Рибомустин (100 мг, Онкотек Фарма Продукцион ГмбХ)

Рибомустин®

Бендамустин

Инфузия үшін ерітінді дайындауға арналған концентратты дайындауға арналған ұнтақ, 25 мг, 100 мг

Бір құтының ішінде

белсенді зат – 25 мг, 100 мг бендамустин гидрохлориді,

қосымша зат: маннитол.

Ақ түсті, микрокристалды лиофилизацияланған ұнтақ.

Ісікке қарсы препараттар. Алкилдеуші препараттар. Азотты иприт туындылары. Бендамустин

АТХ коды L01AA09

Фармакокинетикасы

Таралуы

Бендамустиннің дене беткейіне 120 мг/м2 дозадағы бір реттік 30 минуттық вена ішіне инфузиясынан кейін элиминациясының (Т1/2ß) бета-фазасы 28.2 минутты құрайды. 30 минуттық вена ішіне инфузия кезіндегі орталықтық таралу көлемі 19.3 л құрайды, келесі жүйелі енгізілуінде және тепе-теңдік концентрациясына жеткенде таралу көлемі 15.8-ден 20.5 л дейін құрайды. Жүйелі қан ағымында бендамустин плазма ақуыздарымен, негізінен альбуминмен (> 95%) белсенді байланысады.

Бендамустиннің қан плазмасы ақуыздарымен байланысу қабілеті альбуминнің қан плазмасындағы төмен концентрациялары кезінде, 70 жастан асқан пациенттерде және ісіктердің кешеуілдеген сатыларында бұзылмайды.

Метаболизмі

Бендамустин гидрохлориді көбінесе бауырда метаболизденеді. Бендамустин гидрохлоридінің организмнен шығарылуының негізгі жолы оның моногидрокси- және дигидроксибендамустин түзе отырып гидролизденуі болып табылады. Бауырда N-десметилбендамустин мен оның тотыққан метаболитін түзуде Р450 цитохромының СYР 1А2 изоферменті кірістіріледі.

Элиминациясы және экскрециясы

120 мг/м2 препараттың 30 минуттық вена ішіне инфузиясынан кейін, жалпы клиренсінің орташа мәні 639.4 мл/минутты құраған. Препараттың енгізілген дозасының 20 %-ға жуығы бүйрекпен 24 сағат ішінде мынадай ретпен шығарылады:

моногидроксибендамустин > бендамустин > дигидроксибендамустин > тотыққан метаболит > 14-деметилбендамустин.

Өтпен көбінесе полярлық метаболиттері шығарылады.

Пациенттердің түрлі топтарындағы фармакокинетикасы

Бауыр функциясы бұзылған пациенттер: бауырдың 30-70% ісікпен зақымдануында және бауыр функциясының болар-болмас төмендеуі кезінде (сарысулық билирубин <1,2 мг/дл) фармакокинетикасының бауыр немесе бүйрек функциясы қалыпты пациенттердегі осындайдан елеулі айырмашылығы жоқ.

Бүйрек функциясының бұзылуы бар пациенттер: креатинин клиренсі > 10 мл/мин, соның ішінде диализдегі пациенттердегі фармакокинетикалық көрсеткіштерінде бүйрек функциясы қалыпты пациенттердегі осындайдан айтарлықтай айырмашылық болмаған.

Фармакодинамикасы

Бендамустин бифункционалдық алкилдегіш белсенділігі бар ісікке қарсы препарат болып табылады. Әсер ету механизмі көбінесе алкилдеу салдарынан біртізбекті немесе екітізбекті ДНҚ молекулаларының айқаспалы құрылымының түзуімен байланысты. Осының нәтижесінде ДНҚ матрицалық функциясы мен оның синтезі бұзылады. Сондай-ақ бендамустиннің қосымша метаболиттерге қарсы қасиеттерге (пуриндік аналог әсері бар) ие екендігі туралы мәліметтер де бар.

