Ребетол® (200 мг)

• русский
• қазақша

• Скачать инструкцию медикамента

Саудалық атауы

Ребетол®

Халықаралық патенттелмеген атауы

Рибавирин

Дәрілік түрі

200 мг капсулалар

Құрамы

Бір капсуланың құрамында

белсенді зат – 200 мг рибавирин бар,

қосымша заттар: микрокристалды целлюлоза, лактоза моногидраты, натрий кроскармеллозасы, магний стеараты,

капсула қабығының құрамы: титанның қостотығы, желатин,

капсулаға жазуға арналған сияның құрамы: шеллак, сусыз этанол, 2-пропанол, бутанол, пропиленгликоль, аммоний гидроксиді, FD&С көгілдір №2 алюминий лагы (Е 132).

Сипаттамасы

Күңгірт, ақ түсті, қатты желатинді капсулалар. Корпусына көгілдір сиямен «200 mg» және көгілдір жолақ, қақпағына «SP» және көгілдір жолақ салынған.

Капсула ішінде - ақ түсті ұнтақ.

Фармакотерапиялық тобы

Вирусқа қарсы тікелей әсер ететін препараттар. Нуклеозидтер және нуклеотидтер. Рибавирин.

АТX коды J05А B04

Фармакологиялық қасиеттері

Фармакокинетикасы

Рибавирин (RBV) бір реттік препарат дозасын ішке қабылдағаннан кейін тез сіңіп, содан кейін организмге тез таралады. Организмнен шығарылу фазасы ұзақ уақытқа созылады. Бір реттік дозасының сіңуі, таралуы және шығарылуының жартылай шығарылу шамалары сәйкесінше 0.05, 3.73 және 79 сағатты құрайды. Ішке қабылдағаннан кейін RBV бауыр арқылы «алғаш өту» әсеріне байланысты, асқазан-ішек жолдарында толық дерлік және тез сіңеді. Мұндайда биожетімділігі 45-65%, ең жоғары концентрацияға жету уақыты (Тmax) 1.5 сағатты құрайды. Таңбаланған RBV-нің 10%-ға жуығы нәжіспен бірге шығарылады. Рибавиринді 200 мг-ден 1200 мг-ге дейінгі бір реттік дозаларда қабылдағанда доза мен «концентрация-уақыт» (AUCtf) арақатынасы қисығы астындағы аудан көрсеткіші арасында дозаға байланысты тәуелділік бар. Таралу көлемі шамамен 5000 л құрайды. RBV плазма ақуыздарымен байланыспайды.

Бір реттік пероральді дозасын енгізгеннен кейін RBV фармакинетикасы әр емделушіде қатты ауытқиды, AUC көрсеткішінің және қандағы ең жоғары концентрациясының (Cmax) ауытқушылығы 30%-ға жетуі мүмкін, бұл қан тамырларында да, сондай-ақ қан тамырларынан тыс та бауыр арқылы «алғаш өтудің» қарқынды метаболизмімен түсіндіріледі.

RBV-нің плазмадан тыс тасымалдануы әсіресе эритроциттер үшін ерекше талдап зерттелді. Тасымалдануы негізінен es-типті теңгерілген нуклеозидтік тасымалдаушының қатысуымен жүреді. Тасымалдаушының бұл түрі іс жүзінде жасушаның барлық түрлерінде болады және RBV-нің үлкен көлемде таралуын жүзеге асыратын фактор болуы мүмкін.

RBV концентрациясының «ажыратылмаған қан/плазма» арақатынасы шамамен 60:1 құрайды, бұны RBV-нің ажыратылмаған қандағы артық мөлшерінің эритроциттерде оқшауланған RBV нуклеотидтері түрінде болуымен түсіндіріледі.

RBV метаболизмі екі жолмен жүзеге асырылады: 1) қайтымды фосфорлану және 2) триазольді карбоксилді метаболит түзілетін амидті гидролиз және дерибозилдену кіретін ыдырау өзгерістері. RBV-нің өзі және оның метаболиттері – триазолкарбоксамид және триазолкарбон қышқылы - организмнен несеппен бірге шығарылады.

Көп реттік қабылдау кезінде RBV плазмада аса қарқынды жиналады. Көп реттік қабылдауда және бір реттік қабылдауда AUC12 сағ. көрсеткішінің арақатынасы 6-ға тең. Күніне екі рет 600 мг-ден пероральді түрде қабылдағанда RBV плазмадағы стационарлық концентрациясына 4 аптаның аяғына таман жетті; мұндайда ол шамамен 2200 нг/мл-ді құрады. Қабылдауды тоқтатқаннан кейін RBV-нің жартылай шығарылу кезеңі 298 сағатқа жуық құрады, бұл көрініс оның плазмадан тыс құрылымдардан баяу бөлінетінін көрсетеді.

Ұрық сұйықтығына ықпалы. Зерттеулер ұрық сұйықтығындағы RBV концентрациясының қан сарысуындағыдан шамамен 2 есе жоғары екенін анықтады. Әйтсе де ұрық сұйықтығы арқылы емделушінің жұптасының организміне RBV-нің жүйелік әсері RBV-нің қан плазмасындағы емдік дозасының әсерімен салыстырғанда жоғары емес.

Тамақтанудың ықпалы. RBV-нің бір реттік дозасының биожетімділігі майлы тағаммен бір мезгілде қабылдағанда жоғарылаған, AUCtf және Сmax көрсеткіштері 70%-ға өскен. Бұл RBV транзитінің кідірісімен немесе рН өзгерісімен байланысты болуы мүмкін. Бұл зерттеулер нәтижелерінің клиникалық маңыздылығы белгісіз. Емделушілерге клиникалық зерттеулерде RBV-нің қан плазмасындағы Сmax қол жеткізу үшін RBV-ні тамақпен бірге қабылдау ұсынылған.

Бүйрек функциясына ықпалы. Бүйректің дисфункциясы бар емделушілерді бақылаумен (креатинин клиренсі >90 мл/мин) салыстырғанда RBV-нің фармакокинетикасы (AUCtf және Сmax жоғарылаған) өзгерді. Бұл өзгеріс бәрінен бұрын, мұндай науқастарда нағыз клиренстің төмендеуінен болады. Гемодиализ жағдайында плазмадағы RBV-нің концентрациясы айтарлықтай өзгермейді.

Бауыр функциясына ықпалы. Бауыр функциясы жеңіл, орташа немесе ауыр дәрежеде бұзылған (Чайлд-Пью A, B немесе С жіктемесі) емделушілерде RBV-нің бір реттік дозасының фармакокинетикасы дені сау емделушілердегі фармакокинетикамен ұқсас.

Балалар және жасөспірімдерге ықпалы

Ребетол® препаратының пегинтерферон альфа-2b-мен біріктірілімі

Аптасына 60 мкг/м2 дозада PegIFN қабылдаған (дене беткейіне cай түзетілген) созылмалы С гепатиті (ССГ) бар балалар мен жасөспірімдерде RBV-ні PegIFN-мен көп мәрте тағайындаған клиникалық зерттеулерде PegIFN аптасына 1.5 мкг/кг дозада қабылдаған ересек емделушілермен салыстырғанда log-трансформацияланған қатынастың 58%-ға (90% СА) жоғарылағаны анықталды.

RBV-нің (қалыптандырылған дозалар) PegIFN-мен біріктіріліміндегі фармакокинетикасы интерферон альфа-2b-мен біріктіріліміндегі осындаймен ұқсас болды.

Ребетол® препаратының интерферон альфа-2b-мен біріктірілімі

1 кестеде 5 жастан 16 жасқа дейінгі ССГ бар балалар мен жасөспірімдерге RBV-ні интерферон альфа-2b-мен көп мәрте тағайындағандағы фармакокинетикалық параметрлері берілген. RBV-нің интерферон альфа-2b-мен біріктірілімінің фармакокинетикасы балаларда, жасөспірімдерде және ересектерде бірдей.

1 кесте. ССГ бар балалар мен жасөспірімдерге RBV-ні интерферон альфа-2b-мен көп мәрте тағайындаған кездегі фармакокинетикалық параметрлерінің орташа мәндері

*AUC12 (нг.сағ./мл) рибавирин үшін; AUC0-24 сағ. (ХБ.сағ/мл) интерферон альфа-2b үшін

Фармакодинамикасы

Ребетол® нуклеозидтердің синтетикалық аналогы болып табылады. In vitro зерттеулерінде RBV-нің РНҚ- және ДНҚ-вирустарына қатысты белсенділігі анықталды. RBV-нің пегинтерферон альфа-2b-мен немесе интерферон альфа-2b-мен біріктірілімінің С гепатиті вирусына (СГВ) қарсы әсер ету механизмі аяғына дейін зерттелген жоқ.

