Пемброриа (Пембролизумаб)

Пемброриа®

Пембролизумаб

Лекарственная форма, дозировка

Концентрат для приготовления раствора для инфузий, 25 мг/мл.

Антинеопластические и иммунномодулирующие препараты. Антинеопластические препараты. Моноклональные антитела и конъюгаты антитело – лекарственное средство. Ингибиторы PD-1/PDL-1 (белок запрограммированной гибели клеток-1 /лиганд-1). Пембролизумаб

Код АТХ L01FF02

Препарат Пемброриа® показан:

Меланома

• в качестве монотерапии для лечения взрослых и подростков в возрасте 12 лет и старше с неоперабельной или метастатической меланомой;

• в качестве монотерапии для адъювантного лечения взрослых и подростков в возрасте 12 лет и старше с меланомой IIB, IIC или III стадии, перенесших полную резекцию.

Немелкоклеточный рак легкого (НМРЛ)

• в качестве монотерапии для лечения первой линии метастатического НМРЛ c экспрессией PDL1 ≥ 50% опухолевыми клетками, при отсутствии мутаций в генах эпидермального фактора роста (EGFR) или киназы анапластической лимфомы (ALK) у взрослых пациентов;

• для лечения в 1ой линии терапии в комбинации с химиотерапией пеметрекседом и препаратом платины при метастатическом неплоскоклеточном НМРЛ при отсутствии мутаций в генах эпидермального фактора роста (EGFR) или киназы анапластической лимфомы (ALK);

• для лечения в 1ой линии терапии в комбинации с карбоплатином и паклитакселом или альбумин-стабилизированным нанодисперсным паклитакселом при метастатическом плоскоклеточном НМРЛ;

• в качестве монотерапии для лечения местно-распространённого или метастатического НМРЛ у взрослых пациентов с экспрессией PDL1 ≥ 1% опухолевыми клетками, ранее получивших как минимум один курс химиотерапии. При наличии мутаций в генах EGFR или ALK пациенты должны получить соответствующую специфическую терапию прежде, чем им будет назначено лечение препаратом Пемброриа®;

• в качестве монотерапии для адъювантного лечения взрослых с НМРЛ, которые имеют высокий риск рецидива после полной резекции и химиотерапии на основе платины.

Классическая лимфома Ходжкина (кЛХ)

• в качестве монотерапии для лечения рецидивирующей или рефрактерной классической лимфомы Ходжкина (кЛХ) у взрослых и детей в возрасте от 3 лет, с неудачным исходом аутологичной трансплантации стволовых клеток (АутоТГСК), или после как минимум двух предшествующих терапий при невозможности проведения АутоТГСК.

Уротелиальная карцинома

• в качестве монотерапии для лечения местно-распространенной или метастатической уротелиальной карциномы у взрослых пациентов, ранее получавших химиотерапию, включающую препараты платины;

• в качестве монотерапии для лечения местно-распространенной или метастатической уротелиальной карциномы у взрослых пациентов, при невозможности проведения химиотерапии, включающей цисплатин, с экспрессией PD-L1 с комбинированным показателем позитивности CPS ≥ 10 в опухоли.

Плоскоклеточный рак головы и шеи (ПРГШ)

• в качестве монотерапии или в сочетании с химиотерапией препаратом платины и 5-фторурацилом (5-FU) для лечения в 1-ой линии терапии метастатического или неоперабельного рецидивирующего ПРГШ у взрослых пациентов с экспрессией PD-L1 с CPS ≥ 1;

• в качестве монотерапии для лечения рецидивирующего или метастатического ПРГШ у взрослых пациентов c экспрессией PDL1 ≥ 50% опухолевыми клетками (TPS ≥ 50%), при прогрессировании на фоне химиотерапии, включающей препараты платины, или после нее.

Почечно-клеточный рак (ПКР)

• для лечения в 1ой линии терапии в комбинации с акситинибом при распространённом ПКР у взрослых пациентов;

• для лечения в 1ой линии терапии в комбинации с ленватинибом при распространенном ПКР у взрослых пациентов;

• в качестве монотерапии для адъювантного лечения ПКР у взрослых с повышенным риском рецидива после нефрэктомии или после нефрэктомии и резекции метастатических поражений.

Рак с высоким уровнем микросателлитной нестабильности (MSI-H) или нарушениями в системе репарации ДНК (dMMR)

Колоректальный рак

– в качестве монотерапии для лечения взрослых пациентов с MSI-H или dMMR колоректальным раком при следующих условиях:

• в 1-ой линии метастатического колоректального рака;

• при нерезектабельном или метастатическом колоректальном раке после предшествующей комбинированной терапии на основе фторпиримидина.

Неколоректальный рак

– в качестве монотерапии для лечения взрослых пациентов с MSIH или dMMR:

• при распространенной или рецидивирующей карциноме эндометрия с прогрессированием заболевания на фоне или после предшествующего лечения платиносодержащими препаратами в любых режимах и если эти пациенты не являются кандидатами на радикальную операцию или облучение;

• при неоперабельном или метастатическом раке желудка, тонкой кишки или желчевыводящих путей с прогрессированием заболевания на фоне или после по крайней мере одной предшествующей терапии.

Карцинома пищевода

– для лечения в 1-ой линии терапии в комбинации с химиотерапией препаратом платины и фторпиримидином при местно-распространенном неоперабельном или метастатическом раке пищевода или HER-2-отрицательной аденокарциномой желудочно-пищеводного перехода с экспрессией PD-L1 с CPS ≥ 10 у взрослых пациентов.

Тройной негативный рак молочной железы (ТНРМЖ)

– для лечения в комбинации с неоадъювантной химиотерапией и последующей адъювантной терапией в монорежиме после хирургического вмешательства взрослых пациентов с местно-распространенной или ранней ТНРМЖ с высоким риском рецидива;

– для лечения в комбинации с химиотерапией при местно-распространенном неоперабельном или метастатическом ТНРМЖ с наличием экспрессии PD-L1 в опухоли (CPS ≥ 10) у взрослых пациентов, ранее не получавших предшествующую химиотерапию по поводу метастатического заболевания.

Эндометриальная карцинома

– для лечения в комбинации с ленватинибом при распространенном или рецидивирующем карциноме эндометрия с прогрессированием заболевания у взрослых пациентов после предшествующей платиносодержащей терапии, которым не показаны хирургическое лечение или лучевая терапия.

Рак шейки матки

- в сочетании с химиотерапией с бевацизумабом или без него для лечения персистирующего, рецидивирующего или метастазирующего рака шейки матки с наличием экспрессии PD-L1 с CPS ≥ 1 у взрослых пациентов.

Перечень сведений, необходимых до начала применения

Гиперчувствительность к действующему веществу или любому из вспомогательных веществ, входящих в состав препарата.

Необходимые меры предосторожности при применении

Отслеживание

Для улучшения отслеживания биологических лекарственных препаратов, наименование и номер серии введенного препарата следует четко записывать.

Взаимодействия с другими лекарственными препаратами

В настоящее время недостаточно данных по лекарственному взаимодействию с пембролизумабом.

Пембролизумаб выводится из системного кровотока посредством катаболизма, поэтому метаболические лекарственные взаимодействия не ожидаются.

Следует избегать применения системных кортикостероидов или иммуносупрессантов перед началом курса терапии пембролизумабом из-за их потенциального негативного воздействия на фармакодинамическую активность и эффективность пембролизумаба. Однако, системные кортикостероиды или другие иммуносупрессанты могут использоваться после начала терапии пембролизумабом для лечения иммуноопосредованных побочных реакций.

При лечении препаратом Пемброриа® в комбинации с химиотерапией можно использовать кортикостероиды в качестве премедикации для профилактики рвоты и/или облегчения нежелательных реакций, связанных с химиотерапией.

Специальные предупреждения

Лечащий врач должен обсудить с пациентом все риски терапии препаратом Пемброриа®.

Оценка экспрессии PD-L1

При оценке опухоли на статус экспрессии PD-L1 важно выбрать валидированную и устойчивую методику с целью минимизации ложно-отрицательных или ложно-положительных результатов.

