Пемброриа (Пембролизумаб)

Пемброриа®

Пембролизумаб

Дәрілік түрі, дозалануы

Инфузия үшін ерітінді дайындауға арналған концентрат, 25 мг/мл.

Антинеопластикалық және иммуномодуляциялайтын препараттар. Антинеопластикалық препараттар. Моноклондық антиденелер және антидене – дәрілік зат конъюгаттары. PD-1/PDL-1 тежегіштері (бағдарламаланған жасуша өлімі ақуызы-1 /лиганд-1). Пембролизумаб

ATХ коды L01FF02

Пемброриа® препаратының қолданылуы:

Меланома

• операция жасауға болмайтын немесе метастаздық меланомасы бар ересектер мен 12 жастан асқан жасөспірімдерді емдеу үшін монотерапия ретінде;

• толық резекция жасалған IIB, IIC немесе III сатыдағы меланомасы бар ересектер мен 12 жастан асқан жасөспірімдерді адъювантты емдеу үшін монотерапия ретінде.

Өкпенің ұсақ жасушалы емес обыры (ӨҰЖЕО)

• ересек пациенттерде эпидермалық өсу факторы (EGFR) немесе анаплазиялық лимфома киназасы (ALK) гендерінде мутациялар болмаған кезде ісік жасушаларының PD L1 ≥ 50% экспрессиясымен метастаздық ӨҰЖЕО бірінші желіде емдеу үшін монотерапия ретінде;

• эпидермалық өсу факторы (EGFR) немесе анаплазиялық лимфома киназасы (ALK) гендерінде мутациялар болмаған кезде метастаздық жалпақ жасушалы емес ӨҰЖЕО кезінде пеметрекседпен және платина препаратымен химиотерапиямен біріктірілімде терапияның 1желісінде емдеу үшін;

• метастаздық жалпақ жасушалы ӨҚЖЕО кезінде карбоплатинмен және паклитакселмен немесе альбумин- тұрақтандырылған нанодисперсті паклитакселмен біріктірілімде терапияның 1 желісінде емдеу үшін;

• бұрын кем дегенде бір химиотерапия курсын алған, ісік жасушаларының PD L1 ≥ 1% экспрессиясы бар ересек пациенттерде жергілікті таралған немесе метастаздық ӨҰЖЕО емдеу үшін монотерапия ретінде. EGFR немесе ALK гендерінде мутациялар болған кезде пациенттер Пемброриа® препаратымен емдеуді тағайындамас бұрын тиісті арнайы терапияны алуы керек;

• толық резекциядан және платина негізіндегі химиотерапиядан кейін қайталану қаупі жоғары ӨҰЖЕО бар ересектерді адъювантты емдеу үшін монотерапия ретінде

Классикалық Ходжкин лимфомасы (кХЛ)

• дің жасушаларының аутологиялық трансплантациясы (ДЖАутоТГ) сәтсіз аяқталған немесе ДЖАутоТГ жасау мүмкін болмаған кезде кемінде алдыңғы екі ем алғаннан кейінгі ересектер мен 3 жастан асқан балаларда қайталанатын немесе рефрактерлі классикалық Ходжкин лимфомасын (кХЛ) емдеу үшін монотерапия ретінде.

Уротелий карциномасы

• бұрын платина препараттарын қамтитын химиотерапиямен емделген ересек пациенттерде жергілікті таралған немесе метастаздық уротелий карциномасын емдеу үшін монотерапия ретінде;

• ісіктегі CPS ≥ 10 біріктірілген позитивтілік көрсеткішімен PD-L1 экспрессиясы бар цисплатинді қамтитын химиотерапияны жүргізу мүмкін болмаған жағдайда ересек пациенттерде жергілікті таралған немесе метастаздық уротелий карциномасын емдеу үшін монотерапия ретінде.

Бас пен мойынның жалпақ жасушалы обыры (БМЖО)

• монотерапия ретінде немесе платина препаратымен және 5-фторурацилмен (5-FU) химиотерапиямен біріктірілімде CPS ≥ 1 PD-L1 экспрессиясы бар ересек пациенттердің метастаздық немесе операция жасауға болмайтын қайталанатын БМЖО терапиясының 1-ші желісінде емдеу үшін;

• PD L1 экспрессиясы ≥ 50% ісік жасушалары (TPS≥ 50%) бар ересек пациенттерде платина препараттарын қамтитын химиотерапия аясында немесе одан кейін үдеген қайталанатын немесе метастаздық БМЖО емдеу үшін монотерапия ретінде.