Ребетол® препаратымен монотерапия 6-12 айлық емдеу курсы аяқталу бойына да, ем аяқталған соң 6 ай өткеннен кейін де С гепатитінің вирусының (СГВ-РНҚ) элиминациясына немесе бауырдың гистологиялық көрінісінің жақсаруына әкелген жоқ.

Ересек емделушілердегі тиімділігі мен қауіпсіздігі

RBV-нің интерферон альфа-2b-мен немесе RBV + PegIFN біріктірілген емімен бұрын емделмеген емделушілерге жүргізілген клиникалық зерттеулер RBV-ді интерферон альфа-2b-мен емге (16%-бен салыстырғанда 41%) қосқанда тұрақты вирусологиялық жауаптың (ТВЖ) елеулі артқанын анықтады. Емдеу 1 жылға созылғанда бақылау кезеңі 6 айды құрады.

Клиникалық зерттеулер RBV-нің интерферон альфа-2b-мен біріктірілген емі интерферон альфа-2b-нің монотерапиясымен салыстырғанда (ТВЖ деңгейі екі есеге артқан) тиімдірек болғанын анықтады. Бұдан басқа аурудың қайталану санының азайғаны байқалды.

RBV-нің интерферон альфа-2b-мен біріктірілген емін тағайындау интерферон альфа-2b-нің монотерапиясымен салыстырғанда СГВ-нің қайталану санын 30%-ға азайтты. Аталған төмендеу СГВ барлық генотиптерінде, әсіресе 1 генотипте байқалды.

Бұдан бұрын емделген емі тиімсіз болған емделушілерге жүргізілген клиникалық зерттеулер RBV-нің интерферон альфа-2b-мен немесе PegIFN-мен біріктірілімін тағайындағанда, емнің 12 аптасында СГВ-РНҚ болмаған жағдайда, ТВЖ емделушілердің сәйкесінше 59%-да және 50%-да байқалғанын анықтады.

Бұдан бұрынғы RBV + PegIFN біріктірілген ем тиімсіз болғанда қайталап емдеудің пегилирленбеген интерферонмен/RBV-мен біріктірілген алдыңғы емнің тиімсіздігімен салыстырғанда (28.6%-бен салыстырғанда 12.4%) 12 аптада вирусологиялық жауапқа қол жеткізуінің мүмкіндігі аз болды.

Алайда емнің 12 аптасында вирусологиялық жауапқа қол жеткізгенде, бұрынғы емге немесе вирусологиялық жауапқа қарамастан, ТВЖ қол жеткізуде айырмашылық аз болды.

СГВ қайталануын RBV мен интерферон альфа-2b-ні біріктіріп емдеу интерферон альфа-2b-нің монотерапиясымен салыстырғанда 10 есе тиімдірек болды.

Балалардағы тиімділігі мен қауіпсіздігі

Ребетол® препаратын пегинтерферон альфа-2b-мен үйлесімі

ССГ бар, 3 жастан 17 жасқа дейінгі балалар мен жасөспірімдерге жүргізілген клиникалық зерттеулер Ребетол® препаратын PegIFN-мен біріктіріп емдеудің тиімділігі ССГ 2 генотипінің 24 апталық емінде 93%-ды құрайтыны, ССГ 3 генотипінде (төмен вирустық жүктемемен) 100%-ды; ССГ 1 генотипінің 48 апталық емінде 53%-ды, ССГ 3 генотипінде (жоғары вирустық жүктемемен) 67%, ССГ 4 генотипінде 80%-ды құрайтынын анықталды. Тиімділік критерийі ретінде ТВЖ болуы саналды.

Ребетол® препаратының интерферон альфа-2b-мен үйлесімі

ССГ компенсацияланған түрі бар, 3 жастан 16 жасқа дейінгі балалар мен жасөспірімдерге жүргізілген клиникалық зерттеулерде RBV-нің интерферон альфа-2b-мен біріктірілген емінің тиімділігі анықталды. Тиімділік критерийі ретінде емдік курс аяғында және бақылау кезеңі ішінде СГВ-РНҚ-ның төмен деңгейде анықталуы болды. ССГ 1 генотипінде біріктірілген емнің нәтижесінде тиімділігі 36%, ал ССГ 2, 3 және 4 генотиптерінде 81% құрайды.

Аталған емделушілер RBV-нің интерферон альфа-2b-мен үйлесімде біріктірілген емдеуі аяқталғаннан кейін 5 жыл бойы бақыланды. ССГ RBV-нің интерферон альфа-2b-мен біріктірілген емі аяқталғаннан кейін тұрақты вирусологиялық жауап (ТВЖ) байқалды, бұл гепатит жұқпасының қайтуын және С созылмалы гепатитінен клиникалық сауығуды қамтамасыз ете отырып, вирустың ұзақ уақыт элиминациялануына алып келді.

Қолданылуы

- вирустық С гепатиті (1 генотип)

• бауыр функциясының жеткіліксіздігі жоқ бұрын емделген және емделмеген 18 жастан асқан ересек емделушілерде боцепревирмен және пегинтерферон альфа-2b-мен біріктірілген үштік ем құрамында

- вирустық С гепатиті (2, 3, 4 генотип)

• бұрын емделмеген, ВСГ-РНҚ оң, бауыр фунуциясының жеткіліксіздігі жоқ, аланинаминотрансфераза (AЛТ) деңгейі жоғары (ересек емделушілерде) 18 жастан асқан ересек емделушілерде және дене салмағы 47 кг астам жасөспірімдерде пегинтерферон альфа-2b-мен немесе интерферон альфа-2b-мен біріктірілген қосарлы ем құрамында

• 18 жастан асқан ересек емделушілерде пегинтерферон альфа-2b-мен біріктірілген қосарлы ем құрамында

- бұрын емделмеген, компенсацияланған циррозы және/немесе клиникалық тұрғыдан тұрақты АИВ ко-жұқпасы бар

- бұрын емделген, интерферон альфа-2b-мен (пегилирленген немесе пегилирленбеген) монотерапияда немесе рибавиринмен біріктірілген алдыңғы ем тиімсіз болғанда

• интерферон альфа-2b-мен монотерапияда бұрын емделген, емге жауап болған (ем аяғына қарай аланинаминотрансфераза (АЛТ) қалпына келген), соңынан ауруы қайталанған 18 жастан асқан ересек емделушілерде интерферон альфа-2b-мен біріктірілген қосарлы ем құрамында

Қолдану тәсілі және дозалары

Емдеуді С гепатиті бар емделушілерді емдеу тәжірибесі бар дәрігер тағайындауы және бақылауы тиіс.

Ребетол® PegIFN-мен немесе интерферон альфа-2b-мен біріктірілген қосарлы емде ғана қолданылуы тиіс. ССГ 1 генотипі бар ересек емделушілерде боцепревирмен және PegIFN-мен біріктірілген үштік емде қолданылуы мүмкін.

Біріктірілген ем тағайындағанда ПегИнтрон® (PegIFN) немесе Интрон А® (интерферон альфа-2b) және Виктрелис (боцепревир) препараттарының медицинадағы қолданылуы бойынша нұсқаулығын оқып шыққан жөн.

Дозалануы

Ребетол® препаратын дозалау емделушінің дене салмағына қарай есептеледі.

Ребетол® капсулалары тамақтанумен бірге пероральді түрде тәулігіне 2 рет таңертең және кешке тағайындалады.

Ересектер

Ребетол® препаратын дозалау емделушінің дене салмағына қарай есептеледі (2 кесте). ПегИнтрон® препаратының ұсынылатын дозасы аптасына 1.5 мкг/кг құрайды. Интрон А® препаратының ұсынылатын дозасы аптасына 3 рет 3 млн ХБ. Біріктірілген ем режимін таңдау таңдалған біріктірілімнен күтілетін тиімділік пен қауіпсіздікті ескере отырып, жекелей жүргізіледі.

2 кесте. Ребетол® препаратының емделушінің дене салмағына қарай ұсынылатын дозасы.

Біріктірілген ем

Бұрын емделмеген емделушілерді емдеудің ұзақтығы

Үштік терапия Ребетол® + Виктрелис + ПегИнтрон® - Виктрелис және ПегИнтрон® препараттарының медицинада қолданылуы жөніндегі нұсқаулықты қараңыз.

Бұрын ем қабылдамаған емделушілердегі Ребетол® + ПегИнтрон® қосарлы терапиясы

ТВЖ предикторлары

СГВ-РНҚ болмауы немесе емнің 4 және 12 аптасында талапқа сай вирусологиялық жауап болмауы СГВ 1 генотипі диагностикаланған емделушілердегі тұрақты вирусологиялық жауап предикторлары болып табылады. Бұндай жағдайларда емді тоқтату туралы мәселені қарастырған дұрыс.