Бендамустиннің антинеопластикалық әсері түрлі ісік жасушалары желілеріне жүргізілген (сүт безі обыры, ұсақжасушалы емес және ұсақжасушалы өкпе обыры, аналық бездер обыры және лейкоздың алуан түрлері, сондай-ақ тоқ ішек обыры, меланома, бүйрек жасушасының карциномасы, қуық асты безі мен мидың қатерлі жаңа түзілімдері) көптеген in vitro зерттеулерде және in vivo –ісіктердің түрлі іс-тәжірибелік модельдеріне жүргізілген (меланома, сүт безінің обыры, саркома, лимфома, лейкоз және ұсақжасушалы өкпе обыры) зерттеулерде расталды. Бендамустин адамның түрлі тұрақтылық механизмдері бар ісік жасушалы желілерінде айқаспалы резистенттілікті көрсетпейді немесе тек елеусіз дәрежесін ғана көрсетеді.

Бұл ішінара ДНҚ-мен өзара әрекеттесуімен түсіндіріледі, ол басқа алкилдеуші дәрілермен салыстырғанда ұзаққа созылады (мысалы, циклофосфамид, кармустин немесе цисплатин сияқты басқа алкилдеуші дәрілермен ішінара ғана айқаспалы резистенттілік анықталған). Бұдан өзге, клиникалық зерттеулерден, бендамустин мен антрациклиндер немесе алкилаттар арасында толық айқаспалы резистенттіліктің жоқтығы анықталды.

- флударабинмен біріктірілген химиотерапия жарамайтын созылмалы лимфоцитарлық лейкоздың бірінші желілі емінде (Бинет В немесе С сатысы)

- ритуксимабпен ем аясында немесе аяқталғаннан кейін 6 ай ішінде және 1-ші желілік ем ретінде біріктіріп емдегенде үдеуі байқалған пациенттерде индолентті ходжкиндік емес лимфомалар монотерапиясында

- дің жасушалары трансплантациясы (HDT/ASCT) көрсетілмеген және клиникалық нейропатия айқындалған, осыған байланысты талидомидпен немесе бортезомибпен емдеуге болмайтын 65 жастан асқан пациенттерде преднизолонмен біріктірілген үдемелі II сатыдағы немесе III сатыдағы көптүрлі миеломаның (Дьюри-Сальмон жіктеуі бойынша) бірінші желілік емінде

Рибомустин® вена ішіне 30 – 60 минут бойы енгізуге арналған.

Вена ішіне енгізуді тиісті біліктілігі мен химиотерапиялық дәрілерді қолдану тәжірибесі бар дәрігердің бақылауымен жүргізілуі тиіс.

Егер лейкоциттер саны ≤ 3000/мкл немесе тромбоциттер саны ≤ 75 000 /мкл болса, емдеуді бастамау керек немесе басталған емді тоқтату қажет. Рибомустин® препаратымен емдеуді лейкоциттер саны ≥ 4000/мкл деңгейге және тромбоциттер саны ≥ 100 000/мкл деңгейге дейін артқаннан кейін жалғастыруға болады.

Лейкоциттер мен тромбоциттер (надир) санының ең көп төмендеуіне 14-20 күннен соң жетеді, демалыс 3-5 аптадан соң басталады. Емделусіз жүрген кезеңде қан көрінісін ұдайы және жиі бақылап отыру ұсынылады

(«Айрықша нұсқаулар» бөлімін қараңыз).

Рибомустин® препаратын курстармен және/немесе басқа миелосупрессивті дәрілермен тағайындағанда емдеу курстары арасында дәрілік заттың дозасын түзету мүмкіндігімен қанның формалық элементтерін санына мезгіл-мезгіл қатаң мониторинг жүргізіп отыру ұсынылады.

Инфузияға арналған ерітіндіні дайындау жөніндегі ұсынымдар

Препаратты пайдалану кезінде деммен ішке тартуға, сондай-ақ терімен және шырышты қабықпен жанасуға жол бермеген жөн (қолғап және арнайы киім кию). Препарат денеге тиіп кетсе, теріні мұқият тазалап және сабындап сумен жуу қажет; көзді физиологиялық ерітіндімен шаю керек. Егер мүмкін болса, су өтпейтін, сіңіріп алатын бір реттік үлбірі бар арнайы жұмыс үстелінде (ауаның шектес ағымы) жұмыс істеу ұсынылады. Қызметкерлерден аяғы ауыр әйелдерді цитостатикалық дәрілерді пайдалануға қатыстырмау керек.

