Револейд™ (25 мг)

МНН: Элтромбопаг
Производитель: Глаксо Оперэйшенс Великобритания Лтд. Глаксо Веллком Оперэйшенс
Анатомо-терапевтическо-химическая классификация: Eltrombopag
Номер регистрации в РК: № РК-ЛС-5№017559
Республиканский центр развития здравоохранения
КНФ (ЛС включено в Казахстанский национальный формуляр лекарственных средств)

Инструкция

Саудалық атауы

Револейд™

Халықаралық патенттелмеген атауы

Элтромбопаг

Дәрілік түрі

Үлбірлі қабықпен қапталған таблеткалар, 25 мг және 50 мг

Құрамы

Бір таблетканың құрамында

белсенді зат - 31,9 мг және 63,8 мг элтромбопаг оламині, тиісінше, 25 мг және 50 мг элтромбопагқа шаққанда,

қосымша заттар: маннитол, микрокристалды целлюлоза, повидон К30, натрий крахмалы гликоляты (А типі), магний стеараты,

қабықтың құрамы:

Опадрай® ақ YS-1-7706-G (дозаcы 25 мг таблеткалар): гипромеллоза, титанның қостотығы (Е171), макрогол 400, полисорбат 80,

Опадрай® қоңыр 03В26716 (дозаcы 50 мг таблеткалар): гипромеллоза, титанның қостотығы (Е171), макрогол 400, темірдің сары тотығы бояғышы (Е 172), темірдің қызыл тотығы бояғышы (Е 172).

Сипаттамасы

25 мг таблеткалар: Екі беті дөңес, бір жағында «GS NX3» және «25» деген өрнегі бар ақ түсті үлбірлі қабықпен қапталған дөңгелек таблеткалар.

50 мг таблеткалар: Екі беті дөңес, бір жағында «GS UFU» және «50» деген өрнегі бар қоңыр түсті үлбірлі қабықпен қапталған дөңгелек таблеткалар.

Фармакотерапиялық тобы

Геморрагияға қарсы препараттар. К витамині және басқа гемостатиктер. Басқа да жүйелі гемостатиктер. Элтромбопаг.

АТХ коды B02BX05

Фармакологиялық қасиеттері

Фармакокинетикасы

Идиопатиялық тромбоцитопениялық пурпурасы (ИТП) бар пациенттерге енгізілгеннен кейінгі элтромбопаг фармакокинетикасының параметрлері 1 кестеде көрсетілген.

1 кесте. Идиопатиялық тромбоцитопениялық пурпурасы бар ересек пациенттерде тепе-тең жағдайдағы элтромбопаг фармакокинетикасының плазмалық параметрлерінің орташа геометриялық мәндері (сенімді аралығы [СА] 95%)

Элтромбопагпен емдеу сызбасы

Ең жоғары концентрациясы (Cmax) (мкг/мл)

Фармакокинетикалық қисық астындағы ауданы

AUC(0-) (мкг.сағ./мл)

50 мг күніне бір рет (n=34)

8,01 (6,73; 9,53)

108 (88; 134)

75 мг күніне бір рет (n=26)

12,7 (11,0; 14,5)

168 (143; 198)

Созылмалы С гепатиті бар пациенттерге енгізілгеннен кейінгі элтромбопаг қолдану кезіндегі концентрация/уақыт плазмалық көрсеткіштері 2 кестеде көрсетілген.

2 кесте. Созылмалы С гепатиті бар пациенттерде тепе-тең жағдайдағы

элтромбопаг фармакокинетикасының плазмалық параметрлерінің орташа геометриялық мәндері (сенімді аралығы [СА] 95%)

Тәулігіне бір рет тағайындалған кездегі элтромбопаг дозасы

Пациенттер саны

Ең жоғары концентрациясы (Cmax) (мкг/мл)

Фармакокинетикалық қисық астындағы ауданы

AUC(0-) (мкг.сағ./мл)

25 мг

330

6.40

(5.97; 6.86)

118

(109; 128)

50 мг

119

9.08

(7.96; 10.35)

166

(143; 192)

75 мг

45

16.71

(14.26; 19.58)

301

(250; 363)

100 мг

96

19.19

(16.81; 21.91)

354

(304; 411)

Сіңуі және биожетімділігі

Элтромбопаг ішке қабылданғаннан кейін 2-6 сағаттан соң шектік концентрациясына жетумен сіңеді. Элтромбопагты антацидтермен және құрамында поливалентті катиондары бар өзге де өнімдермен (мысалы, сүт өнімдері және минералды қоспалар) бірге қабылдау элтромбопаг экспозициясын едәуір төмендетеді.

Ішке қабылданған кезде элтромбопаг абсолютті биожетімділігі анықталмаған. Бүйрекпен шығарылған және нәжіспен шығарылған метаболиттерді талдау негізінде препаратты 75 мг дозада енгізгеннен кейін сіңуі, ең кемі, 52% құрағаны көрінді.

Таралуы

Элтромбопаг адам плазмасы ақуыздарымен белсенді байланысады (>99,9%). Элтромбопаг сүт безінің обырына резистенттілік ақуызына (BCRP) арналған субстрат болып саналады, бірақ P-гликопротеинге немесе органикалық аниондардың полипептидтік тасымалдағыштарының басқа да субстраттарына (OATP1B1) арналмаған.

Метаболизмі

Элтромбопаг көбіне ыдырау, тотығу және глюкурон қышқылымен, глутатионмен немесе цистеинмен конъюгациялану арқылы метаболизденеді. Радиоактивті изотоппен таңбаланған препаратпен адамда жүргізілген зерттеу деректері бойынша қан плазмасындағы көміртегі радиоактивті изотопының 64% жуығы элтромбопаг үлесіне тиесілі болатыны көрінді. Әрқайсысының үлесіне плазма радиоактивтілігінің 10%-дан азы тиетін қосалқы метаболиттер глюкуронизациялану және тотығу арқылы түзіледі. Радиоактивті изотоппен таңбаланған элтромбопаг зерттеуіне сүйенгенде, препараттың шамамен 20% дозасының тотығу арқылы метаболизденетіні анықталды. Іn vitro зерттеулері CYP1A2 және CYP2C8 тотығу метаболизміне жауап беретін изоферменттер болып табылатынын, ал глюкуронизациялануы үшін жауап беретін изоферменттер UGT1A1 және UGT1A3 екенін көрсетті. Элтромбопаг ыдырау үдерісіне асқазан-ішек жолының төменгі бөлімдерінің бактериялары қатысуы мүмкін.

Шығарылуы

Сіңірілген элтромбопаг белсенді метаболизмге ұшырайды. Элтромбопагтың көбінесе шығарылатын жолы нәжістермен (59%) шығарылуы болып саналады; бұл орайда 31% доза несептен метаболиттер түрінде табылады. Несепте бастапқы зат болмайды. Енгізілген препараттың 20% жуығы өзгермеген күйде нәжіспен шығарылады. Элтромбопагтың қан плазмасынан жартылай шығарылу кезеңі 21-32 сағатқа жуық құрайды.

Фармакокинетикалық өзара әрекеттесулері

Радиоактивті изотоппен таңбаланған элтромбопаг зерттеуінен алынған нәтижелер негізінде глюкуронизациялану үдерісінің элтромбопаг метаболизмінде болымсыз рөл атқаратыны анықталған. Адамдағы бауыр микросомаларын зерттеу элтромбопаг глюкуронизациялануына жауапты UGT1A1 және UGT1A3 ферменттерін идентификациялады. Элтромбопаг UGT қатары ферменттерінің тежегіші болып табылады. Глюкуронизациялануға қатысуымен клиникалық мәнді дәрілік өзара әрекеттесу күтілмейді.

Алынған элтромбопаг дозасынан шамамен 21 % тотығу метаболизміне ұшырауы мүмкін. Элтромбопаг (100 M дейін) CYP450 1A2, 2А6, 2С19, 2D6, 2Е1, 3A4 / 5 және 4A9/11 ферменттері тежелісін көрсетпеген, бірақ паклитаксел мен диклофенак маркёрлік субстраттар ретінде пайдаланылғанда CYP2C8 және CYP2C9 үшін тежегіш болды. Элтромбопаг пен CYP450 субстраттарының индукторларын немесе тежегіштерін бірге енгізгенде клиникалық мәнді өзара әрекеттесулер күтілмейді.

Клиникалық зерттеулер элтромбопагтың 2,7 M тең (1,2 мкг/мл) IC50 мәні бар OATP1B1 тежегіші және 2,7 M (1,2 мкг/мл) тең IC50 мәні бар BCRP тасымалдаушы тежегіші екенін көрсетеді. Клиникалық зерттеулер нәтижелері бойынша элтромбопагпен бірге тағайындалғанда статиндер дозасын 50 % азайту ұсынылған.

Элтромбопаг поливалентті катиондармен (темір, кальций, магний, алюминий, селен және мырыш) хелатты кешендер түзеді.