1 генотип

Емнің 12 аптасында СГВ-РНҚ анықталмайтын деңгейіне қол жеткізілген емделушілер үшін терапияны тағы 9 ай бойына (яғни, барлығы 48 апта) жалғастыру керек.

Анықталмайтын деңгейге қол жеткізілмеген, бірақ 12 аптада СГВ-РНҚ мөлшері бастапқы деңгейден ≥2 log төмендеген емделушілер үшін емнің 24 аптасында оны бағалауды қайталау керек, егер СГВ-РНҚ анықталмаса, онда емнің толық курсын жалғастыру керек (яғни, барлығы 48 апта). Егер СГВ-РНҚ 24 аптада анықталса, емді тоқтату туралы шешім қабылдау керек.

Емнің 4 аптасында СГВ-РНҚ анықталмайтын деңгейіне қол жеткізілген және емнің 24 аптасында да СГВ-РНҚ бойынша теріс болып қалған, вирустық жүктемесі (<600 000 ХБ/мл) төмен емделушілерде 24 апталық ем курсынан соң ем не тоқтатылуы мүмкін, немесе тағы 24 апта бойы жалғастырылуы мүмкін (яғни емнің жалпы ұзақтығы 48 аптаны құрайды). Емнің 48 апталық курсымен салыстырғанда ұзақтығы 24 апталық емде аурудың қайталану қаупі бар болуы мүмкін.

2 немесе 3 генотип

Емнің 48 апталық курсынан өтуі тиіс адам иммунитеті тапшылығы вирусы ко-жұқпасын (АИВ)/СГВ қатар жұқтырғандардан басқа, емделушілерге 24 апталық емдеу курсы ұсынылады.

4 генотип

СГВ 4 генотипін жұқтырған емделушілерді емдеу едәуір қиын болады деп саналады. Бұл топтың емделушілері үшін 1 генотип вирусын жұқтырған емделушілер тобында керекті ем тактикасын ұстану керек.

СГВ/АИВ ко-жұқтырған, бұрын емделмеген емделушілердегі емнің ұзақтығы

СГВ/АИВ ко-жұқтырған емделушілердегі қосарлы біріктірілген емнің ұзақтығы СГВ генотипіне байланыссыз 48 аптаны құрайды. Ребетол® препаратының дозасын дене салмағына қарай түзету керек (2 кестені қараңыз).

ТВЖ предикторлары

Аталған емделушілердегі ТВЖ предикторлары 12 аптада СГВ-РНҚ мөлшерінің бастапқы деңгейден ≥2 log төмендеуі бар ерте вирусологиялық жауап (ЕВЖ) болып табылады. Жағымсыз болжам (ЕВЖ көрсетпеген емделушілер) RBV + PegIFN біріктірілген ем қолданғанда емделушілердің 99%-ы ТВЖ алмаған. Позитивтік болжам (ЕВЖ көрсеткен емделушілер) тобында біріктірілген ем қолданғанда емделушілердің 50%-ы ТВЖ алған.

Емделушілерді қайта емдеу ұзақтығы

Үштік терапия – Виктрелис (боцепревир) және ПегИнтрон® (пегинтерферон альфа-2b) препараттарының медицинада қолданылуы жөніндегі нұсқаулықты қараңыз.

Қосарлы терапия (Ребетол® + PegIFN): генотипіне байланыссыз, 12 аптада сарысуда анықталу шегінен төмен СГВ-РНҚ деңгейіне жеткен барлық емделушілер 48 апталық ем алуы тиіс.

ТВЖ предикторлары

12 аптада вирусологиялық жауапқа қол жеткізбеген (мысалы, СГВ-РНҚ концентрациясы анықталу шегінен төмен) қайта емделген емделушілерде 48 апталық емнен кейін ТВЖ-ге жету ықтималдығы аз.

Емге жауап болмаған 1 генотипі бар емделушілерде 48 аптадан асатын қайта емдеу ұзақтығы RBV + PegIFN біріктірілген емінде зерттелмеген.

Ребетол® және Интрон А® препараттары біріктірілген қосарлы ем интерферон альфа-2b-мен емдеу ұзақтығы

Клиникалық зерттеулер емдеу курсының ұсынылатын ұзақтығы 6 айды құрауы тиіс деп анықтады. Бір жыл бойына ем қабылдаған емделушілерді зерттеу деректері 6 ай емнен кейін (СГВ-РНҚ анықталудың төменгі шегінен төмен) вирусологиялық жауап болмағанда ТВЖ қол жеткізу мүмкіндігінің аздығын (емді аяқтаған соң 6 айдан кейін СГВ-РНҚ анықталуы төменгі шегінен төмен) анықтады.

1 генотип: Ем басталған соң 6 айдан кейін СГВ-РНҚ болмаған емделушілер үшін қосарлы терапия тағы да 6 ай бойына (яғни, емнің барлық ұзақтығы бір жылды құрайды) жалғасуы тиіс.

2, 3, 4 генотип: 6 ай емнен кейін СГВ-РНҚ болмаған емделушілер үшін емдеу курсын жалғастыру туралы шешім басқа да болжамдық факторларға негізделуі тиіс (мысалы, жасы >40 жас, жынысы еркек, көпір тәрізді фиброз).

Біріктірілген қосарлы емнің дене салмағы 47 кг астам жасөспірімдерде қолданылуы

Ребетол® препаратының дозасын таңдау емделушінің дене салмағы бойынша (3 кесте) белгіленеді. ПегИнтрон® және Интрон А® препараттарының дозасын таңдау дене беткейінің ауданына сәйкес жүргізіледі.

Дене салмағы 47 кг төмен немесе капсулаларды жұта алмайтын емделушілер үшін Ребетол® препаратының ішке қабылдауға арналған дәрілік түрінің 40 мг/мл ерітіндісін пайдалану ұсынылады.

Жасөспірімдерде PegIFN-мен біріктірілген емде дозалануы

Күніне екі рет ішке қабылдауға арналған 15 мг/кг (3 кестені қараңыз) Ребетол® препаратымен ПегИнтрон® препаратының аптасына тері астына үйлестіріп алуға ұсынылатын дозасы 60 мкг/м² құрайды.

Жасөспірімдерде интерферон альфа-2b-мен біріктірілген емде дозалануы

Күніне екі рет ішке қабылдауға арналған 15 мг/кг (3 кестені қараңыз) Ребетол® препаратымен Интрон-А® препаратының аптасына үш рет тері астына үйлестіріп қабылдауға ұсынылатын дозасы 3 млн ХБ/м² құрайды.

3 кесте. Ребетол® препаратының интерферон альфа-2b-мен немесе пегинтерферон альфа-2b-мен біріктірілген емін пайдаланғанда ұсынылатын дозасы

Жасөспірімдерге арналған емдеу ұзақтығы

1 генотип: емнің ұсынылатын ұзақтығы 48 аптаны құрайды. 12 аптада вирусологиялық жауапқа қол жетпеген емделушілерде ТВЖ пайда болу ықтималдығы аз. Демек, егер 12 аптада емге дейінгі мөлшермен салыстырғанда СГВ-РНҚ мөлшері 2 log10 төмендеген болса, сондай-ақ 24 аптадағы СГВ-РНҚ позитивті тестілерінде интерферон альфа-2b (пегилирленген және пегилирленбеген)/ RBV біріктірілген емін тоқтату ұсынылады.

2 немесе 3 генотип: Емнің ұсынылатын ұзақтығы 24 аптаны құрайды.

4 генотип: Емнің ұсынылатын ұзақтығы 48 аптаны құрайды. PegIFN /Ребетол® біріктірілімін қабылдап жүрген жасөспірімдер, егер емге дейінгі мөлшермен салыстырғанда СГВ-РНҚ мөлшері 12 аптада 2 log10 төмендеген болса, немесе 24 аптадағы СГВ-РНҚ позитивті тестілерінде ем тоқтатылуы тиіс.

Барлық емделушілер үшін біріктірілген емде дозаны модификациялау

Ребетол® препаратымен және PegIFN-мен немесе інтерферон альфа-2b-мен, немесе Ребетол® препараты мен PegIFN-мен және боцепревирмен емдеу кезінде зертханалық көрсеткіштерде жағымсыз ауыр құбылыстар немесе ауытқулар туындағанда әрбір препарат үшін дозаны жағымсыз реакциялар жойылғанша немесе олардың ауырлығы азайғанша түзету қажет етіледі (4 кесте).

Емді жақсы нәтижеге жеткізу үшін емнің тағайындалған сызбасын ұстану және мүмкін болғанша тағайындалатын препараттардың стандарттыға жақын дозасын демеу керек. Емнің тиімділігіне RBV дозасын төмендетудің теріс әсері болу мүмкіндігін жоққа шығаруға болмайды.

