Ребетол® (200 мг)

• русский
• қазақша

• Скачать инструкцию медикамента

Торговое название

Ребетол®

Международное непатентованное название

Рибавирин

Лекарственная форма

Капсулы 200 мг

Состав

Одна капсула содержит

активное вещество - рибавирин 200 мг,

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, лактозы моногидрат, натрия кроскармеллоза, магния стеарат,

состав оболочки капсулы: титана диоксид, желатин,

состав чернил для нанесения надписей на капсулу: шеллак, этанол безводный, 2-пропанол, бутанол, пропиленгликоль, аммония гидроксид, FD&C голубой №2 алюминиевый лак (Е 132).

Описание

Твердые желатиновые капсулы белого цвета, матовые. На корпусе голубыми чернилами нанесено «200 mg» и голубая полоска, на крышечке - «SP» и голубая полоска.

Содержимое капсул - порошок белого цвета.

Фармакотерапевтическая группа

Противовирусные препараты прямого действия. Нуклеозиды и нуклеотиды. Рибавирин.

Код АТХ J05А B04

Фармакологические свойства

Фармакокинетика

Рибавирин (RBV) быстро всасывается после приема внутрь разовой дозы препарата, после чего быстро распределяется в организме. Фаза выведения из организма занимает длительное время. Величины полупериодов всасывания, распределения и выведения разовой дозы составляют 0.05, 3.73 и 79 ч, соответственно. После приема внутрь RBV почти полностью и быстро всасывается в желудочно-кишечном тракте, из-за эффекта «первого прохождения» через печень. При этом биодоступность составляет 45-65%, время достижения максимальной концентрации (Tmax) - 1.5 ч. Около 10% меченого RBVвыводится с фекалиями. Между дозой и показателем площади под кривой соотношения «концентрация-время» (AUCtf) существует линейная зависимость при приеме RBVв разовых дозах от 200 мг до 1200 мг. Объем распределения составляет приблизительно 5000 л. RBVне связывается с белками плазмы.

Фармакокинетика RBVсильно варьирует у разных пациентов после введения разовой пероральной дозы, вариабельность показателей AUC и максимальной концентрации в крови (Cmax) может достигать 30%, что объясняется интенсивным метаболизмом «первого прохождения» через печень как в кровеносных сосудах, так вне кровеносных сосудов.

Перенос RBVвне плазмы был изучен особенно детально для эритроцитов. Транспорт происходит в основном с участием уравновешивающего нуклеозидного переносчика es-типа. Этот вид переносчика присутствует практически у всех типов клеток и может быть фактором, обусловливающим большой объем распределения RBV. Соотношение концентрации RBV «цельная кровь/плазма» составляет приблизительно 60:1, это объясняется тем, что избыток RBVв цельной крови существует в виде изолированных в эритроцитах нуклеотидов RBV.

Метаболизм RBVосуществляется двумя путями: 1) обратимое фосфорилирование и 2) расщепляющие превращения, куда входят дерибозилирование и амидный гидролиз с образованием триазольного карбоксильного метаболита. Сам RBVи его метаболиты - триазолкарбоксамид и триазолкарбоновая кислота - выводятся из организма с мочой.

При многоразовом приеме RBVэкстенсивно кумулируется в плазме. Соотношение показателя AUC12ч при многоразовом приеме и однократном приеме равно 6. При пероральном приеме по 600 мг дважды в день стационарная концентрация RBVв плазме достигалась к концу 4 недели; при этом она составляла примерно 2200 нг/мл.

После прекращения приема период полувыведения RBVсоставлял около 298 ч, что, по-видимому, говорит о его замедленном выведении из внеплазменных структур.

Влияние на семенные жидкости. Исследования выявили, что концентрация RBVв семенной жидкости приблизительно в 2 раза выше, чем в сыворотке крови. Хотя системное влияние RBVна организм партнерш пациентов через семенную жидкость невысокое по сравнению с влиянием терапевтической дозы RBVв плазме крови.

Влияние приема пищи. Биодоступность разовой дозы RBVповышалась при одновременном приеме с жирной пищей, показатели AUCtf и Сmax возрастали на 70%. Возможно, это связано с задержкой транзита RBVили изменением рН. Клиническая значимость результатов данного исследования неизвестна. В клиническом исследовании пациентам рекомендовалось принимать RBVс пищей для достижения Сmax RBVв плазме крови.

Влияние на функцию почек. Фармакокинетика RBVизменялась (повышались AUCtf и Сmax) у пациентов с почечной дисфункцией в сравнении с контролем (клиренс креатинина >90 мл/мин). Это изменение, скорее всего, обусловлено снижением истинного клиренса у таких пациентов. Концентрация RBVв плазме при гемодиализе существенно не меняется.

Влияние на функцию печени. Фармакокинетика разовой дозы RBVу пациентов с легкой, умеренной или тяжелой степенью нарушения функции печени (класс A, B или С по классификации Чайлд-Пью) аналогична с фармакокинетикой здоровых пациентов.

Влияние на детей и подростков

Ребетол® в комбинации с пегинтерфероном альфа-2b (PegIFN)

Клинические исследования многократного назначения RBVс PegIFN у детей и подростков с хроническим гепатитом С (ХГС), получавших PegIFN в дозе 60 мкг/м2 в неделю (скорректированную по поверхности тела), выявило увеличение log-трансформированного отношения на 58% (90% ДИ) по сравнению со взрослыми пациентами, получавшими PegIFN в дозе 1.5 мкг/кг в неделю.

Фармакокинетика RBV (нормализованные дозы) при комбинации с PegIFN аналогична с таковой при комбинации с интерфероном альфа-2b.

Ребетол® в комбинации с интерфероном альфа-2b

Фармакокинетические параметры многократного назначения RBV с интерфероном альфа-2b у детей и подростков с ХГС в возрасте от 5 до 16 лет представлены в Таблице 1. Фармакокинетика комбинации RBV с интерфероном альфа-2b одинакова у детей, подростков и взрослых.

Таблица 1. Средние значения фармакокинетических параметров при многократном назначении RBV с интерфероном альфа-2b детям и подросткам с ХГС

*AUC12 (нг.ч/мл) для рибавирина; AUC0-24ч (МЕ.ч/мл) для интерферона альфа-2b

Фармакодинамика

Ребетол® является синтетическим аналогом нуклеозидов. В исследованиях in vitro установлено, что RBV активен в отношении РНК- и ДНК-вирусов. Механизм действия RBV в комбинации с PegIFN или интерфероном альфа-2b против вируса гепатита С (ВГС) до конца не изучен.

Монотерапия препаратом Ребетол® не приводит к элиминации РНК вируса гепатита С (РНК-ВГС) или к улучшению гистологической картины печени ни сразу после окончания 6-12 месячного курса терапии, ни по прошествии 6 месяцев после окончания терапии.

