ақуыздарымен байланысуы <4% құрады және 0.02-200 мкг/мл ауқымында концентрацияларға тәуелді болған жоқ. Плазмадағы ең жоғары шектегі концентрацияларда препараттың плазмадағы және қандағы концентрацияларының орташа арақатынасы шамамен 1.0 құрады, ал препараттың спермадағы және плазмадағы концентрацияларының орташа арақатынасы шамамен 4.0 құрады.

Тенофовир алафенамиді

Тенофовирдің адамның плазма ақуыздарымен байланысуы <0.7% құрайды және 0.01-25 мкг/мл ауқымында концентрацияларға тәуелді емес. Тенофовир алафенамидінің адамның плазма ақуыздарымен байланысуы шамамен 80% құрады.

Метаболизмі

Дарунавир

Адам бауырының микросомаларында дарунавир көбіне тотығу метаболизміне ұшырайтындығын көрсетті. Дарунавир CYP цитохромы жүйесімен экстенсивті түрде, және CYP3A4 изоферментімен іс жүзінде толық метаболизденеді. 14С-дарунавирді пероральді түрде енгізуден кейін 400/100 мг дарунавирмен бірге ритонавирдің бір реттік дозасынан соң плазмада радиоактивтіліктің үлкен бөлігі негізгі белсенді затпен байланысты болғанын көрсетті. Дарунавирдің тотығатын, ең кемінде, 3 метаболиті сәйкестендіріледі; олардың АИТВ жабайы түріне қарсы белсенділігі дарунавирдің белсенділігінен, ең жоқ дегенде, 10 есе төмен.

Кобицистат

Кобицистат CYP3A (негізгі)- және CYP2D6 (қосымша) арқылы тотығу жолымен метаболизденеді, және глюкуронидацияға ұшырамайды. 14C-кобицистатты пероральді түрде енгізуден кейін, плазмадағы айналымдағы радиоактивтіліктің 99%-ын өзгермеген кобицистат құрады. Метаболиттердің төмен деңгейлері несептен және нәжістен байқалады және кобицистаттың CYP3A-тежейтін белсенділігіне мүмкіндік бермейді.

Эмтрицитабин

Эмтрицитабин адамның CYP ферменттерінің тежегіші болып табылмайды. [14C]- эмтрицитабинді енгізгеннен кейін эмтрицитабин дозасы несепте (шамамен 86%) және нәжістерде (шамамен 14%) толық қалпына жетті. Дозаның он үш пайызы несепте үш метаболит түрінде бөлініп шықты. Эмтрицитабиннің метаболизмі тиол бөлігінің тотығуын қамтып, 3'-сульфоксид-диастереомер түзеді (дозаның шамамен 9%-ы) және глюкурон қышқылымен конъюгацияны қамтып, 2'-O-глюкуронид (дозаның шамамен 4%-ы) түзеді. Басқа метаболиттер сәйкестендірілмеді.

Тенофовир алафенамиді

Метаболизм тенофовир алафенамидін шығарудың негізгі жолы болып табылады, бұл пероральді дозаның >80%-ын құрайды. Тенофовир алафенамиді шеткері қанның мононуклеарлы жасушаларында (лимфоциттерді және АИТВ басқа да нысана жасушаларын қоса) және макрофагтарда А катепсинмен; және гепатоциттерде карбоксиэстераза-1-мен тенофовирге (негізгі метаболит) метаболизденеді. Тенофовир алафенамиді жасушаларда гидролизденіп, тенофовир (негізгі метаболит) түзеді, ол белсенді метаболит тенофовир дифосфатына дейін фосфорланады.

Тенофовир алафенамиді CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 немесе CYP2D6 ферменттерімен метаболизденбейді. Тенофовир алафенамиді CYP3A4-пен өте аз метаболизденеді. CYP3A орташа индукторының үлгісі эфавирензбен бірге қолданудан кейін тенофовир алафенамидінің мөлшеріне елеулі ықпалын тигізген жоқ. Тенофовир алафенамидін енгізгеннен кейін, плазмалық [14 C]-радиоактивтілік алғашқы бірнеше сағатта өте кең таралған түр ретінде тенофовир алафенамидімен және қалған кезеңде несеп қышқылымен уақытқа байланысты бейінін көрсетті.

Шығарылуы

Дарунавир

400/100 мг 14С-дарунавирді және ритонавирді қабылдағаннан кейін 14С-дарунавирдің енгізілген дозасының, сәйкесінше, шамамен 79.5%-ы және 13.9%-ы бөлініп шықты. Өзгермеген дарунавир нәжістерде және несепте, енгізілген дозаның, сәйкесінше, шамамен 41.2%-ын және 7.7%-ын құрады.

Монопрепарат (150 мг) түрінде вена ішіне қолданғанда және ритонавирдің (100 мг) төмен дозасымен бірге қолданғанда дарунавирдің клиренсі, сәйкесінше, сағатына 32.8 л және 5.9 л құрады. Симтуза препаратын қолданғаннан кейін дарунавирдің терминальді фазасының орташа жартылай шығарылу кезеңі 5.5 сағатқа жуықты құрады.

Кобицистат

14C-кобицистатты ішке қабылдағаннан кейін дозаның 86%-ы және 8.2%-ы, сәйкесінше, нәжіспен және несеппен шығарылады. Симтуза препаратын қабылдағаннан кейін терминальді фазаның орташа плазмалық жартылай шығарылу кезеңі шамамен 3.6 сағатты құрайды.

Эмтрицитабин

Эмтрицитабин, оның несепке (шамамен 86%) және нәжістерге (шамамен 14%) жеткен дозасы толық қалпына келіп, негізінен бүйрек арқылы шығарылады. Эмтрицитабин дозасының он үш пайызы несепке үш метаболит түрінде бөлініп шығады. Эмтрицитабиннің жүйелік клиренсі орта есеппен 307 мл/мин құрады. Симтуза препаратын пероральді түрде қабылдағаннан кейін эмтрицитабиннің орташа терминальді жартылай шығарылу кезеңі 17.2 сағатты құрайды.

Тенофовир алафенамиді

Тенофовир алафенамиді негізінен тенофовирге дейінгі метаболизденуінен соң шығарылады. Симтуза препаратын қабылдағаннан кейін тенофовир алафенамидінің жартылай шығарылуының орташа терминальді кезеңі 0.3 сағатты құрайды. Тенофовир организмнен бүйрек арқылы шумақтық сүзілу жолымен де, сонымен қатар белсенді түтіктік секреция жолымен де шығарылады. Тенофовир шамамен 32 сағатты құрайтын орташа плазмалық жартылай шығарылу кезеңіне ие. Өзгермеген тенофовир алафенамидінің бүйректік экскрециясы аздаған бөлікті құрайды, соның нәтижесінде дозаның 1%-дан азы несеппен шығарылады. Фармакологиялық тұрғыдан белсенді метаболит тенофовир дифосфатының жартылай ыдырау кезеңі шеткері қандағы мононуклеарлы жасушаларда 150-180 сағатты құрайды.

Ерекше топтар

Балалар

Симтуза препаратының фармакокинетикасы балаларда зерттелген жоқ. Алайда Симтуза препаратының әртүрлі компоненттері үшін қолда бар фармакокинетикалық деректер 800 мг дарунавирді, 150 мг кобицитатты, 200 мг эмтрицитабинді және 10 мг тенофовир алафенамидін құрайтын дозалардың ересектерде де, сонымен қатар 12 жастағы және одан үлкен және салмағы кем дегенде 40 кг жасөспірімдерде де ұқсас әсер беретінін көрсетеді.