25 мг құтының ішіндегісін 10 мл инъекцияға арналған суда ерітеді және толық ерігенге дейін сілкиді.

100 мг құтының ішіндегісін 40 мл инъекцияға арналған суда ерітеді және толық ерігенге дейін сілкиді.

Алынған түссіз мөлдір концентраттың құрамында 2,5 мг/мл бендамустин бар. 5-10 минуттық экспозициясынан кейін Рибомустин® препаратының қажетті дозасы 500 мл 0,9% инфузияға арналған натрий хлоридінің ерітіндісінде ерітіледі. Препаратты 0,9% натрий хлориді ерітіндісінен басқа ешқандай ерітіндімен сұйылтуға болмайды. Бұл ерітіндінің химиялық және физикалық тұрақтылығы бөлме температурасында 3.5 сағат бойы және тоңазытқышта сақталса, 2 күн сақталады.

Микробиологиялық тұрғыдан, егер сұйылту әдісі оның микробпен ластану мүмкіндігін жоққа шығармайтын болса, препаратты ерітіндіні дайындағаннан кейін бірден енгізу керек.

Егер пайдалануға дайын препарат дайындалғаннан кейін бірден енгізілмесе, дайын ерітіндінің сақталу уақыты мен шартына жауапкершілік оны дайындаған адамға жүктеледі.

Созылмалы лимфоцитарлы лейкоз кезіндегі монотерапия

100 мг бендамустин гидрохлориді/м2 дене беткейі ауданына 1-ші және 2-ші күні; әрбір 4 апта сайын.

Ритуксимаб препаратына реакция бермейтін ауырмайтын ходжкиндік емес лимфома кезіндегі монотерапия

120 мг бендамустин гидрохлориді/м2 дене беткейі ауданына 1-ші және 2-ші күні; әрбір 3 апта сайын.

Көп түрлі миелома

120-150 мг бендамустин гидрохлориді/м2 дене беткейі ауданына 1-ші және 2-ші күні; әрбір 4 апта сайын 60 мг Преднизон/м2 дене беткейі ауданына 1-ші күннен 4 күнге дейінгі аралықта вена ішіне немесе пероральді түрде.

Гематологиялық емес уытты реакциялар жағдайында дозаны сәйкесінше төмендету алдыңғы емдеу курсындағы ең жоғары СТС дәрежесіне негізделуі тиіс. СТС 3 ауырлық дәрежесі уыттылығы кезінде дозаны 50%-ға төмендету ұсынылады. СТС 4 ауырлық дәрежесі уыттылығы кезінде емдеуді тоқтату ұсынылады.

Егер пациентке дозаны таңдау қажет етілетін болса, онда жекелей есептелген, азайтылған дозаны тиісті емдеу курсының 1-ші және 2-ші күні енгізу қажет.

Бауыр функциясының бұзылуы бар пациенттерде қолданылуы

Фармакокинетикалық мәліметтердің негізінде, бауырдың жеңіл жеткіліксіздігі бар пациенттерде (қан сарысуындағы билирубин концентрациясы <1.2 мг/дл) дозаны түзету қажет емес. Орташа дәрежедегі бауыр функциясы төмендеген пациенттерге (сарысудағы билирубин 1.2-3.0 мг/дл) дозаны 30% төмендету ұсынылады. Бауырдың ауыр жеткіліксіздігі бар пациенттерге (сарысудағы билирубин > 3.0 мг/дл) деректер жоқ.

Бүйрек функциясының бұзылуы бар пациенттерде қолданылуы

Фармакокинетикалық мәліметтердің негізінде, креатинин клиренсі >10 мл/мин пациенттерде дозасын түзету қажет емес. Бүйректің ауыр жеткіліксіздігі бар пациенттерге қолдану тәжірибесі шектеулі.

Педиатриялық пациенттер

Балалар мен жасөспірімдерге Рибомустин қолдану тәжірибесі жоқ.