Бүйрек-жасушалық обыр (БЖО)

• ересек пациенттерде таралған БЖО кезінде акситинибпен біріктірілімде терапияның 1-желісінде емдеу үшін;

• ересек пациенттерде таралған БЖО кезінде ленватинибпен біріктірілімде терапияның 1-желісінде емдеу үшін;

• нефрэктомиядан кейін немесе метастаздық зақымданулардың резекциясынан және нэфрэктомиядан кейін қайталану қаупі жоғары ересектерде БЖО адъювантты емдеу үшін монотерапия ретінде.

Микросателлиттік тұрақсыздықтың (MSI-H) жоғары деңгейімен немесе ДНҚ (dMMR) репарациясы жүйесінде бұзылулары бар обыр

Колоректальдық обыр

– келесі жағдайларда MSI-H немесе dMMR колоректальдық обыры бар ересек пациенттерді емдеу үшін монотерапия ретінде:

• метастаздық колоректальдық обырдың 1-ші желісінде;

• фторпиримидин негізіндегі алдыңғы аралас терапиядан кейін резекцияланбайтын немесе метастаздық колоректальдық обыр кезінде.

Колоректальдық емес обыр

MSIH немесе dMMR бар ересек пациенттерді емдеу үшін монотерапия ретінде:

• кез келген режимде құрамында платинасы бар препараттармен алдыңғы емдеу аясында немесе одан кейін аурудың өршуімен эндометрийдің жайылған немесе қайталанатын карциномасында және егер бұл пациенттерге радикалды операция немесе сәулемен емдеу жүргізу болмайтын болса;

• кем дегенде бір алдыңғы терапияның аясында немесе одан кейін аурудың өршуімен асқазанның, жіңішке ішектің немесе өт шығару жолдарының операция жасауға болмайтын немесе метастаздық обыры кезінде.

Өңештің карциномасы

– ересек пациенттерде өңештің жергілікті таралған операция жасауға болмайтын немесе метастаздық обыры немесе CPS ≥ 10 бар PD-L1 экспрессиясымен асқазан-өңеш өтуінің HER-2-теріс аденокарциномасы кезінде платина препаратымен және фторпиримидинмен химиотерапиямен біріктірілімде 1-желі терапиясында емдеу үшін.

Сүт безінің үшжақты негативті обыры (СБҮНО)

– қайталану қаупі жоғары жергілікті таралған немесе ерте СБҮНО бар ересек пациенттерге хирургиялық араласудан кейін неоадъювантты химиотерапиямен және монорежимдегі келесі адъювантты терапиямен біріктірілімде емдеу үшін;

– метастаздық ауруға байланысты бұрын химиотерапия алмаған ересек пациенттерде ісікте PD-L1 экспрессиясы (CPS ≥ 10) бар жергілікті таралған операция жасауға болмайтын немесе метастаздық СБҮНО кезінде химиотерапиямен біріктірілімде емдеу үшін.

Эндометрий карциномасы

– хирургиялық емдеу немесе сәулелік терапия көрсетілмеген құрамында платина бар алдыңғы емнен кейін ересек пациенттерде аурудың өршуімен эндометрийдің таралған немесе қайталанатын карциномасы кезінде ленватинибпен біріктірілімде емдеу үшін.

Жатыр мойны обыры

– ересек пациенттерде CPS ≥ 1 бар PD-L1 экспрессиясымен персистирленетін, қайталанатын немесе метастазданатын жатыр мойны обырын емдеу үшін бевацизумабпен немесе онсыз химиотерапиямен біріктірілімде.

Қолданудың басталуына дейінгі қажетті мәліметтер тізбесі

Әсер етуші затқа немесе препараттың құрамына кіретін қосымша заттардың кез келгеніне аса жоғары сезімталдық.

Қолдану кезіндегі қажетті сақтандыру шаралары

Қадағалау

Биологиялық дәрілік препараттарды қадағалауды жақсарту үшін енгізілген препараттың атауы мен серия нөмірін нақты жазып отыру керек.

Басқа дәрілік  препараттармен өзара әрекеттесуі

Қазіргі уақытта пембролизумабпен дәрілік өзара әрекеттесу туралы деректер жеткіліксіз.