Егде жастағы пациенттер

Симтуза препаратын қолдану жөнінде фармакокинетикалық деректер сондай-ақ, оның жеке компоненттері сияқты, егде жастағы (≥65 жастағы) пациенттерде шектеулі.

АИТВ-инфекциясын жұқтырған пациенттерді популяциялық фармакокинетикалық талдау дарунавирдің фармакокинетикасында 18-ден 75 жасқа дейінгі жас ауқымында аздап айырмашылықтардың бар екендігін көрсетті.

Кобицистат, эмтрицитабин және тенофовир алафенамиді үшін ≥65 жас ауқымында жасқа байланысты клиникалық тұрғыдан маңызды фармакокинетикалық айырмашылықтар байқалған жоқ.

Жынысы

Популяциялық фармакокинетикалық талдау дарунавирдің әсері АИТВ-инфекциясын жұқтырған әйел жыныстыларда, АИТВ-инфекциясын жұқтырған еркек жыныстылардағы әсерімен салыстырғанда, біршама жоғары (16.8%) болатындығын көрсетті. Осы айырмашылық клиникалық тұрғыдан маңызды деп саналмайды.

Кобицистат, эмтрицитабин немесе тенофовир алафенамиді үшін жынысқа байланысты клиникалық тұрғыдан маңызды фармакокинетикалық айырмашылықтар байқалған жоқ.

Бүйрек функциясының жеткіліксіздігі

Симтуза препараты бүйрек функциясының жеткіліксіздігі бар пациенттерде зерттелген жоқ. Симтуза препаратындағы (жеке) компоненттердің фармакокинетикалық деректері бар.

Дарунавир

Ритонавирмен бірге 14C-дарунавир массасының теңгерімін зерттеу нәтижелері дарунавирдің қабылданған дозасының 7.7%-ға жуығының өзгермеген күйде несеппен шығарылатындығын көрсетті.

Дарунавир бүйрек функциясының жеткіліксіздігі бар науқастарда зерттелмесе де, популяциялық фармакокинетикалық талдау дарунавир фармакокинетикасының бүйрек функциясының орташа жеткіліксіздігі бар (креатинин клиренсі 30-60 мл/мин), АИТВ-инфекциясын жұқтырған пациенттерде елеулі өзгеріске түспейтіндігін көрсетті.

Кобицистат

Кобицистаттың фармакокинетикасын зерттеу АИТВ-1-мен инфекциясын жұқтырмаған, бүйрек функциясының ауыр жеткіліксіздігі бар (креатинин клиренсі минутына 30 мл-ден төмен) пациенттерде жүргізілді. Бүйрек функциясының ауыр жеткіліксіздігі бар пациенттерде, кобицистаттың бүйректік клиренсі сәйкесінше төмен болатын дені сау пациенттермен салыстырғанда, кобицистаттың фармакокинетикасында маңызды айырмашылықтар байқалған жоқ.

Эмтрицитабин

Эмтрицитабиннің орташа жүйелік әсері бүйрек функциясының ауыр жеткіліксіздігі бар (еШСЖКГ <30 мл/мин) (33.7 мкг•сағ. /мл) пациенттерде, бүйрек функциясы қалыпты (11.8 мкг•сағ./мл) пациенттерге қарағанда, жоғары болды.

Тенофовир алафенамиді

Дені сауларда, бүйрек функциясының ауыр жеткіліксіздігі бар (еШСЖКГ >15, бірақ <30 мл/мин) пациенттермен салыстырғанда, тенофовир алафенамидінің немесе тенофовирдің фармакокинетикасында клиникалық тұрғыдан маңызды айырмашылықтар табылған жоқ. Тенофовир алафенамиді үшін фармакокинетикалық деректер еШСЖКГ <15 мл/мин пациенттерде жоқ.

Бауыр функциясының жеткіліксіздігі

Симтуза препараты бауыр функциясының жеткіліксіздігі бар пациенттерде зерттелген жоқ. Симтуза препаратындағы (жеке) компоненттердің фармакокинетикалық деректері бар.

Дарунавир

Дарунавир негізінен бауырда метаболизденеді және шығарылады. Көп реттік дозаларды қабылдау сынағы дарунавирді ритонавирмен, сәйкесінше, 600 мг және 100 мг дозаларда күніне екі рет қолданғанда бауыр функциясының аздаған (Чайлд-Пью бойынша А класы) және орташа (Чайлд-Пью бойынша В класы) жеткіліксіздігі бар пациенттерде дарунавирдің жалпы плазмалық концентрациясы дені сау адамдардағы концентрациясымен ұқсас болатындығын көрсетті. Дегенмен, байланыспаған дарунавирдің концентрациялары, сәйкесінше, шамамен 55% (класс A по Чайлд-Пью бойынша А класы) және 100% (Чайлд-Пью бойынша В класы) болды. Концентрацияларының осы жоғарылауының клиникалық маңыздылығы белгісіз, сондықтан дарунавирді/ритонавирді сақтықпен пайдаланған жөн. Дарунавирдің фармакокинетикасына бауыр функциясының ауыр жеткіліксіздігінің ықпалы зерттелген жоқ.

Кобицистат

Кобицистат, негізінен, бауырда метаболизденеді және шығарылады. Кобицистаттың фармакокинетикасын зерттеу АИТВ-1-мен инфекцияланбаған, бауыр функциясының орташа жеткіліксіздігі бар (Чайлд-Пью бойынша В класы) пациенттерде жүргізілді. Бауыр функциясының ауыр жеткіліксіздігі бар пациенттерде, дені сау адамдармен салыстырғанда, кобицистаттың фармакокинетикасында клиникалық тұрғыдан маңызды айырмашылықтар байқалған жоқ. Симтуза препаратының дозасын түзету бауыр функциясының ауырлығы жеңілден орташа дәрежеге дейінгі жеткіліксіздігі бар пациенттерде қажет емес. Кобицистаттың фармакокинетикасына бауыр функциясының ауыр жеткіліксіздігінің (Чайлд-Пью бойынша С класы) ықпалы зерттелген жоқ.

Эмтрицитабин

Бауыр функциясының жеткіліксіздігі бар пациенттерде эмтрицитабиннің фармакокинетикасы зерттелген жоқ; алайда эмтрицитабин бауыр ферменттерімен метаболизденбейді, сондықтан бауыр функциясы бұзылуларының ықпал етуі шектеулі ғана болуы тиіс.

Тенофовир алафенамиді

Бауыр функциясының жеңілден орташа дәрежеге дейінгі жеткіліксіздігі бар пациенттерде тенофовирде клиникалық тұрғыдан маңызды фармакокинетикалық өзгерістер байқалған жоқ. Тенофовирдің фармакокинетикасына бауыр функциясының ауыр жеткіліксіздігінің (Чайлд-Пью бойынша С класы) ықпалы зерттелген жоқ.

В және/немесе С гепатитімен ко-инфекциялану

Клиникалық зерттеулерден алынған фармакокинетикалық деректер дарунавирдің және кобицистаттың, эмтрицитабиннің немесе тенофовир алафенамидінің фармакокинетикасына В және/немесе С гепатиті вирусының ықпал ету дәрежесін анықтау үшін жеткіліксіз.