Күнделікті азық-түлік қамтылатын стандартты калориясы жоғары таңғы ас ішумен бір реттік 50 мг элтромбопаг дозасын енгізу плазмадағы элтромбопаг AUC(0-) мөлшерін 59 % (СА 90 %: 54 %, 64 %) және Cmax мәнін 65 % (СА 90 %: 59 %, 70 %) қысқартты. Осы тұста, кальций мөлшері төмен өнімдер [<50 мг кальций], калориясы мен май мөлшеріне қарамастан, плазмадағы элтромбопаг концентрациясына елеулі ықпалын тигізбеген.

Пациенттердің ерекше топтары

Бүйрек функциясы бұзылған пациенттер

Элтромбопаг фармакокинетикасы бүйрек функциясы бұзылған ересек пациенттерге элтромбопаг тағайындалғаннан кейін зерттелді. Дені сау еріктілермен салыстырғанда, бүйрек функциясының бұзылуы жеңіл пациенттерге 50 мг элтромбопаг бір реттік дозасын енгізгеннен кейін элтромбопаг фармакокинетикалық қисық астындағы ауданы (AUC0-) 32% (СА 90%: 63% төмендеу және 26% ұлғаю); бүйрек функциясының бұзылуы орташа пациенттерде 36% (СА 90%: 66% төмендеу және 19% ұлғаю); бүйрек функциясының бұзылуы ауыр пациенттерде 60% (СА 90%: 18% төмендеу, 80% төмендеу) aзайды. Бүйрек функциясы бұзылған пациенттерде қан плазмасында элтромбопаг экспозициясының төмендеу үрдісі анықталды, алайда осындай пациенттер мен дені сау адамдарды салыстырған кезде экспозиция көрсеткіштерінің елеулі ауытқуы анықталған. Бүйрек функциясы бұзылған пациенттер элтромбопагты сақтықпен және емдеуші дәрігердің тиянақты бақылауымен (сарысулық креатинин концентрациясын анықтау және/немесе несеп талдауы) қабылдауы тиіс.

Ауырлығы орташа және ауыр дәрежедегі бүйрек және бауыр патологиясы біріккен пациенттерде препарат қолдану қауіпсіздігі мен тиімділігі зерттелмеген.

Бауыр функциясы бұзылған пациенттер

Дені сау еріктілермен салыстырғанда, бауыр функциясының бұзылуы жеңіл пациенттерге 50 мг элтромбопаг бір реттік дозасын енгізгеннен кейін элтромбопаг фармакокинетикалық қисық астындағы ауданы

(AUC0-) 41% (90% СА: 13% төмендеу, 128% ұлғаю); бауыр функциясының бұзылуы орташа пациенттерде 93% (90% СА: 19%, 213%); бауыр функциясының бұзылуы ауыр пациенттерде 80% (90% СА: 11%, 192%) ұлғайды. Осындай пациенттер мен дені сау тұлғаларды салыстырғанда экспозиция көрсеткіштерінің елеулі ауытқуы анықталды

Бауыр функциясы бұзылуының элтромбопаг фармакокинетикасына ықпалы ол қайта тағайындалғанда дені сау 28 пациентте және созылмалы бауыр аурулары бар 714 пациентте (вирустық С гепатиті бар 673 пациент және шығу тегі басқа созылмалы бауыр аурулары бар 41 пациент) бағаланды. Бауыр жеткіліксіздігі бар (цирроз) пациенттерде AUC0-τ көрсеткіштері дені сау волонтерлермен салыстырғанда жоғары болды, әрі осы көрсеткіш ауру дәрежесінің Чайлд-Пью шкаласы бойынша жоғарылауымен арта түседі. Элтромбопаг плазмалық концентрациялары AUC0-τ, дені сау волонтерлер көрсеткіштерімен салыстырғанда, бауыр жеткіліксіздігі жеңіл дәрежедегі пациенттерде 87-111 % жоғары және бауыр жеткіліксіздігі орташа дәрежедегі пациенттерде 141-240 % жоғары болды.

Бауыр функциясының бұзылуымен ИТП бар пациенттер элтромбопагты сақтықпен және емдеуші дәрігердің мұқият бақылауымен қабылдауы тиіс. Созылмалы ИТП немесе ауырлығы әртүрлі дәрежедегі бауыр аурулары бар пациенттерде элтромбопаг бастапқы дозасы тәулігіне 25 мг құрауы тиіс.

Осыған ұқсас зерттеулер созылмалы С гепатиті бар пациенттерде (дені сау 28 волонтер және созылмалы С гепатиті бар 635 пациент) жүргізілді. Пациенттердің көпшілігінде аурудың ауырлығы Чайлд-Пью шкаласы бойынша 5-6 дәрежеде бағаланды. Элтромбопаг плазмалық концентрациялары AUC0-τ созылмалы С гепатиті бар пациенттерде, дені сау волонтерлермен салыстырғанда, жоғарылаған және осы көрсеткіш Чайлд-Пью шкаласы бойынша ауру дәрежесінің жоғарылауымен арта түскен. Элтромбопаг плазмалық концентрациялары AUC0-τ бауыр жеткіліксіздігі жеңіл дәрежедегі пациенттерде, дені сау волонтерлер көрсеткіштерімен салыстырғанда, 100-144 % жоғары болды. Вирустық С гепатиті бар пациенттерде элтромбопаг бастапқы дозасы тәулігіне 25 мг құрауы тиіс.

Нәсілі

Шығыс-азиялық нәсіл тұлғаларындағы элтромбопаг фармакокинетикасы дені сау 111 ересекте (31 – Шығыс Азиядан шыққандар) және идиопатиялық тромбоцитопениялық пурпурасы (ИТП) бар 88 пациентте (18 – Шығыс Азиядан шыққандар) қауымдық фармакокинетиканы талдау арқылы бағаланды. Шығыс-азиаттық тектегі ИТП бар пациенттердегі (яғни жапондар, қытайлар, тайлықтар, Тайвань тұрғындары мен кәрістер) фармакокинетикалық талдау нәтижелеріне сүйенгенде, элтромбопаг AUC(0-) көрсеткіштері, тегі шығыс-азиялық емес пациенттердегіден (көбіне еуропеоидтар) шамамен 87% жоғары болып шықты; мұнда дене салмағына қарай дозаны түзету жүргізілмеген.

Шығыс-азиялық нәсіл тұлғаларындағы элтромбопаг фармакокинетикасы вирустық С гепатиті бар 635 ересекте (145 – Шығыс-Азиядан және 69 –Оңтүстік-шығыс Азиядан шыққандар) қауымдық фармакокинетикасын талдау арқылы бағаланды. Екі топтың да фармакокинетикалық көрсеткіштері ұқсас болды; элтромбопаг AUC(0-) көрсеткіштері шығыс-азиялық емес тектегі пациенттердегіден (көбіне еуропеоидтар) шамамен 55 % жоғары болып шықты.

Жынысы

Жыныс ерекшелігінің элтромбопаг фармакокинетикасына ықпалы дені сау 111 ересекте (14 әйел) және ИТП бар 88 пациентте (57 әйел) қауымдық фармакокинетикасын талдау арқылы бағаланды. Қауымдық фармакокинетикалық талдау көрсеткіштерінің негізінде элтромбопаг плазмалық AUC(0-) көрсеткіші ИТП бар пациент әйелдерде, ер жынысты пациенттермен салыстырғанда, шамамен 50% жоғары болып шықты; бұл орайда дене салмағы бойынша түзету жүргізілмеген.

Жыныс ерекшелігінің элтромбопаг фармакокинетикасына ықпалы қауымдық фармакокинетикасын талдау арқылы созылмалы С гепатиті бар 635 ересекте (260 әйел) бағаланды. Қауымдық фармакокинетикалық талдау көрсеткіштерінің негізінде элтромбопаг плазмалық AUC(0-) көрсеткіші вирустық С гепатиті бар пациент әйелдерде, ер жынысты пациенттермен салыстырғанда, шамамен 41 % жоғары болып шықты.

Егде жастағы пациенттер

19-дан 74 жасқа дейінгі вирустық С гепатиті бар 635 пациент зерттелгенде 60 жастан асқан пациенттерде элтромбопаг плазмалық AUC(0-) көрсеткіші, жастау пациенттермен салыстырғанда, 36 % жоғары болды.

Фармакодинамикасы

Мегакариопоэз реттелісіне және тромбоциттер өндірілуіне қатысатын негізгі цитокин тромбопоэтин (ТРО) болып табылады. ТРО – тромбопоэтин рецепторына (TPO-R) арналған эндогенді лиганд (организмде өндірілетін биологиялық белсенді дәріге ұқсас зат). Револейд™ препараты адамның TPO-R рецепторы трансжарғақшалық доменімен өзара әрекеттеседі және эндогенді тромбопоэтинге арналған осындай дабыл беру каскадын бастамалайды, бұл сүйек кемігі ізашар-жасушаларынан мегакариоциттердің пролиферациялану және дифференциялану индукциясымен қатар жүреді.