Пембролизумаб катаболизм арқылы жүйелі қанағымынан шығарылады, сондықтан метаболизмдік дәрілік өзара әрекеттесу күтілмейді.

Пембролизумабпен емдеу курсын бастамас бұрын жүйелі кортикостероидтарды немесе иммуносупрессанттарды қолданудан аулақ болу керек, себебі олардың пембролизумабтың фармакодинамикалық белсенділігі мен тиімділігіне теріс әсері болуы мүмкін. Алайда, жүйелік кортикостероидтар немесе басқа иммуносупрессанттар пембролизумаб терапиясын бастағаннан кейін иммунитетпен байланысты жанама реакцияларды емдеу үшін қолданылуы мүмкін.

Пемброриа® препаратымен емдеу кезінде химиотерапиямен біріктірілімде кортикостероидтарды құсудың алдын алу және/немесе химиотерапиямен байланысты жағымсыз реакцияларды жеңілдету үшін премедикация ретінде қолдануға болады.

Арнайы сақтандырулар

Емдеуші дәрігер пациентпен Пемброриа® препаратымен емдеудің барлық қауіптерін талқылауы керек.

PD-L1 экспрессиясын бағалау

Ісікті PD-L1 экспрессия мәртебесіне бағалау кезінде жалған-теріс немесе жалған-оң нәтижелерді азайту мақсатында валидацияланған және тұрақты әдістемені таңдау маңызды.

Иммунитетпен байланысты жағымсыз құбылыстар

Пембролизумаб қабылдаған пациенттерде ауыр және өліммен аяқталатын жағдайларды қоса алғанда, иммунитетке байланысты жағымсыз реакциялар байқалды. Пембролизумабпен емдеу кезінде пайда болатын иммунитетке байланысты жағымсыз реакциялардың көпшілігі қайтымды болды және пембролизумабпен емдеуді уақытша тоқтату, кортикостероидтарды қолдану және/немесе симптоматикалық терапия арқылы бақыланды. Иммунитетке байланысты жағымсыз реакциялар пембролизумабпен терапия аяқталғаннан кейін де пайда болды. Бірнеше ағзалар жүйесіне әсер ететін иммунитетке байланысты жағымсыз реакциялар бір уақытта дамуы мүмкін.

Егер иммунитетке байланысты жанама реакциялардың дамуына күдік болса, аурудың этиологиясын анықтау және аурудың басқа себептерін жоққа шығару керек. Жанама реакцияның ауырлығына сүйене отырып, пембролизумабпен емдеуді тоқтату және кортикостероидтық препараттарды тағайындау мүмкіндігін қарастыру керек.

Симптомдар 1-ші немесе одан аз дәрежеге дейін төмендегеннен кейін кортикостероидтық терапияны тоқтату кортикостероидтық препараттың дозасын біртіндеп төмендете отырып, кем дегенде 1 ай бойы жүргізілуі керек. Кортикостероидтарды қолдану арқылы иммунитетке байланысты жағымсыз реакциялар бақылауға көнбеген пациенттерге қатысты шектеулі деректер негізінде жүйелі иммуносупрессорларды қолдану мүмкіндігін қарастыру қажет.

Соңғы дозаны енгізгеннен кейін 12 апта ішінде пембролизумабпен емдеуді қайта бастауға болады, егер жағымсыз құбылыс ≤ 1 дәрежеге дейін төмендесе, кортикостероидтық препараттың (тәулігіне ≤ 10 мг преднизон (немесе баламалы дозадағы басқа препарат)) дозасын біртіндеп төмендеткеннен кейін.

Гормонды алмастыру терапиясының көмегімен бақыланатын эндокринопатиялардан басқа кез келген иммунитетке байланысты 3 немесе 4- дәрежелі жанама реакция қайталанған кезде пембролизумаб терапиясын толығымен тоқтату керек.

Иммунитетке байланысты пневмонит

Пембролизумаб қабылдаған пациенттерде иммунитетке байланысты пневмониттің дамығандығы туралы деректер бар. Пациенттердің жағдайын пневмониттің белгілері мен симптомдарының болуына бақылау қажет. Егер пневмонитке күдік болса, рентгендік диагностиканы қолдану және басқа себептерді жоққа шығару керек. 2 және одан жоғары дәрежелі пневмонит диагнозы қойылған кезде преднизонның тәулігіне 1-2 мг/кг дозасына баламалы бастапқы дозамен кортикостероидтық терапияны тағайындау керек, содан кейін төмендету керек. 2 -дәрежелі пневмонит бар пациенттерді пембролизумабпен емдеуді тоқтата тұру керек және 3 және 4- дәрежелі ауыр пневмонит кезінде немесе ауырлығы 2- дәрежелі пневмонит қайталанған жағдайда терапияны толығымен тоқтату керек.