Иммуноопосредованные нежелательные явления

У пациентов, получавших пембролизумаб, отмечались иммуноопосредованные нежелательные реакции, включая тяжелые и случаи с летальным исходом. Большинство иммуноопосредованных нежелательных реакций, возникающих во время лечения пембролизумабом, были обратимы и контролировались посредством временной отмены терапии пембролизумабом, применения кортикостероидов и/или симптоматической терапии. Иммуноопосредованные нежелательные реакции также возникали после завершения терапии пембролизумабом. Иммуноопосредованные нежелательные реакции, затрагивающие более одной системы органов, могут развиваться одновременно.

При подозрении на развитие иммуноопосредованных побочных реакций необходимо выяснить этиологию заболевания и исключить другие причины заболевания. Основываясь на тяжести побочной реакции, следует приостановить терапию пембролизумабом и рассмотреть возможность назначения кортикостероидных препаратов.

После уменьшения симптомов до 1-ой или менее степени, отмену кортикостероидной терапии следует осуществлять в течение, по меньшей мере, 1 месяца с постепенным снижением дозы кортикостероидного препарата. На основании ограниченных данных в отношении пациентов, у которых иммуноопосредованные нежелательные реакции не поддавались контролю посредством применения кортикостероидов, следует рассмотреть возможность применения системных иммуносупрессоров.

Возможно возобновление терапии пембролизумабом в течение 12 недель после введения последней дозы, если нежелательное явление уменьшилось до ≤ 1 степени, после постепенного снижения дозы кортикостероидного препарата (≤ 10 мг преднизона (или другого препарата в эквивалентной дозе) в сутки).

Следует полностью отменить терапию пембролизумабом при повторном возникновении любой иммунноопосредованной побочной реакции 3 или 4 степени, кроме эндокринопатий, контролируемых с помощью гормонозаместительной терапии.

Иммуноопосредованный пневмонит

Имеются данные, что иммуноопосредованный пневмонит развивался у пациентов, получавших пембролизумаб. Необходимо контролировать состояние пациентов на наличие признаков и симптомов пневмонита. При подозрении на пневмонит следует использовать рентгенодиагностику и исключить другие причины. При диагностировании пневмонита 2 и выше степени следует назначить кортикостероидную терапию с начальной дозой, эквивалентной дозе преднизона 1-2 мг/кг/сутки, с последующим снижением. Необходимо приостановить терапию пембролизумабом у пациентов с пневмонитом 2 степени и полностью отменить терапию при тяжелом пневмоните 3 и 4 степени или рецидиве пневмонита 2 степени тяжести.

Иммуноопосредованный колит

Имеются данные, что иммуноопосредованный колит развивался у пациентов, получавших пембролизумаб. Необходимо контролировать состояние пациентов на наличие признаков и симптомов колита и исключить другие причины. При развитии колита 2 и выше степени необходимо назначить кортикостероидную терапию в начальной дозе, эквивалентной дозе преднизона 1-2 мг/кг/сутки, с последующим снижением дозы. Необходимо приостановить терапию пембролизумабом при колите 2 или 3 степени и отменить терапию при развитии колита 4 степени или рецидивирующего колита 3 степени. Следует принимать во внимание потенциальный риск перфорации желудочно-кишечного тракта.

Иммунноопосредованный гепатит

При терапии пембролизумабом у пациентов может развиться гепатит. Во время терапии необходимо контролировать изменение функции печени (в начале курса лечения, периодически во время лечения и по результатам клинической оценки) и симптомы гепатита и исключить другие причины. Необходимо назначить кортикостероидную терапию с начальной дозой, эквивалентной дозе преднизона 0.5-1 мг/кг/сут – при гепатите 2 степени и 1-2 мг/кг/сут – при гепатите 3 степени и выше, с последующим снижением дозы. В зависимости от уровня повышения ферментов печени необходимо приостановить или отменить терапию пембролизумабом.

Иммуноопосредованный нефрит

При терапии пембролизумабом возможно развитие иммуноопосредованного нефрита. Необходимо контролировать состояние пациентов для выявления изменений функции почек и других причин дисфункции почек. При выявлении нефрита 2 или выше степени необходимо назначить кортикостероидную терапию в начальной дозе, эквивалентной дозе преднизона 1-2 мг/кг/сут, с последующим снижением дозы. В зависимости от повышения уровня креатинина, необходимо приостановить терапию пембролизумабом при нефрите 2 степени и отменить терапию при 3 или 4 степени.

Иммуноопосредованные эндокринопатии

При терапии пембролизумабом у пациентов могут развиться тяжелые эндокринопатии, включая недостаточность коры надпочечников, гипофизит, сахарный диабет 1 типа, диабетический кетоацидоз, гипотиреоз и гипертиреоз.

Для пациентов с тяжелой эндокринопатией может потребоваться длительная гормонозаместительная терапия.

Иммуноопосредованный гипофизит

Имеются сообщения о недостаточности коры надпочечников (первичная и вторичная) у пациентов, получавших пембролизумаб.

У пациентов, получавших пембролизумаб, сообщалось о случаях развития гипофизита (см. «Описание нежелательных реакций»).

Необходимо проводить наблюдение за пациентами в отношении признаков и симптомов гипофизита (включая гипопитуитаризм и вторичную надпочечниковую недостаточность) и исключить другие причины.

Необходимо рассмотреть вопрос о назначении кортикостероидной терапии для лечения недостаточности коры надпочечников и заместительной гормональной терапии в случае клинической необходимости, а приём пембролизумаба следует отложить при недостаточности коры надпочечников 2 степени или симптоматическом гипофизите до нормализации этих состояний на фоне применения заместительной гормональной терапии.

При симптоматическом гипофизите терапию пембролизумабом приостанавливают до тех пор, пока проводится лечение данного заболевания гормонозаместительной терапией.

Необходимо прервать терапию пембролизумабом или отменить ее при развитии недостаточности коры надпочечников или гипофизита 3 и 4 степени.

После уменьшения дозы кортикостероидных препаратов можно рассмотреть возможность возобновления терапии пембролизумабом, если это необходимо. Следует контролировать функцию гипофиза и уровни гормонов для обеспечения правильной гормонозаместительной терапии.

Сахарный диабет 1 типа

У пациентов, получавших пембролизумаб, наблюдались случаи развития сахарного диабета 1 типа, включая диабетический кетоацидоз. Необходимо контролировать состояние пациентов для выявления гипергликемии, признаков или симптомов диабета. При развитии диабета 1 типа следует рассмотреть необходимость назначения инсулина, а в случаях диабета 1 типа, при развитии гипергликемии ≥ 3 степени или кетоацидоза необходимо приостановить терапию пембролизумабом до достижения метаболического контроля.

Нарушения функции щитовидной железы

Нарушения функции щитовидной железы (гипотиреоз, гипертиреоз и тиреоидит) могут развиться в любом периоде лечения пембролизумабом. Гипотиреоз чаще встречается у пациентов с ПРГШ, ранее перенесших лучевую терапию.

Необходимо контролировать состояние пациентов на наличие изменений в функции щитовидной железы (в начале курса лечения, периодически во время лечения и по результатам клинической оценки) и на наличие клинических признаков и симптомов нарушений функции щитовидной железы.

Гипотиреоз можно контролировать с помощью заместительной терапии без прерывания лечения и без назначения кортикостероидов. Гипертиреоз можно лечить симптоматически. Терапию пембролизумабом временно приостанавливают при гипертиреозе 3 и выше степени до улучшения состояния до 1 и менее степени. Следует контролировать функцию щитовидной железы и уровень гормонов для обеспечения проведения надлежащей гормонозаместительной терапии.

У пациентов с гиперфункцией щитовидной железы 3 или 4 степени, состояние которых улучшилось до 2 или менее степени, можно рассмотреть возможность возобновления терапии пембролизумабом после уменьшения дозы кортикостероидов, если это необходимо.

Иммуноопосредованные кожные реакции

У пациентов, получавших пембролизумаб, возникали иммуноопосредованные кожные реакции. Пациенты должны быть обследованы на наличие подозрений на кожные реакции, и другие причины должны быть исключены. Исходя из степени тяжести побочной реакции, следует приостановить терапию пембролизумабом при кожной реакции 3 степени до улучшения состояния до 1 и менее степени или прекратить терапию пембролизумабом и назначить кортикостероидную терапию.