Револейд™ препараты TPO-дан тромбоциттер агрегациясына әсер етуі тұрғысынан ерекшеленеді. TPO-дан айырмашылығы, Револейд™ препаратының дені сау адам тромбоциттеріне әсері аденозиндифосфат (АДФ) әсер етуімен агрегацияны күшейтпейді және Р-селектин экспрессиясын стимуляцияламайды. Револейд™ препараты АДФ немесе коллаген әсер етуімен тромбоциттер агрегациясын бөгемейді.

Қолданылуы

- кортикостероидтарға және иммуноглобулиндерге жауап жеткіліксіз болғанда тромбоциттер санын көбейту және қан кету қаупін төмендету мақсатында спленэктомия жасалған, созылмалы иммундық (идиопатиялық) тромбоцитопениялық пурпурасы бар пациенттердегі тромбоцитопенияны емдеуде. Револейд™ препаратын операциялық араласуға қарсы көрсетілімдер кезінде көкбауыры сақталып тұрған пациенттерді емдегенде екінші желідегі препарат ретінде қолдануға болады.

- тромбоцитопения дәрежесі интерферондармен ұтымды ем жүргізілуін кедергілейтін немесе шектейтін негізгі фактор болып табылатын созылмалы вирустық С гепатиті бар ересек пациенттердегі тромбоцитопенияны емдеуде

Қолдану тәсілі және дозалары

Револейд™ препаратымен емдеуді тек гематологиялық патологияcы бар пациенттерді, сондай-ақ созылмалы С гепатиті мен оның асқынуларын емдеу тәжірибесі бар дәрігер жүргізуі және қолданылуы тиіс.

Револейд™ препаратын дозалау режимі тромбоциттер санының негізінде әркімге жеке тағайындалады, бірақ емдеудің мақсаты тромбоциттер санын қалыпқа түсіру емес.

Пациенттердің көпшілігінде тромбоциттер санының жоғарылауы емдеудің 1-2 аптасынан соң болады.

Револейд™ препараты антацидтерді, сүт өнімдерін немесе құрамында поливалентті катиондары (алюминий, кальций, темір, магний, селен және мырыш) бар минералды қоспаларды қабылдаудан, кем дегенде, 4 сағат бұрын немесе 4 сағаттан соң қабылдануы тиіс.

Револейд™ препаратын құрамында кальций мөлшері мардымсыз (50 мг аз) немесе одан да дұрысы мүлде кальцийсіз тамақпен қабылдауға болады.

Ересектер

Созылмалы иммундық (идиопатиялық) тромбоцитопениялық пурпура

Кемінде 50 000/мкл тромбоциттер деңгейіне жету және оны сақтап тұру үшін ең төмен тиімді дозаны пайдаланыңыз.

Препарат дозасын түзету жүргізілген емге жауап негізінде жүзеге асырылуы тиіс, ол тромбоциттер санымен анықталады. Препаратты тромбоциттер мөлшерін қалыпқа түсіру үшін қолданбаңыз.

Тромбоциттер деңгейі, орта есеппен, препарат қабылдай бастағаннан 1-2 аптадан соң жоғарылайды және ол аяқталғаннан кейін 1-2 апта өткенде төмендейді.

Револейд™ препаратының ұсынылатын бастапқы дозасы тәулігіне бір рет 50 мг құрайды. Шығыс Азиядан шыққан пациенттер үшін (жапондар, қытайлар, тайлықтар, Тайвань тұрғындары және кәрістер) препараттың бастапқы дозасы 25 мг құрауы тиіс.

Дозаны бақылау және түзету

Револейд™ препаратымен емдеу басталғаннан кейін қан кету қаупін төмендету үшін кемінде 50 000/мкл тромбоциттер деңгейін сақтау үшін ұтымды дозаға жету қажет. Тәулігіне 75 мг дозадан асырмаңыз.

Револейд™ препаратымен емдеудің бүкіл курсы бойына гематологиялық талдаулар мен бауыр функциясын бақылау ұдайы жүргізілуі тиіс. Препарат дозасын түзету 3 кестедегі деректерге сәйкес атқарылады. Револейд™ препаратымен емдеу кезінде тромбоциттер саны тұрақтанғанша (ең азы 4 апта ішінде 50000/мкл), тромбоциттер мен шеткергі қан алуды қоса, қанның формалық элементтерінің толық көрінісін апта сайын бағалау қажет. Тұрақтанудан кейін осы талдаулар айына 1 рет жасалуы тиіс.

3 кесте.

Тромбоциттер саны

Дозаны реттеу

2 апта емнен кейін < 50,000/мкл

Тәуліктік дозаны 25 мг арттыру керек, бірақ тәулігіне 75 мг-ден көп емес

≥ 200,000/мкл-ден  400,000/мкл дейін

Тәуліктік дозаны 25 мг азайту керек. Пациенттің тромбоциттер деңгейі жағынан жауапты, дозаны азайтудан кейін, кем дегенде, 2 апта ішінде күту керек.

> 400,000/мкл

Препаратпен емдеуді тоқтатып, тромбоциттер санына мониторинг жиілігін аптасына 2 ретке дейін арттыру керек. Тромбоциттер саны 150,000/мкл-ден кем азайғанда емдеуді редукцияланған тәуліктік дозада жаңғыртқан жөн.

Дозаны азайту немесе арттыру жағына қарай стандартты түзету күніне 25 мг құрауы тиіс. Алайда, кейбір пациенттерде әртүрлі күндерде алуан түрлі дозаларын біріктіру талап етілуі мүмкін.

Револейд™ препараты дозасына жасалған кез келген түзетуден кейін тромбоциттер санын, кем дегенде, 2-3 апта бойы апта сайын бақылап отыру керек. Дозаны әрі қарай түзетуді қарастыру үшін пациенттің тромбоциттер деңгейі жағынан берілетін жауапты, дозаны түзетуден кейін, кем дегенде, 2 апта ішінде, ал бауыр жеткіліксіздігі бар пациенттерде 3 апта ішінде күту керек.

Препаратты тоқтату

Егер 75 мг дозамен емдеудің 4 аптасы өткенде тромбоциттер санының қанағаттанарлық көбеюі байқалмаса, Револейд™ препаратын қабылдау тоқтатылуы тиіс.

Пациенттер мезгіл-мезгіл медициналық байқаудан өтуі тиіс және емді жаңғырту туралы шешімді емдеуші дәрігер жеке өзі қабылдауы керек. Препаратты тоқтатқанда тромбоцитопения жаңғыруы мүмкін.

Созылмалы С гепатиті кезіндегі тромбоцитопения

Револейд™ препаратын вирусқа қарсы әртүрлі препараттармен біріктіріп тағайындағанда оларды тағайындау мен қолдану тәсіліне қатысты тұстардың егжей-тегжейін жан-жақты бағалау үшін осы препараттардың нұсқаулығымен мұқият танысып шығу қажет.

Вирусқа қарсы ем жүргізуді бастау және оңтайландыру үшін тромбоциттердің ұтымды мөлшеріне жетуге және сақтауға қажетті Револейд™ препаратының ең төмен тиімді дозасын пайдаланыңыз. Препарат дозасын түзету жүргізілетін емге жауап негізінде атқарылуы тиіс, ол тромбоциттер санымен анықталады. Препаратты тромбоциттер санын қалыпқа түсіру үшін қолданбаңыз.

Тромбоциттер деңгейі препарат қабылдай бастағаннан, орта есеппен, 1 апта өткен соң жоғарылайды.

Револейд™ препаратының ұсынылатын бастапқы дозасы тәулігіне бір рет 25 мг құрайды. Шығыс Азиядан шыққан пациенттерде (жапондар, қытайлар, тайлықтар, Тайвань тұрғындары және кәрістер) немесе бауыр жеткіліксіздігі жеңіл дәрежедегі пациенттерде дозаны түзету қажет емес.

Дозаны бақылау және түзету

Препарат дозасын 25 мг қадаммен түзету вирусқа қарсы емді бастауға қажетті тромбоциттер санына жеткенше 2 апта сайын жасалады (4 кесте). Вирусқа қарсы препараттармен ем басталғанша апта сайын тромбоциттер деңгейін бақылау қажет

Вирусқа қарсы ем жүргізу кезінде жеткізілетін пегинтерферон дозасын азайтып алмас үшін, қажеттілігіне қарай, Револейд™ препаратының дозасын түзету керек. Вирусқа қарсы ем жүргізу кезінде тромбоциттер саны тұрақтанғанша, тромбоциттерді қоса, қанның формалық элементтерінің толық көрінісін апта сайын бағалау және шеткергі қан алу қажет. Тұрақтанғаннан кейін осы талдаулар айына 1 рет жасалуы тиіс.

Ең жоғары тәуліктік дозасын 100 мг-ден асырмаңыз.