Эффективность и безопасность у взрослых пациентов

Клинические исследования у ранее не леченых пациентов комбинированной терапии RBV с интерфероном альфа-2b или RBV+ PegIFN установили значительное увеличение устойчивого вирусологического ответа (УВО) при добавлении RBV к терапии интерфероном альфа-2b (41% по сравнению с 16%). Период наблюдения, при продолжительности терапии в 1 год, составил 6 месяцев.

Клинические исследования установили, что комбинированная терапия RBV с интерфероном альфа-2b была более эффективной по сравнению с монотерапией интерфероном альфа-2b (увеличение уровня УВО в 2 раза). Кроме того отмечалось снижение количества рецидивов. Назначение RBV в комбинации с интерфероном альфа-2b снизило количество рецидивов ВГС на 30% по сравнению с монотерапией интерфероном альфа-2b. Данное снижение отмечалось при всех генотипах ВГС, но особенно при генотипе 1.

Клинические исследования ранее леченых пациентов с неэффективностью предыдущей терапии установили, что при назначении комбинации RBV с интерфероном альфа-2b или PegIFN, при отсутствии РНК-ВГС на 12 неделе терапии, УВО наблюдался у 59% и 50% пациентов, соответственно.

Повторная терапия при неэффективности предыдущей комбинированной терапии RBV+ PegIFN имела меньше шансов достичь вирусологического ответа на 12 неделе по сравнению с неэффективностью предыдущей комбинированной терапии непегилированным интерфероном/RBV (12.4% по сравнению с 28.6%). Однако при достижении вирусологического ответа на 12 неделе терапии было мало различий в достижении УВО вне зависимости от предыдущей терапии или вирусологического ответа.

Комбинированная терапия рецидивов ВГС RBV с интерфероном альфа-2b была в 10 раз более эффективна по сравнению с монотерапией интерфероном альфа-2b.

Эффективность и безопасность у детей

Ребетол® в сочетании с пегинтерфероном альфа-2b

Клинические исследования у детей и подростков от 3 до 17 лет с ХГС установили, что эффективность комбинированной терапии препаратом Ребетол® с PegIFN при 24-недельной терапии ХГС генотипа 2 составляет 93%, при ХГС генотипа 3 (с низкой вирусной нагрузкой) - 100%; при 48-недельной терапии ХГС генотипа 1 составляет 53%, ХГС генотипа 3 (с высокой вирусной нагрузкой) составляет 67%, ХГС генотипа 4 - 80%. Критерием эффективности послужило наличие УВО.

Ребетол® в сочетании с интерфероном альфа-2b

В клинических исследованиях установлена эффективность комбинированной терапии RBV совместно с интерфероном альфа-2b у детей и подростков от 3 до 16 лет с компенсированной формой ХГС. Критерием эффективности послужило определение РНК-ВГС ниже уровня обнаружения в конце курса лечения и в течение периода наблюдения. В результате комбинированной терапии при ХГС генотипа 1 эффективность составила 36%, а при ХГС генотипов 2, 3 и 4 - 81%.

Данные пациенты наблюдались в течение 5 лет после завершения комбинированной терапии RBV совместно с интерфероном альфа-2b. Отмечался устойчивый вирусологический ответ (СВО) после завершения комбинированной терапии ХГС интерфероном альфа-2b с RBV, который привел к долгосрочной элиминации вируса, обеспечивая разрешение инфекции гепатита и клиническое выздоровление от ХГС.

Показания к применению

• вирусный гепатит С (генотип 1)

• в составе тройной терапии в комбинации с боцепревиром и пегинтерфероном альфа-2b у взрослых пациентов старше 18 лет ранее леченых и не леченых без печеночной недостаточности

- вирусный гепатит С (генотип 2, 3, 4)

• в составе двойной терапии в комбинации с пегинтерфероном альфа-2b или интерфероном альфа-2b у взрослых пациентов старше 18 лет и подростков с массой тела более 47 кг ранее не леченых, с положительным РНК-ВГС, без печеночной недостаточности, с повышенным уровнем аланинаминотрансферазы (AЛТ) (у взрослых пациентов)

• в составе двойной терапии в комбинации с пегинтерфероном альфа-2b у взрослых пациентов старше 18 лет

• ранее не леченых, с компенсированным циррозом и/или клинически стабильной ко-инфекцией ВИЧ

• ранее леченых, при неэффективности предыдущей терапии интерфероном альфа-2b (пегилированным или непегилированным) в монотерапии или в комбинации с рибавирином

• в составе двойной терапии в комбинации с интерфероном альфа-2b у взрослых пациентов старше 18 лет ранее леченых интерфероном альфа-2b в монотерапии, ответивших на лечение (с нормализацией аланинаминотрансферазы (АЛТ) к концу терапии), с последующим рецидивом

Способ применения и дозы

Лечение должен назначать и контролировать врач, имеющий опыт в терапии пациентов с гепатитом С.

Ребетол® должен применяться только в комбинированной двойной терапии с PegIFN или интерфероном альфа-2b. У взрослых пациентов с ХГС генотипа 1 может применяться в комбинированной тройной терапии с боцепревиром и PegIFN.

При назначении комбинированной терапии следует изучить инструкции по медицинскому применению препаратов ПегИнтрон® (PegIFN) или Интрон А® (интерферон альфа-2b) и Виктрелис (боцепревир).

Дозировка

Дозировка препарата Ребетол® рассчитывается в зависимости от массы тела пациента. Ребетол® капсулы назначаются перорально 2 раза в сутки утром и вечером вместе с приемом пищи.

Взрослые

Дозировка препарата Ребетол® рассчитывается в зависимости от массы тела пациента (Таблица 2). Рекомендуемая доза препарата ПегИнтрон® составляет 1.5 мкг/кг/в неделю. Рекомендуемая доза препарата Интрон А® 3 млн МЕ 3 раза в неделю. Подбор режима комбинированной терапии проводится индивидуально, с учетом ожидаемой эффективности и безопасности выбранной комбинации.

Таблица 2. Рекомендуемые дозы препарата Ребетол® в зависимости от массы тела пациента.

Комбинированная терапия

Длительность терапии у ранее не леченых пациентов

Тройная терапия Ребетол® + Виктрелис + ПегИнтрон® - см. инструкцию по медицинскому применению препаратов Виктрелис и ПегИнтрон®.

Двойная терапия Ребетол® + ПегИнтрон® у пациентов, ранее не получавших лечение

Предикторы УВО

Предикторами УВО у пациентов, диагностированных ВГС генотипа 1, являются отсутствие РНК-ВГС или адекватный вирусологический ответ на 4 и 12 неделе терапии. В таких случаях целесообразно рассмотреть вопрос отмены лечения.

