Рибозар (Порошок лиофилизированный, 1000 мг)

• русский
• қазақша

• Скачать инструкцию медикамента

Торговое название

Рибозар

Международное непатентованное название

Гемцитабин

Лекарственная форма

Порошок лиофилизированный для приготовления раствора для инфузии, 200 мг и 1000 мг

Состав

Один флакон содержит

активное вещество – гемцитабина гидрохлорида 228.00 мг или 1140.00 мг (эквивалентно гемцитабину 200 мг или 1000 мг),

вспомогательные вещества: маннитол, натрия ацетат, натрия гидроксид, кислота хлороводородная.

Описание

Порошок белого или почти белого цвета.

Фармакотерапевтическая группа

Противоопухолевые препараты. Пиримидиновые аналоги. Гемцитабин.

Код АТХ L01BC05

Фармакологические свойства

Фармакокинетика

Связывание с белками плазмы крови незначительное. Объем распределения в центральной камере составил 12.4 л/м2 для женщин и 17.5 л/м2 для мужчин (интериндивидуальная изменчивость составила 91.9%). Объем распределения в периферийной камере составил 47.4 л/м2 и не был чувствителен к полу.

Период полураспада варьировался от 42 до 94 минут в зависимости от возраста и пола. Для рекомендуемой схемы дозирования, должно осуществляться практически полное выведение гемцитабина, которое происходит в течение 5 - 11 часов после начала инфузии. Гемцитабин не накапливается при введении один раз в неделю.

Гемцитабин быстро метаболизируется цитидиндезаминазой в печени, почках, крови и в других тканях. Внутриклеточный метаболизм гемцитабина производит гемцитабин моно, ди- и трифосфаты (dFdCMP, dFdCDP и dFdCTP), из которых dFdCDP и dFdCTP считаются активными. Эти внутриклеточные метаболиты не были обнаружены в плазме или в моче. Основной метаболит, 2'-дезокси-2', 2'-дифлуороуридин (dFdU), не является активным и был обнаружен в плазме и в моче.

Выведение: общий клиренс варьировался в диапазоне от 29.2 л/час/м2 до 92.2 л/час/м2 в зависимости от пола и возраста (интериндивидуальная изменчивость составила 52.2 %). Клиренс для женщин составил примерно на 25 % ниже по значению, чем для мужчин. Быстрый клиренс для мужчин и женщин уменьшается с возрастом. Выведение с мочой: менее 10 % выводится в неизмененном виде. Почечный клиренс составил от 2 до 7 л/ч/м2. В течение недели после введения, от 92 до 98 % извлекаемой введенной дозы гемцитабина восстанавливается, 99 % в моче, в основном в форме dFdU и 1 % дозы выводится с калом.

Фармакодинамика

Гемцитабин оказывает значительное цитотоксическое действие против различных опухолевых клеток. Его действие является специфическим в отношении фазы таким образом, что гемцитабин в первую очередь убивает клетки, которые осуществляют синтез ДНК (S-фаза) и, при определенных обстоятельствах, блокирует развитие клеток на соединении границы фазы G1/S. Клеточный метаболизм и механизм действия: гемцитабин (dFdC), метаболизируется внутриклеточно посредством нуклеозидкиназы в активные дифосфат (dFdCDP) - и трифосфат (dFdCTP) нуклеозиды. Цитотоксический эффект гемцитабина обусловлен ингибированием синтеза ДНК двумя механизмами действия dFdCDP и dFdCTP. Во-первых, dFdCDP ингибирует рибонуклеотид редуктазы, который отвечает за катализирование реакций, которые производят дезоксинуклеозид трифосфаты (dCTP) для синтеза ДНК. Ингибирование этого фермента dFdCDP снижает концентрацию дезоксинуклеозидов в целом и, в частности, dCTP. Во-вторых, dFdCTP конкурирует с вСЕЗ для включения в ДНК (самостоятельное усиление действия).