Пегинтерферон альфа немесе рибавиринді дозалау бойынша спецификалық нұсқаулықтар үшін, осы препараттарды қолдану жөніндегі нұсқаулықтармен ұқыпты танысып шығыңыз.

4 кесте.

Тромбоциттер саны

Дозаны түзету

Емнің 2-ші аптасынан соң < 50,000/мкл

Тәуліктік дозаны 25 мг арттыру керек, бірақ тәулігіне 100 мг-ден артық емес

≥50 000/мкл

≤100 000/мкл дейін

пегинтерферон дозасы төмендеуін болдырмау үшін элтромбопагтың ең аз дозасын пайдаланыңыз

≥ 100,000/мкл-ден  150,000/мкл дейін

Тәуліктік дозаны 25 мг азайту керек. Пациенттің тромбоциттер деңгейі жағынан жауапты, дозаны азайтудан соң, кем дегенде, 2 апта ішінде күту керек.

> 150,000/мкл

Препаратпен емдеуді тоқтатып, тромбоциттер санына мониторинг жиілігін аптасына 2 ретке дейін ұзарту керек. Тромбоциттер саны 100 000/мкл-ден төмен азайғанда күндізгі дозасын 25 мг қысқартып, емдеуді жаңғыртқан жөн*.

* - элтромбопагтың күндізгі 25 мг дозасын қабылдайтын пациенттер үшін кейінгі барлық күндерде 25 мг бастап дозалау мүмкіндігін жаңғыртуды қарастыру керек

* - вирусқа қарсы емнің басында тромбоциттер деңгейі төмендеуі мүмкін, сондықтан элтромбопагтың дозасын дереу өзгертуден аулақ болу керек

Препаратты тоқтату

Егер 100 мг дозадағы элтромбопагпен 2 апталық емнен кейін вирусқа қарсы емді бастау үшін қажетті тромбоциттер деңгейіне қол жеткізілмесе, элтромбопагпен ем тоқтатылуы тиіс.

Элтромбопагпен ем, егер қарсы көрсетілім болмаса, вирусқа қарсы ем аяқталғанда тоқтатылуы тиіс. Сондай-ақ тромбоциттердің жоғарылаған деңгейі және бауыр функциясының бұзылуы да препаратты тоқтату үшін көрсетілім болып табылады.

Пациенттердің ерекше топтары

18 жасқа дейінгі балалар мен жасөспірімдер

Револейд™ препаратын балаларда және 18 жастан кіші жасөспірімдерде қолдану қауіпсіздігі мен тиімділігі анықталмаған.

Егде жастағы пациенттер

Револейд™ препаратын 65 жастағы және одан асқан пациенттерде қолдану жөнінде шектеулі деректер бар. Револейд™ препаратының клиникалық зерттеуі барысында 65 жастағы және одан үлкен пациенттерде, жастау пациенттермен салыстырғанда, препарат қауіпсіздігінің клиникалық мәнді айырмашылықтары болмаған, алайда кейбір егде жастағы пациенттерде препаратқа жоғары сезімталдық жоққа шығарылмаған.

Бауыр функциясы бұзылған пациенттер

Револейд™ препаратын идиопатиялық тромбоцитопениялық пурпурасы (ИТП) бар пациенттерде, бауыр жеткіліксіздігі бар пациенттерде (Чайлд-Пью шкаласы бойынша 5-тен көп) қолдану сақтықпен жүргізілуі тиіс. Препаратты мұндай пациенттерде қолдану қажет болса, Револейд™ препаратының бастапқы дозасы күніне бір рет 25 мг құрайды. Дозаны арттыру жағына қарай түзету ем басталған соң 3 апта өтпес бұрын жүргізілмеуі тиіс.

Револейд™ препаратының бастапқы дозасы С гепатиті бар пациенттерде тромбоцитопения болғанда күніне 1 рет 25 мг құрайды.

Шығыс Азиялық нәсілді пациенттер

Пациенттерде – Шығыс Азиядан шыққандар мен олардың тұрғындарына және ұрпақтарына (мысалы, қытайлықтар, жапондықтар, тайлықтар, Тайвань тұрғындары және кәрістер) ИТП және созылмалы С гепатиті кезіндегі тромбоцитопения жағдайында препаратты тәулігіне бір рет азайтылған 25 мг бастапқы дозада тағайындау ұсынылады. Осыған ұқсас доза (тәулігіне 25 мг) бауыр функциясы бұзылған пациенттерде екі жағдайда да старттық ретінде тағайындалады.

Пациенттің тромбоциттер санына мониторинг жасау және әрі қарай дозаны түзету үшін стандартты критерийлер мен нұсқауларды пайдалану қажет.

Жағымсыз әсерлері

ИТП және С гепатитінің зерттеулеріндегі күрделірек жағымсыз әсерлері гепатоуыттылық және тромбоздық асқынулар болды.

Жиірегі (ең азы 10% пациенттерде): бас ауруы, анемия, тәбет төмендеуі, ұйқысыздық, жөтел, жүрек айнуы, диарея, шаш түсуі, қышыну, бұлшықеттердегі ауыру, пирексия, әлсіздік, суық тию аурулары, жалпы әлсіздік, қызба, шеткергі ісіну. Қолайсыз құбылыстардың пайда болу жиілігі мына үлгіде жіктелген: өте жиі (1/10), жиі (1/100, <1/10), жиі емес (1/1000, <1/100), сирек (1/10 000, <1/1000), өте сирек (<1/10 000), жекелеген жағдайларды қоса.

ИТП емі

Өте жиі

- бас ауыру

Жиі

- жүрек айну, диарея

- іш қату, іштің жоғарғы бөлігіндегі ауыру

- аспартатаминотрансфераза (АСТ), аланинаминотрасфераза (АЛТ) деңгейінің жоғарылауы, гипербилирубинемия, бауыр функциясының бұзылуы. АЛТ және АСТ деңгейінің жоғарылауы, жиілігі сирек болса да, бір мезгілде болуы мүмкін.

- алопеция, бөртпе, қышыну

- арқаның ауыруы, сүйек-бұлшықет сипатындағы кеуде қуысының ауыруы, сүйек-бұлшықет ауыруы, артралгия, миалгия, сүйектердің ауыруы, бұлшықеттердің түйілуі

- ұйқысыздық

- парестезиялар

- әлсіздік, шеткергі ісінулер

- катаракта, көздің құрғауы

Жиі емес

- фарингит, назофарингит, тұмау, ерін герпесі, пневмония, синусит, тонзиллит, жоғарғы тыныс жолдарының инфекциялары

- несеп шығару жолдарының инфекциялары

- ректосигмоидальді обыр

- анемия, анизоцитоз, эозинофилия, гемолитикалық анемия, лейкоцитоз, миелоцитоз, тромбоцитопения, гемоглобин деңгейінің көтерілуі, нейтрофилия, гемоглобин деңгейінің төмендеуі, миелоциттердің пайда болуы, тромбоцитоз, лейкоцитоз

- аса жоғары сезімталдық реакциялары

- анорексия, гипокалиемия, тәбет төмендеуі, тәбет артуы, подагра, гипокальциемия, несеп қышқылы деңгейінің жоғарылауы

- ұйқының бұзылуы, мазасыздық/үрейлену, депрессия, апатия, көңіл-күйдің өзгеруі, жылауықтық

- бас айналу, дисгевзия, гипостезия, ұйқышылдық, бас сақинасы, тремор, теңгерімсіздік, сезімталдықтың нашарлауы, гемипарез, аурамен қатарлас бас сақинасы, шеткергі нейропатия, шеткергі сенсорлы нейропатия, ұйқының бұзылуы, уытты нейропатия, шығу тегі қантамырлық бас ауыру

- анық көрмеу, көз бұршағының бұлыңғыр тартуы, астигматизм, кортикальді катаракта, конъюнктивалық геморрагиялар, көздің ауыруы, көз жасының көп ағуы, көз торқабығына қан кету, көз торқабығының пигментациясы, көру өткірлігінің төмендеуі, көру бұзылысы, блефарит, құрғақ кератоконъюнктивит

- құлақтың ауыруы, бас айналу

- тахикардия, жедел миокард инфарктісі, кардиоваскулярлы бұзылыстар, цианоз, пальпитация, синустық тахикардия, электрокардиограммада QT аралығының ұзаруы

- терең көктамырлар тромбозы, гипертензия, эмболия, қан кернеулер, ысыну сезімі, беткейлік көктамырлар тромбофлебиті, гематомалар

- эпистаксис (мұрыннан қан кету), өкпе эмболиясы, өкпе инфарктісі, өкпе инфекциялары, жөтел, мұрындағы жайсыздық, орофарингеальді аумақтағы іріңдік пен ауырулар, синустық қойнаулар патологиясы, ұйқы кезіндегі апноэ синдромы