Имеются данные, что синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз (ТЭН) развивались у пациентов, получавших пембролизумаб. При подозрении на синдром Стивенса-Джонсона и ТЭН, следует прекратить применение пембролизумаба и направить пациента в стационар для диагностики и получения соответствующего лечения. При подтверждении диагноза необходимо отменить применение пембролизумаба.

Следует соблюдать осторожность при применении пембролизумаба пациентам, перенесшим ранее тяжёлую или жизнеугрожающую кожную реакцию при предшествующем лечении другими иммуностимулирующими противоопухолевыми препаратами.

Другие иммуноопосредованные нежелательные реакции

Возможно развитие других клинически значимых иммуноопосредованных побочных реакций: увеит, артрит, миозит, миокардит, панкреатит, синдром Гийена-Барре, миастенический синдром, гемолитическая анемия, саркоидоз, энцефалит, миелит, васкулит, склерозирующий холангит, гастрит, интерстициальный цистит и гипопаратиреоз.

При возникновении тяжелых побочных реакций 2 и 3 степени необходимо приостановить применение препарата Пемброриа® и начать лечение кортикостероидами.

Лечение можно возобновить в течение 12 недель после введения последней дозы пембролизумаба, если тяжесть нежелательной реакции уменьшилась до ≤ 1степени, и при этом доза кортикостероидной терапии эквивалентной дозе преднизона была снижена до ≤ 10 мг в день.

Терапия пембролизумабом отменяется при повторном развитии любых побочных, в том числе и токсических, реакций 3 и 4 степени.

При развитии миокардита, энцефалита или синдрома Гийена-Барре 3 или 4 степени, терапию пембролизумабом необходимо отменить.

Побочные реакции, связанные с трансплантатом

Отторжение трансплантата солидного органа

Сообщалось о полном отторжении трансплантата органа у пациентов, получавших ингибиторы PD-1.

Лечение пембролизумабом может увеличить риск полного отторжения трансплантата у реципиента. Необходимо оценить ожидаемую пользу терапии пембролизумабом в сравнении с риском возможного отторжения органов у этих пациентов.

Осложнения при трансплантации аллогенных гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК)

Аллогенная ТГСК после лечения пембролизумабом

Случаи реакции «трансплантат против хозяина» (РТПХ), в том числе со смертельным исходом, и окклюзии печёночных вен (ОПВ) наблюдались у пациентов с классической лимфомой Ходжкина, получивших аллогенную ТГСК после предшествующей терапии пембролизумабом. Дополнительные данные не известны. Следует тщательно сопоставить потенциальную пользу ТГСК и возможный повышенный риск осложнений трансплантации в каждом индивидуальном случае.

Аллогенная ТГСК перед лечением пембролизумабом

Сообщалось о случаях острой РТПХ, в том числе о РТПХ со смертельным исходом, после лечения пембролизумабом у пациентов с аллогенной ТГСК в анамнезе. Пациенты, перенесшие РТПХ после трансплантации, могут подвергаться повышенному риску РТПХ при последующей терапии пембролизумабом. Следует сопоставить пользу лечения пембролизумабом с риском РТПХ у пациентов с аллогенной ТГСК в анамнезе.

Инфузионные реакции

При введении пембролизумаба у пациентов с опухолями развивались тяжелые инфузионные реакции, включая реакцию гиперчувствительности и анафилактическую реакцию. При развитии инфузионных реакций 3 или 4 степени следует прекратить инфузию и отменить терапию пембролизумабом. При развитии реакции 1 или 2 степени можно продолжить лечение пембролизумабом, также можно применить премедикацию жаропонижающими и антигистаминными препаратами.

Применение пембролизумаба в комбинации с химиотерапией

Для пациентов в возрасте ≥ 75 лет комбинированную терапию пембролизумабом и химиотерапией следует использовать с осторожностью после тщательного рассмотрения соотношения потенциальной пользы и риска на индивидуальной основе.

Меры предосторожности, связанные с заболеванием

Использование пембролизумаба у пациентов с уротелиальной карциномой, ранее получавших платиносодержащую химиотерапию

Врачи должны учитывать более позднее начало действия пембролизумаба перед началом лечения пациентов с неблагоприятными прогностическими признаками и/или быстро прогрессирующими формами заболевания. При уротелиальной карциноме в группе терапии пембролизумабом наблюдалось более высокое число летальных исходов в течение первых 2 месяцев по сравнению с группой химиотерапии. Факторами, связанными с ранней смертностью, были быстрое прогрессирование заболевания на предшествующей платиносодержащей терапии и наличие метастазов в печени.

Применение пембролизумаба при уротелиальной карциноме с экспрессией PD-L1 (CPS ≥ 10) у пациентов, которым невозможно проведение химиотерапии, включающей цисплатин

Сопоставлены данные пациентов, получавших комбинированную химиотерапию на основе карбоплатина, а также пациентов, которым была назначена монохимиотерапия.

Кроме того, не проводился отдельный анализ эффективности и безопасности для ослабленных пациентов со статусом ECOG ≥ 3, которым химиотерапия противопоказана. В отсутствие таких данных, в этой популяции пембролизумаб следует применять c осторожностью после тщательного рассмотрения потенциального соотношения пользы и риска на индивидуальной основе.

Использование пембролизумаба в 1-ой линии терапии у пациентов с НМРЛ

Частота возникновения нежелательных реакций при комбинированной терапии пембролизумабом и химиотерапией выше, чем при монотерапии пембролизумабом или только химиотерапии, что отражает вклад каждого из этих компонентов. Непосредственное сравнение пембролизумаба при использовании в комбинации с химиотерапией и монотерапии пембролизумабом отсутствует.

Врачи должны учитывать соотношение пользы и риска при выборе лечения (монотерапия пембролизумабом или пембролизумаб в комбинации с химиотерапией), прежде чем начать лечение пациентов с НМРЛ, ранее не подвергавшихся лечению, у которых опухоли экспрессируют PD-L1.

Применение пембролизумаба в 1-ой линии терапии при лечении пациентов с ПРГШ

В целом частота побочных реакций на комбинированную терапию пембролизумабом выше, чем для монотерапии пембролизумабом или только химиотерапии, что отражает вклад каждого из этих компонентов.

Перед началом лечения пациентам с плоскоклеточным раком головы и шеи, у которых в опухоли определяется экспрессия PD-L1, следует учитывать потенциальное соотношение пользы и риска для доступных вариантов лечения (монотерапия пембролизумабом или пембролизумаб в комбинации с химиотерапией).

Применение пембролизумаба при распространенном или рецидивирующем раке эндометрия с MSI-H или dMMR

Прямое сравнение применения пембролизумаба в комбинации с ленватинибом с монотерапией пембролизумабом не проводилось. Врачи должны учитывать соотношение пользы и риска доступных вариантов лечения (монотерапия пембролизумабом или пембролизумаб в комбинации с ленватинибом) перед началом лечения пациентов с распространенной или рецидивирующей карциномой эндометрия, характеризующейся MSI-H или dMMR.

Применение пембролизумаба в адъювантной терапии пациентов с меланомой

Наблюдалась тенденция к увеличению частоты тяжёлых и серьёзных нежелательных реакций у пациентов ≥ 75 лет. Данные о безопасности применения пембролизумаба при меланоме в адъювантном режиме у пациентов ≥ 75 лет ограничены.

Применение пембролизумаба в комбинации с акситинибом для 1-ой линии терапии у пациентов с ПКР

При применении пембролизумаба с акситинибом у пациентов с распространенным ПКР наблюдалось повышение уровня АЛТ и АСТ 3 и 4 степени, и отмечались более высокие показатели, чем ожидалось. Следует контролировать уровень печеночных ферментов до начала терапии и периодически на протяжении лечения. Можно рассматривать более частый контроль уровня ферментов печени по сравнению с тем, когда лекарственные средства используются в качестве монотерапии. Необходимо следовать инструкциям по медицинскому применению обоих лекарственных средств (см. раздел «Режим дозирования и способ применения» для акситиниба).