Генотип 1

Для пациентов, у которых был достигнут необнаруживаемый уровень РНК-ВГС на 12 неделе лечения, терапию следует продолжить в течение еще 9 месяцев (то есть, всего 48 недель).

Для пациентов, у которых не был достигнут необнаруживаемый уровень, но с ≥2 log снижением количества РНК-ВГС от исходного уровня на 12 неделе, следует повторно его оценить на 24 неделе лечения и, если РНК-ВГС не определяется, следует продолжить полный курс лечения (то есть, все 48 недель). Если РНК-ВГС определяется на 24 неделе, необходимо принять решение о прекращении терапии.

У пациентов с низкой вирусной нагрузкой (<600 000 МЕ/мл), которые достигли неопределяемого уровня РНК-ВГС на 4 неделе лечения и остаются отрицательными по РНК-ВГС на 24 неделе лечения, лечение может быть либо прекращено после 24-недельного курса лечения, либо продолжено в течение еще 24 недель (то есть, общая продолжительность лечения составит 48 недель). Риск рецидива заболевания при продолжительности лечения 24 недели более вероятен в сравнении с 48-недельным курсом лечения.

Генотип 2 или 3

Пациентам рекомендуется 24-недельный курс лечения, за исключением ко-инфицированных вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ)/ВГС, при котором следует пройти 48-недельный курс лечения.

Генотип 4

Считается, что пациенты, инфицированные ВГС генотипа 4, более трудно поддаются лечению. Для пациентов этой группы следует придерживаться той же тактики лечения, что и в группе пациентов, инфицированных вирусом генотипа 1.

Продолжительность лечения у ранее не леченых пациентов, ко-инфицированных ВГС/ВИЧДлительность двойной комбинированной терапии у пациентов, ко-инфицированных ВГС/ВИЧ, составляет 48 недель вне зависимости от генотипа ВГС. Дозу препарата Ребетол® следует скорректировать по весу тела (см. Таблицу 2).

Предикторы УВО

Предикторами УВО ответа у данных пациентов являются наличие раннего вирусологического ответа (РВО) со снижением количества РНК-ВГС от исходного уровня ≥2 log на 12 неделе. В группе негативного прогноза (пациенты, которые не продемонстрировали РВО) 99% пациентов не получили СВО при применении комбинированной терапии RBV+ PegIFN. В группе позитивного прогноза (пациенты, которые продемонстрировали РВО) 50% пациентов получили СВО при применении комбинированной терапии.

Длительность повторного лечения пациентов

Тройная терапия - см. инструкцию по медицинскому применению препаратов Виктрелис (боцепревир) и ПегИнтрон® (пегинтерферон альфа-2b).

Двойная терапия (Ребетол® + PegIFN): все пациенты, независимо от генотипа, которые достигли уровня РНК-ВГС в сыворотке ниже пределов обнаружения на 12 неделе, должны получить 48-недельную терапию.

Предикторы УВО

У повторно леченых пациентов, которые не достигли вирусологического ответа (например, концентрация РНК-ВГС ниже пределов обнаружения) на 12 неделе, вероятность достижения УВО после 48 недель терапии низка.

Продолжительность повторного лечения, превышающая 48 недель у пациентов с генотипом 1, у которых не появился ответ на лечение, не исследовалась при комбинированной терапии RBV+ PegIFN.

Комбинированная двойная терапия препаратами Ребетол® и Интрон А®

Продолжительность лечения с интерфероном альфа-2b

Клинические исследования установили, что рекомендуемая длительность курса лечения должна составлять 6 месяцев. Данные исследования у пациентов, получавших лечение в течение одного года, установили, что при отсутствии вирусологического ответа после 6 месяцев лечения (РНК-ВГС ниже нижнего предела обнаружения) вероятность достижения УВО низкая (РНК-ВГС ниже нижнего предела обнаружения через 6 месяцев после окончания терапии).

Генотип 1: Двойная терапия должна продолжаться в течение еще 6 месяцев (т.е. длительность всего лечения составляет год) для пациентов с отсутствием РНК-ВГС через 6 месяцев с начала терапии.

Генотип 2, 3, 4: Решение о продолжении курса лечения для пациентов с отсутствием РНК-ВГС через 6 месяцев лечения должно быть основано на других прогностических факторах (например, возраст >40 лет, мужской пол, мостовидный фиброз).

Применение двойной комбинированной терапии у подростков с массой тела более 47 кг

Подбор дозы препарата Ребетол® определяется по весу тела пациента (см. Таблицу 3). Подбор дозы препаратов ПегИнтрон® и Интрон А® производится в соответствии с площадью поверхности тела.

Для пациентов с весом менее 47 кг или тех, кто не способен проглотить капсулы, рекомендуется использовать лекарственную форму Ребетол®, раствор для приема внутрь 40 мг/мл.

Дозировка при комбинированной терапии с PegIFN у подростков

Рекомендуемая доза препарата ПегИнтрон® составляет 60 мкг/м2/нед подкожно в сочетании с приемом внутрь 15 мг/кг/день препарата Ребетол® в два приема (см. Таблицу 3).

Дозировка при комбинированной терапии с интерфероном альфа-2b у подростков

Рекомендуемая доза препарата Интрон А® составляет 3 млн. МЕ/м2 подкожно три раза в неделю в сочетании с приемом внутрь 15 мг/кг/день препарата Ребетол® в два приема (см. Таблицу 3).

Таблица 3. Рекомендуемые дозы препарата Ребетол® при использовании комбинированной терапии c интерфероном альфа-2b или пегинтерфероном альфа-2b

Продолжительность лечения для подростков

Генотип 1: рекомендуемая продолжительность лечения составляет 48 недель. Маловероятно, что у пациентов, у которых вирусологический ответ не был достигнут на 12 неделе, появится УВО. Следовательно, рекомендуется отменить комбинированное лечение интерфероном альфа-2b (пегилированным и не пегилированным)/ RBV, если количество РНК-ВГС на 12 неделе снижалось менее чем на 2 log10 в сравнении с количеством до лечения, а также при позитивных РНК-ВГС тестах на 24 неделе.

Генотип 2 или 3: Рекомендуемая продолжительность лечения составляет 24 недели.

Генотип 4: Рекомендуемая продолжительность лечения составляет 48 недель. Подростки, получающие комбинацию PegIFN/Ребетол®, должны прекратить лечение, если количество РНК-ВГС на 12 неделе снизилось менее чем на 2 log10 в сравнении с количеством до лечения, или при позитивных РНК-ВГС тестах на 24 неделе.