4 кесте. Дозаны зертханалық көрсеткіштеріне қарай модификациялау.

Жағымсыз әсерлері

Ребетол® препаратын PegIFN-мен немесе интерферон альфа-2b-мен біріктірілген емдеуде байқалатын жағымсыз әсерлер.

Ересектерде

Өте жиі (≥1/10)

• қажу, қалтырау, гипертермия, астения, тұмауға ұқсас синдром

• артралгия, миалгия, бұлшықет-қаңқа ауыруы

• вирустық жұқпа, фарингит

• бас ауыру, бас айналу, зейін қоюдың төмендеуі, депрессия, мазасыздық, тітіркенгіштік, эмоционалдық құбылмалылық, ұйқысыздық

• ауыз ішінің құрғауы, іш аймағының ауыруы, жүректің айнуы, құсу, диарея

• анорексия, дене салмағының төмендеуі

• диспноэ, жөтел

• алопеция, қышыну, терінің құрғауы, бөртпе

• анемия, нейтропения

• инъекция жасалған жердің қабынуы және реакциясы

Жиі (≥1/100, <1/10)

• өзін нашар сезіну, шөлдеу

• бактериялық жұқпа (сепсисті қоса), зеңдік жұқпа, тұмау, қарапайым герпес, несеп шығару жолдарының жұқпасы, респираторлық жұқпалар

• суицидтік ойлар, психоз, озбыр мінез-құлық, сананың бұлыңғырлануы, үрейлі қозу, ашушаңдық, көңіл күй өзгерістері, мінездің ауытқуы, күйгелектік, ұйқы бұзылысы, жыныстық елігудің төмендеуі, апатия, әдеттегіден тыс түстер көру, жылаңқылық, амнезия, есте сақтаудың бұзылуы, синкопе, бас сақинасы, атаксия, парестезия, дисфония, дәм сезінудің жойылуы, гипестезия, гиперестезия, гипертонус, ұйқышылдық, зейіннің бұзылуы, тремор, дисгевзия

• тіс аурулары, қызыл иектің қанағыштығы және қабынуы, ойық жаралы-гангренозды стоматит, стоматит, ойық жаралы стоматит, глоссит, хейлит

• мұрыннан қан кету, мұрын қойнауларының шырышты қабығының ісінуі, мұрынның бітелуі, ринорея

• вертиго, естудің бұзылуы/естудің жойылуы, құлақтың шыңылдауы, құлақ ауыруы

• көрудің бұзылуы және тұмандануы, конъюнктивит, көздің тітіркенуі, көздің ауыруы, көз жасы бездері функциясының бұзылуы, көздің құрғауы

• гипотиреоз, гипертиреоз

• кеуде қуысы аумағындағы жайсыздық және ауыру, респираторлық бұзылулар, жоғарғы тыныс жолдары секрециясының жоғарылауы, тамақтың және көмейдің ауыруы, өнімсіз жөтел, синусит, отит, ринит, бронхит

• жүректің қағуы, тахикардия, жүректің шуылдауы, гипотензия, гипертония, тері жабындысына қан тебулер

• гепатомегалия, сарғаю, гипербилирубинемия*

• іштің оң жақтағы жоғарғы жақ шаршысының ауыруы, тәбеттің жоғарылауы, гастроэзофагеальді рефлюкс*, диспепсия, іштің кебуі, іштің қатуы, метеоризм, диарея, колит

• артрит, белдің ауыруы, бұлшықеттің түйілуі, аяқ-қолдың ауыруы

• әйелдерде: сүт бездерінің ауыруы, аналық без функциясының бұзылыстары, аменорея, меноррагия, етеккір оралымының бұзылуы, етеккір оралымының бұзылыстары, қынап аурулары; еркектерде: импотенция, простатит, эректильді дисфункция, жыныстық дисфункция*

• несеп шығару жиілеуі, полиурия, несеп құрамы өзгерісі

• гипергликемия, гиперурикемия, гипокальциемия, дегидратация, гемолитикалық анемия, лейкопения, тромбоцитопения, лимфаденопатия, лимфопения

• псориаз, псориаздың асқынған түрлері, экзема, жарыққа сезімталдық, макулопапулезді бөртпе, эритематозды бөртпе, түнгі тершеңдік, гипергидроз, дерматит, акне, сыздауық, эритема, есекжем, тері қабынулары, көгерулер, жоғары тершеңдік, шаш құрылымының бұзылуы, тырнақ құрылымының бұзылуы*

• табиғаты дәл анықталмаған жаңа түзілімдер

• шеткергі ісіну, инъекция жасалған жердің ауыруы

Жиі емес (≥1/1000, <1/100)

• төменгі тыныс жолдарының жұқпалары

• дәрілік препараттарға аса жоғары сезімталдық реакциялары

• ауыз ішінің ауыруы, беттің ісінуі

• панкреатит

• миокард инфарктісі

• нейропатия, шеткергі нейропатия, суицидтік әрекет, үрейлі шабуылдар, елестеулер

• қант диабеті, гипертриглицеридемия*

• сүйектердің ауыруы, бұлшықет әлсіздігі, инъекция жасалған жердің жұқпа жұқтыруы

Сирек (≥1/10000, <1/1000)

• торқабыққа қан құйылу*, ретинопатия (макулярлық ісінуді қоса)*, торқабық артериясының немесе көктамырының тромбозы*, көру жүйкесінің невриті*, көру жүйкесі дискісінің ісінуі*, көру жітілігінің төмендеуі немесе көру аумағының шектелуі*, ретинальді экссудаттар

• эпилепсиялық ұстамалар (конвульсиялар)*, биполярлық бұзылыстар*

• кардиомиопатия, аритмия*, ревматоидты артрит (алғаш анықталған немесе өршіген), васкулит

• пневмония*

• бүйрек функциясының жеткіліксіздігі*

• ишемиялық колит

• рабдомиолиз*, миозит*, тері саркоидозы, саркоидоз*, инъекция жасалған жердің некрозы

Өте сирек (<1/10000)

• цереброваскулярлық қан кету*, цереброваскулярлық ишемия*, энцефалопатия*, полинейропатия*

• суицид*

• жүрек ишемиясы*, шеткергі ишемия*

• өкпе инфильтраттары*, пневмонит*, интерстициальді пневмонит*

• нефроздық синдром*

• гепатоуыттылық (өліммен аяқталуын қоса)*

• спецификалық емес ойық жаралы колит*

• Стивенс-Джонсон синдромы, уытты эпидермальді некролиз*, полиморфты эритема*

• апластикалық анемия*

Белгісіз (қолда бар деректер бойынша бағалау мүмкін емес)

• нағыз эритроцитарлық аплазия, идиопатиялық тромбоцитопениялық пурпура, тромбоздық тромбоцитопениялық пурпура, Фогт-Койянаги-Харада синдромы (увео-энцефало-менингеальді синдром), жүйелі қызыл жегі, васкулит, есекжемді, Квинке ісінуін, бронх түйілуін, анафилаксияны қоса аса жоғары сезімталдық реакциялары

• парадонтальді бұзылулар, тіс аурулары

• гомицидальді идеялар (басқа адамдарға қарсы озбыр мінез-құлық)*, маниялар*, психикалық жай-күй өзгерістері, бет жүйкесінің салдануы, мононейропатиялар

• экссудативті перикардит, перикардит*

* Жиілігі RBV-нің PegIFN-мен, интерферон альфа-2b-мен үйлесімдегі біріктірілген емінің клиникалық зерттеулері нәтижелері негізінде көрсетілген.

АИВ ко-жұқпасы бар емделушілердегі жағымсыз әсерлер (моножұқпасы бар емделушілерде кездеспеген) және 5%-дан астам жиілікпен кездескендері: оральді кандидоз (14%), жүре пайда болған липидодистрофия (13%), CD4 лимфоциттер төмендеуі (8%), тәбеттің төмендеуі (8%), гамма-глютамилтранспептидаза (9%) деңгейінің жоғарылауы, қандағы деңгейінің жоғарылауы: амилаза (6%), сүт қышқылы (5%), липаза (6%), арқаның ауыруы (5%), цитолитикалық гепатит (6%), аяқ-қол ауырулары (6%).

Митохондриялық уыттылық

Кері транскриптазаның нуклеозидтік тежегіштерін (КТНТ) RBV-мен бірге қабылдаған, АИВ/ СГВ ко-жұқтырған емделушілерде митохондриялық уыттылық және лактацидоз жағдайлары байқалды.