Применение пембролизумаба в качестве в 1-ой линии терапии у пациентов с колоректальным раком с MSI-H/dMMR

Уровень рисков по событиям общей выживаемости был выше для пембролизумаба по сравнению с химиотерапией в течение первых 4 месяцев лечения с последующим улучшением долгосрочной выживаемости для пембролизумаба.

Пациенты, исключенные из клинических исследований

Пациенты со следующими заболеваниями были исключены из клинических исследований: с активными метастазами в ЦНС; с показателем общего состояния здоровья по шкале Восточной объединенной группы онкологов (ECOG) ≥ 2 (за исключением уротелиальной карциномы и ПКР); инфекцией ВИЧ, гепатитом В или С; активным системным аутоиммунным заболеванием; интерстициальной легочной болезнью; предшествующей пневмонией, требующей системной кортикостероидной терапии; тяжелой гиперчувствительностью на другое моноклональное антитело в анамнезе; получающие иммуносупрессивную терапию и с тяжелыми иммуноопосредованными нежелательными явлениями, связанными с лечением ипилимумабом в анамнезе, определяемыми как токсичность 4 или 3 степени, требующими лечения кортикостероидами (> 10 мг/сут преднизона или другого препарата в эквивалентной дозе) длительностью более 12 недель. Пациенты с активными инфекциями были исключены из клинических исследований и должны были быть пролечены до начала применения пембролизумаба. Активные инфекции, возникающие во время курса лечения пембролизумабом, контролировались посредством соответствующего медикаментозного лечения. Пациенты с клинически значимыми почечными (креатинин > 1.5 x ВГН) или печеночными (билирубин > 1.5 x ВГН, АЛТ, АСТ > 2.5 x ВГН при отсутствии метастазов в печени) нарушениями на исходном уровне были исключены из клинических исследований, поэтому данные по пациентам с почечной недостаточностью тяжелой степени и печеночной недостаточностью умеренной и тяжелой степени ограничены.

Имеются ограниченные данные по безопасности и эффективности препарата Пемброриа® у пациентов с меланомой глаза.

После тщательного рассмотрения потенциального повышенного риска таким пациентам можно назначать пембролизумаб с соответствующим консервативным лечением.

Применение в педиатрии

Безопасность и эффективность применения препарата Пемброриа® у детей младше 18 лет не установлена, за исключением педиатрических пациентов с меланомой или кЛХ. Доступные данные описаны в разделе «Описание нежелательных реакций».

Во время беременности или лактации

Данные по применению пембролизумаба у беременных женщин отсутствуют. Женщины репродуктивного возраста должны использовать надежные методы контрацепции во время лечения пембролизумабом и не менее 4 месяцев после введения последней дозы пембролизумаба.

Беременность

Введение пембролизумаба во время беременности может негативно воздействовать на плод, включая повышение частоты выкидышей или мертворождений. Известно, что человеческий иммуноглобулин G4 (IgG4) проникает через плацентарный барьер, а так как пембролизумаб является IgG4, потенциально он может передаваться от матери к развивающемуся плоду. Пемброриа® не рекомендована во время беременности, если только клиническая польза не превышает потенциальный риск для плода.

Лактация

Неизвестно, выделяется ли препарат в грудное молоко. Лекарственные препараты могут выделяться в грудное молоко, поэтому рекомендуется прекратить грудное вскармливание до начала терапии пембролизумабом. Препарат противопоказан при грудном вскармливании, если только клиническая польза не превышает потенциальный риск для ребенка.

Особенности влияния препарата на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами

Пембролизумаб имеет незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами или механизмами. У некоторых пациентов было зарегистрировано чувство усталости и головокружение при применении пембролизумаба.

Рекомендации по применению

Лечение следует начинать и проводить под контролем квалифицированных и опытных врачей-онкологов.

Тесты на PD-L1

Отбор пациентов для лечения препаратом Пемброриа® рекомендуется проводить на основе определения экспрессии PD-L1 в опухоли, подтвержденной валидированным тестом.

Тест на опеределение MSI/MMR

Если указано в показании, отбор пациентов для лечения препаратом Пемброриа® рекомендуется проводить на основе определения опухолевого статуса MSI-H/dMMR, подтвержденного валидированным тестом.

Режим дозирования

Рекомендуемая доза препарата Пемброриа® для взрослых пациентов составляет 200 мг в виде внутривенной инфузии в течение 30 минут каждые 3 недели или 400 мг каждые 6 недель.

Рекомендуемая доза препарата Пемброриа® в качестве монотерапии для педиатрических пациентов в возрасте от 3 лет и старше с кХЛ или пациентов в возрасте 12 лет и старше с меланомой составляет 2 мг/кг мт (максимум до 200 мг) в виде внутривенной инфузии в течение 30 минут каждые 3 недели.

При применении в составе комбинированной терапии смотрите инструкции по медицинскому применению всех противоопухолевых препаратов, входящих в комбинацию.

Терапию препаратом Пемброриа® следует проводить до прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности (и до максимальной продолжительности терапии, если указано для показания).

Имеются сведения о возникновении атипичного ответа (например, первоначальное кратковременное увеличение размера опухоли или появление небольших новых очагов в течение первых нескольких месяцев терапии, с последующим уменьшением размеров опухоли). Клинически стабильным пациентам с начальными признаками прогрессирования заболевания рекомендуется продолжить лечение до подтверждения прогрессирования заболевания.

Адъювантную терапию препаратом Пемброриа® у пациентов с меланомой, НМРЛ или ПКР проводят до рецидива заболевания, или до развития признаков неприемлемой токсичности, или сроком до одного года.

Для неоадъювантного и адъювантного лечения ТНРМЖ пациенты должны получать неоадъювантную терапию препаратом Пемброриа® в сочетании с химиотерапией c 8 дозами по 200 мг каждые 3 недели или 4 дозами по 400 мг каждые 6 недель или до прогрессирования заболевания, исключающего радикальное хирургическое вмешательство, или до неприемлемой токсичности, при адъювантном лечении препаратом Пемброриа® в качестве монотерапии c 9 дозами по 200 мг каждые 3 недели или 5 дозами по 400 мг каждые 6 недель или до рецидива заболевания или неприемлемой токсичности. Пациенты, у которых наблюдается прогрессирование заболевания, исключающее хирургическое вмешательство, или неприемлемая токсичность, связанная с применением препарата Пемброриа® в качестве неоадъювантной терапии в сочетании с химиотерапией, не должны получать монотерапию препаратом Пемброриа® в качестве адъювантной терапии.

Прерывание терапии или полная отмена терапии

Не рекомендуется снижение дозы препарата Пемброриа®. Необходимо прекратить введение препарата для терапии побочных реакций, как описано в таблице 1.

Таблица 1. Рекомендуемые изменения терапии препаратом Пемброриа®

Степень токсичности определяется согласно классификации Национального Института Рака США (NCI-CTCAE, издание 4)

• Если токсичность, связанная с лечением, не уменьшается до 0–1 степени в течение 12 недель после введения последней дозы препарата Пемброриа®, или при невозможности снизить дозу кортикостероидной терапии преднизоном (или другим препаратом в эквивалентной дозе) ≤ 10 мг в день в течение 12 недель, следует отменить терапию препаратом Пемброриа®.

Безопасность возобновления терапии пембролизумабом у пациентов, перенесших иммуноопосредованный миокардит, не установлена.

Лечение препаратом Пемброриа® в качестве монотерапии или комбинированной терапии следует отменить при 4 степени и повторном развитии иммуноопосредованных побочных реакций ≥ 3 степени (таблица 1)

В случае развития гематологической токсичности у пациентов с классической лимфомой Ходжкина применение препарата Пемброриа® необходимо временно приостановить до уменьшения тяжести нежелательных явлений до 0-1 степени.