Егде жастағы пациенттер

Егде жастағы пациенттерге дозаны түзетуді талап ететін нұсқаулар жоқ.

Өте жиі

- инфекциялар

- лейкопения, тромбоцитопения гемоглобин мөлшерінің азаюы, қан плазмасында креатинин және мочевина деңгейінің жоғарылауы

- жүрек айнуы, құсу

- дерматологиялық уыттылық (аллергиялық реакция)

- дене температурасының жоғарылауы, әлсіздік, шырышты қабықтардың қабынуы

Жиі

- қан кетулер, анемия, нейтропения

- ісіктің ыдырау синдромы

- ұйқысыздық

- жүрек дисфункциясы, аритмия, тахикардия, артериялық қысымның төмендеуі немесе жоғарылауы

- өкпе дисфункциясы, жөтел, ентігу, ысқырып дем алу, назофарингит

- диарея, іш қату, стоматит,

- ауырсыну, қалтырау, сусыздану, тәбеттің болмауы

- аланинаминотрансфераза, аспартатаминотрансфераза, сілтілік фосфатаза белсенділігінің, билирубин концентрациясының жоғарылауы, гипокалиемия

- аменорея

- аллопеция

- тері бөртпесі, терінің құрғауы

- жоғары сезімталдық

Сирек

- қатты ұйқышылдық, афония

- перикард қуысындағы жалқық, жедел жүрек жеткіліксіздігі

- эритема, дерматит, терінің қышынуы, экзантема

- сепсис

- анафилаксиялық, анафилактоидты реакциялар

Өте сирек

- гемолиз

- бастапқы атипиялық пневмония, өкпе фиброзы

- дәм сезудің бұзылуы, парестезия, шеткері сенсорлық нейропатия, антихолинэргиялық синдром, неврологиялық бұзылыстар, атаксия, энцефалит

- тахикардия, миокард инфарктісі, жүрек жеткіліксіздігі

- флебит

- геморрагиялық эзофагит, асқазан-ішектен қан кету

- анафилаксиялық шок

- бедеулік

- полиағзалық жеткіліксіздік

Жиілігі белгісіз

- Рибомустин® препаратын аллопуринолмен немесе ритуксимабпен бірге қолданғанда Стивенс Джонсон синдромы, уытты эпидермалық некролиз

- қателесіп экстраваскулярлық қабылдаудан кейін бірлі-жарым жағдайларда некроз, уытты эпидермалық некролиз, ісіктің ыдырау синдромы, анафилаксия болған

- CD4/CD индексінің, сондай-ақ лимфоциттер санының төмендеуі

- екінші қайтара ісіктер (атап айтқанда, миелодисплазиялық синдром, миелопролиферациялық синдром, жедел миелоидты лейкемия және бронхогенді обыр). Рибомустин® қолданумен себеп-салдарлы өзара байланысы анықталмаған.

- белсенді затына немесе қосымша компоненттерінің кез келгеніне аса жоғары сезімталдық

- лактация кезеңі

- бауырдың орташа және айқын жеткіліксіздігі (билирубин >3,0 мг/дл)

- сарғаю

- лейкоциттердің саны 3000/мкл аз және/немесе тромбоциттер саны 75000/мкл аз

- емдеу басталғанға дейін кемінде 30 күн бұрынғы хирургиялық араласулар

- әсіресе лейкоцитопениямен қатар жүретін инфекциялар

- сары қызбаға қарсы вакцинация

Дәрілермен өзара әрекеттесуіне ешқандай арнайы зерттеулер жүргізілген жоқ.

Бендамустиннің белсенді метаболиттері, гамма-гидрокси бендамустин (М3) мен N-демсетил-бендамустин (М4) P450 CYP1A2 әсерінен түзіледі. CYP1A2 тежегіштері (мысалы, флувоксамин, ципрофлоксацин) бендамустиннің концентрациясын арттыруы және белсенді метаболиттерінің қан плазмасындағы концентрациясын азайтуы мүмкін. CYP1A2 индукторлары (мысалы омепразол) бендамустиннің плазмадағы концентрацияларын азайтуы және оның белсенді метаболиттерінің қан плазмасындағы концентрациясын арттыру мүмкін. CYP1A2 тежегіштерін немесе индукторларын бір мезгілде тағайындағанда сақ болу немесе баламалы емдеу мүмкіндігін қарастыру керек.