Фармакодинамикасы

Дарунавир адамның иммунтапшылығының 1-ші типті вирусының (АИТВ-1) протеазасы димеризациясының және катализдік белсенділігінің тежегіші (КD 4.5 х 10-12 М) болып табылады. Ол вирустармен АИТВ-инфекциясын жұқтырған жасушаларда АИТВ Gag-Pol протеиндерінің ыдырауын селективті түрде тежеп, жетілген вирус бөлшектерінің түзілуіне кедергі жасайды.

Кобицистат – бұл CYP3A қосымша туысының Р450 цитохромының қайтымсыз тежегіші. CYP3A-арқылы жүретін метаболизмнің кобицистатпен тежелуі дарунавир сияқты CYP3A субстраттарының жүйелік әсерін арттырады, өйткені CYP3A-тәуелді метаболизм салдарынан биожетімділігінің шектеулі болуына және жартылай шығарылу кезеңінің қысқаруына жағдайлар жасалады.

Эмтрицитабин кері транскриптазаның нуклеозидтік тежегіші (КТНТ) және 2'-дезоксицитидиннің нуклеозидтік аналогы болып табылады. Эмтрицитабин жасушалық ферменттермен фосфорланып, эмтрицитабин трифосфатын түзеді. Эмтрицитабин трифосфаты АИТВ кері транскриптазасының (КТ) қатысуымен вирустық ДНҚ ену арқылы АИТВ репликациясын тежейді, бұл ДНҚ тізбегінің үзілуіне әкеледі.

Тенофовир алафенамиді кері транскриптазаның нуклеотидтік тежегіші (КТНТ) және фосфоноамидаттық тенофовир дәрісінің ізашары (2'-дезоксиаденозин монофосфатының аналогы) болып табылады. Тенофовир алафенамиді жасушаларға енуі мүмкін, және плазмалық тұрақтылығы жоғары болғандықтан және А катепсинмен гидролиз арқылы жасушаішілік белсенділенуіне байланысты тенофовир алафенамиді, шеткері қанның мононуклеарлық жасушаларындағы (ШҚМЖ) (лимфоциттерді және АИТВ-ның басқа да нысана жасушаларын қоса) және макрофагтардағы тенофовир концентрацияларына қатысты тенофовир дизопроксиліне қарағанда, көбірек тиімді. Жасушаішілік тенофовир кейіннен фармакологиялық тұрғыдан белсенді метаболит тенофовир дифосфатына фосфорланады. Тенофовир дифосфаты АИТВ КТ арқылы вирустық ДНҚ-ға енуі арқылы АИТВ репликациясын тежейді, бұл ДНҚ тізбегінің үзілуіне әкеледі.

Вирустарға қарсы белсенділігі

Дарунавир, эмтрицитабин және тенофовир алафенамиді жасушалар өсіріндісінде екі компоненттік біріктірілімге жүргізілген зерттеулерде вирустарға қарсы синергиялық әсердің күшеюін көрсетті.

Дарунавирдің жедел инфекцияларда Т-жасушалар өсірінділерінде, адамның шеткері қанының мононуклеарлық жасушаларында және 1.2-ден 8.5 нмоль дейінді (0.7-5.0 нг/мл) құрайтын EC50 мәндерінің медианалары бар адамның моноциттерінде/макрофагтарында зертханалық штаммдарға және АИТВ-1 клиникалық изоляттарына және зертханалық АИТВ-2 штаммдарына қатысты белсенділігі бар. Дарунавир М (A, B, C, D, E, F, G) тобының және О тобының АИТВ-1 алғашқы изоляттарының және EC50 мәндері <0.1-ден 4.3 нмоль дейінгі алғашқы изоляттарының кең ауқымына қатысты вирустарға қарсы белсенділікке ие. Осы EC50 мәндері жасушалық уыттылықтың 87 мкМ-ден >100 мкМ дейінгі концентрацияларының 50% ауқымынан едәуір төмен.

Кобицистат АИТВ-1 қатысты белгілі бір вирусқа қарсы белсенділігі жоқ және дарунавирдің, эмтрицитабиннің немесе тенофовирдің вирустарға қарсы белсенділігімен бәсекеге түспейді.

АИТВ-1 зертханалық және клиникалық изоляттарына қарсы эмтрицитабиннің вирустарға қарсы белсенділігіне лимфобластоидты жасушалар желісінде, MAGI CCR5 және ШҚМЖ жасушалар желілерінде баға берілген жоқ. Эмтрицитабиннің EC50 мәндері 0.0013-тен 0.64 мкм дейінгі ауқымда болды. Эмтрицитабин жасушалар өсіріндісінде АИТВ-1 A, B, C, D, E, F және G кластерлеріне қарсы вирустарға қарсы белсенділік танытты (EC50 мәндері 0.007-ден 0.075 мкм дейін ауытқып отырды) және АИТВ-2 қарсы штамм-спецификалық белсенділік көрсетті (EC50 мәндері 0.007-ден 1.5 мкм дейін ауытқып отырды).

Лимфобластоидты жасушалар желісінде, ШҚМЖ, моноциттердің/макрофагтардың алғашқы жасушаларында және CD4+-Т-лимфоциттерде АИТВ-1 В қосымша типінің зертханалық және клиникалық изоляттарына қарсы тенофовир алафенамидінің вирустарға қарсы белсенділігіне баға берілді.Тенофовир алафенамидінің ЕС50 мәндері 2.0-ден 14.7 нМ дейінгі ауқымда болды. Тенофовир алафенамиді жасушалар өсіріндісінде АИТВ-1-нің A, B, C, D, E, F және G қосымша типтерін қоса, барлық (M, N және O) топтарына қарсы вирусқа қарсы белсенділік танытты (EC50 мәндері 0.10-нан 12.0 нМ дейін ауытқып отырды) және АИТВ-2 қарсы штамм-спецификалық белсенділік көрсетті (EC50 мәндері 0.91-ден 2.63 нМ дейін ауытқып отырды).

АИТВ-1 АИТВ-инфекциясын жұқтырған, ем қабылдамаған немесе вирусологиялық тұрғыдан басылған пациенттердегі айқаспалы тұрақтылық.

M184М/I/V мутациясы бар эмтрицитабинге тұрақты вирустар ламивудинге айқаспалы тұрақты болды, бірақ абакавирге, ставудинге, тенофовирге және зидовудинге сезімталдығын сақтады.

Симтуза препараты ересектерде және жасөспірімдерде (12 жастағы және одан үлкен, салмағы кем дегенде 40 кг) адамның иммунотапшылық вирусы (АИТВ-1) инфекциясын емдеу үшін қолданылады.

Симтуза препаратын қолдану генотиптік тестілеу нәтижелерімен анықталуы тиіс.

Емдеуді АИТВ-инфекцияларын емдеу тәжірибесі бар дәрігер жүргізуі тиіс.

Симтуза препаратын тамақ ішу аясында күніне бір рет ішке қабылдау қажет. Таблетканы сындырмау керек.

Қолдану тәсілі

Ересектер және 12 жастағы және одан үлкен, және салмағы кем дегенде 40 кг жасөспірімдер үшін ұсынылатын доза – тамақтану кезінде күніне 1 таблетка.

Бұрын антиретровирустық ем қабылдамаған пациенттер

Ұсынылатын доза тамақтану кезінде күніне бір рет қабылданатын Симтуза препаратының бір таблеткасын құрайды.