Модификация дозы при комбинированной терапии для всех пациентов

При возникновении серьезных нежелательных явлений или отклонений в лабораторных показателях во время терапии препаратом Ребетол® и PegIFN или интерфероном альфа-2b, или препаратом Ребетол® с PegIFN и боцепревиром требуется коррекция дозы для каждого препарата до исчезновения побочных реакций или сокращения их тяжести (Таблица 4). Для достижения лучшего результата терапии необходимо следовать назначенной схеме лечения и поддерживать дозы назначаемых препаратов как можно ближе стандартным дозам. Нельзя исключить возможность негативного влияния снижения дозы RBVна эффективность терапии.

Таблица 4. Модификация дозы в зависимости от лабораторных показателей.

Побочные действия

Побочные эффекты, наблюдаемые при комбинированной терапии препаратом Ребетол® с PegIFN или интерфероном альфа-2b.

У взрослых

Очень часто (≥1/10)

• утомляемость, озноб, гипертермия, астения, гриппоподобный синдром

• артралгия, миалгия, мышечно-скелетная боль

• вирусная инфекция, фарингит

• головная боль, головокружение, снижение концентрации внимания, депрессия, беспокойство, раздражительность, эмоциональная лабильность, бессонница

• сухость во рту, боли в области живота, тошнота, рвота, диарея

• анорексия, снижение массы тела

• диспноэ, кашель

• алопеция, зуд, сухость кожи, сыпь

• анемия, нейтропения

• воспаление и реакции в месте инъекции

Часто (≥1/100, <1/10)

• плохое самочувствие, жажда

• бактериальная инфекция (включая сепсис), грибковая инфекция, грипп, простой герпес, инфекции мочевыводящего тракта, респираторные инфекции

• суицидальное мышление, психоз, агрессивное поведение, затуманенность сознания, тревожное возбуждение, гневливость, изменение настроения, аномальное поведение, нервозность, расстройство сна, снижение полового влечения, апатия, необычные сновидения, плаксивость, амнезия, нарушение памяти, синкопе, мигрень, атаксия, парестезия, дисфония, утрата вкусовых ощущений, гипестезия, гиперестезия, гипертонус, сонливость, нарушение внимания, тремор, дисгевзия

• заболевания зубов, кровоточивость и воспаление десен, язвенно-гангренозный стоматит, стоматит, язвенный стоматит, глоссит, хейлит

• носовое кровотечение, отек слизистой околоносовых пазух, заложенность носа, ринорея

• вертиго, нарушение/потеря слуха, звон в ушах, боль в ушах

• нарушение и затуманенность зрения, конъюнктивит, раздражение глаз, боль в глазах, нарушение функций слезных желез, сухость глаз

• гипотиреоз, гипертиреоз

• дискомфорт и боль в области грудной клетки, респираторные нарушения, повышенная секреция в верхних дыхательных путях, боли в горле или гортани, непродуктивный кашель, синусит, отит, ринит, бронхит

• сердцебиение, тахикардия, шум в сердце, гипотензия, гипертония, приливы крови к кожным покровам

• гепатомегалия, желтуха, гипербилирубинемия*

• боль в правом верхнем квадранте живота, повышенный аппетит, гастроэзофагеальный рефлюкс*, диспепсия, вздутие живота, запор, метеоризм, диарея, колит

• артрит, боль в пояснице, мышечные спазмы, боль в конечностях

• женщины: боль в молочных железах, расстройство функции яичников, аменорея, меноррагия, нарушение менструального цикла, расстройства менструального цикла, заболевания влагалища; мужчины: импотенция, простатит, эректильная дисфункция, половая дисфункция*

• учащенное мочеиспускание, полиурия, изменение состава мочи

• гипергликемия, гиперурикемия, гипокальциемия, дегидратация, гемолитическая анемия, лейкопения, тромбоцитопения, лимфаденопатия, лимфопения

• псориаз, осложненные формы псориаза, экзема, светочувствительность, макулопапулезная сыпь, эритематозная сыпь, ночная потливость, гипергидроз, дерматит, акне, фурункулы, эритема, крапивница, воспаление кожи, синяки, повышенное потоотделение, нарушение структуры волос, нарушение структуры ногтей*

• новообразования неуточненной природы

• периферический отек, боль в месте инъекции

Нечасто(≥1/1000, <1/100)

• инфекции нижних дыхательных путей

• реакция гиперчувствительности к лекарственным препаратам

• боль во рту, отек лица

• панкреатит

• инфаркт миокарда

• нейропатия, периферическая нейропатия, попытки суицида, панические атаки, галлюцинации

• сахарный диабет, гипертриглицеридемия*

• боль в костях, мышечная слабость, инфицирование места инъекции

Редко(≥1/10000, <1/1000)

• кровоизлияние в сетчатку*, ретинопатия (включая макулярный отек)*, тромбоз артерий или вен сетчатки*, неврит зрительного нерва*, отек диска зрительного нерва*, снижение остроты зрения или ограничение полей зрения*, ретинальные экссудаты

• эпилептический припадок (конвульсии)*, биполярные расстройства*

• кардиомиопатия, аритмия*, ревматоидный артрит (впервые выявленный или обострение), васкулит

• пневмония*

• почечная недостаточность*

• ишемический колит

• рабдомиолиз*, миозит*, саркоидоз кожи, саркоидоз*, некроз в месте инъекции

Очень редко(<1/10000)

• цереброваскулярное кровотечение*, цереброваскулярная ишемия*, энцефалопатия*, полинейропатия*

• суицид*

• сердечная ишемия*, периферическая ишемия*

• легочные инфильтраты*, пневмонит*, интерстициальный пневмонит*

• нефротический синдром*

• гепатотоксичность (включая летальный исход)*

• неспецифический язвенный колит*

• синдром Стивенса-Джонсона*, токсический эпидермальный некролиз*, полиморфная эритема*

• апластическая анемия*

Неизвестно (не поддаются оценке по доступным данным)

• истинная эритроцитарная аплазия, идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура, тромботическая тромбоцитопеническая пурпура, синдром Фогта-Койянаги-Харада (увео-энцефало-менингеальный синдром), системная красная волчанка, васкулит, реакции гиперчувствительности, включая крапивницу, отек Квинке, бронхоспазм, анафилаксию

• парадонтальные нарушения, заболевания зубов

• гомицидальные идеи (агрессивное поведение против других людей)*, мании*, изменение психического состояния, паралич лицевого нерва, мононейропатии

• экссудативный перикардит, перикардит*

* Частота указана на основании результатов клинических исследований комбинированной терапии RBV совместно с PegIFN, интерфероном альфа-2b.

Побочные эффекты у пациентов с ко-инфекцией ВИЧ (которые не встречались у пациентов с моноинфекцией) и встречались с частотой более 5%: оральный кандидоз (14%), приобретенная липодистрофия (13%), снижение CD4 лимфоцитов (8%), снижение аппетита (8%), повышение уровня гамма-глютамилтранспептидазы (9%), повышение уровней в крови: амилазы (6%), молочной кислоты (5%), липазы (6%); боль в спине (5%), цитолитический гепатит (6%), боли в конечностях (6%).