Рибомустин® басқа миелосупрессиялық агенттермен біріктірілгенде сүйек кемігін бәсеңдету әсері мен уыттылық қасиеттерін күшейтеді. Басқа цитостатиктер сияқты Рибомустин®, вакцинация кезінде инфекция қаупін күшейте отырып, антиденелердің өндірілуін бәсеңдетеді.

Рибомустин® препаратының Циклоспоринмен немесе такролимуспен біріктірілімі лимфопролиферация даму қаупі бар шамадан тыс иммуносупрессияға әкелуі мүмкін.

Рибомустин® препаратымен емдеуді ісікке қарсы препараттармен жұмыс жасауда тәжірибесі бар дәрігердің қадағалауымен жүргізу керек.

Рибомустин® препаратымен емдеу аясында миелосупрессия туындауы мүмкін. Кем дегенде аптасына бір рет шеткері қан көрсеткіштерін (лейкоциттер, тромбоциттер, гемоглобин және нейтрофилдер) үнемі бақылап отыру керек. Келесі емдеу курсы басталар алдында мынадай мәндеріне жету ұсынылады: лейкоциттер > 4000/мкл, тромбоциттер

> 100.000/мкл.

Пневмония мен сепсис қамтылған инфекциялар сипатталған. Нейтропения және/немесе лимфопениясы бар пациенттер Рибомустинмен® емдеуден кейін инфекциялық ауруларға анағұрлым бейім болады. Ысыну немесе тұншығу сияқты симптомдар болған кезде дереу дәрігерге хабарлау керек.

Рибомустинмен® емдеу кезінде мынадай тері реакциялары дамуы мүмкін: бөртпе, уытты эритема, буллезді экзантема. Мұндай тері реакциялары Рибомустинді® басқа да обырға қарсы препараттармен біріктіру нәтижесінде туындауы ықтимал. Егер тері реакциялары үдейтін болса, онда Рибомустинмен® емдеуді тоқтату қажет.

Жүрек айну мен құсуды симптоматикалық емдеу үшін құсуға қарсы дәрілерді қабылдау ұсынылады.

Рибомустинмен® емдеу кезіндегі клиникалық зерттеулерде обырдың ыдырау синдромы сипатталған. Ол Рибомустин® бірінші дозасын қабылдағаннан кейін 48 сағат ішінде басталады және тиісті емдеу жүргізбесе, жедел бүйрек жеткіліксіздігіне және өлімге әкелуі мүмкін. Сондықтан емдеу кезінде бүйрек функциясына мұқият мониторинг жүргізу қажет (қан плазмасындағы калий және несеп қышқылының концентрациясы). Рибомустинмен® емдеу басталғаннан кейін Аллопуринолды 1- 2 апта қолдануға болады, алайда бұл стандартты сызба болып табылмайды, өйткені бендамустин мен аллопуринолды бір мезгілде қолданғанда Стивенс Джонсон синдромы дамуының жекелеген жағдайлары (уытты эпидермалық некролиз) тіркелген.

Сирек жағдайларда, Рибомустин® қабылдағаннан кейін ауыр анафилаксиялық және анафилактоидты реакциялар туындауы мүмкін. Ауыр аллергиялық реакциялар дамуын болдырмас үшін гистаминге қарсы препараттар мен кортикостероидтар тағайындаған дұрыс.

Экстравазация жағдайында инфузияны дереу тоқтатып, ары қарай енгізілген жерді салқындату және қолды көтеру керек. Қалған препарат басқа венаға енгізілуі тиіс.

Бендамустин тератогендік және мутагендік әсерге ие. Пациенттер емделу аясында және ол аяқталғаннан кейін кемінде 6 ай бойы сенімді контрацепция әдістерін пайдалануы керек. Ерлерге осы препаратты қолданудан болатын белсіздік қаупіне байланысты, емдеуді бастағанға дейін шәуһет криоконсервациясын жасау ұсынылады.