- іш аумағының жайсыздануы және ауыруы, іштің кебуі, ауыздың кеберсуі және жайсыздануы, диспепсия, қанды құсу, қызылиектерден қан кету, глоссодиния, ауыз қуысындағы геморрагиялар, нәжіс түсінің өзгеруі, метеоризм, тағамнан улану, ішек моторикасының күшеюі, гемотемезис

- холестаз, бауырдың зақымдануы, гепатит

- қанталаулар, гипергидроз, жүйелі қышыну, есекжем, дерматоз, петехиялар, суық тер, эритема, меланоз, түнгі тершеңдік, пигментацияның бұзылуы, тері жабындары түсінің бұзылуы, терінің қабыршақтануы, бет аумағының ісінуі

- бұлшықет әлсіздігі, аяқтардың ауыруы, ауырлық сезімі

- бүйрек функциясының бұзылуы, лейкоцитурия, люпус-нефрит, никтурия, протеинурия, несепте қанның білінуі, қан плазмасындағы креатинин деңгейінің жоғарылауы, несептегі протеин/креатинин арақатынасының артуы

- кеуде қуысы аумағындағы ауыру, ысыну сезімі, ауырулар, тамырлар бойымен геморрагиялар, жіктелмеген бұзылыстар, астения, үрей сезімі, жарақат беткейлерінің қабынуы, тұмау тәріздес ахуал, дімкәстану, шырышты қабықтардың қабынуы, шығу тегі түсініксіз бұзылыстар, кеуде қуысындағы шығу тегі жүректік емес ауырулар, бөгде дененің бар екенін сезіну

- гиперальбуминемия, сілтілік фосфатаза, жалпы ақуыз деңгейінің көбеюі, денеге салмақ қосу, гипоальбуминемия, несепте рН жоғарылауы

- контузия, күннен күйік шалу

С гепатиті вирусы бар пациенттер қауымындағы зерттеулер (интерферонмен және рибавиринмен біріктірілген элтромбопаг)

Өте жиі

- анемия

- тәбеттің төмендеуі

- ұйқысыздық

- бас ауыру

- жөтел

- жүрек айну, диарея

- қышыну, алопеция

- миалгия

- шаршау, ысыну, қалтырау, астения, шеткергі ісінулер, тұмау тәрізді ахуал

Жиі

- несеп шығару жолдарының инфекциялары, жоғарғы тыныс жолдарының инфекциялары, бронхит, назофарингит, тұмау, ерін герпесі, гастроэнтерит, фарингит

- қатерлі бауыр неоплазиясы

- лимфопения, гемолитикалық анемия

- гипергликемия, аномальді салмақ жоғалту

- депрессия, үрейлену, ұйқының бұзылуы, сананың шатасуы, қозу

- бас айналу, зейін қою бұзылысы, дизгевзия, шығу тегі бауырлық энцефалопатия, летаргия, есте сақтау бұзылыстары, парестезиялар

- катаракта, көз торқабығындағы экссудат, көздің құрғау синдромы, ақ қабықтардың сарғаюы, көз торқабығындағы геморрагиялар

- вертиго

- пальпитация

- диспноэ, орофарингеальді аумақтағы ауыру, дене жүктемесі кезінде ентігу, өнімсіз жөтел

- құсу, асцит, іш аумағындағы ауыру және жайсыздану, іштің жоғарғы бөлігінің ауыруы, диспепсия, ауыздың кеберсуі, іш қату, іштің кебуі, тіс ауыру, стоматит, гастроэзофагальді рефлюкс, гастрит, афтозды стоматит, геморрой, өңеш көктамырларының варикозды кеңеюі, өңештің варикозды кеңейген көктамырларынан қан кету

- гипербилирубинемия, сарғаю, қақпалық көктамыр тромбозы, бауыр жеткіліксіздігі

- бөртпе, тері жабындарының құрғауы, экзема, қышытатын бөртпе, эритема, гипергидроз, жүйелі қышыну, түнгі тершеңдік, тері жабындарының қабыршақтануы

- артралгия, бұлшықеттердің түйілуі, арқаның ауыруы, аяқтардың ауыруы, бұлшықет-сүйектік ауырулар және сүйектердің ауыруы

- ашушаңдық, ауырулар, дімкәстану, кеуде аумағындағы шығу тегі жүректік емес ауырулар, ісіну; инъекция салған жердегі реакциялар, қышыну және бөрту, кеуде қуысы аумағындағы жайсыздық

- қандағы билирубин деңгейінің жоғарылауы, дене салмағының кемуі, лейкоцитопения, гемоглобин деңгейінің төмендеуі, нейтропения, халықаралық қалыптасқан индекстің көтерілуі, тромбопластиннің белсенділену уақытының ұзаруы, гипергликемия, гипоальбуминемия, электрокардиограммада QT аралығының ұзаруы

Жиі емес

- дизурия

Жекелеген жағымсыз реакциялар сипаттамасы

Тромбоздық/тромбоэмболиялық асқынулар

Клиникалық зерттеулерде элтромбопаг (n=446) алатын ИТП бар ересек пациенттердің 17-де терең көктамырлар тромбозын (n=6), өкпе эмболиясын (n=6), жедел миокард инфарктісін (n=2), инсультті (n=2), эмболизмді (n=1) қамтыған жалпы қосындысы 19 тромбоэмболиялық асқыну анықталды. Плацебо-бақыланатын зерттеуде (n=288) пациенттерді инвазиялық емшараларға даярлау үшін элтромбопаг қабылдаған 2 аптадан соң созылмалы бауыр аурулары бар 143 пациенттің 6-да қақпалық көктамыр тромбоэмболиясының 7 жағдайының дамуы байқалды, олардың бесеуінде тромбоциттер деңгейі 200000/мкл жоғары болды. Плацебо тобындағы пациенттерде осы патология 145 пациенттің 2-де (3 жағдай) анықталды. Аталған асқынулары бар пациенттерде, тромбоциттер деңгейінің ≥ 200000/мкл жоғарылауын қоспағанда, спецификалық қауіп факторлары анықталмаған.

Вирустық С гепатиті бар пациенттерде (n=1439), элтромбопаг алатын 955 пациенттің 38-де тромбоэмболиялық асқынулар анықталды; дәл осы патология плацебо тобындағы 484 пациенттердің 6-нан табылды. Екі топта да ең жиі тромбоэмболиялық асқыну қақпа көктамырының тромбозы болды. Тромбоэмболиялық асқынулардың пайда болу қаупі альбумин деңгейі төмен (35 г/л аз), бауыр жеткіліксіздігінің терминалдық сатысындағы (≥ 10) пациенттерде және 60 жастан асқан пациенттерде 2 есе артты.

Декомпенсацияланған бауыр жеткіліксіздігі (интерферонмен бірге пайдалану)

Бауыр циррозы бар пациенттер альфа-интерферондармен ем кезінде декомпенсацияланған бауыр жеткіліксіздігі дамитын қауіп тобында болады. Зерттеулерде элтромбопаг (11 %) тобындағы пациенттерде бауыр декомпенсациясы (асцит, шығу тегі бауырлық энцефалопатия, геморрагиялар, өздігінен болатын бактериялық перитонит) пайда болу жиілігінің плацебо (6 %) тобындағыдан едәуір жоғары екені анықталды. Декомпенсацияның пайда болу қаупі альбумин деңгейі төмен (35 г/л-ден аз) немесе бауыр жеткіліксіздігінің терминалдық сатысындағы (≥ 10) пациенттерде 3 есе арта түсті. Мұндай пациенттерге Револейд™ препараты тек пайдасы мен қаупі мұқият бағаланған соң және препарат қабылдау оң шешілген жағдайда емдеуші дәрігердің тиянақты бақылауымен тағайындалуы тиіс.

Револейд™ препаратын тоқтатудан кейінгі тромбоцитопения

Тромбоциттер санының бастапқы деңгейден төмен өтпелі азаюы препаратты тоқтатқаннан кейін плацебо мен элтромбопаг тобындағы 8 % пациентте байқалды.

Сүйек кемігінде ретикулиннің көп түзілуі

Сүйек кемігі дисфункциясының дамуын көрсететін ИТП бар пациенттерде клиникалық мәнді жағдайлар анықталмаған. С гепатитіне шалдыққан пациенттер арасында емді тоқтатуға әкелген сүйек кемігінде ретикулин түзілуінің бірлі-жарым жағдайы анықталған.

Күдік тудыратын жағымсыз реакциялар туралы есеп беру

Жағымсыз реакциялар туралы есеп беру Револейд™ препаратының пайдасы мен қаупін әрі қарай бағалау үшін өте маңызды, осыған орай, компания медицина қызметкерлерінен барлық күдік тудыратын жағымсыз реакциялар жөнінде хабарлауды өтінеді.