Митохондриальная токсичность

Отмечались случаи митохондриальной токсичности и лактоацидоза у ВИЧ/ВГС ко-инфицированных пациентов, получавших нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (НИОТ) совместно с RBV.

Лабораторные показатели у ко-инфицированных ВИЧ/ВГС пациентов

Несмотря на то, что гематологические нарушения такие, как нейтропения, тромбоцитопения и анемия возникали чаще у ко-инфицированных ВИЧ/ВГС пациентов, данные нарушения в большинстве случаев корректировались модификацией дозы и не требовали преждевременного прекращения курса терапии. Гематологические нарушения чаще отмечались у пациентов, получающих RBV+ PegIFN по сравнению с пациентами, получающими RBVв комбинации с интерфероном альфа-2b.

Снижение числа CD4 лимфоцитов

Лечение препаратом ПегИнтрон® в комбинации с RBVприводит к снижению абсолютного количества CD4+ клеток в течение первых 4 недель без снижения процентного соотношения CD4+ клеток. Снижение числа CD4+ клеток является обратимым после снижения дозы или прекращения терапии. ПегИнтрон® в комбинации с RBVне оказывает существенного влияния на уровень вирусемии ВИЧ во время лечения или в период последующего медицинского наблюдения.

Необходимо изучить инструкции по применению соответствующих антиретровирусных препаратов для информации о токсичности.

У детей

При комбинации с PegIFN

Профиль безопасности у детей и подростков был сходным с таковым у взрослых пациентов. Однако отмечалось замедление роста у детей при назначении комбинированной терапии до 48 недель RBV+ PegIFN, обратимость которого не установлена. У детей и подростков отмечалась более высокая частота попыток суицида, депрессии, эмоциональной лабильности, сонливости, реакции в месте введения инъекции, лихорадки, анорексии, рвоты по сравнению с взрослыми пациентами во время лечения и в течение 6 месяцев после окончания терапии. Примерно у 30% пациентов требовалась модификация дозы для лучшего контроля анемии и нейтропении.

При комбинации с интерфероном альфа-2b

Профиль безопасности у детей и подростков был сравним со взрослыми пациентами, хотя отмечалось снижение роста (в среднем на 9%) и массы тела (в среднем на 13%). Обратимость данного снижения не известна. При оценке базовых показателей с длительным наблюдением за данными детьми отмечалось большее снижение роста у детей, получавших лечение в препубертатном периоде.

Очень часто (≥1/10)

• недомогание, астения, утомляемость, гипертермия, гриппоподобный синдром

• артралгия, миалгия, мышечно-скелетная боль

• раздражительность, ригидность, головная боль, головокружение, депрессия, бессонница, эмоциональная лабильность

• вирусная инфекция, фарингит

• гипотиреоз, замедление роста (несоответствие роста и/или веса возрасту)

• боли в брюшной полости, боль в верхней части живота, анорексия, повышенный/пониженный аппетит, тошнота, рвота, диарея

• алопеция, сыпь

• анемия, нейтропения

• реакции воспаления, покраснения и боль в месте инъекции

Часто (≥1/100, <1/10)

• грипп, озноб, боль в конечностях, боль в пояснице, мышечный спазм

• грибковая инфекция, бактериальная инфекция, легочная инфекция, инфекция мочевых путей

• суицидальное мышление, агрессия, затуманенность сознания, аффективное поведение, нарушение поведения, тревожное возбуждение, снижение концентрации внимания, нарушения внимания, сонливость, сомнамбулизм, встревоженность, подавленное настроение, беспокойность, нервозность, расстройство сна, плохое качество сна, патологические сновидения, апатия, вертиго, гиперкинезия, тремор, дисфония, парестезия, гипестезия, гиперестезия

• конъюнктивит, боль в глазах, нарушение зрения, нарушения функции слезных желез

• носовое кровотечение, кашель, заложенность носа, раздражение слизистой полости носа, ринорея, чихание, боль в горле и гортани, назофарингит, стрептококковый фарингит, отит, синусит

• боль в ротовой полости, зубная боль, заболевания зубов, зубной абсцесс, герпес ротовой полости, простой герпес, хейлит, глоссит, язвенный стоматит, язвенно-гангренозный стоматит, стоматит, афтозный стоматит

• дискомфорт в области желудка, желудочно-кишечные расстройства, гастроэзофагеальный рефлюкс, гастроэнтерит, диспепсия, запор, диарея, ректальные нарушения

• гипертиреоз, вирилизм

• боль в груди, диспноэ, тахипноэ, тахикардия, пальпитация

• нарушение показателей функции печени

• энурез, нарушение мочеиспускания, непроизвольное мочеиспускание, протеинурия

• девушки: аменорея, меноррагия, нарушение менструального цикла, заболевания влагалища, вагинит; юноши: тестикулярные боли

• тромбоцитопения, лимфаденопатия, повышенный уровень тиреотропного гормона в крови, повышенный уровень тироглобулина, гипертриглицеридемия, гиперурикемия

• бледность, покраснение кожных покровов

• зуд, светочувствительность, макулопапулезная сыпь, экзема, гипергидроз, акне, воспаление кожи, поражение ногтей, изменение цвета кожи, сухость кожных покровов, эритема, кровоподтеки, склонность к кожным повреждениям

• новообразование неуточненной природы

• отек, боль, зуд, сыпь, сухость в месте инъекции

Нечасто (≥1/1000, <1/100)

• аскаридоз, энтеробиоз, опоясывающий лишай

• аномальное поведение, депрессивное настроение, эмоциональные нарушения, страх, ночные кошмары, невралгия, летаргия, психомоторная гиперактивность

• боли в области лица, гингивит

• кровоизлияния в конъюнктиву глаз, зуд в глазах, кератит, затуманенное зрение, светобоязнь

• дискомфорт в области грудной клетки, свистящее дыхание, дискомфорт в полости носа, пневмония

• панникулит

• гипотензия

• гепатомегалия

• девушки: дисменорея

• появление антитиреоидных антител

• нарушения пигментации, атопический дерматит, шелушение кожи, склонность к ушибам

• уплотнение в месте инъекции

Противопоказания

• гиперчувствительность к рибавирину или любому компоненту препарата

• беременность (терапию не следует начинать до получения данных об отрицательном результате теста на беременность)

• период кормления грудью

• наличие тяжелых заболеваний сердца в анамнезе, включая нестабильные и неконтролируемые заболевания сердца в предыдущие 6 месяцев

• тяжелые длительные заболевания

• хроническая почечная недостаточность или с клиренсом креатинина ниже 50 мл/мин и/или гемодиализ

• умеренное и тяжелое нарушение функции печени (класс В или С по классификации Чайлд-Пью) или декомпенсированный цирроз печени

• гемоглобинопатии (например, талассемия, серповидно-клеточная анемия)

• совместное введение с диданозином

• наследственная непереносимость галактозы, дефицит лактазы Лаппа и глюкозо-галактозная мальабсорбция

• дети и подростки с массой тела менее 47 кг

• психические состояния, сопровождающиеся тяжелыми депрессиями, суицидальным мышлением или попытками суицида в настоящее время или в анамнезе у детей и подростков

• аутоиммунный гепатит или аутоиммунные заболевания в анамнезе

Лекарственные взаимодействия

Ферменты цитохрома Р450 не участвуют в метаболических преобразованиях RBV. RBVне угнетает ферменты цитохрома Р450. RBVстимулирует ферментативную активность печени. Поэтому существует минимальная вероятность взаимодействия с цитохромом Р450.

