Рибомустин (100 мг, Онкотек Фарма Продукцион ГмбХ)

Рибомустин®

Бендамустин

Порошок для приготовления концентрата для приготовления раствора для инфузий 25 мг, 100 мг

Один флакон содержит

активное вещество – бендамустина гидрохлорид 25 мг, 100 мг,

вспомогательное вещество: маннитол.

Лиофилизированный порошок белого цвета, микрокристаллический.

Противоопухолевые препараты. Алкилирующие препараты. Азотистого иприта производные. Бендамустин

Код АТХ L01AA09

Фармакокинетика

Распределение

После однократной 30-минутной внутривенной инфузии бендамустина в дозе 120 мг/м2 поверхности тела бета-фаза элиминации (Т1/2ß) составляет 28,2 мин. Центральный объем распределения при 30 минутной внутривенной инфузии составляет 19,3 л, при последующем систематическом введении и достижении равновесной концентрации объем распределения составляет от 15,8 до 20,5 л. В системном кровотоке бендамустин активно связывается с белками плазмы (> 95%), главным образом, с альбумином.

Способность бендамустина к связыванию с белками плазмы крови не нарушается при низких концентрациях альбумина в плазме крови, у пациентов в возрасте старше 70 лет и при поздних стадиях опухолей.

Метаболизм

Бендамустина гидрохлорид метаболизируется преимущественно в печени. Основным путем выведения бендамустина гидрохлорида из организма является его гидролиз с образованием моногидрокси- и дигидроксибендамустина. В образовании N-десметилбендамустина и окисленного метаболита в печени задействован изофермент СYР 1А2 цитохрома Р450.

Элиминация и экскреция

Среднее значение общего клиренса после 30-минутной внутривенной инфузии препарата в дозе 120 мг/м2 поверхности тела составило 639,4 мл/мин. Около 20 % введенной дозы препарата экскретируется почками на протяжении 24 часов в следующей последовательности:

моногидроксибендамустин > бендамустин > дигидроксибендамустин > окисленный метаболит > 14-деметилбендамустин.

С желчью выводятся преимущественно полярные метаболиты.

Фармакокинетика у различных групп пациентов

Пациенты с нарушенной функцией печени: при 30-70% опухолевом поражении печени и незначительно сниженной функцией печени (сывороточный билирубин <1,2 мг/дл), фармакокинетика не имела значимых различий от таковой у пациентов с нормальной функцией печени и почек.

Пациенты с нарушением функции почек: фармакокинетические параметры у пациентов с клиренсом креатинина > 10 мл/мин, в том числе находящиеся на диализе, не отличались существенно от таковых у пациентов с нормальной функцией почек.

Фармакодинамика

Бендамустин является противоопухолевым препаратом с бифункциональной алкилирующей активностью. Механизм действия преимущественно связан с образованием перекрестных сшивок молекул одноцепочечной и двухцепочечной ДНК вследствие алкилирования. В результате этого нарушается матричная функция ДНК и ее синтез. Существуют также данные о том, что бендамустин обладает дополнительными антиметаболическими свойствами (эффектом пуринового аналога).

Антинеопластический эффект бендамустина был подтвержден в многочисленных исследованиях in vitro на различных опухолевых клеточных линиях (рак молочной железы, немелкоклеточный и мелкоклеточный рак легкого, рак яичников и различные виды лейкоза, а также рак толстой кишки, меланома, почечноклеточная карцинома, злокачественные новообразования предстательной железы и головного мозга) и in vivo – на различных экспериментальных моделях опухолей (меланома, рак молочной железы, саркома, лимфома, лейкоз и мелкоклеточный рак легкого). Бендамустин не демонстрирует или демонстрирует лишь в незначительной степени перекрестную резистентность в человеческих опухолевых клеточных линиях с различными механизмами устойчивости.

Это частично объясняется взаимодействием с ДНК, которое, по сравнению с другими алкилирующими средствами, длится дольше (например, была обнаружена только частичная перекрестная резистентность с другими алкилирующими средствами, такими как циклофосфамид, кармустин или цисплатин). Кроме того, в клинических исследованиях было обнаружено, что не существует полной перекрестной резистентности между бендамустином и антрациклинами или алкилатами.

- терапия первой линии хронического лимфоцитарного лейкоза (стадия Бинет В или С), которым не подходит комбинированная химиотерапия с флударабином

- монотерапия индолентных неходжкинских лимфом у пациентов, у которых наблюдалось прогрессирование на фоне или в течение 6 месяцев после окончания терапии ритуксимабом и в комбинированной терапии в качестве терапии 1-ой линии

- терапия первой линии множественной миеломы II стадии с прогрессированием или III стадии (по классификации Дьюри-Сальмона) в комбинации с преднизолоном у пациентов старше 65 лет, которым не показана трансплантация стволовых клеток (HDT/ASCT) и у которых выявлена клиническая нейропатия, из-за чего лечение талидомидом или бортезомибом исключено

Рибомустин® предназначен для внутривенного введения в течение 30 – 60 минут.