Кроме того, небольшое количество гемцитабина также может включаться в РНК. Таким образом, снижается внутриклеточная концентрация dCTP, которая усиливает включение dFdCTP в ДНК. У ДНК-полимеразы эпсилон отсутствует возможность выводить гемцитабин и восстановить растущие цепи ДНК. После того, как гемцитабин вводится в ДНК, один дополнительный нуклеотид добавляется к растущей цепи ДНК. После этого добавления, происходит полное ингибирование дальнейшего синтеза ДНК (невидимый обрыв цепи). После включения в ДНК, гемцитабин вызывает запрограммированную гибель клеток, этот процесс известен как апоптоз.

Показания к применению

- рак мочевого пузыря, в сочетании с цисплатином;

- аденокарцинома поджелудочной железы;

- немелкоклеточный рак легкого;

- эпителиальная карцинома яичников, в сочетании с карбоплатином;

- рак молочной железы, в сочетании с паклитакселом

Способ применения и дозы

Для восстановления добавить 5 мл 0.9 % раствора натрия хлорида для инъекций во флакон объемом 200 мл или 25 мл во флакон объемом 1 г. Встряхивать до растворения. Полученный раствор содержит 38 мг/мл активного вещества. Соответствующее количество лекарственного средства можно вводить в приготовленном виде или дополнительно разбавлять 0.9 % раствором натрия хлорида для инъекций до концентрации 0.1 мг/мл. Восстановленный раствор гемцитабина представляет собой прозрачный, бесцветный раствор или раствор светло-соломенного цвета. Не применять раствор, если обнаружены твердые частицы или изменение окраски.

Гемцитабин должен назначать врач, компетентный в применении противоопухолевой химиотерапии.

Рак мочевого пузыря

Комбинированное применение

Рекомендуемая доза гемцитабина составляет 1000 мг/м2, вводимая в виде инфузии в течение 30 минут. Дозу необходимо вводить в 1, 8, 15 и 28 день курса лечения в комбинации с цисплатином. Цисплатин вводят в рекомендованной дозе 70 мг/м2 в 1 день после гемцитабина или во второй каждого 28-дневного курса лечения. Затем этот 4-х недельный курс лечения повторяют.

Рак поджелудочной железы

Рекомендуемая доза гемцитабина составляет 1000 мг/м2, вводимая в виде инфузии в течение 30 минут. Эту дозу необходимо вводить один раз в неделю в течение 7 недель, после этого сделать неделю перерыва. В последующих курсах необходимо применять препарат один раз в неделю в течение 3 недель с перерывом в 4 недели.

Немелкоклеточный рак легких

Монотерапия

Рекомендуемая доза гемцитабина составляет 1000 мг/м2, вводимая в виде инфузии в течение 30 минут. Эту дозу необходимо вводить один раз в неделю в течение 3 недель, после этого сделать неделю перерыва. Затем этот 4-х недельный курс лечения повторяют.

Комбинированное применение

Рекомендуемая доза гемцитабина составляет 1250 мг/м2 в виде внутривенной инфузии в течение 30 минут в 1 и 8 день курса лечения (21 день). Цисплатин применяют в дозах 75-100 мг/м2 каждые 3 недели.

Рак молочной железы

Комбинированное применение

Гемцитабин в комбинации с паклитакселом: рекомендуется вводить паклитаксел (175 мг/м2) в 1 день в виде внутривенной инфузии в течение приблизительно 3 часов с последующим введением гемцитабина (1250 мг/м2) в виде внутривенной инфузии в течение 30 минут в 1 и 8 день курса (21 день) лечения.

Рак яичников

Комбинированное применение

Гемцитабин в комбинации с карбоплатином: рекомендуется вводить гемцитабин в дозе 1000 мг/м2 в 1 и 8 день курса (21 день) лечения в виде внутривенной инфузии в течение 3 минут. После применения гемцитабина, карбоплатина в 1 день площадь под кривой (ППК) должна составлять 4.0 мг/мл • мин.