Азатиоприн. RBV, снижая эффект инозинмонофосфатдегидрогеназы, препятствует метаболизму азатиоприна, и приводит к накоплению 6-метилтиоинозина монофосфата (6-MTИMФ), который способствует развитию миелотоксичности у пациентов, получающих азатиоприн. Следует избегать одновременного применения пегилированных интерферонов альфа и RBVс азатиоприном. В случаях, когда преимущество совместного приема препарата Ребетол® с азатиоприном оправдывает риск развития миелотоксичности, рекомендуется сохранять настороженность к симптомам проявления миелотоксичности. При появлении подобных симптомов следует прекратить лечение препаратом Ребетол®.

Пегинтерферон альфа-2b и интерферон альфа-2b. Не было обнаружено признаков взаимодействия между препаратом Ребетол® и PegIFN или интерфероном альфа-2b.

Антациды. Биодоступность RBVв дозе 600 мг снижалась при совместном приеме антацидного препарата, который содержал соединения магния и алюминия или симетикон; показатель RBVAUCtf уменьшался на 14%. Возможно, снижение биодоступности в этом исследовании было вызвано замедлением транзита RBVили изменением рН. Считается, что это взаимодействие не имеет клинического значения.

Аналоги нуклеозидов. Использование нуклеозидных аналогов отдельно или в комбинации с другими нуклеозидами может привести к лактоацидозу. Ребетол® увеличивает содержание фосфорилированных метаболитов пуриновых нуклеозидов in vitro. Данная активность может усиливать риск лактоацидоза, индуцированного аналогами пуриновых нуклеозидов (например, диданозином или абакавиром). Совместное применение препарата Ребетол® и диданозина не рекомендуется. Отмечались случаи митохондриальной токсичности, особенно лактоацидоза и панкреатита, из которых некоторые были фатальными.

Обострение анемии из-за RBVпроисходит в случае, если зидовудин является частью схемы терапии ВИЧ, хотя точный механизм взаимодействия требует дальнейшего изучения. Поэтому из-за высокого риска развития анемии одновременное использование RBVс зидовудином не рекомендуется. Следует рассмотреть возможность замены зидовудина в комбинированном режиме антиретровирусной терапии (АРВТ). Это может быть важным для пациентов, у которых в анамнезе была анемия, индуцированная зидовудином.

Возможность лекарственных взаимодействий сохраняется на протяжении 2 месяцев (5 периодов полувыведения RBV) после прекращения применения препарата Ребетол®, вследствие длительного периода полувыведения RBV. Доказательств взаимодействия препарата Ребетол® с НИОТ или ингибиторами протеаз нет.

Особые указания

Применение RBVв качестве монотерапии неэффективно, поэтому Ребетол® не должен применяться самостоятельно при лечении гепатита С. Эффективность и безопасность применения комбинированной терапии были установлены только для RBVв комбинации с PegIFN/интерфероном альфа-2b.

Психические нарушения и центральная нервная система (ЦНС)

Серьезные нарушения со стороны ЦНС, в частности депрессии, суицидальные мысли и попытки к суициду наблюдались у некоторых пациентов во время комбинированной терапии препаратом Ребетол® с PegIFN или с интерфероном альфа-2b и даже после окончания лечения в течение 6 месяцев. Среди детей и подростков, принимавших Ребетол® в комбинации с интерфероном альфа-2b, суицидальные мысли и попытки к суициду наблюдались чаще по сравнению с взрослыми пациентами (2.4% против 1%). У взрослых пациентов, детей и подростков наблюдались также и другие психические нарушения, например, депрессия, эмоциональная лабильность и сонливость.

Агрессивное поведение (иногда направленное на других людей как желание убийства), биполярные расстройства, мания, затуманенность сознания и изменение ментального статуса, могут наблюдаться при лечении интерферонами альфа. В подобном случае за пациентом должно быть установлено постоянное наблюдение на предмет появления признаков или симптомов психических заболеваний. Если такие симптомы появляются, лечащий врач должен иметь в виду потенциальную серьезность таких нежелательных побочных эффектов и рассмотреть необходимость обеспечения адекватного терапевтического ухода. Если психические симптомы не исчезают или усиливаются, или возникают суицидальные и гомицидные намерения рекомендуется прекратить лечение и оказать пациенту соответствующую психиатрическую помощь.

Пациенты с существующими психическими нарушениями или нарушениями в анамнезе

Использование препарата Ребетол® в комбинации с PegIFN или интерфероном альфа-2b у детей и подростков с существующими психическими нарушениями или нарушениями в анамнезе противопоказано.

Пациенты с существующей наркотической и алкогольной зависимостью

Если было принято решение о том, что терапия RBVс интерфероном альфа-2b является необходимой для пациентов с существующими психическими нарушениями или нарушениями в анамнезе, а также с алкогольной и наркотической зависимостью, ее следует начинать только после проведения соответствующей индивидуальной диагностики и под постоянным контролем психического состояния.

Применение у подростков младше 18 лет

Ребетол® применяется в комбинации с интерфероном альфа-2b/PegIFN у детей в возрасте от 3 лет и старше. Выбор формы приема зависит от индивидуальных характеристик пациента. Безопасность и эффективность совместного применения RBVс интерферонами альфа-2а не изучалась.

Рост и развитие детей и подростков

В течение курса лечения препаратом Ребетол® в комбинации с PegIFN или интерфероном альфа-2b, длящегося до 48 недель у детей и подростков в возрасте от 3 до 17 лет потеря веса и задержка роста являются обычным явлением. Отставание роста (более чем на 15%) по сравнению с нормальными показателями отмечалось у 21% детей даже при завершении терапии более 5 лет назад. В результате долгосрочного исследования в небольшой группе детей установлено, что задержка роста в подростковом периоде приводит к низкому росту взрослого человека.