Иммунитетке байланысты колит

Пембролизумаб қабылдаған пациенттерде иммунитетке байланысты колиттің дамығандығы туралы деректер бар. Пациенттердің жағдайын колиттің белгілері мен симптомдарының болуына бақылау және басқа себептерінің жоқтығына көз жеткізу қажет. 2 және одан жоғары дәрежедегі колит дамыған кезде преднизонның тәулігіне 1-2 мг/кг дозасына баламалы бастапқы дозада кортикостероидтық терапияны тағайындау керек, содан кейін дозаны төмендету керек. 2 немесе 3 -дәрежелі колит кезінде пембролизумабпен емдеуді тоқтата тұру керек және 4- дәрежелі колит кезінде немесе 3- дәрежелі қайталанатын колит дамыған кезде терапияны тоқтату керек. Асқазан-ішек жолдарының перфорациясының ықтимал қаупін ескеру қажет.

Иммунитетке байланысты гепатит

Пембролизумабпен емдеу кезінде пациенттерде гепатиттің дамуы мүмкін. Терапия кезінде бауыр функциясының өзгеруін (емдеу курсының басында, емдеу кезінде мезгіл-мезгіл және клиникалық бағалау нәтижелері бойынша) және гепатит симптомдарын бақылау және басқа себептердің жоқтығына көз жеткізу қажет. Преднизонның дозасына баламалы бастапқы дозада кортикостероидтық терапияны тағайындау қажет, 0.5-1 мг/кг/тәул. – 2 -дәрежелі гепатит кезінде және 1-2 мг/кг /тәул –3 дәрежелі және одан жоғары дәрежедегі гепатит кезінде, содан кейін дозаны төмендету керек. Бауыр ферменттерінің жоғарылау деңгейіне байланысты пембролизумабпен емдеуді тоқтата тұру немесе тоқтату керек.

Иммунитетке байланысты нефрит

Пембролизумабпен емдеу кезінде иммунитетке байланысты нефриттің дамуы мүмкін. Бүйрек функциясының өзгеруін және бүйрек дисфункциясының басқа себептерін анықтау үшін пациенттердің жағдайын бақылау қажет. 2 немесе одан жоғары дәрежедегі нефрит анықталған жағдайда, преднизонның тәулігіне 1-2 мг/кг дозасына баламалы бастапқы дозада кортикостероидтық терапияны тағайындау керек, содан кейін дозаны төмендету керек. Креатинин деңгейінің жоғарылауына байланысты 2- дәрежелі нефрит кезінде пембролизумабпен емдеуді тоқтата тұру және 3 немесе 4 -дәрежелі нефрит кезінде емдеуді тоқтату керек.

Иммунитетке байланысты эндокринопатиялар

Пембролизумабпен емдеу кезінде пациенттерде бүйрекүсті безі қыртысының жеткіліксіздігі, гипофизит, 1 типті қантты диабет, диабеттік кетоацидоз, гипотиреоз және гипертиреозды қоса, ауыр эндокринопатиялар дамуы мүмкін.

Ауыр эндокринопатиясы бар пациенттер үшін ұзақ мерзімді гормон алмастыру терапиясы қажет болуы мүмкін.

Иммунитетке байланысты гипофизит

Пембролизумабпен емделген пациенттерде бүйрекүсті безі қыртысының жеткіліксіздігі (бастапқы және қайталама) туралы хабарламалар бар.

Пембролизумаб қабылдаған пациенттерде гипофизиттің даму жағдайлары туралы хабарланды (қараңыз «Жағымсыз реакциялардың сипаттамасын қараңыз»).

Гипофизиттің белгілері мен симптомдарына (гипопитуитаризмді және бүйрекүсті безінің салдарлық жеткіліксіздігін қоса) қатысты пациенттерді бақылау және басқа себептерді жоққа шығару қажет.