Бұрын антиретровирустық ем қабылдаған пациенттер

Ұсынылатын доза бұрын антиретровирустық дәрілік заттарды қабылдаған, бірақ дарунавирге (DRV-RAM)* резистенттілігімен астасқан мутациялары жоқ, АИТВ-1 РНҚ плазмалық концентрациясы <100 000 копий/мл және CD4+ жасушалар саны >100 жасуша × 106/л болатын пациенттерде тамақтану кезінде күніне бір рет қабылданатын Симтуза препаратының бір дозасын құрайды.

*DRV-RAM мутациялары: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V, L89V.

Дозаны өткізіп алған жағдайдағы нұсқаулар

Егер әдеттегі қабылдау уақытынан бастап 12 сағат ішінде Симтуза препаратының таблеткасын қабылдауды өткізіп алса, онда пациент тағайындалған Симтуза препаратының дозасын тамақпен бірге мүмкіндігінше тезірек қабылдауы тиіс. Егер әдеттегі қабылдау уақытынан бері 12 сағаттан көбірек уақыт өтсе, онда өткізіп алған таблетканы қабылдамағаны жөн, пациент препаратты қабылдаудың әдеттегі режимін қайта жаңғыртуы тиіс.

Пациенттердің ерекше топтары

Егде жастағы пациенттер

Симтуза препаратын 65 жастан асқан пациенттерде қолдану жөнінде деректер шектеулі, сондықтан препаратты пациенттердің осы тобына сақтықпен пайдалану керек.

Бауыр функциясының жеткіліксіздігі

Бауыр функциясының аздаған (Чайлд-Пью бойынша А класы) немесе орташа (Чайлд-Пью бойынша В класы) жеткіліксіздігі бар пациенттерде Симтуза препаратының дозасын түзету қажет емес, дегенмен, Симтуза препаратын пациенттердің осы тобына сақтықпен қолдану керек, өйткені дарунавир және кобицистат бауырда метаболизденеді.

Бауыр функциясының ауыр (Чайлд-Пью бойынша С класы) жеткіліксіздігі бар пациенттерде Симтуза препаратын қолдану зерттелген жоқ, сондықтан Симтуза препараты бауыр функциясының ауыр жеткіліксіздігі бар пациенттерде қолданылмауы тиіс.

Бүйрек функциясының жеткіліксіздігі

Есептік шумақтық сүзілу жылдамдығының мәні формула бойынша Кокрофт-Голт (еШСЖКГ) ≥30 мл/мин пациенттерде Симтуза препаратының дозасын түзету қажет емес.

Симтуза препаратын еШСЖКГ <30 мл/мин болатын пациенттерде қолдануды бастамау керек, өйткені Симтуза препаратын осы топта қолдану жөнінде деректер жоқ.

Симтуза препаратын қабылдауды еШСЖКГ мәні емделу кезінде 30 мл/мин төменге түсіп кететін пациенттерде тоқтату керек.

Балалар

Симтуза препаратын қолданудың қауіпсіздігі және тиімділігі 3-тен 11 жасқа дейінгі немесе салмағы 40 кг-ден аз болатын балаларда анықталған жоқ. Деректер жоқ.

Қауіпсіздігіне қатысты түсінікке сүйене отырып, 3 жастан кіші балаларға Симтуза препаратын қолданбау керек.

Жағымсыз реакциялары

Қауіпсіздік бейініне қысқаша сипаттама

Симтуза препаратының құрамында дарунавир, кобицистат, эмтрицитабин және тенофовир алафенамиді бар болғандықтан, компонеттердің әрқайсысымен байланысты жағымсыз әсерлер көрініс беруі мүмкін.

Келесі өте жиі (>5%) жағымсыз әсерлер бұрын ем қабылдамаған пациенттерде білінді: диарея (20.0%), бөртпе (12.0%), бас ауыру (11.6%), жүректің айнуы (8.8%) және шаршау (7.1%).

Келесі өте жиі (>5%) жағымсыз әсерлер бұрын супрессиялық ем қабылдаған пациенттерде білінді: диарея (7.9%), бас ауыру (7.6%) және іштің ауыруы (5.4%).

Жиілік санаттары былайша белгіленді: өте жиі (≥1/10), жиі (≥1/100-ден <1/10 дейін), жиі емес (≥1/1000-нан <1/100 дейін), сирек (≥1/10000 <1/1000), және белгісіз (қолда бар деректер жиілігін анықтауға мүмкіндік бермейді).

Өте жиі

- бас ауыру

- диарея, жүректің айнуы

- бөртпе (соның ішінде макулярлы, макулопапулёзді, папулезді,

эритематозды, қышитын бөртпе, жайылған бөртпе және аллергиялық дерматит)

Жиі

- анемия

- анорексия, қант диабеті, гиперхолестеринемия, тығыздығы төмен липопротеидтер деңгейінің жоғарылауы, гипертриглицеридемия, гиперлипидемия

- әдеттен тыс түс көрулер

- бас айналу

- құсу, іштің ауыруы, іштің кебуі, диспепсия, метеоризм, ұйқы безінің ферменттері деңгейінің жоғарылауы

- бауыр ферменттері деңгейінің жоғарылауы

- қышыну, есекжем

- артралгия, миалгия

- астения, шаршау

- қандағы креатинин деңгейінің жоғарылауы

Жиі емес

- аса жоғары сезімталдық (дәрілік)

- иммунитеттің қалпына келуінің қабынбалы синдромы

- дислипидемия, гипергликемия

- жедел панкреатит

- жедел гепатит*, цитолиздік гепатит*

- ангионевроздық ісіну

- остеонекроз

- гинекомастия*

Сирек

- эозинофилиясы және жүйелік көріністері бар дәрілік бөртпе*,

Стивенс-Джонсон синдромы*

Белгісіз

- уытты эпидермальді некролиз*, жайылған жедел

экзантематозды пустулез *

* Дарунавир/ритонавирмен біріктірген кезде ғана байқалған қосымша жағымсыз реакциялар.

Жекелеген жағымсыз реакцияларға сипаттама

Бөртпе

Бөртпе дарунавир қабылдаған пациенттерде жиі көрініс беретін жағымсыз әсер болды. Бөртпе жеңілден орташа дәрежеге дейін болды, емдеудің алғашқы төрт аптасы ішінде жиі туындады және препаратты қабылдаудың созылуы аясында жоғалды.

Метаболизмдік бұзылулар

Антиретровирустық ем аясында салмақтың өсуі және қанда липидтер мен глюкоза деңгейлерінің жоғарылауы байқалуы мүмкін.

Тірек-қимыл аппараты тарапынан бұзылулар

Креатинфосфокиназа (КФК) деңгейінің жоғарылауы, бұлшықеттердің ауыруы, миозит жөнінде және сирек, әсіресе КТНТ-пен біріктіргенде, АИТВ протеаза тежегіштерін қолданған кезде рабдомиолиз жағдайлары жөнінде мәлімдемелер түсті.

Остеонекроз

Остеонекроз жағдайлары әсіресе жалпыға белгілі қауіп факторлары бар, АИТВ аурулары үдеген немесе біріктірілген антиретровирустық еммен (БАРЕ) ұзақ ем қабылдаған пациенттерде білінді. Осы жағдайлардың жиілігі белгісіз.

Иммунитетті қалпына келтірудің қабынбалы синдромы

БАРЕ-мен емделу аясында ауыр иммундық тапшылығы бар, АИТВ-инфекциясын жұқтырған пациенттерде симптомсыз немесе қалдық оппортунистік инфекцияларға жауап ретінде қабыну реакцияларының көрініс беруі байқалуы мүмкін. Сондай-ақ аутоиммундық бұзылыстар (Грейвс ауры сияқты) білінді; алайда, емдеуді бастағаннан бергі және аутоиммундық бұзылыстардың көрініс беруіне дейінгі уақыт өте құбылмалы және көрсетілген бұзылыстар емдеуді бастағаннан кейін көп уақыт өткен соң көрініс беруі мүмкін.