АИВ/СГВ ко-жұқпасы бар емделушілердегі зертханалық көрсеткіштер

Нейтропения, тромбоцитопения және анемия сияқты гематологиялық бұзылулар АИВ/СГВ ко-жұқтырған емделушілерде жиі туындағанына қарамастан, олар көптеген жағдайларда дозаны модификациялаумен түзетілді және емдеу курсын мезгілінен бұрын тоқтатуды қажет еткен жоқ. Гематологиялық бұзылулар RBV + PegIFN біріктірілімін қабылдаған емделушілерде RBV-ді интерферон альфа-2b-мен біріктіріп қабылдаған емделушілермен салыстырғанда жиі байқалды.

CD4 лимфоциттер санының төмендеуі

ПегИнтрон® препаратын RBV-мен біріктіріп емдеу, CD4+ жасушалардың пайыздық арақатынасын төмендетпей-ақ, алғашқы 4 апта ішінде CD4+ жасушаларының абсолюттік мөлшерін азайтуға әкеледі.

CD4+ жасуша санының төмендеуі дозаны төмендеткен соң немесе емді тоқтатқаннан кейін қайтымды болып табылады. ПегИнтрон® препаратын RBV-мен біріктіріп емдеу кезінде немесе кейінгі медициналық бақылау кезінде АИВ вирусемиясының деңгейіне елеулі ықпалын тигізбейді.

Уыттылық туралы ақпарат алу үшін тиісті антиретровирустық препараттардың қолданылуы жөніндегі нұсқаулықтарды оқып білу керек.

Балаларда

PegIFN-мен біріктірілгенде

Балалар мен жасөспірімдердегі қауіпсіздік бейіні дәл сондай ересектердегі осындаймен ұқсас болды. Алайда RBV + PegIFN біріктірілген емін 48 аптаға дейін тағайындағанда балаларда бойдың өсуі баяулайтыны анықталды, оның қайтымдылығы анықталған жоқ. Балалар мен жасөспірімдерде суицидтік әрекеттер, депрессия, эмоционалдық құбылмалылық, ұйқышылдық, инъекция енгізген жерде реакциялар, қызба, анорексия, құсу жиілігі жоғарырақ болғаны анықталды, және бұл ересек емделушілермен салыстырғанда емдеу уақытында және емдеуді аяқтаған соң 6 ай ішінде байқалды. Емделушілердің шамамен 30%-да анемия мен нейтропенияны жақсы бақылау үшін дозаны модификациялау қажет болды.

Интерферон альфа-2b-мен біріктірілгенде

Бойдың өсуі (орташа 9%-ға) мен дене салмағының төмендеуі (орташа 13%-ға) байқалғанмен, балалар мен жасөспірімдердегі қауіпсіздік бейіні ересектердегімен ұқсас болды. Бұл төмендеудің қайтымдылығы белгісіз. Балаларды ұзақ бақылау деректерінің базалық көрсеткіштеріне баға бергенде препубертатты кезеңде ем қабылдаған балаларда өсудің төмендеуі көбірек болғаны анықталды.

Өте жиі (≥1/10)

• дімкәстік, астения, қажу, гипертермия, тұмауға ұқсас синдром

• артралгия, миалгия, бұлшықет-қаңқа ауыруы

• ашушаңдық, сіресулер, бас ауыру, бас айналу, депрессия, ұйқысыздық, эмоционалдық құбылмалылық

• вирустық жұқпалар, фарингит

• гипотиреоз, бой өсуінің баяулауы (жасына бойының және/немесе салмағының сәйкес келмеуі)

• құрсақ қуысының ауыруы, іштің жоғарғы бөлігінің ауыруы, анорексия, тәбеттің жоғарылауы/төмендеуі, жүректің айнуы, құсу, диарея

• алопеция, бөртпе

• анемия, нейтропения

• қабыну реакциялары, инъекция жасалған жердің қызаруы және ауыруы

Жиі (≥1/100,<1/10)

• тұмау, қалтырау, аяқ-қолдың ауыруы, белдің ауыруы, бұлшықеттің түйілуі

• зеңдік жұқпалар, бактериялық жұқпалар, өкпе жұқпалары, несеп жолдарының жұқпасы

• суицидтік ойлар, озбырлық, сананың тұмандануы, аффектілі мінез-құлық, мінез-құлықтың бұзылуы, үрейлі қозу, зейін қоюдың төмендеуі, зейіннің бұзылуы, ұйқышылдық, сомнамбулизм, тынышсыздану, көңіл-күйдің бәсеңдеуі, мазасыздану, күйгелектік, ұйқы бұзылысы, ұйқы сапасының нашарлауы, патологиялық түс көрулер, апатия, вертиго, гиперкинезия, тремор, дисфония, парестезия, гипестезия, гиперестезия

• конъюнктивит, көздің ауыруы, көрудің бұзылуы, көз жасы бездері функциясының бұзылуы

• мұрыннан қан кету, жөтел, мұрынның бітелуі, мұрынның шырышты қуысының тітіркенуі, ринорея, түшкіру, тамақ пен көмейдің ауыруы, назофарингит, стрептококктік фарингит, отит, синусит

• ауыз қуысының ауыруы, тістің ауыруы, тіс ауруы, тіс абсцесі, ауыз қуысының ұшығы, қарапайым герпес, хейлит, глоссит, ойық жаралы стоматит, ойық жаралы-гангренозды стоматит, стоматит, афтозды стоматит

• асқазан аймағында жайсыздық, асқазан-ішек бұзылыстары, гастроэзофагеальді рефлюкс, гастроэнтерит, диспепсия, іштің қатуы, диарея, ректальді бұзылулар

• гипертиреоз, вирилизм

• кеуденің ауыруы, диспноэ, тахипноэ, тахикардия, пальпитация

• бауыр функциясы көрсеткіштерінің бұзылуы

• энурез, несеп шығарудың бұзылуы, несептің еріксіз бөлінуі, протеинурия

• қыздарда: аменорея, меноррагия, етеккір оралымының бұзылуы, қынап аурулары, вагинит; жасөспірімдер: тестикулярлық ауырулар

• тромбоцитопения, лимфаденопатия, қандағы тиреотроптық гормон деңгейінің жоғарылауы, тироглобулин деңгейінің жоғарылауы, гипертриглицеридемия, гиперурикемия

• бозару, тері жабынының қызаруы

• қышыну, жарыққа сезімталдық, макулопапулезді бөртпе, экзема, гипергидроз, акне, тері қабынуы, тырнақ зақымдануы, тері түсінің өзгеруі, тері жабынының құрғақтығы, эритема, қан тебулер, тері зақымдануына бейімділік

• табиғаты дәл анықталмаған жаңа түзілім

• инъекция жасалған жердің ісінуі, ауыруы, қышуы, бөртуі, құрғауы

Жиі емес (≥1/1 000-<1/100)

• аскаридоз, энтеробиоз, белдемелі теміреткі

• мінез-құлықтың ауытқуы, депрессиялық көңіл-күй, эмоционалдық бұзылулар, қорқыныш, түнгі қорқыныштар, невралгия, летаргия, психомоторлы аса жоғары белсенділік

• бет аумағының ауыруы, гингивит

• көз конъюктивасына қан құйылу, көздің қышуы, кератит, көрудің тұмандануы, көз қарығу

• кеуде қуысындағы жайсыздық, ысылдап дем алу, мұрын қуысындағы жайсыздық, пневмония

• панникулит

• гипотензия

• гепатомегалия

• қыздарда: дисменорея

• антитиреоидты антиденелердің пайда болуы

• пигментация бұзылулары, атопиялық дерматит, терінің түлеуі, соғылуларға бейімділік

• инъекция жасалған жердің тығыздануы

Қолдануға болмайтын жағдайлар

• рибавиринге немесе препараттың кез келген компонентіне аса жоғары сезімталдық

• жүктілік (жүктілікті тестілеудің теріс нәтижесі туралы деректер алынғанға дейін емді бастамау керек)

• бала емізу кезеңі

• сыртартқыда жүректің ауыр сипатты ауруларының болуы, бұдан бұрынғы 6 айдағы жүректің тұрақты емес және бақыланбайтын ауруларын қоса

• ауыр ұзақ уақытқа созылған аурулар

• бүйрек функциясының созылмалы жеткіліксіздігі немесе креатин клиренсі минутына 50 мл-ден төмен болатын және/немесе гемодиализ

• бауыр функциясының орташа және ауыр бұзылуы (Чайлд-Пью жіктемесі бойынша В немесе С класы) немесе декомпенсацияланған бауыр циррозы

• гемоглобинопатия (мысалы, талассемия, орақ-жасушалы анемия)

• диданозинмен қоса енгізу

• тұқым қуалайтын галактоза жақпаушылығы, Лапп лактаза тапшылығы және глюкоза-галактоза мальабсорбциясы

• дене салмағы 47 кг-ден төмен балалар мен жасөспірімдер

• балалар мен жасөспірімдердегі қазіргі кездегі немесе сыртартқысындағы ауыр депрессиямен, суицидтік ойлармен немесе суицидтік әрекеттермен қатар жүретін психикалық көңіл-күйлер

• сыртартқыдағы аутоиммундық гепатит немесе аутоиммундық аурулар

Дәрілермен өзара әрекеттесуі

Р450 цитохромының ферменттері RBV-нің метаболизмдік қайта түзілімдеріне қатыспайды. RBV Р450 цитохромы ферменттерін бәсеңдетпейді. RBV бауырдың ферменттік белсенділігін стимуляциялайды. Сондықтан Р450 цитохромымен өзара әрекеттесу ықтималдығы тіптен аз.