Бүйрекүсті безі қыртысының жеткіліксіздігін емдеу үшін кортикостероидтық терапияны және клиникалық тұрғыдан қажет болған жағдайда гормон алмастыру терапиясын тағайындау туралы мәселені қарастыру қажет, ал пембролизумабты қабылдауды бүйрекүсті безі қыртысының 2-дәрежелі жеткіліксіздігінде немесе симптоматикалық гипофизит кезінде гормон алмастыру терапиясын қолдану аясында осы жағдайлар қалыпқа келгенге дейін кейінге қалдыру керек.

Симптоматикалық гипофизит кезінде пембролизумабпен емдеу осы ауруды гормон алмастыру терапиясымен емдеу жүргізілген кезде тоқтатылады.

Бүйрекүсті безі қыртысының жеткіліксіздігі немесе 3 және 4 -дәрежелі гипофизит дамыған кезде пембролизумабпен емдеуді үзу немесе тоқтату қажет.

Кортикостероидтық препараттардың дозасын азайтқаннан кейін, қажет болған жағдайда пембролизумабпен емдеуді қайта бастауды қарастыруға болады. Дұрыс гормон алмастыру терапиясын қамтамасыз ету үшін гипофиздің функциясы мен гормондардың деңгейін бақылау керек.

1-типті қантты диабет

Пембролизумаб қабылдаған пациенттерде диабеттік кетоацидозды қоса алғанда, 1-типті қантты диабеттің даму жағдайлары байқалды. Гипергликемияны, диабеттің белгілерін немесе симптомдарын анықтау үшін пациенттердің жағдайын бақылау қажет. 1 -типті диабет дамыған кезде инсулинді тағайындау қажеттілігін қарастыру керек, ал 1 -типті диабет жағдайында ≥ 3 дәрежелі гипергликемия немесе кетоацидоз дамыған кезде метаболизмдік бақылауға жеткенше пембролизумабпен емдеуді тоқтата тұру керек.

Қалқанша безі функциясының бұзылуы

Қалқанша безі функциясының бұзылуы (гипотиреоз, гипертиреоз және тиреоидит) пембролизумабпен емдеудің кез келген кезеңінде дамуы мүмкін. Гипотиреоз бұрын сәулелік терапиядан өткен БМЖО бар пациенттерде жиі кездеседі.

Пациенттердің жағдайын қалқанша безі функциясында өзгерістердің болуына (емдеу курсының басында, мезгіл-мезгіл емдеу кезінде және клиникалық бағалау нәтижелері бойынша) және қалқанша безі функциясының бұзылуының клиникалық белгілері мен симптомдарының болуына бақылау қажет.

Гипотиреозды емдеуді үзбей және кортикостероидтарды тағайындамай орын басу терапиясы арқылы бақылауға болады. Гипертиреозды симптоматикалық емдеуге болады. Пембролизумаб терапиясын 3 және одан жоғары дәрежедегі гипертиреоз кезінде жағдай 1 немесе одан аз дәрежеде жақсарғанға дейін уақытша тоқтатады. Тиісті гормон алмастыру терапиясын жүргізуді қамтамасыз ету үшін қалқанша безінің функциясын және гормондардың деңгейін бақылау керек.

Қалқанша безінің 3 немесе 4- дәрежелі гиперфункциясы, жағдайы 2 немесе одан аз дәрежеге дейін жақсарған пациенттерде қажет болған жағдайда кортикостероидтардың дозасын азайтқаннан кейін пембролизумабпен емдеуді қайта бастау қарастырылуы мүмкін.

Иммунитетке байланысты тері реакциялары

Пембролизумаб қабылдаған пациенттерде иммунитетке байланысты тері реакциялары пайда болды. Тері реакцияларына күдік болғанда пациенттерді тексеру керек және басқа себептердің жоқтығына көз жеткізу керек. Жағымсыз реакцияның ауырлық дәрежесіне байланысты пембролизумабпен терапияны 3- дәрежелі тері реакциясында жағдай 1 және одан төмен дәрежеге жақсарғанға дейін тоқтата тұру керек немесе пембролизумабпен терапияны тоқтату және кортикостероидтық терапияны тағайындау керек.

Пембролизумаб қабылдаған пациенттерде Стивенс-Джонсон синдромы және уытты эпидермалық некролиздің (УЭН) дамығандығы туралы деректер бар. Егер Стивенс-Джонсон синдромы мен УЭН-ге күдік болса, пембролизумабты қолдануды тоқтату және пациентті диагностика жасау және тиісті ем алу үшін стационарға жіберу керек. Диагноз расталған кезде пембролизумабты қолдануды тоқтату керек.