Пембролизумаб в комбинации с акситинибом при ПКР

Для пациентов с ПКР, получавших лечение пембролизумабом в комбинации с акситинибом, для определения режима дозирования смотрите инструкцию по медицинскому применению препарата акситиниб. В случае применения в комбинации с пембролизумабом повышение дозы акситиниба свыше первоначальной дозы 5 мг можно рассматривать через интервалы в шесть недель или дольше.

При повышении уровня ферментов печени у пациентов с ПКР, получавших лечение пембролизумабом в комбинации с акситинибом:

• Если уровни АЛТ или АСТ в ≥3 раза выше верхней границы нормы, но меньше, чем 10-кратное превышение верхней границы нормы без сопутствующего повышения уровня общего билирубина в ≥ 2 раза верхней границы нормы, то необходимо прекратить прием пембролизумаба и акситиниба до момента, пока тяжесть нежелательных реакций не уменьшится до 01 степени.

• Необходимо рассмотреть кортикостероидную терапию. Можно рассмотреть повторное назначение одного лекарственного средства или последующее повторное назначение обоих лекарственных средств после восстановления показателей. В случае повторного назначения акситиниба можно рассмотреть сокращение дозы согласно инструкции по медицинскому применению акситиниба.

• Если АЛТ или АСТ в ≥ 10 раз выше верхней границы нормы или в > 3 раза выше верхней границы нормы с сопутствующим повышением уровня общего билирубина в ≥ 2 раза превышающего верхнюю границу нормы, то прием пембролизумаба и акситиниба следует полностью прекратить, и необходимо рассмотреть возможность кортикостероидной терапии.

Пембролизумаб в комбинации с ленватинибом

Для управления нежелательными реакциями при применении пембролизумаба в комбинации с ленватинибом рекомендуется по необходимости прервать прием одного или обоих лекарственных препаратов или снизить дозу ленватиниба. Не рекомендуется снижение дозы пембролизумаба.

Следует ознакомиться с рекомендациями по управлению нежелательными реакциями ленватиниба в инструкции по медицинскому применению ленватиниба. Рекомендуемые снижения дозы ленватиниба при лечении рака эндометрия или почечно-клеточного рака показаны в таблице 2.

Таблица 2: Рекомендуемое снижение дозы ленватиниба при побочных реакциях

Рекомендуемые изменения дозы ленватиниба при тяжелой почечной недостаточности

Рекомендуемая доза ленватиниба для пациентов с карциномой эндометрия или ПКР и тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина менее 30 мл/мин, рассчитанный по уравнению Кокрофта-Голта с использованием фактической массы тела) составляет 10 мг перорально один раз в сутки. Для получения дополнительной информации о почечной токсичности ленватиниба см. информацию о назначении ленватиниба.

Рекомендуемые изменения дозы ленватиниба при тяжелой печеночной недостаточности

Рекомендуемая доза ленватиниба для пациентов с карциномой эндометрия или ПКР и тяжелой печеночной недостаточностью (Чайлд-Пью C) составляет 10 мг перорально один раз в сутки. Для получения дополнительной информации о гепатотоксичности ленватиниба см. информацию о назначении ленватиниба.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

Коррекция дозы для пациентов ≥ 65 лет не требуется.

Пациенты с почечной недостаточностью

Коррекция дозы для пациентов с почечной недостаточностью легкой или умеренной степени не требуется. Препарат Пемброриа® не исследовался у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени.

Пациенты с печеночной недостаточностью

Коррекция дозы для пациентов с печеночной недостаточностью легкой или умеренной степени не требуется. Препарат Пемброриа® не исследовался у пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени.

Метод и путь введения

Введение инфузионного раствора

Препарат Пемброриа® следует вводить путем внутривенной инфузии в течение 30 минут. Препарат Пемброриа® нельзя вводить в виде внутривенных болюсных инъекций.

При назначении препарата Пемброриа® в составе комбинации с химиотерапией препарат Пемброриа® следует вводить в первую очередь. См. также информацию о назначении химиотерапевтических препаратов, вводимых в комбинации.

Приготовление и введение

• Флакон с лекарственным препаратом необходимо хранить в защищенном от света месте. Не замораживать.

• Необходимо довести температуру флакона с препаратом Пемброриа® до комнатной температуры. Не нагревайте флакон на открытом огне или водяной бане.

• Флакон с препаратом до разведения может находиться вне холодильника (при температуре не более 25 °С) в течение 24 часов.

• Лекарственные препараты для парентерального введения перед применением должны проверяться визуально на наличие посторонних частиц и изменение цвета раствора. Препарат Пемброриа® представляет собой прозрачный или опалесцирующий раствор от бесцветного до светло-коричневого цвета. В случае наличия посторонних частиц флакон с препаратом использовать нельзя.

• Необходимо набрать требуемый объем (до 4 мл, 100 мг) препарата Пемброриа® и перенести в инфузионный мешок, содержащий 0,9% раствор хлорида натрия или 5% раствор глюкозы (декстрозы), для приготовления разведенного раствора с конечной концентрацией от 1 до 10 мг/мл. Перемешать разведенный раствор, осторожно переворачивая инфузионный мешок.

• Приготовленный инфузионный раствор не замораживать.

• Препарат не содержит консервантов. Разведенный препарат должен быть использован немедленно. В случае, если разведенный раствор препарата Пемброриа® не используется непосредственно после приготовления, его допускается хранить при комнатной температуре суммарно в течение до 24 часов. Разведенный раствор допускается хранить в холодильнике при температуре от 2 до 8 °С, при этом общее время от приготовления разведенного раствора до завершения инфузии не должно превышать в сумме 96 часов. После извлечения из холодильника и перед использованием флаконы и/или инфузионные мешки необходимо довести до комнатной температуры.

• Разведенный раствор может содержать полупрозрачные или белые белковые частицы. Инфузионный раствор вводят внутривенно в течение 30 минут через систему для внутривенного введения с использованием стерильного, апирогенного, с низким связыванием белка фильтра с диаметром пор от 0,2 до 5 мкм, встроенного или присоединяемого к инфузионной системе.

• Не следует вводить другие лекарственные препараты через ту же инфузионную систему, через которую вводят препарат Пемброриа®.

Следует выбросить любое неиспользованное количество препарата, оставшееся во флаконе.

Введение инфузионного раствора

• Инфузионный раствор вводят в/в в течение 30 мин через систему для в/в вливания с использованием стерильного, апирогенного, с низким связыванием белка фильтра с диаметром пор 0.2–5.0 микрон, встроенного или присоединяемого в инфузионную систему.

• Не вводить другие лекарственные препараты посредством того же в/в катетера.

• Препарат предназначен только для одноразового использования. Следует утилизировать неиспользованную часть, оставшуюся во флаконе.

• Неиспользованный лекарственный препарат или отходы следует утилизировать в соответствии с локальными требованиями.

Меры, которые необходимо принять в случае передозировки

В настоящее время информации по передозировке препаратом Пемброриа® нет.

В случае передозировки должен проводиться тщательный контроль состояния пациента на наличие признаков и симптомов побочных реакций, и пациент должен получать соответствующее симптоматическое лечение.

Рекомендации по обращению за консультацией к медицинскому работнику для разъяснения способа применения лекарственного препарата

Препарат вводится врачом или средним медицинским работником, имеющим опыт проведения данной лечебной процедуры.

Описание нежелательных реакций, которые проявляются при стандартном применении ЛП и меры, которые следует принять в этом случае

Резюме профиля безопасности

Пембролизумаб чаще всего ассоциируется с иммуноопосредованными нежелательными явлениями. Большинство из них, включая тяжелые реакции, разрешались после проведения соответствующего лечения или отмены пембролизумаба (см. в «Описание отдельных нежелательных явлений» ниже). Данные по частоте развития побочных реакций, приведенные ниже и в Таблице 3, основаны на всех зарегистрированных побочных реакциях, независимо от оценки причинно-следственной связи.

Пембролизумаб в монотерапии

Оценка безопасности пембролизумаба в качестве монотерапии проводилась у пациентов с различными типами опухолей в четырех режимах дозирования (2 мг/кг мт один раз в 3 недели, 200 мг один раз в 3 недели, или 10 мг/кг мт один раз в 2 или 3 недели).