Қолдануға болмайтын жағдайлар

- элтромбопаг немесе препараттың кез келген өзге компонентіне жоғары сезімталдық

- 18 жасқа дейінгі балалар мен жасөспірімдерге

Дәрілермен өзара әрекеттесуі

Револейд™ препаратының басқа препараттарға әсері

НMG-кофермент А тежегіштері

Элтромбопаг органикалық аниондары ОАТР1В1 полипептидті тасымалдағыштардың субстраты емес, бірақ оның тежегіші болып табылады. Сондай-ақ in vitro зерттеулері элтромбопаг сүт безі обырының резистенттілік ақуызының (BCRP) негізі және тежегіші болып табылатынын көрсетті. Элтромбопагтың 75 мг күндізгі дозасын 5 күн бойына ересек 39 дені сау пациенттер ОАТР1В1 және BCRP арналған субстрат – розувастатиннің 10 мг бір реттік дозасымен қолдану розувастатиннің плазмалық құрамын Сmax 103 % (90% CI:82 %, 126 %), AUC 0∞ 55% (90% CI:42 %, 69 %) дейін арттырды. Басқа редуктаза HMG-коферменті А тежегіштерімен: правастатинмен, симвастатинмен, ловастатинмен, аторвастатинмен және флувастатинмен өзара әрекеттесуі болжанады. Элтромбопагпен қолданғанда статиндердің төмендеу дозасын тағайындау және болжамды жағымсыз құбылыстарға бақылау жүргізу керек. Револейд™ препаратын және органикалық аниондары полипептидті тасымалдағыштардың субстраттарын (н/п метотрексат) және сүт безі обырының резистенттілік ақуызының (топотекан және метотрексат сияқты) субстраттарын үйлестіре қабылдау сақ болуды талап етеді.

Р450 цитохромына арналған субстраттар

Адам бауыры микросомаларын тұтыну зерттеулерінде элтромбопаг (100 μМ дейін) CYP450 1A2, 2A6, 2C19, 2D6, 3E1, 3A4/5, 4A9/11 энзимдерін in vitro тежелуін көрсетпеді және CYP2С8 және CYP2С9 тежегіші болды. Элтромбопагтың 75 мг күндізгі дозасын 7 күн бойына 29 дені сау еркектерде бір рет қолдану 1А2 (кофеин), 2С19 (омепразол), 2С9 (флурбипрофен), 3А4 (мидозалам) метаболизмін туындатпады. CYP450 өзара әрекеттесуінде клиникалық елеулі реакциялар күтілмейді.

С гепатиті протеаза тежегіштері

Элтромбопагты телапревирмен немесе боцепревирмен бірге қолданғанда доза түзету талап етілмейді.

200 мг элтромбопагтың бір реттік дозасын 750 мг Q8h телапревирмен бір мезгілде қабылдау телапревирдің плазмалық экпозициясына әсер етпейді.

200 мг элтромбопагтың бір реттік дозасын 800 мг Q8h боцепревирмен бірге қолдану AUC (0-τ) әсер етпейді, бірақ Сmax 20%-ға жоғарылатады және Сmin - 32 %-ға төмендетеді. Сmin төмендеуінің клиникалық мәні белгісіз. HCV супрессиясын клиникалық және зертханалық мониторингтеу ұсынылады.

Басқа препараттардың Револейд™ препаратына әсері

Көп валентті катиондар (хелатты кешендер түзілуі)

Элтромбопаг темір, кальций, магний, алюминий, селен және мырыштың көп валентті катиондарымен хелатты кешендер түзеді.

Құрамында көп валентті катиондар бар антацидтермен (1524 мг алюминий гидрооксиді және 1425 мг магний карбонаты) 75 мг элтромбопагтың бір реттік дозасын қолдану элтромбопагтың AUС0-∞ плазмалық концентрациясын 70% -ға (90% CI:64 %, 76 %) және Сmax 70%-ға (90% CI:62%, 76%) төмендетеді. Құрамында көп валентті катиондар бар антацидтер, сүт өнімдері және басқа да өнімдер сіңуін елеулі төмендету үшін элтромбопаг қолданудан 4 сағат бұрын немесе қабылдағаннан кейін 4 сағат кейін пайдаланылуы тиіс.

Тағаммен өзара әрекеттесуі

Револейд™ препаратының 50 мг бір реттік дозасын құрамында май мөлшері мен сүт өнімдері көп стандартты жоғары калориялы таңғы аспен енгізу фармакокинетикалық қисық астындағы аудан (AUC0-) көрсеткішін 59% (90% СА: 54%, 64%) және ең жоғары концентрациясын (Cmax ) 65% (90% СА: 59%, 70%) төмендетеді. Жемістер, майсыз шошқа еті, сиыр еті, жеміс шырыны, соя сүті және кальций, темір және магний қосылмаған жармалар қамтылатын құрамында кальций (<50 мг кальций) мөлшері аз тамақ, тағам калориялылығына және ондағы май мөлшеріне қарамастан, Револейд™ препаратының плазмалық экспозициясына елеулі ықпалын тигізбейді.

Лопинавир/ритонавир

Револейд™ препаратын лопинавир/ритонавирмен бірге қолдану элтромбопаг концентрациясының төмендеуін туындатады. Күніне екі рет 100 мг дозада элтромбопаг және 400/100 мг дозада лопинавир/ритонавир тағайындау элтромбопаг фармакокинетикалық қисық астындағы аудан (AUC0-) көрсеткішін 17% (СА 90%: 6.6%, 26.6%) төмендетеді, осыған орай, препараттардың осы біріктірілімін сақтықпен тағайындау керек. Лопинавир/ритонавир тағайындалғанда немесе тоқтатылғанда ұтымды элтромбопаг дозасын таңдау үшін тромбоциттер санына мұқият мониторинг қажет.

Элтромбопаг CYP1A2 және CYP2С8, UGT1A1, UGT1A3 қоса, әртүрлі жолдармен метаболизденеді. Құрамында 1 энзим бар немесе индукциялайтын медициналық препараттардың элтромбопаг концентрациясына әсер етуінің елеулі болу мүмкіндігі белгісіз, ал құрамында көптеген энзимдер бар немесе оны индукциялайтын медициналық препараттар оны жоғарылатуы (мысалы, флувоксамин) немесе төмендетуі (мысалы рифампицин) мүмкін.

С гепатиті протеаза тежегіштері

Препараттардың өзара әрекеттесулерінің фармакокинетикалық зерттеулерінің нәтижесі 800 мг Q8h боцепривирді немесе 750 мг Q8h телапревирді және элтромбопагтың 200 мг жеке дозасын қайталап қолданудың элтромбопаг плазмасының елеулі өзгерістерін туындатпайтынын көрсетті.

ИТП емдеуге арналған дәрілік препараттар

Клиникалық зерттеулерде элтромбопагпен бірге ИТП емдеуге арналған дәрілік препараттар ішінде кортикостероидтар, даназол, және/немесе азатиоприн, көктамырішілік иммуноглобулин және резусқа қарсы иммуноглобулин бар. Элтромбопагты және ИТП емдеуге арналған басқа препараттарды қолдану үшін тромбоциттер деңгейін бақылау керек.

Айрықша нұсқаулар

С гепатиті бар ИТП және бауырдың созылмалы үдемелі ауруы бар пациенттерде болатын бауырдың өлімге әкелуі мүмкін декомпенсациясы және тромбоэмболиялық асқынуларын қоса, жағымсыз әсерлердің жоғары қаупі бар, бұл интерферон негізіндегі еммен элтромбопагпен біріктірілген ем жүргізгенде альбуминнің төмен деңгейімен ≤ 35 гр \ л немесе бауыр ауруының соңғы сатысының моделі ≥ 10 анықталады. Қосымша, тұрақты вирусологиялық жауапқа жетуді және плацебоны салыстыру тұрғысынан емдеудің артықшылығы жалпы топты негізінен салыстырғанда жеткілікті түрде қанағаттанарлық (әсіресе альбумин деңгейі ≤ 35 гр \ л пациенттерде) болды. Бұндай пациенттерге элтромбопагпен емді тек үдемелі сатысындағы С гепатитін емдеу тәжірибесі бар дәрігер және тек егер тромбоцитопения қаупі немесе вирусқа қарсы емді ауыстыру бұны нағыз қажет етсе ғана тағайындау керек. Ем тағайындағанда пациенттерге медициналық мұқият бақылау қойылуы тиіс.

Тікелей әсер ететін вирусқа қарсы дәрілермен үйлестіру

Тікелей әсер ететін вирусқа қарсы дәрілермен үйлесімде С гепатитін емдегендегі қауіпсіздігі мен тиімділігі анықталмады.

Гепатоуыттылық қаупі

Револейд™ препаратын қолдану бауыр функциясының зертханалық көрсеткіштерінің ауытқуын туындатуы мүмкін. Клиникалық зерттеулерде созылмалы ИТП бар пациенттерде сарысулық аланинаминотрансфераза (АЛТ) және аспартатаминотрансфераза (АСТ) , сондай-ақ тікелей емес билирубин деңгейінің жоғарылауы анықталды. Бұл құбылыс көбіне бауыр функциясының бұзылуы туралы айғақтайтын клиникалық елеулі симптомдарсыз жеңіл (1-2 дәрежелі) және қайтымды сипатта болды.