Гемофилиясы бар науқастардағы қан кету

Протеазаның антиретровирустық тежегіштерін қабылдап жүрген, гемофилиясы бар науқастарда кездейсоқ қан кету жағдайларының артқаны жөнінде мәлімдемелер түскен.

Күтілген креатинин клиренсінің төмендеуі

Талдаулар бойынша, мысалы, фильтрациялық маркер ретінде Цистатин C (Cyst C) пайдаланғанда, кобицистат сарысулық кратинин деңгейін креатининнің өзекшелік секрециясын тежеу есебінен арттыруға қабілетті, мұндайда бүйректердің гломерулярлық функциясына ықпалын тигізбейді.

Балалар

Симтуза препаратын қолдану қауіпсіздігі балаларда зерттелген жоқ. Алайда Симтуза препаратының жеке компоненттерін зерттеу деректері Симтуза препараты қауіпсіздігінің жалпы бейінінің 12-ден 18 жасқа дейінгі және салмағы 40 кг-ден азырақ балаларда ересектерде білінгенмен ұқсас екендігін көрсетті.

Басқа да ерекше топтар

В және/немесе C гепатиті вирусы инфекциясы қатар жүретін пациенттер

Симтуза препаратын В және/немесе C гепатиті вирусының инфекциясы қатар жүретін пациенттерге қолдану жөніндегі мәліметтер шектеулі.

Қолдануға болмайты жағдайлар

- белсенді заттарға немесе қосымша заттардың кез келгеніне аса жоғары сезімталдық

- бауыр функциясының ауыр жеткіліксіздігі (Чайлд-Пью бойынша С класы)

- 12 жасқа дейінгі балаларға және жасөспірімдерге

Симтуза препаратымен дәрілік өзара әрекеттесуге сынақ жүргізілген жоқ. Симтуза препаратының жеке компоненттерімен, яғни дарунавирмен (ритонавирдің төмен дозасымен біріктірілген), кобицистатпен, эмтрицитабинмен немесе тенофовир алафенамидімен жүргізілген зерттеулерде анықталған өзара әрекеттесулер Симтуза препаратымен туындауы мүмкін өзара әрекеттесулерді айқындайды.

Дарунавир және кобицистат

Дарунавир CYP3A тежегіші, CYP2D6 әлсіз тежегіші және P-gp тежегіші болып табылады. Кобицистат – бұл әсер ету механизміне негізделген CYP3A тежегіші және CYP2D6 әлсіз тежегіші. Кобицистат р-гликопротеиннің (P-gp), BCRP, MATE1, OATP1B1 және OATP1B3 тасымалдаушыларын тежейді. Кобицистатты осы тасымалдаушылардың субстраттары болып табылатын дәрілік заттармен бірге қолдану бірге қабылданатын дәрілік заттардың плазмалық концентрацияларының жоғарылауына әкелуі мүмкін. Кобицистат CYP1A2, CYP2В6, CYP2C8, CYP2C9 немесе CYP2C19 тежейді деп күтілмейді. Кобицистат CYP1A2 CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19, UGT1A1, немесе P-gp (MDR1) индукциялайды деп күтілмейді.

Симтуза препаратын және көбіне CYP3A арқылы метаболизденетін дәрілік заттарды бірге қолдану мұндай дәрілік заттардың жүйелік концентрацияларының жоғарылауына әкелуі мүмкін, бұл олардың емдік әсерін және жағымсыз реакцияларын арттыруы немесе ұзартуы мүмкін. Осы себепті Симтуза препаратын клиренсі CYP3A-ға күшті тәуелді болатын, және олар үшін жоғары жүйелік концентрациялар күрделі және/немесе өмірге қауіп төндіретін реакциялармен (емдік индексі қысқа) астасатын дәрілік заттармен біріктіріп қолдану ұсынылмайды.

Дарунавир және кобицистат CYP3A-мен метаболизденеді. CYP3A белсенділігін индукциялайтын дәрілік препараттар дарунавирдің және кобицистаттың клиренсін арттырып, дарунавирдің және кобицистатың (мысалы, эфавиренз, карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал, рифампицин, рифапентин, рифабутин, шілтерлі шайқурай) плазмалық концентрацияларының төменеуіне әкеледі деп күтіледі.

Симтуза препаратын және CYP3A тежейтін басқа дәрілік заттарды бірге қолдану дарунавирдің және кобицистаттың клиренсін төмендетуі және дарунавирдің және кобицистаттың (мысалы, клотримазол сияқты зеңге қарсы азольді дәрілердің) плазмалық концентрацияларының жоғарылауына әкелуі мүмкін. Бұл өзара әрекеттесулер төменде дәрілік өзара әрекеттесулердің кестесінде сипатталған.

Ритонавирден айырмашылығы, кобицистат CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 немесе UGT1A1 индукторлары болып табылмайды. Кобицистатпен осы режимге фармакологиялық қасиеттерінің күшейткіші ретінде ритонавирден ауыстырғанда, Симтуза препаратымен емдеудің алғашқы екі аптасында, әсіресе егер бірге қолданылатын дәрілік заттардың кез келгенінің дозасы ритонавирмен бірге қолданғанда титрленсе немесе түзетілсе, сақтық таныту қажет.

Эмтрицитабин

Эмтрицитабиннің қатысуымен басқа дәрілік заттармен CYP арқылы өзара әрекеттесу ықтималдылығы төмен.

Эмтрицитабин спецификалық емес UGT-субстраттың глюкуронидациялану реакциясын тежеген жоқ. Эмтрицитабинді белсенді өзекшелік секреция арқылы шығарылатын дәрілік препараттармен бірге қолдану эмтрицитабиннің және/немесе бірге қолданылатын дәрілік препараттардың концентрацияларының жоғарылауына әкелуі мүмкін. Бүйрек функциясын төмендететін дәрілік заттар эмтрицитабин концентрациясының жоғарылауына әкелуі мүмкін.

Тенофовир алафенамиді

Тенофовир алафенамиді P-гликопротеин (P-gp) және сүт бездері обыры резистентлігінің ақуызы (BCRP) арқылы тасымалданады. P-gp және BCRP белсенділігіне айқын ықпал ететін дәрілік препараттар тенофовир алафенамидінің сіңуінде өзгерістерге әкелуі мүмкін. P-gp белсенділігін индукциялайтын дәрілік препараттар (мысалы, рифампицин, рифабутин, карбамазепин, фенобарбитал) тенофовир алафенамидінің сіңуін төмендетіп, тенофовир алафенамидінің плазмалық концентрацияларының төмендеуіне әкеледі деп күтілмейді, бұл тенофовир алафенамидінің емдік әсерінің жойылуына және тұрақтылығының дамуына әкелуі мүмкін. Тенофовир алафенамидін P-gp тежейтін басқа дәрілік заттармен (мысалы, кобицистат, ритонавир, циклоспорин) бірге қолдану тенофовир алафенамиді сіңуінің артуына және плазмалық концентрациясының жоғарылауына әкеледі деп күтіледі. Тенофовир алафенамидін және ксантиноксидазаны (мысалы, фебуксостатты) бірге қолданудың тенофовирдің жүйелік әсерін арттыратындығы-арттырмайтындығы жөнінде деректер жоқ.