В этой популяции пациентов медиана времени наблюдения составила 8.5 месяцев (в диапазоне от 1 дня до 39 месяцев) и наиболее частыми нежелательными явлениями при применении пембролизумаба были: усталость, диарея и тошнота. Большинство сообщенных нежелательных явлений при применении в качестве монотерапии были 1 или 2 степени тяжести. Наиболее серьезными нежелательными явлениями были иммуноопосредованные нежелательные явления и тяжелые инфузионные реакции. Частота побочных реакций, связанных с иммунной системой, составила 36.1% для всех степеней и 8.9% для 3-5 степеней при монотерапии пембролизумабом в адъювантном режиме и 24.2% для всех степеней и 6.4% для 3-5 степеней в условиях лечения метастатической болезни. В адъювантном режиме не было выявлено новых побочных реакций, связанных с иммунной системой.

Пембролизумаб в сочетании с химиотерапией

При применении в составе комбинированной терапии смотрите инструкции по медицинскому применению всех противоопухолевых препаратов, входящих в комбинацию до начала лечения.

Проведена оценка безопасности пембролизумаба в комбинации с химиотерапией у пациентов с различными типами опухолей, получающих 200 мг, 2 мг/кг мт или 10 мг/кг мт пембролизумаба каждые 3 недели, в клинических исследованиях.

В данной группе пациентов наиболее частыми нежелательными реакциями были анемия, тошнота, усталость, нейтропения, запор, алопеция, диарея, рвота и снижение аппетита. Частота возникновения нежелательных реакций у пациентов с НМРЛ 3-5 степени составила 67% при комбинированной терапии пембролизумабом и химиотерапией и 66% при применении только химиотерапии, а у пациентов с ПРГШ данные показатели составили 85% для комбинированной терапии с включением пембролизумаба и 84% для химиотерапии в комбинации цетуксимабом, а у пациентов с карциномой пищевода – 86% для комбинированной терапии пембролизумабом и 83% для только химиотерапии, у пациентов с ТНРМЖ – 80% для комбинированной терапии пембролизумабом и 77% только химиотерапии, а у пациенток с раком шейки матки данные показатели составили 82% для комбинации с пембролизумабом и 75% для только химиотерапии.

Пембролизумаб в комбинации с ингибитором тирозинкиназы (TKI)

При применении в составе комбинированной терапии с акситинибом или ленватинибом смотрите инструкции по медицинскому применению (SmPC) для акситиниба или ленватиниба. Для получения дополнительной информации о безопасности ленватиниба, относящейся к распространенному ПКР, см. инструкцию по медицинскому применению для препарата Киспликс, а для распространенного рака эндометрия см. инструкцию по медицинскому применению для препарата Ленвима. Дополнительные сведения о безопасности акситиниба при повышенном уровне ферментов печени см. также в разделе “Особые указания”.

Безопасность пембролизумаба в комбинации с акситинибом или ленватинибом при распространенном ПКР и в комбинации с ленватинибом при распространенном раке эндометрия была оценена у пациентов с распространенным ПКР или распространенной карциномой эндометрия, получающих 200 мг пембролизумаба каждые 3 недели с акситинибом 5 мг два раза в сутки или ленватинибом 20 мг один раз в сутки в клинических исследованиях, в зависимости от ситуации. В этих группах пациентов наиболее частыми побочными реакциями были диарея, гипертония, гипотиреоз, утомляемость, снижение аппетита, тошнота, артралгия, рвота, снижение веса, дисфония, боль в животе, протеинурия, ладонно-подошвенный синдром эритродизестезии, сыпь, стоматит, запор, скелетно-мышечная боль, головная боль и кашель. Побочные реакции 3-5 степени у пациентов с ПКР составили 80% для пембролизумаба в комбинации с акситинибом или ленватинибом и 71% для только сунитиниба. У пациентов с карциномой эндометрия побочные реакции 3-5 степени составили 89% для пембролизумаба в сочетании с ленватинибом и 73% для только химиотерапии.

Табличное резюме нежелательных реакций

Нежелательные реакции, наблюдаемые у пациентов, получавших пембролизумаб в качестве монотерапии или в комбинации с химиотерапией, или другими противоопухолевыми лекарственными средствами, представлены в Таблице 3.

Эти реакции классифицированы по системам органов и по частоте. Частота определена как очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100, < 1/10), нечасто (≥ 1/1 000, < 1/100), редко (≥ 1/10 000, < 1/1 000), очень редко (< 1/10 000), неизвестно (частота не может быть оценена по имеющимся данным). В каждой группе распределенные по частоте нежелательные явления представлены в порядке убывания их серьезности.

Нежелательные реакции, которые, насколько известно, возникают при назначении только пембролизумаба или компонентов комбинированной терапии, могут возникать во время лечения данными лекарственными препаратами в комбинации, даже если об этих реакциях не сообщалось в клинических исследованиях с комбинированной терапией. Дополнительные сведения о безопасности при комбинированном применении пембролизумаба см. инструкцию по медицинскому применению для соответствующих компонентов комбинированной терапии.

Таблица 3. Нежелательные явления у пациентов, получавших пембролизумаб

Следующие термины представляют собой группу взаимосвязанных событий, которые описывают состояние здоровья, а не одно событие.

Описание отдельных нежелательных явлений

Данные для следующих иммуноопосредованных нежелательных явлений были получены у пациентов, которым был назначен пембролизумаб в четырех режимах дозирования (2 мг/кг каждые 3 недели, 10 мг/кг каждые 2 или 3 недели или 200 мг каждые 3 недели). Рекомендации по ведению пациентов с указанными нежелательными явлениями описаны в разделе «Специальные предупреждения».

Иммуноопосредованные нежелательные явления

Иммуноопосредованный пневмонит

Пневмонит развился у 4.2% пациентов, получавших пембролизумаб, включая случаи 2, 3, 4 или 5 степени тяжести у 1.9%, 1.1%, 0.2% и 0.1% пациентов соответственно. Медиана времени до развития пневмонита составила 3.9 месяца (в диапазоне от 2 дней до 27.2 месяца). Медиана продолжительности составила 2.0 месяца (в диапазоне от 1 дня до 51.0+ месяца).

Пневмонит развивался чаще у пациентов, перенесших облучение органов грудной клетки (8.1%), чем у пациентов, не получавших облучение органов грудной клетки (3.9%). Пневмонит привел к отмене пембролизумаба у 1.7% пациентов. Пневмонит полностью разрешился у 190 пациента, у 6 – с последствиями.

У пациентов с НМРЛ пневмонит развился у 5.7% пациентов, включая 2, 3, 4 или 5 степени у 2.2%, 1.7%, 0.5% и 0.4% пациентов соответственно. У пациентов с НМРЛ пневмонит развился у 8.9% пациентов с ранее предшествующим облучением органов грудной клетки. У пациентов с кХЛ пневмонит (все степени) развился у 5.2% до 10.8% соответственно.

Иммуноопосредованный колит

Колит развился у 2.1% пациентов, получавших пембролизумаб, включая случаи 2, 3 или 4 степени у 0.6%, 1.1% и 0.1% пациентов соответственно. Медиана времени до развития колита составляла 4.3 месяца (в диапазоне от 2 дней до 24.3 месяца). Колит привел к отмене пембролизумаба у 0.6% пациентов. Колит разрешился у 130 пациентов, у 2 – с последствиями. У пациентов с ПКР, получавших пембролизумаб в качестве монотерапии, частота колита составила 6.5% (все степени), с 3 степенью – 2.0% и с 4 степенью – 1.3%.

Иммуноопосредованный гепатит

Гепатит развился у 1.0% пациентов, получавших пембролизумаб, включая случаи 2, 3 или 4 степени у 0.2%, 0.7% и 0.1% пациентов соответственно. Медиана времени до развития гепатита составила 3.5 месяца (в диапазоне от 8 дней до 26.3 месяца). Медиана продолжительности составила 1.3 месяца (в диапазоне от 1 дня до 29.0+ месяца). Гепатит привел к отмене пембролизумаба у 0.5% пациентов. Гепатит разрешился у 60 больных.