Тері мен шырышты қабықтарға тиіп кетсе, оны сумен сабындап жуып тастау қажет.

Препаратты бауырдың жеңіл жеткіліксіздігінде, бүйрек функциясының бұзылуларында сақтықпен тағайындау керек.

Анамнезінде күрделі кардиологиялық аурулары (миокард инфарктісі, ишемия көріністері, аритмия) бар пациенттер су-электролиттік теңгерімді, әсіресе калийді мұқият мониторингілеуді және Рибомустинмен емдеу үдерісінде ЭКГ бақылауын қажет етеді.

Дәрілік заттың көлік құралын немесе қауіптілігі зор механизмдерді басқару қабілетіне әсер ету ерекшеліктері.

Көлік құралдарын немесе қауіптілігі зор механизмдерді басқару қабілетіне зерттеулер жүргізілмеген.

Симптомдары: лимиттеуші уыттылығы сананың шатасуы, енжарлық, бас айналуы, жүрек функциясының бұзылуы (стенокардияны, тахиаритмияны, жүректің қағуын, үрейлену сезімі және терлеуді қоса), ауыздың құрғауы және дәм сезудің өзгеруі ретінде білінген.

7-21 күні Q-T аралығының ұзаруын қоса, ЭКГ-да бұзылулар, синустық тахикардия, ST және T тісшелерінің өзгерістері және Гис шоғырының сол жақ тармағының алдыңғы тармақшасының блокадасы пайда болуы мүмкін.

Емі: гематологиялық көрсеткіштер мен ЭКГ көрсеткіштері мониторингін қоса, пациенттің жағдайын мұқият қадағалау. Арнайы антидоты белгісіз. Қан жүйесі тарапынан болатын жағымсыз әсерлерін бақылап отырудың тиімді шаралары ретінде сүйек кемігі трансплантациясын, формалық элементтер трансфузиясын жүргізуге немесе гематологиялық өсу факторларын тағайындауға болады. Емі симптоматикалық. Диализдің тиімділігі аз.

Шығарылу түрі және қаптамасы

25 мг немесе 100 мг препараттан бромбутил/силиконды тығынмен және полипропиленнен жасалған қалпақша үсті бар алюминий қалпақшамен тығындалған шыны құтыға салынған.

1, 5, 10 немесе 20 құтыдан (25 мг доза үшін), 1 және 5 құтыдан (100 мг доза үшін) медициналық қолдану жөніндегі мемлекеттік және орыс тіліндегі нұсқаулықпен бірге картон қорапқа салынады.

Құрғақ, жарықтан қорғалған жерде, 25 ºС-ден аспайтын температурада сақтау керек.

Балалардың қолы жетпейтін жерде сақтау керек.

3 жыл

Қаптамасында көрсетілген жарамдылық мерзімі өткеннен кейін қолдануға болмайды.

Рецепт арқылы

Өндіруші ұйымның атауы мен елі

Онкотек Фарма Продукцион ГмбХ, Ам Фармапак, 06861 Дессау-Рослау, Германия

Қаптаушы ұйымның атауы мен елі

Хаупт Фарма Вольфратсхаузен ГмбХ, 82515 Вольфратсхаузен, Германия

Тіркеу куәлігі иесінің атауы мен елі

Астеллас Фарма Юроп Б.В., Силвиусвег 62, 2333 ВЕ, Лейден, Нидерланды

Қазақстан Республикасы аумағында тұтынушылардан өнім (тауар) сапасына қатысты шағымдарды қабылдайтын, дәрілік заттың тіркеуден кейінгі қауіпсіздігін қадағалауға жауапты ұйымның мекенжайы:

«Астеллас Фарма Юроп Б.В.» ҚР өкілдігі

050059, Қазақстан Республикасы, Алматы қ., , Әл-Фараби д-лы 15, «Нұрлы Тау» ПФО, 4В корпусы, №20 кеңсе 

Телефон/факс +7 727 311 13 90 Pharmacovigilance.KZ@astellas.com