Внутривенное введение должно проводиться под наблюдением врача с соответствующей квалификацией и опытом применения химиотерапевтических средств.

Лечение не следует начинать или необходимо прекратить начатое лечение, если количество лейкоцитов ≤ 3000/мкл или количество тромбоцитов ≤ 75 000 /мкл. Терапия Рибомустином® может быть продолжена после повышения количества лейкоцитов до уровня ≥ 4000/мкл и тромбоцитов до уровня ≥ 100 000/мкл.

Максимальное снижение числа лейкоцитов и тромбоцитов (надир) достигается через 14-20 дней, отдых наступает через 3-5 недель. Во время периодов без лечения рекомендуется проведение регулярного и частого контроля картины крови (см. Раздел «Особые указания»).

При назначении Рибомустина® курсами и/или в комбинации с другими миелосупрессивными средствами между курсами терапии рекомендуется периодически осуществлять строгий мониторинг количества форменных элементов крови с целью возможной коррекции дозы лекарственного средства.

Рекомендации по приготовлению раствора для инфузий

При обращении с препаратом следует избегать вдыхания, а также контакта с кожей или слизистой оболочкой (ношение перчаток и спецодежды). При попадании препарата на тело кожу необходимо тщательно промыть и очистить водой с мылом; глаза промыть физиологическим раствором. Если возможно, рекомендуется работать на специальных рабочих столах (приграничный поток воздуха) с водонепроницаемой, адсорбирующей одноразовой пленкой. Исключить участие беременных сотрудниц при обращении с цитостатическими средствами.

Содержимое флакона 25 мг разводят в 10 мл воды для инъекций и встряхивают до полного растворения.

Содержимое флакона 100 мг разводят в 40 мл воды для инъекций и встряхивают до полного растворения.

Полученный бесцветный прозрачный концентрат содержит 2,5 мг/мл бендамустина. После 5-10 минутной экспозиции необходимая доза Рибомустина® растворяется в 500 мл 0,9% раствора натрия хлорида для инфузии. Препарат нельзя разбавлять ни с каким другим раствором, кроме 0,9% раствора хлорида натрия. Химическая и физическая стабильность данного раствора сохраняется на протяжении 3.5 часов при комнатной температуре и 2 дня при хранении в холодильнике.

С микробиологической точки зрения препарат следует вводить сразу же после приготовления раствора, если метод разведения не исключает возможности его микробного обсеменения.

Если готовый к использованию препарат не вводится сразу же после приготовления, ответственность за время и условия хранения готового раствора несет приготовившее его лицо.

Монотерапия при хроническом лимфоцитарном лейкозе

100 мг бендамустина гидрохлорида/м2 площади поверхности тела в 1-й и 2-й день; каждые 4 недели.

Монотерапия при безболезненных неходжкинских лимфомах, не реагирующих на Ритуксимаб

120 мг бендамустина гидрохлорида/м2 площади поверхности тела в 1-й и 2-й день; каждые 3 недели.

Множественная миелома

120-150 мг бендамустина гидрохлорида/м2 площади поверхности тела в 1-й и 2-й день; 60 мг Преднизона/м2 площади поверхности тела внутривенно или перорально с 1-го по 4-й день; каждые 4 недели.

В случае негематологических токсических реакций соответствующее снижение дозировки должно быть основано на максимальной степени тяжести СТС в предыдущем курсе лечения. При токсичности степени тяжести СТС 3 рекомендуется снижение дозировки на 50%. При токсичности степени тяжести СТС 4 рекомендуется прекращение лечения.

Если для пациента требуется подбор дозировки, то необходимо ввести индивидуально рассчитанную, уменьшенную дозу в 1-й и 2-й день соответствующего курса лечения.

Применение у пациентов с нарушением функции печени

На основании фармакокинетических данных, нет необходимости в коррекции дозы у пациентов с легкой печеночной недостаточностью (концентрация билирубина в сыворотке крови <1.2 мг/дл). Для пациентов со сниженной функцией печени средней степени (билирубин в сыворотке 1.2-3.0 мг/дл) рекомендуется снижение дозировки на 30%. Для пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (билирубин в сыворотке > 3.0 мг/дл) данных нет.

Применение у пациентов с нарушением функции почек

На основании фармакокинетических данных, нет необходимости в коррекции дозы у пациентов с клиренсом креатинина >10 мл/мин. Опыт применения у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью ограничен.

Педиатрические пациенты

Нет опыта применения Рибомустина у детей и подростков.