Иммуноопосредованный нефрит

Нефрит развился у 0.5% пациентов, получавших пембролизумаб в качестве монотерапии, включая случаи 2, 3 или 4 степени у 0.1%, 0.2% и < 0.1% пациентов соответственно. Медиана времени до развития нефрита составила 4.2 месяца (в диапазоне от 12 дней до 21.4 месяца). Медиана продолжительности составила 3.3 месяца (в диапазоне от 6 дней до 28.2+ месяца). Прекращение терапии пембролизумабом в связи с развитием нефрита потребовалось у 0.2% пациентов. Нефрит разрешился у 20 пациентов, у 5 наблюдалось осложнение. У пациентов с неплоскоклеточным НМРЛ, получавших пембролизумаб в комбинации с пеметрекседом и препаратом платины, частота возникновения нефрита составляла 1.4%: с 3 степенью – у 0.8% и с 4 степенью – у 0.4%.

Иммуноопосредованная эндокринопатия

Недостаточность коры надпочечников развилась у 0.9% пациентов, получавших пембролизумаб, включая 2, 3 или 4 степени у 0.4%, 0.4% и 0.1% пациентов соответственно. Медиана времени до развития недостаточности коры надпочечников составила 5.4 месяца (в диапазоне от 1 дня до 23.7 месяца). Средняя продолжительность не была достигнута (в диапазоне от 3 дней до 40.1+ месяца). Недостаточность коры надпочечников привела к отмене пембролизумаба у 0.2% пациентов. Недостаточность коры надпочечников разрешилась у 17 пациентов, у 11 – с осложнениями.

Гипофизит развился у 0.7% пациентов, получавших пембролизумаб, включая случаи 2, 3 или 4 степени у 0.3%, 0.3% и < 0.1% пациентов соответственно. Медиана времени до развития гипофизита составила 5.9 месяца (в диапазоне от 1 дня до 17.7 месяца). Медиана продолжительности составила 3.6 месяца (в диапазоне от 3 дней до 48.1+ месяца). Гипофизит привел к отмене пембролизумаба у 0.2% пациентов. Гипофизит разрешился у 15 пациентов, у 8 – с последствиями.

Гипертиреоз развился у 5.2% пациентов, получавших пембролизумаб, включая случаи 2 или 3 степени у 1.4% и 0.1% пациентов соответственно. Медиана времени до развития гипертиреоза составила 1.4 месяца (в диапазоне от 1 дня до 23.2 месяца). Медиана продолжительности составила 1.6 месяца (в диапазоне от 4 дней до 43.1+ месяца). Гипертиреоз привел к отмене пембролизумаба у ˂ 0.1% пациентов. Гипертиреоз разрешился у 315 (79.9%) пациентов, у 11 – с последствиями. У пациентов с ПКР и меланомой, получавших монотерапию пембролизумабом в качестве адъювантной терапии, частота гипертиреоза составила 10.9%, большинство из которых были 1 или 2 степени.

Гипотиреоз развился у 12.3% пациентов, получавших пембролизумаб, включая случаи 2 или 3 степени у 9.0% и 0.1% пациентов соответственно. Медиана времени до развития гипотиреоза составила 3.4 месяца (в диапазоне от 1 дня до 25.9 месяца). Медиана продолжительности не была достигнута (в диапазоне от 2 дней до 63.0+ месяцев). Прекращение терапии пембролизумабом в связи с развитием гипотиреоза потребовалось у 0,1% пациентов. Гипотиреоз разрешился у 200 (21.3%) пациентов, у 16 – с осложнениями. У пациентов с кЛХ частота гипотиреоза составила 17%, все они были 1 или 2 степени. У пациентов с ПРГШ, получавших пембролизумаб в качестве монотерапии, частота гипотиреоза составила 16.1% (все степени), 3 степени – у 0.3% пациентов. У пациентов с ПРГШ, получавших лечение пембролизумабом в комбинации с химиотерапией препаратом платины и 5-ФУ, частота возникновения гипотиреоза составила 15.2%, все они были 1 или 2 степени. У пациентов, получавших пембролизумаб в комбинации с акситинибом или ленватинибом, частота гипотиреоза составила 46.2% (все степени), 3 или 4 степени – 0.8%. У пациентов с ПКР и меланомой, получавших монотерапию пембролизумабом в качестве адъювантной терапии, частота гипотиреоза составила 17.7%, большинство из которых были 1 или 2 степени.

Иммуноопосредованные кожные нежелательные реакции

Иммуноопосредованные тяжелые кожные реакции развились у 1.7% пациентов, получавших пембролизумаб, включая случаи 2, 3 или 5 степени у 0.1%, 1.3%, < 0.1% и < 0.1% пациентов соответственно. Медиана времени возникновения тяжелых кожных реакций составила 3.0 месяца (от 2 дней до 25.5 месяца). Медиана продолжительности составила 1.9 месяцев (в диапазоне от 1 дня до 47.1+ месяца). Тяжелые кожные реакции привели к прекращению применения пембролизумаба у 0.2% пациентов. Тяжелые кожные реакции разрешились у 93 пациентов, у 2 – с последствиями.

Наблюдались редкие случаи синдрома Стивенса-Джонсона и токсического эпидермального некролиза, иногда с летальным исходом (см. «Рекомендации по применению» и «Специальные предупреждения»).

Осложнения трансплантации аллогенных гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК) при классической лимфоме Ходжкина

14 пациентов с классической лимфомой Ходжкина подверглись аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток после лечения пембролизумабом. Из них у 6 пациентов развилась острая реакция «трансплантат против хозяина» (РТПХ), у 1 – хроническая реакция РТПХ, фатальных случаев не было, у 2 пациентов развилась тяжелая венооклюзионная болезнь печени после режимов кондиционирования со сниженной интенсивностью, один случай оказался фатальным. У одного пациента после трансплантации развился синдром приживления.

32 пациента с классической лимфомой Ходжкина подверглись аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток после лечения пембролизумабом. Из них у 16 пациентов развилась острая реакция «трансплантат против хозяина» (РТПХ), у 7 – хроническая реакция РТПХ, 2 из этих пацентов умерли. Ни у одного пациента не развилась тяжелая венооклюзионная болезнь печени. После трансплантации ни у одного пациента не было синдрома приживления.

14 пациентов с классической лимфомой Ходжкина подверглись аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток после лечения пембролизумабом. Из них у 8 пациентов развилась реакция «трансплантат против хозяина» (РТПХ), у 3 – хроническая реакция РТПХ, фатальных случаев не было. Ни у одного пациента не развилась тяжелая венооклюзионная болезнь печени. У одного пациента после трансплантации развился синдром приживления.

Повышение уровня печеночных ферментов при применении пембролизумаба в комбинации с акситинибом для лечения ПКР

У пациентов с ПКР, ранее не получавших лечение, при применении пембролизумаба в комбинации с акситинибом наблюдалась выше, чем ожидаемая, частота повышения уровня АЛТ (20%) и АСТ (13%) 3 и 4 степени. Медиана времени до повышения уровня АЛТ составила 2.3 месяца (в диапазоне от 7 дней до 19.8 месяца). У пациентов с повышением уровня АЛТ в ≥3 раза от верхней границы нормы (2-4 степени), уровень АЛТ снизился до 0-1 степени в 94% случаев. 59% пациентов с повышенным уровнем АЛТ получали системную терапию кортикостероидами. 84% пациентов, у которых наблюдалось восстановление данных показателей, была повторно назначена монотерапия либо пембролизумабом (3%), либо акситинибом (31%), либо комбинация обоих препаратов (50%). Из этих пациентов у 55% не было повторного повышения АЛТ в >3 раза верхней границы нормы, и у всех пациентов с повторным повышением АЛТ в >3 раза верхней границы нормы наблюдалось восстановление данных показателей. Не было нежелательных явлений со стороны печени 5 степени.