Для всех показаний, можно снижать дозу в каждом последующем курсе или в применяемом курсе основываясь на проявлении степени токсичности у пациента, необходимо контролировать количество тромбоцитов и лейкоцитов у всех пациентов до введения каждой дозы.

До начала курса лечения, абсолютное количество гранулоцитов у пациентов должно быть не менее 1.500(х 106/л), количество тромбоцитов должно быть 100.000 (х 106/л).

В течение курса лечения

Модификация дозы гемцитабина в рамках курса должны осуществляться в соответствии со следующими таблицами:

* Пропущенное лечение не будет восстановлено в рамках курса до тех пор, пока абсолютное количество гранулоцитов не достигнет значения не менее 500 (x 106/л) и количество тромбоцитов не достигнет значения 50.000 (x 106/л).

* Пропущенное лечение не будет восстановлено в рамках курса. Лечение будет начато в 1 день следующего курса, когда абсолютное количество гранулоцитов достигнет значения не менее 1.500 (x 106/л) и количество тромбоцитов достигнет значения 100.000 (x 106/л).

* Пропущенное лечение не будет восстановлено в рамках курса. Лечение будет начато в 1 день следующего курса, когда абсолютное количество гранулоцитов достигнет значения не менее 1.500 (x 106/л) и количество тромбоцитов достигнет значения 100.000 (x 106/л).

Следует снизить дозу гемцитабина до 75% от первоначальной дозы курса лечения в случае проявления следующей гематологической токсичности:

• Абсолютное количество гранулоцитов < 500 х 106/л в течение более 5 дней

• Абсолютное количество гранулоцитов < 100 х 106/л в течение более 3 дней

• Фебрильная нейтропения

• Тромбоциты < 25.000 х 106/л

• Отложить курс лечения не более, чем на 1 неделю вследствие токсичности

Побочные действия

Очень часто (более 1 пациента из 10):

- заболевания крови: лейкопения (нейтропения степени 3 и 4), тромбоцитопения, анемия;

- одышка (обычно проходит без лечения);

- рвота, тошнота;

- увеличение трансаминазы печени (АСТ и АЛТ) и щелочной фосфатазы;

- аллергическая сыпь, зуд, потеря волос;

- появление крови, аномальных количеств белка в моче, которые могут указывать на повреждение почек;

- симптомы гриппа (лихорадка, головная боль, озноб, миалгия, слабость, отсутствие аппетита, кашель, насморк, потливость, нарушения сна); отек лодыжек, пальцев, ног, лица (обычно спадает после прекращения лечения).

Часто (более 1 из 100, менее 1 из 10):

- лихорадочная нейтропения;

- отсутствие аппетита;

- головная боль, бессонница, сонливость;

- кашель, насморк;

- запор, диарея, боль, покраснение, отек или язвы в полости рта;

- повышение уровня билирубина;

- зуд, потливость;

- мышечные боли, боль в спине;

- лихорадка, слабость, озноб.

Не часто (более 1 из 1000, менее 1 из 100):

- нарушение мозгового кровообращения;

- аритмии (преимущественно наджелудочковая), сердечная недостаточность;

- интерстициальный пневмонит, бронхоспазм;

- гепатотоксичность, включая печеночную недостаточность и смерть;

- почечная недостаточность, гемолитический уремический синдром;

- аномалии на рентгеновских снимках груди (рубцевание легких).

Редко (более 1 из 10000, менее 1 из 1000):

- сердечный приступ (инфаркт миокарда);

- низкое кровяное давление, воспаление кровеносных сосудов, признаки гангрены;

- отек легких, респираторный дистресс-синдром;

- повышение гамма-глутамил трансферазы;

- тяжелые кожные реакции, включая шелушение и образование волдырей, язвы, везикулы;

- реакции в месте инъекции;

- увеличение радиационной токсичности.

Очень редко (менее 1 пациента из 10000):

- тромбоцитоз;

- анафилактическая реакция;

- обратимый энцефалопатийный синдром;

- синдром капиллярной утечки;

- ишемический колит;

- токсический эпидермальный некролиз;

- синдром Стивена- Джонсона.