Пациенты пожилого возраста

Нет указаний на то, чтобы пациентам пожилого возраста требовалась корректировка дозы.

Очень часто

- инфекции

- лейкопения, тромбоцитопения, снижение уровня гемоглобина, повышение уровня креатинина и мочевины в плазме крови

- тошнота, рвота

- дерматологическая токсичность (аллергические реакции)

- повышение температуры тела, истощение, воспаление слизистой оболочки

Часто

- кровотечения, анемия, нейтропения

- синдром лизиса опухоли

- бессонница

- дисфункция сердца, аритмия, тахикардия, снижение или повышение артериального давления

- легочная дисфункция, кашель, одышка, свистящее дыхание, назофарингит

- диарея, запор, стоматит,

- боли, озноб, обезвоживание, потеря аппетита

- повышение активности аланинаминотрансферазы, аспартатаминотранс-феразы, щелочной фосфатазы, концентрации билирубина, гипокалиемия

- аменорея

- аллопеция

- кожная сыпь, сухость кожи

- повышенная чувствительность

Редко

- повышенная сонливость, афония

- выпот в полости перикарда, острая сердечная недостаточность

- эритема, дерматит, кожный зуд, экзантема

- сепсис

- анафилактические, анафилактоидные реакции

Очень редко

- гемолиз

- первичная атипичная пневмония, фиброз легких

- расстройство вкуса, парестезия, периферическая сенсорная нейропатия, антихолинэргический синдром, неврологические расстройства, атаксия, энцефалит

- тахикардия, инфаркт миокарда, сердечная недостаточность

- флебит

- геморрагический эзофагит, желудочно-кишечное кровотечение

- анафилактический шок

- бесплодие

- полиорганная недостаточность

Частота не известна

- синдром Стивенса Джонсона, токсический эпидермальный некролиз при совместном применении Рибомустина® с аллопуринолом или ритуксимабом

- в единичных случаях, после ошибочного экстраваскулярного приема встречался некроз, токсический эпидермальный некролиз, синдром лизиса опухоли, анафилаксия

- снижение индекса CD4/CD, а также числа лимфоцитов

- вторичные опухоли (в частности, миелодиспластический синдром, миелопролиферативный синдром, острая миелоидная лейкемия и бронхогенный рак). Причинно-следственная взаимосвязь с применением Рибомустина® не установлена.

- гиперчувствительность к активному веществу или вспомогательным веществам

- период лактации

- умеренная и выраженная печеночная недостаточность (билирубин >3,0 мг/дл)

- желтуха

- количество лейкоцитов менее 3000/мкл и/или тромбоцитов менее 75000/мкл

- хирургические вмешательства менее чем за 30 дней до начала терапии

- инфекции, особенно сопровождающиеся лейкоцитопенией

- вакцинация против желтой лихорадки

Никаких специальных исследований лекарственных взаимодействий не проводилось.

Активные метаболиты бендамустина, гамма-гидрокси бендамустин (М3) и N-демсетил-бендамустин (М4) образуются под действием P450 CYP1A2. Ингибиторы CYP1A2 (например, флувоксамин, ципрофлоксацин потенциально могут увеличить концентрацию бендамустина и уменьшить концентрацию активных метаболитов в плазме крови. Индукторы CYP1A2 (например омепразол) потенциально могут уменьшить плазменные концентрации бендамустина и увеличить концентрацию его активных метаболитов в плазме крови. Следует соблюдать осторожность при одновременном назначении ингибиторов или индукторов CYP1A2 или рассмотреть возможность альтернативного лечения.

Рибомустин® в комбинации с другими миелосупрессивными агентами усиливает эффект подавления костного мозга и токсические свойства. Как и другие цитостатики Рибомустин® подавляет выработку антител, усиливая риск инфекции при вакцинации.

Комбинация Рибомустина®с Циклоспорином или такролимусом может привести к избыточной иммуносупрессии с риском развития лимфопролиферации.

Лечение Рибомустином® следует проводить под наблюдением врача, имеющего опыт работы с противоопухолевыми препаратами.

На фоне терапии Рибомустином® может возникнуть миелосупрессия. Следует регулярно, как минимум один раз в неделю контролировать показатели периферической крови (лейкоциты, тромбоциты, гемоглобин и нейтрофилы). Перед началом следующего курса лечения рекомендуется достичь следующих значений: лейкоциты > 4000/мкл, тромбоциты > 100.000/мкл.

Описаны инфекции, включая пневмонию и сепсис. Пациентам с нейтропенией и /или лимфопенией после лечения Рибомустином® более подвержены инфекционным заболеваниям. При наличии таких симптомов, как жар или удушье необходимо срочно сообщить врачу.