Отклонения лабораторных показателей от нормы

У пациентов, получавших монотерапию пембролизумабом, доля тех, у которых наблюдалось отклонение лабораторных показателей от исходного уровня до 3 или 4 степени, была следующей: снижение количества лимфоцитов – у 9.4%, уровня натрия – у 7.4%, гемоглобина – у 5.8%, снижение уровня фосфатов – у 5.3%, повышение уровня глюкозы – у 5.3%, АЛТ – у 3.3%, АСТ – у 3.1%, щелочной фосфатазы – у 2.6%, снижение уровня калия – у 2.3%, повышение уровня калия – у 2.1%, снижение уровня нейтрофилов – у 1.9%, снижение тромбоцитов – у 1.8%, повышение уровня кальция – у 1.8%, повышение билирубина – у 1.8%, снижение уровня кальция – у 1.5%, снижение уровня альбумина – у 1.4%, повышение уровня креатинина – у 1.3%, повышение уровня глюкозы – у 1.2%, снижение количества лейкоцитов – у 0.8%, повышение уровня магния – у 0.7%, натрия – у 0.5%, повышения уровня гемоглобина – у 0.4% и снижение уровня магния – у 0.2% пациентов.

У пациентов, получавших терапию пембролизумабом в комбинации с химиотерапией, доля тех, у которых наблюдалось отклонение лабораторных показателей от исходного уровня до 3 или 4 степени, была следующей: снижение уровня нейтрофилов – у 44.0%, количества лейкоцитов – у 29.4%, количества лимфоцитов – у 26.9%, уровня гемоглобина – у 22.1%, тромбоцитов – у 13.2%, натрия – у 11.0%, фосфата – у 7.7%, повышение уровня АЛТ – у 6.8%, снижение уровня калия – у 6.8%, повышение уровня глюкозы – у 6.1%, АСТ – у 5.6%, снижение уровня кальция – у 3.5%, повышение уровня калия – у 3.2%, повышение уровня креатинина – у 2.9%, снижение уровня альбумина – у 2.2%, щелочной фосфатазы – у 2.1%, повышение уровня билирубина – у 2.0%, повышение уровня кальция – у 2.0%, повышение протромбина МНО- у 1.3%, снижение уровня глюкозы – у 1.2%, повышение уровня натрия – у 0.5% пациентов.

У пациентов, получавших пембролизумаб в сочетании с акситинибом или ленватинибом, доля пациентов, у которых наблюдался сдвиг от исходного уровня к лабораторным отклонениям 3 или 4 степени, была следующей: повышение уровня липазы у 23.0% (не измерено у пациентов, получавших пембролизумаб и акситиниб), снижение количества лимфоцитов – у 12.0%, снижение уровня натрия – у 11.4%, повышение уровня амилазы – у 11.2%, повышение уровня триглицеридов – у 11.2%, повышение уровня АЛТ – у 10.4%, АСТ – у 8.9%, повышение уровня глюкозы – у 7.8%, снижение уровня фосфатов – у 6.8 %, снижение уровня калия – у 6.1%, повышение уровня калия – у 5.1%, повышение уровня холестерина – у 4.5%, повышение уровня креатинина – у 4.4%, снижение уровня гемоглобина – у 4.2%, снижение уровня магния – у 4.0%, снижение уровня нейтрофилов – у 3.5%, повышение уровня щелочной фосфатазы – у 3.1%, тромбоцитоз – у 3.0%, повышение уровня билирубина – у 2.8%, гипокальциемия – у 2.2%, лейкопения – у 1.7%, повышение уровня магния – у 1.6%, повышение МНО протромбина – у 1.5%, снижение уровня глюкозы – у 1.4%, снижение уровня альбумина – у 1.2%, гиперкальциемия – у 1.2%, повышение уровня натрия – у 0.4% и гемоглобина – у 0.1% пациентов.

Иммуногенность

У 1.8% пациентов, получавших пембролизумаб в дозировке 2 мг/кг один раз в 3 недели, 200 мг один раз в 3 недели или 10 мг/кг один раз в 2 или 3 недели в качестве монотерапии, результаты тестирования на антитела к пембролизумабу были положительными, при этом у 0.4% пациентов были нейтрализующие антитела против пембролизумаба. Нет данных, подтверждающих изменения в профиле фармакокинетики или безопасности, связанных с появлением пембролизумаб-связывающих или нейтрализующих антител.

Педиатрическая популяция

Наиболее частыми побочными реакциями (зарегистрированными не менее чем у 20% педиатрических пациентов) были гипертермия (33%), рвота (30%), головная боль (26%), боль в животе (22%), анемия (21%), кашель (21%) и запор (20%). Большинство нежелательных реакций, о которых сообщалось при монотерапии, имели степень тяжести 1 или 2. 47.2% пациентов имели 1 или более побочных реакций 3–5 степени, из которых 3.1% пациентов имели 1 или более побочных реакций, приведших к смерти.

Долгосрочные данные по безопасности пембролизумаба у подростков с меланомой IIB, IIC и III стадии, получавших адъювантную терапию, в настоящее время отсутствуют.

При возникновении ожидаемых лекарственных реакций обращаться к медицинскому работнику, фармацевтическому работнику или напрямую в информационную базу данных по нежелательным реакциям (действиям) на лекарственные препараты, включая сообщения о неэффективности лекарственных препаратов

РГП на ПХВ «Национальный центр экспертизы лекарственных средств и медицинских изделий» Комитета медицинского и фармацевтического контроля Министерства здравоохранения Республики Казахстан

http://www.ndda.kz

Дополнительные сведения

Состав лекарственного препарата

Один флакон в 4 мл раствора содержит

активное вещество – пембролизумаб*, 100 мг.

*Пембролизумаб — это гуманизированное моноклональное антитело к рецептору программируемой смерти клетки 1 (PD-1) (IgG4/каппа изотоп, стабилизирующий изменение последовательности в Fc-фрагменте), продуцируемое в овариальных клетках китайского хомячка посредством технологии рекомбинантных ДНК.

Вспомогательные вещества: трегалозы дигидрат, глицин, полоксамер 188, гистидина гидрохлорид моногидрат, гистидин, вода для инъекций.

Описание внешнего вида, запаха, вкуса

Концентрат для приготовления раствора для инфузий.

Прозрачная или опалесцирующая от бесцветного до светло-коричневого цвета жидкость.

Концентрат для приготовления раствора для инфузий, 25 мг/мл.

По 4 мл препарата помещают во флакон из бесцветного нейтрального стекла I гидролитического класса, укупоренный бромбутиловой резиновой пробкой, с обкаткой алюминиевым колпачком с пластиковой крышкой типа «flip-off». На каждый флакон наклеивают самоклеящуюся этикетку.

По 1 флакону с инструкцией по медицинскому применению (листком-вкладышем) помещают в пачки из картона, или по 1 флакону в контурную ячейковую упаковку из пленки ПВХ с инструкцией по медицинскому применению (листком-вкладышем) помещают в пачку из картона.

Допускается наклеивание этикетки контроля первого вскрытия на пачку из картона.

2 года.

Не применять по истечении срока годности.

Хранить в защищенном от света месте при температуре от 2 до 8 °C.

Не замораживать.

Хранить в оригинальной картонной упаковке для того, чтобы защитить от света.

Хранить в недоступном для детей месте.

По рецепту

Сведения о производителе

ТОО «Карагандинский фармацевтический комплекс» Республика Казахстан 100009, г. Караганда, ул. Газалиева, строение 16, Тел. (7212) 908051, факс (7212)90-65-49, e-mail: kphk@kphk.kz

Держатель регистрационного удостоверения

ООО «ПК-137», Россия, г. Москва, вн.тер.г. муниципальный округ Силино, г. Зеленоград, проезд 5557-й, д. 2.

Тел.: +7 (812) 380 49 33

Факс: +7 (812) 380 49 34

Адрес электронной почты: biocad@biocad.ru

Наименование, адрес и контактные данные (телефон, факс, электронная почта) организации на территории Республики Казахстан, принимающей претензии (предложения) по качеству лекарственных средств от потребителей и ответственной за пострегистрационное наблюдение за безопасностью лекарственного средства

ТОО «Карагандинский фармацевтический комплекс»

Республика Казахстан

100009, г. Караганда, ул. Газалиева, строение 16

Тел. (7212) 90-80-43, факс: (7212) 90-65-49

e-mail: kphk@kphk.kz, medinfo@kphk.kz