Тенофовир алафенамиді CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 немесе CYP2D6 тжегіші болып табылмайды. Ол CYP3A4 тежегіші болып табылмайды. Тенофовир алафенамиді OATP1B1 және OATP1B3 субстраты болып табылады. Тенофовир алафенамидінің организмде таралуы OATP1B1 және OATP1B3 белсенділігіне тәуелді болуы мүмкін.

Дәрілермен өзара әрекеттесу кестесі

Симтуза препараты және Симтуза препаратымен бірге қолданылуы мүмкін басқа дәрілік заттар арасында болжамды өзара әрекеттесулер төменде кестеде берілген және Симтуза препаратының компоненттерімен, жекелеген заттарымен, сонымен қатар біріктірілімімен жүргізілген зерттеулерге негізделген.

Симтуза препаратының компоненттерімен өзара әрекеттесулерге зерттеулер тек ересектерге ғана жүргізілді.

Дарунавирдің өзара әрекеттесу бейіні фармакокинетикалық қасиеттерінің күшейткіші ретінде ритонавирдің немесе кобицистаттың пайдаланылғанына-пайдаланылмағанына байланысты, осыған орай дарунавирді қатар пайдаланып жүрген препараттармен бірге қолдану жөніндегі нұсқаулардың айырмашылықтары болуы мүмкін. Қосымша ақпарат алу үшін дарунавирді қолдану жөніндегі нұсқаулықты қараңыз.

Симтуза препаратымен дәрілердің өзара әрекеттесу мысалдарының төменде берілген тізімдері толық болып табылмайды, сондықтан метаболизм жолдарымен, өзара әрекеттесу механизмімен, потенциалды қаупімен байланысты және шара қолдануды керек ететін қажетті әрекеттер жөнінде ақпараттар алу үшін Симтуза препаратымен бірге қабылданатын әрбір дәрілік заттың медициналық қолдану жөніндегі нұсқаулықтарын қарау керек.

Антиретровирустық терапиямен (АРВТ) вирустың тиімді түрде басылуы инфекцияның жыныстық жолмен жұғу қаупін едәуір төмендететіні дәлелденді, қалған қауіпті жоққа шығаруға болмайды. Вирустың жұғуына жол бермеу үшін ұлттық нұсқауларға сәйкес сақтық шараларын қабылдаған жөн.

Бұрын АРВТ алған пациенттер

Симтуза препаратын бұрын антиретровирустық ем қабылдаған, дарунавирге резистенттілікпен астасқан бір немесе одан көбірек DRV-RAM немесе РНҚ АИТВ-1 ≥100 000 копий/мл немесе CD4 жасушалар саны + <100 жасуша × 106/л мутациясы бар пациенттер қабылдамауы керек.

В және/немесе C гепатитінің қатар жүретін инфекциясы бар, АИТВ-инфекциясын жұқтырған пациенттер

Антиретровирустық ем қабылдап жүрген, созылмалы В немесе С гепатиті бар пациенттерде бауырдың ауыр және өліммен аяқталуы мүмкін жағымсыз реакцияларының даму қаупі жоғары болады.

Симтуза препаратын қолданудың қауіпсіздігі және тиімділігі С гепатиті вирусының (СГВ) қатар жүретін инфекциясы бар, АИТВ-инфекциясын жұқтырған пациенттерде анықталған жоқ. Тенофовир алафенамиді В гепатиті вирусына (ВГВ) қарсы белсенділік танытады.

С гепатитін вирусқа қарсы бірге ем жүргізген жағдайда сондай-ақ осы дәрілік заттарды қолдану жөніндегі тиісті нұсқаулықпен танысып шығу қажет.

АИТВ және ВГВ АИТВ-инфекциясын жұқтырған пациенттерді Симтуза препаратымен емдеуді тоқтату гепатиттің жедел ұстамаларының ауыр көрініс беруімен қатар жүруі мүмкін. ВГВ инфекциясы қатар жүретін, АИТВ-инфекциясын жұқтырған пациенттерде Симтуза препаратын қолдануды тоқтатқан кезде, емдеуді тоқтатқаннан кейін, ең кемінде, бірнеше ай бойы клиникалық және зертханалық көрсеткіштерді мұқият бақылау керек. Қажет болған жағдайда В гепатитіне ем тағайындалуы мүмкін. Бауырдың үдемелі ауруы немесе циррозы бар пациенттерде емдеуді тоқтатпау ұсынылады, өйткені емдеуден кейін гепатиттің өршуі бауырдың декомпенсацияланған циррозына әкелуі мүмкін.

Симтуза препаратын құрамында ВГВ емдеу үшін қолданылатын тенофовир дизопроксилі (мысалы, фумарат, фосфат немесе сукцинат), ламивудин немесе адефовир дипивоксилі бар дәрілік препараттармен бірге қабылдамаған жөн.

Митохондриялық дисфункция

Нуклеозидтік және нуклеотидтік аналогтар әртүрлі дәрежедегі митохондриялық бұзылуларды туындату қабілетін көрсетті. Нуклеозидтік аналогтардың әсеріне жатыр ішінде және/немесе постнатальді түрде ұшыраған АИТВ-теріс сәбилерде митохондриялық дисфункция жөнінде мәлімдемелер алынды. Негізінен гематологиялық жағымсыз әсерлер (анемия, нейтропения) және метаболизмдік бұзылулар (гиперлактатемия, гиперлипаземия) білінді. Осы реакциялар, әдеттегідей, өткінші сипатта болды. Кейбір кейіннен болатын неврологиялық бұзылулар (гипертония, құрысулар, аномальді мінез-құлық) жөнінде мәлімделді. Қазіргі таңда осы неврологиялық бұзылулардың өткінші немесе қайтымсыз екендігі-еместігі белгісіз. Нуклеозидтік және нуклеотидтік аналогтардың әсеріне ұшыраған балаларда, соның ішінде АИТВ-теріс балаларда клиникалық және зертханалық көрсеткіштердің бақылануын қамтамасыз ету және оларда тиісті белгілер немесе симптомдар бар болғанда митохондриялық дисфункцияның болуы мүмкін екендігі тұрғысынан тексеру қажет. Жоғарыда көрсетілген деректер АИТВ-инфекцияның вертикальді түрде жұғуына жол бермеу үшін, жүкті әйелдерде вирустарға қарсы емді қолдану жөніндегі ағымдағы ұлттық нұсқауларға ықпалын тигізбейді.

Егде жастағылар

Симтуза препаратын қолдану жөніндегі ақпарат 65 жастағы және одан үлкен пациенттерде шектеулі болғандықтан, пациентердің осы санатына, оларда бауыр функциясының төмендеуі және қатар жүретін аурулары бар екендігі жиі білінетіндігін немесе емдеу қатар жүргізілетіндігін ескеріп, пациенттердің осы тобына препаратты тағайындағанда сақтық танытқан жөн.

Гепатоуыттылық

Дарунавирді/ритонавирді қолдану кезінде дәрі-дәрмектік гепатит (мысалы, жедел гепатит, цитолиздік гепатит) жөнінде мәлімделді. Созылмалы В немесе С гепатитін қоса, мұның алдында бауыр дисфункциясы болған пациенттерде бауыр функциясы бұзылуларының пайда болуының жоғары қаупі, соның ішінде бауырдың ауыр дәрежедегі жағымсыз реакцияларының және өліммен аяқталудың қаупі бар. B немесе C гепатитіне вирусқа қарсы емді қатар жүргізген жағдайда тиісінше бірге қолданылатын дәрілік заттарды қолдану жөніндегі нұсқауларды орындау қажет.