Во время лечения Рибомустином® возможно развитие кожных реакций, таких как: сыпь, токсическая эритема, буллезная экзантема. Такие кожные реакции могут возникнуть в результате комбинации Рибомустина® с другими противораковыми препаратами. Если кожные реакции прогрессируют, то необходимо прекратить лечение Рибомустином®.

Для симптоматического лечения тошноты и рвоты рекомендуется принимать противорвотные средства.

В клинических исследованиях, во время лечения Рибомустином® описан синдром лизиса опухоли. Он наступает в течение 48 часов после приема первой дозы Рибомустина® и без соответствующего лечения может привести к острой почечной недостаточности и смерти. Поэтому во время лечения необходимо обеспечить тщательный мониторинг функции почек (концентрация калия и мочевой кислоты в плазме крови). Возможно применение Аллопуринола 1- 2 недели после начала лечения Рибомустином®, однако, это не является стандартной схемой, так как при одновременном применении бендамустина и аллопуринола были зафиксированы отдельные случаи развития синдрома Стивенса Джонсона (токсический эпидермальный некролиз).

В редких случаях, после приема Рибомустина® могут возникать тяжелые анафилактические и анафилактоидные реакции. Для избежания развития тяжелых аллергических реакций целесообразно назначение антигистаминных препаратов и кортикостероидов.

В случае экстравазации инфузию следует немедленно прекратить с последующим охлаждением места введения и поднятием руки. Оставшийся препарат должен быть введен в другую вену.

Бендамустин обладает тератогенным и мутагенным действием. Пациентам на фоне терапии и как минимум в течение 6-ти месяцев после его окончания следует использовать надежные методы контрацепции. Мужчинам рекомендуется прибегнуть к криоконсервации спермы до начала лечения в связи с риском бесплодия, обусловленным применением данного препарата.

При попадании на кожу и слизистые необходимо промыть их водой с мылом.

Препарат следует назначать с осторожностью при легкой печеночной недостаточности, при нарушениях функции почек.

Пациенты с наличием в анамнезе серьезных кардиологических заболеваний (инфаркт миокарда, эпизоды ишемии, аритмия) нуждаются в тщательном мониторинге водно-электролитного баланса, в особенности калия, и контроле ЭКГ в процессе терапии Рибомустином®.

Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять транспортными средствами или потенциально опасными механизмами.

Во время лечения Рибомустином® пациентам не рекомендуется управлять транспортными средствами или потенциально опасными механизмами.

Симптомы: лимитирующая токсичность проявлялась как спутанность сознания, вялость, головокружение, нарушение сердечной функции (включая стенокардию, тахиаритмию, сердцебиение, чувство тревоги и потоотделения), сухость во рту и изменение вкуса.

на 7-21 день возможно появление нарушений на ЭКГ, включая удлинение интервала Q-T, синусовая тахикардия, изменения зубцов ST и T и блокада передней ветви левой ножки пучка Гиса.

Лечение: тщательное наблюдение за состоянием пациента, включая мониторинг гематологических показателей и показателей ЭКГ. Специфический антидот неизвестен. В качестве эффективных мер контроля побочных эффектов со стороны системы крови возможно проведение трансплантации костного мозга, трансфузий форменных элементов или назначение гематологических факторов роста. Лечение симптоматическое. Диализ малоэффективен.

По 25 мг или 100 мг препарата помещают в стеклянный флакон, укупоренный бромбутиловой/силиконовой пробкой и алюминиевым колпачком с наколпачником из полипропилена.

По 1, 5, 10 или 20 флаконов (для дозировки 25 мг) и по 1 и 5 флаконов (для дозировки 100 мг) вместе с инструкцией по медицинскому применению на государственном и русском языках в помещают в картонную коробку.

В сухом, защищенном от света месте, при температуре не выше 25 ºС.

Хранить в недоступном для детей месте.

3 года

Не применять по истечении срока хранения, указанного на упаковке.

По рецепту

Наименование и страна организации-производителя

Онкотек Фарма Продукцион ГмбХ, Ам Фармапак, 06861 Дессау-Рослау, Германия

Наименование и страна организации-упаковщика

Хаупт Фарма Вольфратсхаузен ГмбХ, 82515 Вольфратсхаузен, Германия

Наименование и страна владельца регистрационного удостоверения

Астеллас Фарма Юроп Б.В., Силвиусвег 62, 2333 ВЕ, Лейден, Нидерланды

Адрес организации, принимающей на территории Республики Казахстан претензии от потребителей по качеству продукции (товара), ответственной за пострегистрационное наблюдение за безопасностью лекарственного средства:

Представительство «Астеллас Фарма Юроп Б.В.» в РК

050059, Республика Казахстан, г. Алматы, пр. Аль-Фараби 15, БЦ «Нурлы Тау», корпус 4В, офис №20 

Телефон/факс +7 727 311 13 90 Pharmacovigilance.KZ@astellas.com