Противопоказания

- повышенная чувствительность к гемцитабину и другим компонентам препарата

- беременность и период лактации

- детский и подростковый возраст до 18 лет

Лекарственные взаимодействия

Сопутствующая лучевая терапия (проводится одновременно или ≤ 7 дней отдельно): токсичность, связанная с этой комплексной терапией зависит от многих факторов, в том числе от дозы гемцитабина, частоты введения гемцитабина, дозы радиации, техники планирования лучевой терапии, ткани-мишени, и целевого объема. Доклинические и клинические исследования показали радиосенсибилизирующую активность гемцитабина. Оптимальный режим для безопасного введения гемцитабина с терапевтическими дозами радиации до сих пор не определен для всех типов опухолей.

Отсроченная лучевая терапия (проводится > 7 отдельно): анализ данных не показал повышенной токсичности, когда гемцитабин вводили более чем за 7 дней до или после облучения, кроме случаев с отменой облучения. Данные свидетельствуют о том, что гемцитабин можно начать применять после снижения острого воздействия облучения или не ранее чем через неделю после облучения. Сообщалось о поражении тканей-мишеней радиацией (например, эзофагит, колит, и пневмония), в сочетании с одновременным и отсроченным применением гемцитабина.

Не рекомендуется применять одновременно живые аттенуированные вакцины вследствие системного риска, возможно фатальным исходом болезни, особенно у пациентов с ослабленным иммунитетом.

Особые указания

Продление времени введения инфузии и увеличение частоты дозы приводит к увеличению токсичности.

В одном флаконе Рибозар 200 мг содержится 3.5 мг (< 1 ммоль) натрия, Рибозар 1000 мг содержится 17.3 мг (< 1 ммоль) натрия. Следует принимать это во внимание в отношении пациентов, которым необходимо регулировать количество потребляемого натрия.

Гемцитабин может подавлять функцию костного мозга, это проявляется как лейкопения тромбоцитопения и анемия. До введения каждой дозы, необходимо контролировать количество тромбоцитов, лейкоцитов и гранулоцитов у пациентов, получающих гемцитабин. Миелосупрессия длится не долго и обычно снижение дозы не требуется, препарат отменяют очень редко. Показатели периферической крови могут продолжать ухудшаться после прекращения введения гемцитабина. Следует начинать лечение пациентов с нарушениями функции костного мозга с осторожностью. Как и при лечении другими цитотоксическими препаратами, следует учитывать риск совокупного подавления деятельности костного мозга при лечении гемцитабином в сочетании с другими химиотерапевтическими препаратами.

Печеночная недостаточность

Введение гемцитабина пациентам с сопутствующими метастазами печени или предшествующим гепатитом, алкоголизмом или циррозом печени может привести к обострению печеночной недостаточности. Необходимо периодически проводить лабораторное оценивание функции почек и печени (включая вирусологические исследования).

Гемцитабин следует применять с осторожностью пациентам с печеночной недостаточностью или пациентам с нарушением функции почек, поскольку информации из клинических исследований для определения четких рекомендаций по применению доз для этой группы пациентов не достаточно.

Обратимый энцефалопатийный синдром

У пациентов, получающих гемцитабин были зарегистрированы случаи проявления энцефалопатийного синдрома. Симптомами которого являются: острая артериальная гипертензия, судорожная активность, головная боль, сонливость, спутанность сознания, слепота. Диагноз оптимально подтверждается магнитно-резонансной томографией (МРТ). Энцефалопатийный синдром обычно обратим при соответствующих вспомогательных мерах. Необходимо прекратить применение гемцитабина, вести контроль артериального давления, начать антисудорожную терапию.

Синдром капиллярной утечки

У пациентов, получающих гемцитабин были зарегистрированы случаи возникновения синдрома капиллярной утечки. При раннем обнаружении синдром обычно поддается лечению, но были зарегистрированы и смертельные случаи. Клинические признаки включают в себя обобщенный отек, увеличение веса, гипоальбуминемию, тяжелую гипотензию, острую почечную недостаточность и отек легких. Необходимо прекратить применение гемцитабина. Синдром капиллярной утечки может возникнуть в более поздних циклах и ассоциируется в литературе с синдромом расстройства дыхания.