Симтуза препаратымен емдеуді бастағанға дейін тиісінше зертханалық зерттеу жүргізу керек, сондай-ақ емдеу барысында пациенттің жағдайын бақылауды жүзеге асыру қажет. Емдеуді бастағанға дейін, әсіресе Симтуза препаратымен емдеудің алғашқы бірнеше айында созылмалы гепатиті, бауыр циррозы бар науқастарда немесе трансаминаза деңгейі жоғарылаған пациенттерде АСТ/АЛТ деңгейлерінің жоғарылауына мониторинг жүргізу қажеттілігін ескеру керек.

Симтуза препаратын қабылдау кезінде пациенттерде бауыр функциясы бұзылуларының немесе бұрыннан барларының (соның ішінде бауыр ферменттері деңгейлерінің және/немесе шаршау, тәбеттің болмауы, жүректің айнуы, сарғаю, несептің қараюы, бауырдың ауыруы, бауыр гепатомегалиясы сияқты симптомдардың клиникалық тұрғыдан маңызды жоғарылауы) нашарлауының жаңа белгілері байқалған жағдайда емдеуді үзу немесе тоқтату қажеттілігі жөніндегі шешімді дереу қабылдау керек.

Нефроуыттылық

Тенофовир алафенамидін бірге қабылдаумен байланысты тенофовирдің төмен дозаларының созылмалы әсер етуінің нәтижесінде нефроуыттылықтың потенциалды қаупін жоққа шығаруға болмайды.

Бүйрек функциясының жеткіліксіздігі

Кобицистатта креатинин клиренсін креатининнің өзекшелік секрециясын тежеу жолымен төмендету қабілеті бар екендігі анықталды. Креатининнің есептік клиренсінің төмендеуіне әкелетін сарысулық креатининге осы әсерді креатинин клиренсі емдеудің клиникалық аспектілерін анықтау үшін, соның ішінде қатар қолданылатын дәрілік заттардың дозаларын түзету үшін пайдаланылатын пациенттерге Симтуза препаратын тағайындаған кезде ескерген жөн. Қосымша ақпарат алу үшін кобицистатты медициналық қолдану жөніндегі нұсқаулықты қараңыз.

Қатар жүретін аурулары бар пациенттер

Бауыр функциясының жеткіліксіздігі

Симтуза препаратын немесе оның компоненттерін қолданудың қауіпсіздігі және тиімділігі бауыр функциясының ауыр бұзылулары бар пациенттерде анықталған жоқ. Сондықтан Симтуза препаратын бауыр функциясының ауыр жеткіліксіздігі бар пациенттерге қолдануға болмайды. Қан плазмасында дарунавирдің байланыспаған түрінің концентрациясы жоғарылайтын болғандықтан, Симтуза препаратын бауыр функциясының жеңіл және орташа дәрежедегі жеткіліксіздігі бар пациенттерге сақтықпен пайдалану керек.

Гемофилиясы бар пациенттер

АИТВ ИП емін қабылдаған, А және В типті гемофилиясы бар пациенттердегі терінің кездейсоқ гематомаларын және гемартрозын қоса, қан кету жағдайларының артқаны жөнінде мәлімдемелер түскен. Кейбір пациенттер қосымша VIII факторды қабылдады. Белгілі жағдайлардың жартысынан көбінде АИТВ ИП емдеу жалғастырылды немесе, егер ем ертерек тоқтатылса, қайта жаңғыртылды. Болжамды себеп-салдарлық байланысы бар, ал сол уақыттағы әсер ету механизмі ретінде анықталған жоқ. Сондықтан гемофилиясы бар пациенттер қан кетулердің жиілеуі мүмкін екендігі жөнінде хабардар болуы тиіс.

Терінің ауыр реакциялары

Қызбамен және/немесе трансаминаза деңгейінің жоғарылауымен қатар жүруі мүмкін терінің ауыр реакциялары науқастардың 0.4%-да білінді. DRESS (эозинофилиясы және жүйелік көріністері бар дәрілік бөртпе) және Стивенс-Джонсон синдромының (<0.1%) сирек жағдайлары білінді; уытты эпидермальді некролиз және жайылған жедел экзентематоздық пустулез жағдайлары жөнінде мәлімделді. Терінің күрделі реакцияларының белгілері және симптомдары пайда болған кезде Симтуза препаратын қабылдауды дереу тоқтатқан жөн. Олар келесі симптомдарды қамтуы мүмкін, бірақ мұнымен шектелмейді: күшті бөртпе немесе қызбамен қатар жүретін бөртпе, жалпы дімкәстік, шаршау, бұлшықеттің ауыруы немесе буындардың ауыруы, күлбіреуіктер, ауыз қуысының зақымдануы, конъюнктивит, гепатит және/немесе эозинофилия.

Сульфонамидке аллергия

Дарунавирдің құрамында сульфонамид тобы бар. Симтуза препаратын сульфонамидке белгілі аллергиясы бар пациенттерге сақтықпен пайдалану керек.

Салмақ және метаболизмдік параметрлер

Антиретровирустық терапия аясында салмақтың артуы және қанда липидтер мен глюкоза деңгейлерінің жоғарылауы байқалуы мүмкін. Мұндай өзгерістер ауруды бақылаумен және өмір сүру салтымен ішінара байланысты болуы мүмкін. Липидтерге қатысты айтар болсақ, кейбір жағдайларда бұл емдеу нәтижесі болып табылатындығына айғақтамалар бар, ал салмақтың артуын емдеудің белгілі бір тәсілімен байланыстыратын дәлелді айғақтамалар алынған жоқ. Қандағы липидтер мен глюкоза деңгейлерін бақылау АИТВ-инфекцияларды емдеудің белгілі тәртібіне сәйкес жүзеге асырылады. Липид деңгейлерінің бұзылуын клиникалық іс-тәжірибеге сәйкес емдеу керек.

Остеонекроз

Этиологиясы көп факторлы (соның ішінде кортикостероидтарды пайдалану, алкогольді тұтыну, ауыр иммуносупрессия, дене салмағының жоғары индексі) болса да, остеонекроз жағдайлары негізінен АИТВ ауруы үдеген науқастарда және/немесе ұзақ уақыт біріктірілген антиретровирустық ем (БАРЕ) қабылдаған пациенттерде мәлімделді. Пациенттер, егер олар буындардың ауыруын, буындардың қимылсыздығын немесе қозғалу қиындығын басынан өткеріп жүрсе, дәрігерге қаралуы керек.

Иммундық реактивация синдромы

Иммундық реактивация синдромы біріктірілген антиретровирустық ем (БАРЕ) қабылдаған, АИТВ-инфекциясын жұқтырған пациенттерде білінді. Ауыр иммунотапшылығы бар АИТВ-инфекциясын жұқтырған пациенттерде біріктірілген антиретровирустық ем (БАРЕ) жүргізуді бастаған сәтте симптомсыз немесе қалдық оппортунистік патогендер пайда болуы және күрделі клиникалық жағдайларды немесе симптомдардың өршуін туындатуы мүмкін. Әдеттегідей, мұндай реакциялар БАРЕ бастаған алғашқы аптада немесе айларда байқалды. Осындай реакциялардың өзіне тән мысалдарына цитомегаловирустық ретинит, жайылған және/немесе фокальді микобактериялық инфекциялар және Pneumocystis jirovecii (бұрын Pneumocystis carinii - пневмоцисттік пневмония ретінде белгілі) әсерінен туындаған пневмониялар жатады. Барлық қабыну симптомдарына баға беру жүргізілген жөн, және қажет болғанда, тиісті емді бастау керек. Бұдан басқа, ритонавирдің төмен дозасымен бірге дарунавирмен емдеу аясында қарапайым герпестің және белдемелі герпестің белсенділенуі байқалды.