Бұрын иммуностимуляциялайтын ісікке қарсы препараттармен емдеу кезінде ауыр немесе өмірге қауіп төндіретін тері реакциясын бастан өткерген пациенттерге пембролизумабты қолданған кезде сақ болу керек.

Иммунитетке байланысты басқа жағымсыз реакциялар

Басқа клиникалық маңызды иммунитетке байланысты жанама реакциялардың дамуы мүмкін: увеит, артрит, миозит, миокардит, панкреатит, Гийен-Барре синдромы, миастения синдромы, гемолиздік анемия, саркоидоз, энцефалит, миелит, васкулит, беріштенгіш холангит, гастрит, интерстициалық цистит және гипопаратиреоз.

2 және 3 -дәрежелі ауыр жанама реакциялар пайда болған кезде Пемброриа® препаратын қолдануды тоқтата тұру және кортикостероидтармен емдеуді бастау қажет.

Егер жағымсыз реакцияның ауырлығы ≤ 1 дәрежеге дейін төмендесе және преднизонның балама дозасындағы кортикостероидтық терапия дозасы күніне ≤ 10 мг-ға дейін төмендетілсе, емдеуді пембролизумабтың соңғы дозасын енгізгеннен кейін 12 апта ішінде қайта бастауға болады.

Пембролизумабпен емдеу кез келген жанама реакциялар, соның ішінде 3 және 4 -дәрежелі уытты реакциялар қайталанған кезде тоқтатылады.

Миокардит, энцефалит немесе 3 не 4 -дәрежелі Гийен-Барре синдромы дамыған кезде пембролизумабпен емдеуді тоқтату керек.

Трансплантатпен байланысты жанама реакциялар

Тығыз ағзаның трансплантатының қабылданбай ажырауы

PD-1 тежегіштерін қабылдаған пациенттерде ағза трансплантатының толық қабылданбай ажырағаны туралы хабарланды.

Пембролизумабпен емдеу реципиентте трансплантаттың толық қабылданбай ажырау қаупін арттыруы мүмкін. Пембролизумаб терапиясының күтілетін пайдасын осы пациенттерде ағзалардың ықтимал қабылданбай ажырау қаупімен салыстырып бағалау қажет.

Аллогенді гемопоэздік дің жасушаларын трансплантациялау (ГДЖТ) кезіндегі асқынулар

Пембролизумабпен емдегеннен кейін аллогенді ГДЖТ

Пембролизумабпен алдыңғы емдеуден кейін аллогендік ГДЖТ алған, классикалық Ходжкин лимфомасы бар пациенттерде «трансплантат қожайынға қарсы» реакциясы (ТҚҚР), соның ішінде өліммен аяқталатын және бауыр веналарының окклюзиясы (БВО) жағдайлары байқалды. Қосымша деректер белгісіз. Әрбір жеке жағдайда ГДЖТ ықтимал пайдасын және трансплантацияның асқыну қаупінің ықтимал жоғарылауын мұқият салыстыру керек.

Пембролизумабпен емдеуге дейін аллогендік ГДЖТ

Анамнезінде аллогендік ГДЖТ бар пациенттерде пембролизумабпен емдегеннен кейін жедел ТҚҚР жағдайлары, соның ішінде өліммен аяқталатын ТҚҚР жағдайлары туралы хабарланды. Трансплантациядан кейін ТҚҚР болған пациенттерде пембролизумабпен кейінгі емдеу кезінде ТҚҚР жоғары қаупіне ұшырауы мүмкін. Анамнезінде аллогендік ГДЖТ бар пациенттерде пембролизумабпен емдеудің пайдасын ТҚҚР қаупімен салыстыру керек.

Инфузиялық реакциялар

Пембролизумабты енгізген кезде ісіктері бар пациенттерде ауыр инфузиялық реакциялар, соның ішінде аса жоғары сезімталдық реакциясы және анафилаксиялық реакция дамыды. 3 немесе 4 дәрежелі инфузиялық реакциялар дамыған кезде инфузияны тоқтату және пембролизумабпен емдеуді тоқтату керек. 1 немесе 2 -дәрежелі реакция дамыған кезде пембролизумабпен емдеуді жалғастыруға, сондай-ақ қызуды түсіретін және антигистаминдік препараттармен премедикация жүргізуге болады.