Екі клиникалық зерттеуде тромбоцитопения мен вирустық С гепатиті бар пациенттерде ≥3 х ЖҚШ АЛТ және АСТ деңгейлері элтромбопаг тобындағы 34 % пациентте және плацебо тобындағы 38% пациентте білінді. Пегинтерферон/рибавиринмен элтромбопаг біріктірілімі тікелей емес билирубин деңгейінің жоғарылауымен астасқан. Жалпы билирубин ≥1.5 х ЖҚШ жоғарылауы элтромбопаг тобында 76 % және плацебо тобында 50 % болды.

Сарысулық АЛТ, АСТ және билирубин деңгейлері Револейд™ препаратымен емдеу басталғанша бағаланып, артынан дозаны титрлеу кезінде әр 2 аптада, сондай-ақ тұрақты дозаны тағайындағаннан кейін ай сайын бақылап отыру қажет. Билирубин деңгейі жоғарылаған жағдайда билирубин фракциясына сандық анықтама жүргізу қажет. Бауыр функциясы тестілерінің ауытқулары анықталғаннан кейін қайта зерттеу 3-5 күн ішінде жүргізіледі. Ауытқу расталған жағдайда осы құбылыс шешілетін, ол тұрақтанатын, немесе көрсеткіштер бастапқы деңгейіне оралатын сәтке дейін мониторинг жалғастырылады.

Револейд™ препаратымен емдеу АЛТ деңгейі ұлғайған жағдайда тоқтатылады: бауыр функциясы қалыпты пациенттердегі  3 есе ұлғаю немесе емдеуді бастар алдында АЛТ және АСТ мәндері жоғары пациенттердегі бастапқы деңгейден  3 есе ұлғайғанда, сондай-ақ мынадай белгілер болғанда:

- АЛТ деңгейі ұлғаюының үдеуінде

- 4 апта және одан көп уақыт ішінде АЛТ деңгейінің ұлғаюы

- тікелей билирубин деңгейінің жоғарылауымен қоса АЛТ деңгейінің ұлғаюы

- бауыр зақымдануының клиникалық симптомдарымен, немесе бауыр функциясының декомпенсациясы белгілерімен қоса АЛТ деңгейінің ұлғаюы

Бауыр функциясы бұзылған пациенттерге Револейд™ препаратын абайлап тағайындау керек. Бауыр жеткіліксіздігімен қатарласқан ИТП бар пациенттерде Револейд™ препаратымен емдеу төмендетілген доза тағайындаудан басталады.

Бауыр декомпенсациясы (интерферонмен пайдаланғанда)

Бауыр циррозы қатарласатын созылмалы С гепатиті бар пациенттер альфа интерферон қолданған жағдайда өліммен аяқталуы мүмкін бауыр декомпенсациясының дамуы бойынша қауіп тобында болады. Бақыланатын екі клиникалық зерттеуде вирустық С гепатиті аясындағы тромбоцитопениясы бар пациенттерде вирусқа қарсы емді бастамалауға қажетті тромбоциттер санына жету үшін Револейд™ препараты тағайындалғанда бауыр декомпенсациясы элтромбопаг тобында (11 %) плацебо тобынан (6 %) жиірек байқалды.

Альбумин деңгейі төмен (< 3.5 г/дл) немесе бауыр ауруының терминалдық сатысындағы (≥ 10) пациенттер бауыр декомпенсациясының үлкен даму қаупіне бейім болып келеді. Тиісінше, осы пациенттер бауыр декомпенсациясының белгілері мен симптомдарының дамуы тұрғысынан дәрігердің жіті қадағалауында болуы тиіс. Тоқтату критерийлері туралы ақпарат алу үшін интерферон қолдану жөніндегі нұсқаулықпен ұқыпты танысу керек. Егер вирусқа қарсы ем бауыр декомпенсациясының даму себебімен тоқтатылған болса, Револейд™ препараты тоқтатылуы тиіс.

Тромбоздық/тромбоэмболиялық асқынулар

Тромбоздық/тромбоэмболиялық асқынулар теория жүзінде тромбоциттер деңгейінің қалып шегінен жоғары асып кетуі салдарынан болуы мүмкін.

Клиникалық зерттеулерде ИТП бар пациенттерде тромбоциттердің қалыпты және төмен деңгейлеріндегі тромбоэмболия жағдайлары анықталды. Жалпы, осы асқыну жағдайлары – өкпе эмболиясы, терең көктамырлар тромбозы, транзиторлы ишемиялық шабуыл, миокард инфарктісі, ишемия, ұзаққа созылатын қайтымды ишемиялық неврологиялық жеткіліксіздік 446 пациенттің 3.8 % бөлігінде тіркелген.

Тромбоздық/тромбоэмболиялық асқынулардың белгілі қауіп факторлары (V фактор мутациясы (Leiden), антитромбин ІІІ тапшылығы, антифосфолипидтік синдром және т.б. сияқты) бар пациенттерге Револейд™ препаратын тағайындағанда ерекше көңіл бөлу керек. Револейд™ препаратымен емдеу кезінде тромбоциттер санын мұқият бақылау қажет, ал тромбоциттер саны қажетті межеден жоғары көбейген жағдайда дозаны азайту немесе препаратты толық тоқтату нұсқаларын қарастыру керек.

Револейд™ препараты қақпа көктамырлары тромбозының даму қаупі мен оны емдеу пайдасының арақатынасын алдын ала бағалап алмай, бауыр жеткіліксіздігі бар пациенттерде (Чайлд-Пью шкаласы бойынша ≥ 5) қолданылмауы тиіс. Револейд™ препаратымен ем жөнінде оң шешілсе, бүкіл емдеу кезеңі бойына мұқият бақылау жүргізу қажет.

Клиникалық зерттеулерде интерферон алатын С гепатиті бар пациенттерде тромбоэмболия элтромбопаг тобында 3 % пациентте және плацебо тобында 1 % пациентте байқалды; қақпа көктамырлары тромбозы тромбоэмболияның барлық жағдайларында ең жиі жағымсыз әсер болды. Емнің басталуы мен тромбоэмболияның даму жағдайлары арасында өзара байланыс жоқ. Тромбоэмболия жағдайларының көпшілігі вирусқа қарсы емді тоқтатқаннан кейін қалыпқа түсті. Препарат қабылдауды бастау мен тромбоэмболияның пайда болу жиілігі арасында спецификалық өзара байланыс анықталмаған; реакциялардың көбі қайтымды болды және вирусқа қарсы емнің тоқтатылуын талап етпеді.

Зерттеулерде тромбоцитопениясы мен инвазиялық емшаралар жасалатын созылмалы бауыр аурулары бар пациенттердің 14 күн бойы тәулігіне бір рет 75 мг дозада Револейд™ препаратын қабылдаған жағдайда қақпа көктамырлары тромбозының жоғары даму қаупінде болатыны дәлелденген. Тиісінше, Револейд™ препараты инвазиялық емшараларға дайындалып жүрген созылмалы бауыр аурулары бар пациенттерде қолдануға ұсынылмайды.

Элтромбопагпен емдеуді тоқтатқаннан кейін қан кету

Револейд™ препаратымен емдеуді тоқтатқаннан кейін пациенттердің көпшілігінде тромбоциттер деңгейі 2 апта ішінде бастапқы деңгейіне оралады, бұл қан кетудің даму қаупін арттырады, ал кейбір жағдайларда қан кетуге әкелуі мүмкін. Тромбоциттер санын Револейд™ препаратын тоқтатқаннан кейін 4 апта бойы апта сайын бақылап отырған жөн.

С гепатитінің клиникалық зерттеулерінде пегинтерферон, рибавирин, элтромбопагты қабылдауды тоқтатқаннан кейін күрделі және өлім жағдайларын қоса, асқазан-ішек қан кетулерінің жағдайлары артқаны тіркелді. Сондықтан пациенттердегі асқазан-ішек қан кетулерінің симптомдарына мұқият бақылау керек.

Сүйек кемігінде ретикулиннің түзілуі және сүйек кемігіндегі фиброз қаупі

Тромбопоэтин рецепторларының агонистері, элтромбопагты қоса, сүйек кемігінде ретикулинді талшықтардың түзілу немесе жайылу қаупін арттыруы мүмкін.