Азатиоприн. RBV, инозинмонофосфатдегидрогеназа әсерін төмендете отырып, азатиоприн метаболизміне кедергі келтіреді, және азатиоприн қабылдаушы емделушілерде миелоуыттылық дамуына ықпал ететін 6-метилтиоинозин-монофосфаты (6-MTИMP) жинақталуына әкеледі. Пегилирленген альфа-интерфероны мен RBV-ді азатиопринмен бір мезгілде қолдануға жол бермеген жөн. Ребетол® препаратын азатиопринмен бірге қабылдаудың артықшылығы миелоуыттылықтың даму қаупін ақтаған жағдайда да миелоуыттылықтың біліну симптомдарына қырағылық таныту ұсынылады. Бұндай симптомдар пайда болғанда Ребетол® препаратымен емдеуді тоқтату керек.

Пегинтерферон альфа-2b және интерферон альфа-2b. Ребетол® препаратымен және PegIFN немесе интерферон альфа-2b арасында өзара әрекеттесу белгілері анықталған жоқ.

Антацидтер. 600 мг дозадағы RBV-нің биожетімділігі магний және алюминий немесе симетикон қосылыстары бар антацидтік препаратпен бірге қабылдағанда төмендеген; RBV-нің AUCtf көрсеткіші 14%-ға азайған. Бұл зерттеуде биожетімділігінің төмендеуі RBV транзиті баяулауынан немесе рН өзгеруінен туындаған болуы мүмкін. Бұл өзара әрекеттесулердің клиникалық маңызы жоқ деп саналады.

Нуклеозидтердің аналогтары. Нуклеозидтік аналогтарды басқа нуклеозидтермен жеке немесе біріктіріп пайдалану лактоацидозға әкелуі мүмкін. Ребетол® in vitro пуриндік нуклеозидтердің фосфорланған метаболиттерінің құрамын арттырады. Бұл белсенділік пуриндік нуклеозидтердің аналогтарымен (мысалы, диданозинмен немесе абакавирмен) индукцияланған лактоацидоз қаупін күшейтуі мүмкін. Ребетол® препараты мен диданозинді бірге қолдану ұсынылмайды. Митохондриялық уыттылық, әсіресе лактоацидоз және панкреатит жағдайлары байқалды, олардың кейбіреулері өліммен аяқталған.

Өзара әрекеттесуінің дәл механизмі әлі де зерттеуді қажет еткенмен, егер зидовудин АИВ емдеу сызбасының бір бөлігі болса, анемияның өршуі RBV-ге байланысты жүреді. Сондықтан анемияның даму қаупінің жоғары болуына байланысты RBV мен зидовудинді бір уақытта пайдалану ұсынылмайды. Антиретровирустық емнің (АРВЕ) біріктірілген режимінде зидовудинді алмастыру мүмкіндігін қарастыру керек. Бұл сыртартқысында зидовудинмен индукцияланған анемиясы бар емделушілер үшін маңызды болуы мүмкін.

RBV-нің жартылай шығарылуының ұзақтығы салдарынан Ребетол® препаратын қолдануды тоқтатқаннан кейін дәрілермен өзара әрекеттесуінің мүмкіндігі 2 ай бойы сақталады (RBV-нің жартылай шығарылуының 5 кезеңі). Ребетол® препаратының КТНТ-пен немесе протеаза тежегіштерімен өзара әрекеттесуіне айғақтар жоқ.

Айрықша нұсқаулар

RBV-ді монотерапия ретінде қолдану тиімсіз, сондықтан Ребетол® С гепатитін емдегенде дербес қолданылмауы тиіс. Біріктірілген емді қолданудың қауіпсіздігі мен тиімділігі PegIFN/ интерферон альфа-2b-мен біріктірілген RBV-де ғана анықталды.

Психикалық бұзылулар және орталық жүйке жүйесі (ОЖЖ)

ОЖЖ тарапынан күрделі бұзылулар, атап айтқанда депрессиялар, суицидтік ойлар және суицидтік әрекеттер Ребетол® препаратының PegIFN-мен немесе интерферон альфа-2b-мен біріктірілген емі кезінде кейбір емделушілерде және тіпті ем аяқталғаннан кейін 6 ай бойына байқалды. Ребетол® препаратын интерферон альфа-2b-мен біріктіріп қабылдаған балалар мен жасөспірімдер арасында суицидтік ойлар және суицидтік әрекеттер ересек емделушілермен салыстырғанда жиі (1%-ға қарсы 2.4%) байқалған. Ересек емделушілерде, балалар мен жасөспірімдерде, сондай-ақ басқа да психикалық бұзылулар, мысалы, депрессия, эмоционалдық құбылмалылық және ұйқышылдық байқалған.

Интерферон альфа-мен емдегенде озбыр мінез-құлық (кейде басқа адамдарды өлтіргісі келетін сияқты бағытта), биполярлық бұзылыстар, мания, сананың тұмандануы және менталдық статустың өзгеруі байқалуы мүмкін. Бұндай жағдайларда емделушілерге психикалық аурулардың белгілері мен симптомдарының пайда болуы тұрғысында тұрақты бақылау белгіленуі тиіс. Егер мұндай симптомдар пайда болса, емдеуші дәрігер мұндай қолайсыз жағымсыз әсерлердің потенциальді ауырлығын ескеруі тиіс және талапқа сай емдік күтімді қамтамасыз ету қажеттілігін қарастыруы керек. Егер психикалық симптомдар қайтпаса немесе күшейсе, немесе суицидтік және гомоцидтік ниеттер пайда болса, емді тоқтату ұсынылады және емделушіге тиісті психиатриялық көмек көрсету керек.

Бұрыннан психикалық бұзылулары бар немесе сыртартқысында бұзылулары бар емделушілер

Ребетол® препаратын PegIFN-мен немесе интерферон альфа-2b біріктірілімін бұрыннан психикалық бұзылулары бар немесе сыртартқысында бұзылулары бар балалар мен жасөспірімдерге пайдалануға болмайды.

Бұрыннан есірткілік және алкогольдік тәуелділігі бар емделушілер

Егер бұрыннан психикалық бұзылулары бар немесе сыртартқысында бұзылулары бар, сондай-ақ алкогольдік және есірткілік тәуелділігі бар емделушілер үшін интерферон альфа-2b-мен бірге RBV емі қажет деген шешім қабылданса, оны тек тиісті жекелей диагностикалау жүргізгеннен кейін ғана және психикалық жай-күйін ұдайы бақылай отырып бастау керек.

18 жастан кіші жасөспірімдерде қолданылуы

3 жастан бастап және одан үлкен балаларда Ребетол® интерферон альфа-2b-мен/PegIFN-мен біріктіріліп қолданылады. Қабылдау түрін таңдау емделушінің жекелей сипаттамасына байланысты. RBV-ні интерферон альфа-2а-мен бірге қолданудың қауіпсіздігі мен тиімділігі зерттелген жоқ.

Балалар мен жасөспірімде бойының өсуі мен дамуы

48 аптаға дейін созылатын, PegIFN-мен немесе интерферон альфа-2b-мен біріктірілген Ребетол® препаратымен емдеу курсы ішінде 3 жастан 17 жасқа дейінгі балалар мен жасөспірімдерде салмақтың жоғалуы және бойының өсуінде кідірістің болуы әдеттегі құбылыс болып табылады. Бойдың өсуінде қалыпты көрсеткіштермен салыстырғанда кешеуілдеудің (15%-дан көп) болуы балалардың 21%-да байқалды, бұл тіпті емнің аяқталғанынан 5 жыл өткен жағдайда да анықталған. Балалардың аздаған тобында жүргізілген ұзақ мерзімдік зерттеулер нәтижесінде бойдың жасөспірімдік кезеңде өсуінің тежелуі ересек адамның аласа бойлы болуына әкелетіндігі анықталды.