Индивидуальная оценка соотношения польза/риск для детей

До начала лечения ожидаемая польза от лечения должна быть тщательно взвешена в соответствии с данными по безопасности, полученными для детей и подростков в клинических исследованиях. Необходимо оценить соотношение польза/риск при назначении терапии. Важно учитывать, что комбинированная терапия вызывает задержку роста, обратимость которой еще не выяснена. Следует оценить характеристики болезни ребенка, прогрессирование заболевания (особенно возможность развития фиброза), ко-инфекций (например, с ВИЧ), которые могут негативно повлиять на течение заболевания, а также прогнозируемых факторов ответа (ВГС-генотип и вирусная нагрузка). По возможности, ребенка следует лечить после пубертатного скачка роста, чтобы снизить риск появления низкорослости в будущем. Отсутствуют данные по долговременному воздействию лечения на половое созревание.

Контроль функции щитовидной железы. У 12%-21% детей, получавших терапию препаратом Ребетол® совместно с PegIFN или интерфероном альфа-2b, наблюдалось повышение уровня тиреотропных гормонов (ТТГ), у 4% детей обнаруживалось транзиторное снижение ТТГ. Перед началом комбинированной терапии препаратом Ребетол® с PegIFN или интерфероном альфа-2b, необходимо определить уровень ТТГ. Какие-либо отклонения функции щитовидной железы, обнаруженные в это время, должны быть откорректированы. Если содержание ТТГ удается поддерживать медикаментозной терапией на нормальном уровне, лечение может быть начато. При появлении симптомов нарушения функции щитовидной железы на фоне комбинированной терапии препаратом Ребетол® с PegIFN или интерфероном альфа-2b, необходимо определить тиреоидный статус и провести соответствующее лечение. У детей и подростков следует контролировать функцию щитовидной железы каждые 3 месяца (например, определять уровень ТТГ).

Гемолиз/анемия

Клинические исследования установили снижение уровня гемоглобина <100 г/л, наблюдавшееся у 14% взрослых и 7% детей и подростков, получающих терапию препаратом Ребетол® в комбинации с PegIFN или интерфероном альфа-2b. Хотя Ребетол® не оказывает непосредственного влияния на сердечно-сосудистую систему, анемия, связанная с приемом препарата Ребетол®, может вызвать прогрессирование сердечной недостаточности и/или обострение симптомов коронарного заболевания. Поэтому терапия препаратом Ребетол® должна назначаться с осторожностью у пациентов с заболеваниями сердца. Следует оценить состояние сердечно-сосудистой системы перед началом лечения и во время терапии. В случае выявления любых признаков ухудшения со стороны сердечно-сосудистой системы противовирусная терапия должна быть прекращена.

Сердечно-сосудистая система

Взрослые пациенты с признаками застойной сердечной недостаточности, инфаркта миокарда и/или аритмии или наличием таковых в анамнезе, нуждаются в постоянном врачебном наблюдении. У пациентов с заболеваниями сердца перед началом и во время лечения рекомендуется проводить электрокардиографию. Аритмии (в основном, наджелудочковые), как правило, поддаются традиционной терапии, но могут требовать прекращения терапии. Нет данных о применении комбинированной терапии у детей и подростков с сердечно-сосудистыми заболеваниями в анамнезе.

Гиперчувствительность немедленного типа

При развитии острой реакции гиперчувствительности (например, крапивницы, ангионевротического отека, бронхоспазма, анафилаксии), применение препарата Ребетол® следует немедленно прекратить и назначить соответствующее лечение. Транзиторные высыпания не являются основанием для прекращения лечения.

Офтальмологические нарушения

Снижение или потеря зрения, ретинопатия, включая макулярный отек, тромбоз артерий или вен сетчатки, ретинальное кровоизлияние и «ватные комочки», неврит зрительного нерва, отек диска зрительного нерва и отслойка сетчатки могут быть спровоцированы или усугублены применением RBVс интерферонами альфа. Перед началом лечения необходимо проводить офтальмологическое обследование всех пациентов. Пациенты с глазными нарушениями (такими как диабетическая или гипертензивная ретинопатия) должны регулярно проходить офтальмологическое обследование во время проведения комбинированной терапии интерферонами альфа. В случае возникновения новых офтальмологических симптомов или при их усугублении, требуется срочное полное офтальмологическое обследование, и при необходимости, прекращение комбинированной терапии.

Применение при нарушении функции печени

Все пациенты с признаками значительного ухудшения функции печени во время терапии, нуждаются в тщательном врачебном наблюдении. Терапию следует прекратить в случае прогрессирования признаков и симптомов нарушения функции печени. Вследствие отсутствия прямого влияния препарата Ребетол® на функции печени, не требуется коррекции дозы препарата Ребетол® при печеночной недостаточности легкой степени.

Вероятность увеличения иммуносупрессии

Описывались случаи подавления функции костного мозга и панцитопении, возникающие в течение 3-7 недель после начала комбинированной терапии RBV+ PegIFN с азатиоприном. Симптомы миелотоксичности проходили полностью в течение 4-6 недель после отмены комбинированной терапии с азатиоприном и не повторялись при повторном назначении каждого из данных препаратов.

Применение у пациентов, ко-инфицированых ВГС/ВИЧ

Митохондриальная токсичность и лактоацидоз

Следует предпринимать особые меры предосторожности при лечении интерфероном альфа-2b/RBVпациентов, ко-инфицированных ВГС/ВИЧ, и одновременно получающих лечение НИОТ (особенно ddI и d4T). Следует тщательно следить за маркерами митохондриальной токсичности и лактоацидоза, когда применяется RBVвнутрь. В частности:

• совместный прием препарата Ребетол® и диданозина не рекомендуется из-за риска митохондриальной токсичности;

• следует избегать одновременного приема препарата Ребетол® и ставудина для ограничения риска митохондриальной токсичности.

Декомпенсация печени среди пациентов, ко-инфицированных ВГС/ВИЧ с прогрессирующим циррозом печени

Ко-инфицированные пациенты с прогрессирующим циррозом печени, получающие высокоактивную антиретровирусную терапию (ВААРТ), могут подвергаться повышенному риску декомпенсации печени или смерти. Дополнительное лечение интерферонами альфа или в комбинации с RBVможет увеличить этот риск.

За ко-инфицированными пациентами, которые получают и антиретровирусное, и противогепатитное лечение, следует установить тщательное наблюдение, оценивая балл по Чайлд-Пью во время лечения. У пациентов с прогрессирующей декомпенсацией печени следует немедленно прекратить противогепатитное лечение и провести переоценку их антиретровирусного лечения.

Гематологические нарушения среди пациентов, ко-инфицированных ВГС/ВИЧ. Пациенты, ко-инфицированные ВГС/ВИЧ и получающие одновременное лечение RBV+ PegIFN и ВААРТ, имеют повышенный риск развития нейтропении, тромбоцитопении и анемии в сравнении с пациентами, инфицированными только ВГС. Несмотря на то, что большинство из них могут лечиться уменьшенными дозами, следует тщательно наблюдать за гематологическими параметрами в данной группе пациентов.