Револейд™ препаратымен емдеуді бастар алдында жасушалардың морфологиялық өзгерістерінің бастапқы деңгейін анықтау үшін шеткергі қан жағындысын бағалау керек. Револейд™ препаратының тұрақты дозасына жеткеннен кейін ай сайын лейкоцитарлық формуланы есептеумен жалпы клиникалық қан талдауы жасалады. Жетілмеген немесе дисплазиялық жасушалар анықталса, жаңа, немесе бұрыннан бар морфологиялық өзгерістердің күшеюін (мысалы, тамшы тәрізді және ядролық эритроциттердің, жетілмеген лейкоциттердің пайда болуы) айқындау немесе цитопенияны анықтау үшін шеткергі қан жағындысына зерттеу жүргізген жөн. Пациентте жаңа, немесе бұрыннан бар морфологиялық ауытқулар күшеюі немесе цитопения пайда болса, Револейд™ препаратымен емдеуді тоқтатып, фиброзды анықтау мақсатында жағындыны бояуды қоса, сүйек кемігінің биопсиясын жасау жөніндегі мәселені қарастыру керек.

Қатерлі ісіктер және олардың үдеуі

Тромбопоэтин рецепторларының агонистері – өсу факторы, олар прогениторлық жасушалардың кеңеюіне, дифференциациясына және тромбоциттердің өндірілуіне әкеледі. Тромбопоэтин рецепторлары жасуша беткейінде анықталады. Тромбопоэтин рецепторларының агонистері миелодисплазиялық синдром дамуын стимуляциялау мүмкіндігінен қауіптену бар.

Миелодисплазиялық синдромы бар пациенттердегі клиникалық зерттеулерде бласты жасушалардың өсуі және миелодисплазиялық синдромның жедел лейкемияға дейінгі дамуы анықталды. Ересектерде және егде жастағы пациенттерде ИТП диагностикалау тромбоцитопениямен, әсіресе миелодисплазиялық синдроммен қатарлас жүретін басқа да клиникалық мәселелерді жоққа шығаруы тиіс. Сүйек кемігі пунктатын, сүйек кемігі биопсиясын, әсіресе шеткергі бласты жасушалардың ұлғаюы сияқты жүйелік білінулері және бұзылулары бар 60 жастан асқан пациенттерде мұқият таразылау керек.

Басқа тромбоцитопениялық жай-күйлердегі элтромбопагтың тиімділігі мен қауіпсіздігі анықталмаған. Элтромбопаг тромбоцитопенияны емдеу үшін клиникалық тексерусіз пайдаланылмауы тиіс.

Катаракта

Револейд™ препаратының токсикологиялық зерттеулерінде егеуқұйрықтарда катаракта анықталды. Пациенттерге катарактаның дамуы тұрғысынан жоспарлы мониторинг жасау ұсынылады.

Интерферон алатын созылмалы С гепатиті бар пациенттерге (n = 1439) катаракта үдеуі элтромбопаг тобында 8 % және плацебо тобында 5 % байқалды.

Көз торқабығындағы көбінесе 1 және 2 дәрежедегі геморрагиялар интерферон, рибавирин және элтромбопаг алған созылмалы С гепатиті бар пациенттерде (осы топтағы 2 % және плацебо тобындағы 2 % пациентте) байқалды.

Геморрагиялар торқабық беткейінде, субретинальді немесе көз торқабығы тіндері шегінде байқалды. Ем үдерісінде пациенттердің көз торқабығының жағдайын дағдылы ағымда бақылап отыру қажет.

QT/QTc аралығының ұзаруы

Созылмалы гепатиті мен ИТП бар пациенттерде элтромбопаг қабылдау кезінде QT/QTc аралығының клиникалық мәнді ұзаруы байқалды. Осы деректің клиникалық мәні белгісіз.

Емге жауаптың төмендеуі

Жүргізілген емге жауаптың төмендеуі немесе дозалау режимін орындағанда тромбоциттер санын қажетті деңгейде сақтаудың мүмкін болмауы, сүйек кемігінде ретикулин деңгейінің артуын бағалауды қоса, себеп болатын факторларды іздестіруді талап етеді.

Револейд™ препараты құрамында әрбір 100 мг 1 ммоль натрий (23 мг) аз бар.

Фертильділік

Ер және әйел фертильділігіне әсер етпейді (клиникаға дейінгі зерттеулер нәтижелері), бірақ адамдағы осындай ықтималдықты жоққа шығару мүмкін емес.

Жүктілік

Жүкті әйелдерде элтромбопаг қолдану туралы ақпарат іс жүзінде жоқ. Жануарлардағы зерттеу ұрпақ өрбітуіне уыттылықты көрсетті. Адам үшін потенциалды қаупі белгісіз.

Револейд жүктілік кезінде ұсынылмайды.

Лактация кезеңі

Элтромбопагтың емшек сүтімен бөлініп шығуы белгісіз. Жануарлардағы зерттеу элтромбопагтың сүтке өту мүмкіндігін көрсетті; яғни оның бала ағзасына ену қаупі жоққа шығарылмайды. Емшекпен емізуді жалғастыру немесе тоқтату туралы шешім бала үшін емшек емізудің артықшылығының және әйел үшін Револейдпен емнің талдауы негізінде қабылданады

Дәрілік заттың көлік құралын немесе қауіптілігі зор механизмдерді басқару қабілетіне әсер ету ерекшеліктері

Револейд™ препаратының автокөлік басқару немесе механизмдермен жұмыс істеу қабілетіне әсер етуі жөнінде зерттеулер жүргізілмеген. Револейд™ препаратының фармакологиялық қасиеттерінің негізінде, мұндай қызмет түрлеріне теріс ықпалы күтілмейді.

Дегенмен пациенттің ойлау шапшаңдығын, қозғалыстық және танымдық біліктерін талап ететін әрекеттерді орындау қабілетін бағалау кезінде пациенттің клиникалық жай-күйін және Револейд™ препаратының қолайсыз құбылыстар бейінін ескеру керек.

Артық дозалануы

Симптомдары: Клиникалық зерттеулер барысында пациентте 5000 мг элтромбопаг ішке қабылданғанда болған бір артық дозалану жағдайы тіркелген. Бұл орайда мынадай симптомдар білінді: таралмаған бөртпе, өткінші брадикардия, қажу және трансаминазалар деңгейінің жоғарылауы. Тромбоциттер саны аталған дозаны қабылдағаннан кейін 18-ші күні 672,000/мкл, ең жоғарысы 929,000/мкл мөлшеріне жетті. Осы өзгерістер қайтымды болды.

Емі: артық дозаланған жағдайда тромбоциттер санының едәуір көбеюі болып, ол тромбоздық/тромбоэмболиялық асқынуларға әкелуі мүмкін. Артық дозалану жағдайында элтромбопагтың байланысуы және сіңуін азайту үшін құрамында металл катиондары, мысалы, кальций, алюминий немесе магний бар препараттарды ішке қабылдау мәселесін қарастыру керек. Тромбоциттер санын мұқият бақылауға алған жөн. Револейд™ препаратымен емдеу дозалау режимі бойынша нұсқауларға сәйкес жаңғыртылады.

Бүйректік экскреция қан плазмасы ақуыздарымен белсенді байланысатын элтромбопаг шығарылуының негізгі жолы болмағандықтан, гемодиализ элтромбопагтың организмнен шығарылуын едәуір жылдамдатудың тиімді әдісі емес.

Шығарылу түрі және қаптамасы

Үлбірлі қабықпен қапталған таблеткалар, 25 мг және 50 мг.

7 таблеткадан поливиниламидті үлбірден және баспалы лакталған алюминий фольгадан жасалған пішінді ұяшықты қаптамаға салынған.

2 немесе 4 пішінді қаптамадан қолданылуы жөніндегі мемлекеттік және орыс тілдеріндегі нұсқаулықпен бірге картон қорапшаға салынған.

Сақтау шарттары

30 °C-ден аспайтын температурада сақтау керек.

Балалардың қолы жетпейтін жерде сақтау керек.

Сақтау мерзімі

4 жыл

Жарамдылық мерзімі өткеннен кейін пайдалануға болмайды

Дәріханадан босатылу шарттары

Рецепт арқылы

Өндіруші

Глаксо Оперэйшенс Ұлыбритания Лтд. Глаксо Веллком Оперэйшенс, Ұлыбритания (Priory Street, Ware, Hertfordshire, SG12 0DJ)

Қаптаушы

Глаксо Веллком С.А. , Испания

(Avenida Extremadura №3, 09400, Aranda de Duero (Burgos) )

Тіркеу куәлігінің иесі

Новартис Фарма АГ, Швейцария

Қазақстан Республикасы аумағында тұтынушылардан өнім (тауар) сапасына қатысты шағымдарды қабылдайтын және Қазақстан Республикасы аумағында дәрілік заттың қауіпсіздігіне тіркеуден кейінгі бақылауға жауапты ұйымның мекенжайы

Новартис Фарма Сервисэз АГ Қазақстандағы филиалы

050051 Алматы қ., Луганский к-сі, 96

тел.: (727) 258-24-47  факс: (727) 244-26-51

e-mail: drugsafety.cis@novartis.com

 

Прикрепленные файлы

821949341477976280_ru.doc 194.5 кб
354778661477977480_kz.doc 219 кб

Отправить прикрепленные файлы на почту

Источники

Национальный центр экспертизы лекарственных средств, изделий медицинского назначения и медицинской техники