Балалар үшін пайда/қаупінің арақатынасын жекелей баға беру

Ем басталғанға дейін емнен күтілетін пайда клиникалық зерттеулерде балалар мен жасөспірімдер үшін алынған қауіпсіздік жөніндегі деректерге сәйкес мұқият екшелуі тиіс. Емді тағайындағанда пайда/қаупінің арақатынасына баға беру қажет. Біріктірілген емнің бойдың өсуін тежейтіндігін ескеру маңызды, оның қайтымдылығы әлі анықталған жоқ. Ауру барысына жағымсыз әсер етуі мүмкін бала ауруының сипатына, аурудың үдеуіне (әсіресе фиброз дамуы мүмкіндігін), ко-жұқпасына (мысалы, АИВ бар), сондай-ақ жауаптың болжамды факторларына (С гепатиті вирусының генотипі және вирустық жүктеме) баға беру керек. Келешекте бойдың аласа болу қаупін азайту үшін баланы бойының пубертаттық күрт өсуінен кейін емдеген жөн. Емнің жыныстық жетілуге ұзақ мерзімдік әсері жөнінде деректер жоқ.

Қалқанша без функциясына бақылау

PegIFN-мен немесе интерферон альфа-2b-мен бірге Ребетол® препаратымен ем қабылдаған балалардың 12%-21%-да тиреотроптық гормондар (ТТГ) деңгейінің жоғарылауы байқалды, балалардың 4%-да ТТГ транзиторлық төмендеуі анықталды. PegIFN-мен немесе интерферон альфа-2b-мен бірге Ребетол® препаратымен біріктірілген емді бастар алдында ТТГ деңгейін анықтау қажет. Осы уақытта анықталған қалқанша без функциясының қандай да бір ауытқуы түзетілуі тиіс. Егер ТТГ мөлшерін дәрі-дәрмекпен емдеу арқылы қалыпты деңгейде ұстап тұруға мүмкіндік болса, емді бастауға болады. PegIFN-мен немесе интерферон альфа-2b-мен бірге Ребетол® препаратымен біріктірілген ем жүргізу аясында қалқанша без функциясының бұзылу симптомдары пайда болғанда тиреоидтық статусты анықтау және тиісті ем жүргізу керек. Балалар мен жасөспірімдерде қалқанша без функциясын әрбір 3 ай сайын (мысалы, ТТГ деңгейін анықтау керек) бақылау керек.

Гемолиз/анемия

Клиникалық зерттеулер PegIFN-мен немесе интерферон альфа-2b-мен бірге Ребетол® препаратымен біріктірілген ем қабылдап жүрген бақыланушылардың ішінде ересектердің 14%-да және балалардың 7%-да гемоглобин деңгейінің <100 г/л төмендегенін анықтады.

Ребетол® жүрек-қан тамырлар жүйесіне тікелей ықпалын тигізбесе де, Ребетол® препаратын қабылдаумен байланысты анемия жүрек функциясы жеткіліксіздігін үдетуі және/немесе коронарлық аурулар симптомдарын өршітуі мүмкін. Сондықтан жүрек ауруы бар емделушілерді емдеуге Ребетол® препараты сақтықпен тағайындалуы тиіс. Емдеуді бастар алдында және емдеу кезінде жүрек-қан тамырлар жүйесінің жағдайына баға беру керек. Жүрек-қан тамырлар жүйесі тарапынан кез келген нашарлау белгісінің анықталған жағдайда вирусқа қарсы ем тоқтатылуы тиіс.

Жүрек-қан тамыр жүйесі

Жүрек функциясының іркілген жеткіліксіздігінің, миокард инфарктісінің және/немесе аритмияның белгілері бар немесе олар сыртартқысында болған ересек емделушілер дәрігердің ұдайы бақылауын қажет етеді. Жүрек ауруы бар емделушілерде емді бастар алдында және емдеу кезінде электрокардиография жүргізу ұсынылады. Аритмия (негізінен, қарыншаүстілік), әдетте дәстүрлі емге көнеді, бірақ емді тоқтатуды қажет етуі мүмкін. Сыртартқысында жүрек-қан тамыр аурулары бар балалар мен жасөспірімдерде біріктірілген емді қолдану жөнінде деректер жоқ.

Дереу типті аса жоғары сезімталдық

Аса жоғары сезімталдықтың жедел реакциялары (мысалы, есекжем, ангионевротикалық ісіну, бронхтың түйілуі, анафилаксиялар) дамығанда Ребетол® препаратын қолдануды дереу тоқтатқан және тиісті ем тағайындаған жөн. Транзиторлық бөртпелер емді тоқтатуға негіз болып табылмайды.

Офтальмологиялық бұзылулар

RBV-ні интерферон альфа-мен қолдану көрудің кемуіне немесе жоғалуына, ретинопатияға, макулярлық ісінумен қоса, торқабық артериясының немесе көктамырының тромбозына, ретинальді қан құйылуға және «мақта тәріздес түйіндерге», көру жүйкесінің невритіне, көру жүйкесі дискісінің ісінуіне және торқабықтың ажырауына түрткі болуы немесе өршітуі мүмкін. Емді бастар алдында барлық емделушілерге офтальмологиялық тексерулер жүргізу қажет. Көздің бұзылулары (диабеттік немесе гипертензиялық ретинопатия сияқты) бар емделушілер интерферон альфа-мен біріктірілген ем жүргізілген кезде ұдайы офтальмологиялық тексерулерден өтуі тиіс. Офтальмологиялық жаңа симптомдар пайда болған жағдайда немесе олар өршігенде шұғыл түрде толық офтальмологиялық тексеру қажет етіледі, және қажет болғанда біріктірілген емді тоқтату керек.

Бауыр функциясы бұзылкан кезде қолданылуы

Емдеу кезінде бауыр функциясының едәуір нашарлау белгілері бар барлық емделушілер мұқият дәрігерлік қадағалауды керек етеді. Бауыр функциясы бұзылуларының белгілері мен симптомдары үдеген жағдайда емді тоқтатқан жөн. Бауыр функциясына Ребетол® препаратының тікелей әсерінің жоқ болуы салдарынан, бауыр функциясының жеңіл дәрежедегі жеткіліксіздігінде Ребетол® препаратының дозасын түзету қажет емес.

Иммуносупрессияның арту ықтималдығы

RBV+ PegIFN-нің азатиопринмен біріктірілген емін бастағаннан кейін 3-7 апта ішінде пайда болатын сүйек кемігі функциясының бәсеңдеуі мен панцитопения жағдайлары сипатталған. Миелоуыттылық симптомдары азатиопринмен біріктірілген емді тоқтатқаннан кейін 4-6 апта ішінде толық қайтты және аталған препараттардың әрқайсысын қайта тағайындағанда қайталанған жоқ.

АИВ/СГВ ко-жұқтырған емделушілерде қолданылуы

Митохондриялық уыттылық және лактоцидоз

СГВ/АИВ ко-жұқтырған емделушілерді интерферон альфа-2b-мен/RBV-мен емдегенде, және бір мезгілде КТНТ ем (әсіресе ddI және d4T) қабылдап жүрген емделушілерде алдын ала аса сақтану шараларын қолданған жөн.

RBV-ні ішке қабылдағанда митохондриялық уыттылық маркерлерін және лактоацидозды мұқият тексеру керек. Көбіне:

• митохондриялық уыттылық қаупі бар болғандықтан, Ребетол® препаратын және диданозинды бірге қабылдау ұсынылмайды;

• митохондриялық уыттылық қаупін шектеу үшін Ребетол® препаратын және ставудинді бір мезгілде қабылдауға жол бермеген жөн.

Үдемелі бауыр циррозы бар СГВ/ АИВ ко-жұқтырған емделушілер арасындағы бауыр декомпенсациясы

Белсенділігі жоғары антиретровирустық ем (БЖАРЕ) қабылдап жүрген, үдемелі бауыр циррозы бар, ко-жұқтырған емделушілер бауыр декомпенсациясының жоғары қаупіне немесе өлімге ұшырауы мүмкін. Интерферон альфа-мен немесе RBV-мен біріктіріп қосымша ем жүргізу бұл қауіпті арттыруы мүмкін.

Антиретровирустық және гепатитке қарсы ем қабылдап жүрген, ко-жұқтырған емделушілерге ем кезінде Чайлд-Пью бойынша балына баға бере отырып, мұқият бақылау жасау керек. Бауырдың үдемелі декомпенсациясы бар емделушілерде гепатитке қарсы емді дереу тоқтату және олардың антиретровирустық еміне қайта баға беру керек.

СГВ/АИВ ко-жұқтырған емделушілер арасындағы гематологиялық бұзылуларлар. АИВ/СГВ ко-жұқтырған, бір мезгілде RBV+ PegIFN және БЖАРЕ емін қабылдап жүрген емделушілерде тек СГВ жұқтырған емделушілерге қарағанда нейтропенияның, тромбоцитопенияның және анемияның даму қаупі жоғары. Олардың көбі төмендетілген дозамен емделе алатындығына қарамастан, емделушілердің осы тобындағы гематологиялық параметрлерді мұқият бақылау керек.