Пациенты с низким числом CD4

Данные по эффективности и безопасности у ко-инфицированных пациентов с ВИЧ/ВГС и количеством CD4 в крови ниже 200 клеток/мл ограничены (N=25), поэтому следует назначать терапию таким пациентам с осторожностью (см. инструкцию по медицинскому применению антиретровирусных препаратов при совместном их использовании при лечении ко-инфекции).

Дентальные и парадонтальные нарушения

Возможно развитие дентальных и парадонтальных нарушений при лечении комбинацией RBVс интерфероном альфа-2b/PegIFN. Кроме того, сухость во рту может оказывать повреждающий эффект на зубы и слизистую оболочку рта во время длительной комбинированной терапии. Рекомендуется тщательная гигиена полости рта, необходимо чистить зубы после каждого приема пищи и регулярно проходить стоматологическое обследование. В случае возникновения рвоты необходимо тщательно полоскать рот.

Лабораторные исследования

Всем пациентам перед началом лечения необходимо проводить стандартное гематологическое тестирование, биохимический анализ крови (включая определение уровня гемоглобина и количества нейтрофильных лейкоцитов и тромбоцитов) и биохимический анализ крови (включая определение уровня АСТ, АЛТ, билирубина и мочевой кислоты).

Допустимые исходные гематологические показатели до начала терапии препаратом Ребетол®:

Гемоглобин Взрослые: ≥120 г/л (женщины), ≥130 г/л (мужчины)

Дети и подростки: ≥110 г/л (женского пола), ≥120 г/л (мужского пола)

Тромбоциты ≥100×109/л

Число нейтрофилов ≥1500/мм3

Лабораторный контроль необходимо проводить во время лечения на 2, 4 неделях, и далее по клиническим показаниям.

Во время лечения необходимо периодически по клиническим показаниям проводить исследование РНК-ВГС.

Женщины детородного возраста

Женщины, получающие лечение, должны ежемесячно на протяжении всего периода лечения и в течение 4 месяцев после завершения лечения проводить тесты на беременность. Женщины - половые партнерши получающих лечение мужчин, должны ежемесячно на протяжении всего периода лечения партнера и в течение 7 месяцев после завершения его лечения проводить тесты на беременность.

Пациенты с почечной недостаточностью

Фармакокинетика RBVзначительно нарушается у пациентов с почечной дисфункцией из-за снижения клиренса креатинина. Необходимо оценивать функцию почек у всех пациентов до начала терапии RBV. Пациенты с клиренсом креатинина ниже 50 мл/мин не должны применять Ребетол®. При увеличении уровня креатинина в плазме крови ˃2 мг/дл следует прекратить комбинированную терапию препаратом Ребетол® с интерфероном альфа-2b.

Применение у пациентов с редкими наследственными нарушениями

Каждая капсула препарата Ребетол® содержит 40 мг лактозы. Противопоказано лицам с наследственной непереносимостью фруктозы, дефицитом лактазы Лаппа, мальабсорбцией глюкозы-галактозы

Беременность, период лактации и фертильность

Применение препарата Ребетол® во время беременности противопоказано. Следует принять особые меры для предупреждения наступления беременности у пациенток. Лечение препаратом Ребетол® нельзя начинать до получения отрицательного теста на беременность непосредственно перед началом терапии. Женщины репродуктивного возраста должны использовать эффективные средства контрацепции во время лечения и в течение 4 месяцев после завершения лечения. Во время лечения необходимо на регулярной основе (1 раз в месяц) проводить тест на беременность. Если беременность наступает во время лечения или в течение 4 месяцев после прекращения лечения, пациентку необходимо проинформировать о значительном тератогенном влиянии, оказываемом препаратом Ребетол® на плод.

Следует принять особые меры для предупреждения наступления беременности у партнерш пациентов, принимающих Ребетол®. RBVнакапливается внутри клеток и очень медленно выводится из организма. Неизвестно, оказывает ли RBV, содержащийся в семенной жидкости, потенциальное тератогенное или генотоксическое воздействие на человеческий эмбрион/плод. Хотя данные, полученные в ходе приблизительно 300 перспективно наблюдаемых беременностей с воздействием RBVна отца не показали повышенный риск пороков развития в сравнении с общей совокупностью населения, а также не было конкретных случаев пороков развития, пациенту или его партнерше репродуктивного возраста необходимо рекомендовать использование эффективных средств контрацепции во время лечения RBVи в течение 7 месяцев после завершения курса лечения. Мужчины, чьи партнерши беременны, должны быть информированы о необходимости использования презерватива для предотвращения попадания RBVих партнершам через семенную жидкость.

Рекомендуется прекратить грудное вскармливание при лечении RBVв комбинации с PegIFN или интерфероном альфа-2b.

Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять транспортным средством и потенциально опасными механизмами

При появлении утомляемости, сонливости или спутанности сознания на фоне противовирусной терапии рекомендуется избегать управления транспортным средством или сложной техникой.

Передозировка

Получены сообщения о передозировке, в 10.5 раз превышающей рекомендованную дозу. Данных о тяжелых симптомах передозировки не получено. Нежелательные явления самостоятельно купировались и не требовали отмены курса терапии.

В случае передозировки, следует проводить симптоматическую терапию и мониторинг функций жизненно важных органов под постоянным врачебным контролем.

Форма выпуска и упаковка

По 20 капсул в контурной ячейковой упаковке из пленки поливинилхлоридной и фольги алюминиевой.

По 7 контурных упаковок вместе с инструкцией по медицинскому применению на государственном и русском языках помещают в картонную пачку.

Условия хранения

Хранить при температуре от 2 до 30 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок хранения

2 года

Не применять по истечении срока годности

Условия отпуска из аптек

По рецепту

Производитель

МСД Интернешнл ГмбХ (филиал в Пуэрто-Рико) ЛЛС, Пуэрто-Рико

Упаковщик

Шеринг-Плау Лабо Н.В., Бельгия

Владелец регистрационного удостоверения

Шеринг-Плау Сентрал Ист АГ, Швейцария

Адрес организации, принимающей на территории Республики Казахстан претензии потребителей по качеству продукции (товара):

Представительство компании Шеринг-Плау Сентрал Ист АГ в Казахстане,

г. Алматы, пр. Достык, 38, бизнес-центр «Кен Дала», 5 этаж

Тел. +7 (727) 330-42-66, +7 (727) 259-80-84

Факс +7 (727) 259-80-90

e-mail: dpoccis2@merck.com, pharmacovigilance.ukraine&cis@merck.com

S-CCDS-MK8908-MTL-082014