Сердечнососудистые заболевания

Из-за риска нарушений деятельности сердечной и/или сердечно-сосудистой системы, следует с осторожностью применять пациентам с сердечно-сосудистыми осложнениями в анамнезе.

Легочные заболевания

Сообщалось о воздействии на легкие (отек легких, интерстициальный пневмонит или респираторный дистресс-синдром). Этиология этих воздействий не известна. Если такие эффекты проявляются, следует прекратить терапию гемцитабином. Раннее применение поддерживающей терапии может помочь улучшить состояние.

Почечные заболевания

Следует отменить гемцитабин при первых признаках или любых доказательствах микроангиопатической гемолитической анемии, например таких как быстрое снижение уровня гемоглобина при сопутствующей тромбоцитопении, увеличение билирубина в сыворотке крови, сывороточного креатинина, остаточного азота мочевины или ЛДГ. Почечная недостаточность может быть обратима при прекращении терапии, может потребоваться диализ.

Беременность и лактация

Данных о применении гемцитабина беременными женщинам недостаточно. Женщинам не рекомендуется беременеть во время лечения гемцитабином и немедленно уведомить лечащего врача о наступлении беременности.

Не известно, проникает ли гемцитабин в грудное молоко, следовательно нельзя исключать нежелательные реакции на детей, находящихся на грудном вскармливании. Следует прекратить грудное вскармливание во время терапии гемцитабином.

Репродуктивная функция

В исследованиях репродуктивной функции, гемцитабин вызвал гипосперматогенез у самцов мыши. Таким образом, мужчинам, получающим лечение гемцитабином, не рекомендуется зачатие ребенка во время лечения и в течение 6 месяцев после окончания лечения, необходимо проконсультировать пациентов относительно криогенной консервации спермы до начала лечения, поскольку терапия гемцитабином может вызвать бесплодие.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами

Не следует управлять транспортными средствами или работать с механизмами до тех пор, пока не будет установлено, что препарат не вызывает сонливость.

Передозировка

При передозировке гемцитабином противоядие отсутствует. В случае подозрения передозировки, необходимо контролировать пациента, проводить соответствующий анализ крови и при необходимости применять поддерживающую терапию.

Форма выпуска и упаковка

По 200 мг и 1000 мг препарата в прозрачные стеклянные флаконы с серыми пробками, алюминиевыми колпачками со светло-серыми цветными полипропиленовыми дисками.

По 1 флакону вместе с инструкцией по применению на государственном и русском языках помещают в пачку из картона.

Условия хранения

Хранить при температуре не выше 25 С.

Хранить в недоступном для детей месте!

Срок хранения

3 года

Не применять по истечении срока годности.

Срок годности после вскрытия упаковки составляет 24 часа при температуре хранения 20-25 °С. С микробиологической точки зрения, препарат следует использовать сразу после вскрытия. Если препарат сразу не используется, ответственность за время хранения и условия возлагается на пользователя, но препарат нельзя хранить более 24 часов при температуре хранения 20- 25°C, если не было проведено восстановление в контролируемых и оцениваемых асептических условиях. Растворы восстановленного гемцитабина не следует хранить в холодильнике, как может произойти кристаллизация.

Условия отпуска из аптек

По рецепту

Производитель

ТИМООРГАН ФАРМАЦИЯ ГмбХ, Германия

Наименование и страна владельца регистрационного удостоверения

Хикма Фармацевтика (Португалия), С.А., Португалия

Адрес и контактные данные организации, принимающей на территории Республики Казахстан претензии (предложения) от потребителей по качеству продукции и ответственной за пострегистрационное наблюдение за безопасностью лекарственного средства:

Представительство Хикма Фармасьютикалс

Алматы, ЖК «Керемет» дом 7. корпус 28. кв. 1

Тел. + 7 727 3155570