CD4 саны төмен емделушілер.

АИВ/ СГВ бар ко-жұқтырған және қанда CD4 мөлшері 200 жасуша/мл-ден төмен емделушілерде тиімділігі мен қауіпсіздігі жөніндегі деректер шектеулі (N=25), сондықтан бұндай емделушілерге емді сақтықпен тағайындаған жөн (ко-жұқпаларды емдеуде оларды бірге пайдаланғанда антиретровирустық препараттардың медицинада қолданылуы жөніндегі нұсқаулықты қараңыз).

Дентальді және парадонтальді бұзылулар

Интерферон альфа-2b-мен/ PegIFN-мен біріктірілген RBV-мен емдегенде дентальді және парадонтальді бұзылулар дамуы мүмкін. Бұдан басқа, біріктірілген ем ұзаққа созылғанда ауыз ішінің құрғауы тістер мен ауыздың шырышты қабығын зақымдайтын әсер беруі мүмкін. Ауыз қуысының мұқият гигиенасы ұсынылады, әрбір тамақ ішкен сайын тісті тазалау керек және ұдайы стоматологиялық тексеруден өткен жөн. Құсу туындаған жағдайда ауыз қуысын мұқият шаю қажет.

Зертханалық зерттеулер

Емді бастар алдында барлық емделушілерге стандартты гематологиялық тестілеу, қанның биохимиялық талдауын (гемоглобин деңгейін және нейтрофильді лейкоциттер және тромбоциттер мөлшерін анықтауды қоса) және қанның биохимиялық талдауын (АСТ, АЛТ, билирубин деңгейін және несеп қышқылын анықтауды қоса) жүргізу керек.

Ребетол® препаратымен емді бастағанға дейін жол берілетін бастапқы гематологиялық көрсеткіштер:

Гемоглобин Ересектер: ≥120 г/л (әйелдер), ≥130 г/л (еркектер)

Балалар және жасөспірімдер: ≥110 г/л (әйел жынысты), ≥120 г/л (еркек жынысты)

Тромбоциттер ≥100×109/л

Нейтрофилдер саны ≥1500/мм3

Емдеу кезінде 2, 4 аптада, және әрі қарай клиникалық көрсеткіштер бойынша зертханалық бақылау жүргізу қажет.

Емдеу кезінде клиникалық көрсеткіштер бойынша СВГ-РНҚ тексеруді мезгіл-мезгіл жүргізу қажет.

Бала көтере алатын жастағы әйелдер

Ем қабылдап жүрген әйелдер емнің барлық кезеңі бойына әр ай сайын және ем аяқталғаннан кейін 4 ай бойы жүктілікке тестіленуі тиіс. Ем қабылдап жүрген еркектердің жыныстық жұптас–әйелдері емнің барлық кезеңі бойына әр ай сайын және ем аяқталғаннан кейін 7 ай бойы жүктілікке тестіден өтуі тиіс.

Бүйрек функциясының жеткіліксіздігі бар емделушілер

Бүйрек дисфункциясы бар емделушілерде креатинин клиренсінің төмендеуіне байланысты, RBV фармакокинетикасы айтарлықтай бұзылады. RBV-мен ем басталғанша барлық емделушілердің бүйрек функциясына баға беру қажет. Креатинин клиренсі минутына 50 мл-ден төмен емделушілер Ребетол® препаратын қолданбауы тиіс. Қан плазмасындағы креатинин деңгейі ˃2 мг/дл артқан кезде Ребетол® препаратының интерферон альфа-2b-мен біріктірілген емін тоқтатқан жөн.

Сирек тұқым қуалайтын бұзылулары бар емделушілерде қолданылуы

Ребетол® препаратының әр капсуласында 40 мг лактоза бар.

Тұқым қуалайтын фруктоза жақпаушылығы, Лапп лактаза ферментінің тапшылығы, глюкоза-галактоза мальабсорбциясы бар емделушілерге қолдануға болмайды.

Жүктілік, лактация кезеңі және фертильділігі.

Ребетол® препаратын жүктілік кезінде қолдануға болмайды. Емделушілердің жүкті болып қалуына жол бермеу үшін ерекше шаралар қолдану керек. Емдеуді тура бастар алдында жүктілікке теріс тест алғанша Ребетол® препаратымен емдеуді бастауға болмайды. Бала көтере алатын жастағы әйелдер ем қабылдау кезінде және ем аяқталғаннан кейін 4 ай бойы контрацепцияның тиімді құралдарын пайдалануы тиіс. Емдеу кезінде тұрақты негізде (айына 1 рет) жүктілікке тест жүргізуі керек. Егер емдеу кезінде немесе емді тоқтатқаннан кейін 4 ай ішінде жүктілік басталса, емделушіні Ребетол® препаратының ұрыққа тигізетін елеулі тератогендік әсері туралы хабардар ету керек.

Ребетол® қабылдап жүрген емделушілердің жұптарында жүкті болып қалуға жол бермеу үшін ерекше шаралар қолдану керек. RBV жасуша ішінде жиналып қалады және организмнен өте баяу шығарылады. Ұрық сұйықтығында болатын RBV-нің адам эмбрионына/ұрығына потенциальді тератогендік немесе геноуыттық әсер етуі-етпеуі белгісіз.

Әкесіне RBV-нің әсер еткен, перспективалық бақыланған шамамен 300 емделушіден жүктілік барысында алынған деректер тұрғындардың жалпы жиынтығымен салыстырғанда даму ақауының жоғары қаупін көрсетпесе де, сондай-ақ ақаудың нақты даму жағдайы болмаса да, емделушіге және оның бала көтере алатын жастағы жұбына RBV-мен емделу кезінде немесе емдеу курсы аяқталғаннан кейін 7 ай бойына контрацепцияның тиімді құралдарын пайдалануды ұсыну қажет. Жұбы жүкті болған еркектерге ұрық сұйықтығы арқылы RBV-нің олардың жұбына түсуіне жол бермеуі үшін мүшеқап пайдалану қажеттігі туралы хабардар етілуі тиіс.

PegIFN-мен немесе интерферон альфа-2b-мен біріктірілген RBV-мен емделгенде бала емізуді тоқтату ұсынылады.

Көлік құралын немесе қауіпті механизмдерді басқару қабілетіне дәрілік заттың ықпал ету ерекшеліктері

Вирусқа қарсы емдеу аясында қажу, ұйқышылдық немесе сананың шатасуы пайда болса, көлік құралын немесе күрделі техниканы басқаруға жол бермеуге кеңес беріледі.

Артық дозалануы

Ұсынылған дозадан 10.5 есе асатын артық дозалану жөнінде мәлімдемелер алынды. Артық дозаланудың ауыр симптомдары туралы деректер жоқ. Қолайсыз құбылыстар өздігінен басылды және емдеу курсын тоқтатуды қажет еткен жоқ.

Артық дозаланған жағдайда симптоматикалық ем және өмірлік маңызы бар ағзалардың функциясына дәрігердің ұдайы бақылауымен мониторинг жүргізу керек.

Шығарылу түрі және қаптамасы

Поливинилхлоридті үлбірден және алюминий фольгадан жасалған пішінді ұяшықты қаптамада 20 капсуладан.

Пішінді 7 қаптамадан медицинада қолданылуы жөнінде мемлекеттік және орыс тілдеріндегі нұсқаулықпен бірге картон қорапшаға салынған.

Сақтау шарттары

2-ден 30оС-ге дейінгі температурада сақтау керек.

Балалардың қолы жетпейтін жерде сақтау керек.

Сақтау мерзімі

2 жыл

Жарамдылық мерзімі өткеннен кейін қолдануға болмайды.

Дәріханалардан босатылу шарттары

Рецепт арқылы

Өндіруші

МСД Интернешнл ГмбХ (Пуэрто-Рикодағы филиалы) ЛЛС, Пуэрто-Рико

Қаптаушы

Шеринг-Плау Лабо Н.В., Бельгия

Тіркеу куәлігінің иесі

Шеринг-Плау Сентрал Ист АГ, Швейцария.

Тұтынушылардан өнім (тауар) сапасы жөніндегі шағымдарды Қазақстан Республикасы аумағында қабылдайтын ұйымның мекенжайы:

Қазақстандағы Шеринг-Плау Сентрал Ист АГ компаниясының өкілдігі, Алматы қ., Достық даңғ., 38, «Кең Дала» бизнес орталығы, 5 қабат

Тел. +7 (727) 330-42-66, +7 (727) 259-80-84

Факс +7 (727) 259-80-90

e-mail: dpoccis2@merck.com, pharmacovigilance.ukraine&cis@merck.com

S-CCDS-MK8908-MTL-082014