Сондай-ақ иммундық реактивация жағдайларында туындаған аутоиммундық бұзылыс (Грейвс ауруы сияқты) жағдайлары білінді; алайда симптомдар пайда болғанға дейінгі уақыт өте құбылмалы және осы бұзылыстар емдеуді бастағаннан кейін ай өткен соң көрініс беруі мүмкін.

Оппортунистік инфекция

Симтуза препаратымен немесе кез келген басқа антиретровирустық ем қабылдап жүрген пациенттерде оппортунистік инфекциялардың және АИТВ-инфекциялардың басқа да асқынуларының әрі қарай дамуы байқалуы мүмкін, сондықтан пациенттер АИТВ-инфекциясы қатар жүретін ауруларды емдеу тәжірибесі бар дәрігердің мұқият клиникалық бақылауында болуы тиіс.

Дәрілік препараттармен өзара әрекеттесуі

Симтуза препараты АИТВ-1 инфекциясын емдеудің толыққанды сызбасы ретінде қолдану үшін көрсетілген және басқа антиретровирустық препараттармен бірге қолданылмауы тиіс. Симтуза препаратын ритонавирмен немесе кобицистатпен фармакокинетикалық күшеюді қажет ететін дәрілік заттармен бірге қабылдамаған жөн. Симтуза препаратын құрамында тенофовир дизопроксилі (фумарат, фосфат немесе сукцинат түрінде), ламивудин немесе ВГВ инфекциясын емдеу үшін қолданылатын адефовир дипивоксилі бар дәрілік заттармен бірге қабылдамау керек.

Жүктілік

Жүктіліктің екінші және үшінші триместрінде 800/150 мг дозадағы дарунавирмен және кобицистатпен емдеу дарунавир концентрациясының төмендеуіне әкелді, мұндайда Cmin деңгейлері шамамен 90%-ға төмендеді. Сондай-ақ кобицистат концентрациясының төмендегені білінді, бұл өз кезегінде бустирленудің (дарунавирдің фармакокинетикалық қасиеттерінің күшеюі) қажетті деңгейін қамтамасыз еткен жоқ. Дарунавир концентрациясының едәуір төмендеуі вирусологиялық сәтсіздікке және АИТВ-инфекияның анадан нәрестеге жұғу қаупінің жоғарылауына әкелуі мүмкін. Осы себепті, жүктілік кезінде Симтуза препаратымен емдеуді бастамаған жөн, ал Симтуза препаратымен емделу аясында жүктілік басталған жағдайда емдеудің баламалы режиміне көшу қажет.

Лактация

Эмтрицитабин емшек сүтімен бірге бөлініп шығады. Емшек сүтімен дарунавирдің, кобицистаттың немесе тенофовир алафенамидінің бөлініп шығатын-шықпайтындығы жөнінде деректер жоқ. АИТВ-инфекцияның жұғу қаупінің болуы себебінен, сондай-ақ емшектегі балаларда жағымсыз әсерлердің көріністері мүмкін болатындықтан, Симтуза препаратын қабылдаған кезде емшек емізуді жүзеге асыру ұсынылмайды.

Көлік құралын немесе потенциалды қауіпті механизмдерді басқару қабілетіне дәрілік заттың ықпал ету ерекшеліктері

Симтуза препараты көлік құралын немесе потенциалды қауіпті механизмдерді басқару қабілетіне ықпалын тигізбейді немесе аздап ықпалын тигізеді. Дегенмен, кейбір пациенттерде құрамында кобицистатпен бірге дарунавир бар сызба бойынша емделу кезінде бас айналу байқалды, мұны пациентте көлік құралын басқару немесе механизмдермен жұмыс жасау мүмкіндігіне баға берген кезде ескерген жөн.

Симтуза препаратының артық дозалану тәжірибесі адамда шектеулі.

Артық дозаланған жағдайда уыттылық белгілерінің пайда болуын бақылау қажет.

Симтуза препаратының артық дозалануы кезіне спецификалық антидоты жоқ.

Емі: Симтуза препаратының артық дозалануы кезінде емдеуге жалпы демеуші шаралар, соның ішінде өмірлік-маңызды функциялар көрсеткіштеріне мониторинг жүргізу, сондай-ақ пациенттің клиникалық статусын бақылау қамтылуы тиіс.

Дарунавир және кобицистат плазма ақуыздарымен жоғары дәрежеде байланысатын болғандықтан, олардың организмнен гемодиализ немесе перитонеальді диализ арқылы шығарылуы екіталай. Эмтрицитабин гемодиализ арқылы шығарылуы мүмкін; эмтрицитабинді қабылдағаннан кейін 1.5 сағат ішінде басталған 3 сағаттық диализ процедурасынан кейін, қабылданған эмтрицитабиннің шамамен 30%-ы шығарылады. Тенофовир экстракция коэффициенті шамамен 54% құрайтын гемодиализ арқылы тиімді түрде шығарылады. Эмтрицитабиннің немесе тенофовирдің перитонеальді диализ арқылы шығарылып-шығарылмайтындығы жөнінде деректер жоқ.

Шығарылу түрі және қаптамасы

Балалардың ашып тастауынан қорғайтын полипропилен қақпақпен жабылған, фольгамен дәнекерленген, тығыздығы жоғары полиэтиленнен жасалған ақ құтыға 30 таблеткадан салынған; құтының ылғал тартатын (силикагелді) қаптамасы бар.

1 құтыдан медициналық қолдану жөнінде қазақ және орыс тілдеріндегі нұсқаулықпен бірге картон қорапшаға салынған.

30С-ден аспайтын температурада сақтау керек. Ылғалдан қорғау үшін түпнұсқалық қаптамасында сақтау керек.

Балалардың қолы жетпейтін жерде сақтау керек!

3 жыл. Алғаш ашылғаннан кейін: 6 апта.

Жарамдылық мерзімі өткеннен кейін қолдануға болмайды.

Рецепт арқылы

Өндіруші

Патеон Инк., Канада

2100 Синтекс Корт, Миссиссога, Онтарио, Канада

Қаптаушы

Янссен Силаг С.п.А., Латина, Италия

Тіркеу куәлігінің ұстаушысы

«Джонсон & Джонсон» ЖШҚ, Ресей

121614 Мәскеу, Крылатская к-сі, 17/2

Тұтынушылардан дәрілік заттың сапасы жөніндегі шағымдарды (ұсыныстарды) Қазақстан Республикасы аумағында қабылдайтын және тіркеуден кейін дәрілік заттың қауіпсіздігін бақылауға жауапты ұйымның атауы, мекенжайы және байланыс жасау деректері (телефон, факс, электронды пошта):

«Джонсон & Джонсон» ЖШҚ-ның Қазақстан Республикасындағы филиалы

050040, Алматы қ., Тимирязев к-сі, 42, павильон № 23 «А»

Тел.: +7 (727) 356 88 11

е-mail: DrugSafetyKZ@its.jnj.com