Пембролизумабты химиотерапиямен біріктірілімде қолдану

≥ 75 жастағы пациенттер үшін пембролизумаб пен химиотерапияның біріктірілген терапиясын жеке негізде ықтимал пайда мен қауіптің арақатынасын мұқият қарастырғаннан кейін сақтықпен қолдану керек.

Аурумен байланысты сақтық шаралары

Пембролизумабты бұрын құрамында платина бар химиотерапиямен емделген уротелий карциномасы бар пациенттерде қолдану

Дәрігерлер аурудың жағымсыз болжамдық белгілері және/немесе тез үдемелі формалары бар пациенттерді емдеуді бастамас бұрын пембролизумабтың әсерінің кеш басталатынын ескеруі керек. Уротелий карциномасы кезінде пембролизумаб терапиясы тобында химиотерапия тобымен салыстырғанда алғашқы 2 айда өлім саны жоғары болды. Ерте өліммен байланысты факторлар аурудың алдыңғы құрамында платина бар терапияда тез өршуі және бауырда метастаздардың болуы болды.

Цисплатинді қамтитын химиотерапияны жүргізу мүмкін емес пациенттерде PD-L1 (CPS ≥ 10) экспрессиясы бар уротелий карциномасы кезінде пембролизумабты қолдану

Карбоплатин негізіндегі біріктірілген химиотерапия алған пациенттердің, сондай-ақ монохимиотерапия тағайындалған пациенттердің деректері салыстырылды.

Сонымен қатар, химиотерапия жүргізуге болмайтын, ECOG ≥ 3 мәртебесі бар әлсіреген пациенттер үшін тиімділік пен қауіпсіздікке жеке талдау жүргізілген жоқ. Мұндай деректер болмаған жағдайда, бұл популяцияда пембролизумабты жеке негізде пайда мен тәуекелдің ықтимал арақатынасын мұқият қарастырғаннан кейін сақтықпен қолдану керек.

Ппембролизумабты ӨҰЖО бар пациенттерде терапияның 1-желісінде қолдану

Пембролизумабпен және химиотерапиямен біріктірілген терапия кезінде жағымсыз реакциялардың пайда болу жиілігі пембролизумаб монотерапиясына немесе тек химиотерапияға қарағанда жоғары, бұл осы компоненттердің әрқайсысының үлесін көрсетеді. Химиотерапиямен біріктірілімде қолданғанда және пембролизумабпен монотерапия кезінде пембролизумабқа тікелей салыстыру жүргізілмеген.

Дәрігерлер ісіктері PD-L1 экспрессияланатын бұрын емделмеген ӨҰЖЕО бар пациенттерді емдеуді бастамас бұрын емдеуді таңдағанда (пембролизумаб монотерапиясы немесе химиотерапиямен біріктірілімдегі пембролизумаб) пайда мен қауіптің арақатынасын ескеруі керек.

Ппембролизумабты БМЖО бар пациенттерді емдеу кезінде терапияның 1-желісінде қолдану

Жалпы алғанда, пембролизумабпен біріктірілген терапияға жанама реакциялардың жиілігі пембролизумабпен монотерапияға немесе тек химиотерапияға қарағанда жоғары, бұл осы компоненттердің әрқайсысының үлесін көрсетеді.

Ісікте PD-L1 экспрессиясы анықталған бас пен мойынның жалпақ жасушалы обыры бар пациенттерді емдеуді бастамас бұрын қолжетімді емдеу нұсқалары үшін пайда мен қауіптің ықтимал арақатынасын ескеру керек ( пембролизумаб монотерапиясы немесе пембролизумаб химиотерапиямен біріктірілімде).

Пембролизумабты MSI-H немесе dMMR бар эндометрийдің таралған немесе қайталанатын обыры кезінде қолдану

Пембролизумабты ленватинибпен біріктірілімде қолдануды пембролизумаб монотерапиясымен тікелей салыстыру жүргізілмеген. Дәрігерлер MSI-H немесе dMMR сипатталатын эндометрийдің таралған немесе қайталанатын карциномасы бар пациенттерді емдеуді бастамас бұрын қолжетімді емдеу нұсқаларының (пембролизумаб монотерапиясы немесе ленватинибпен біріктірілімде пембролизумаб) пайдасы мен қаупінің арақатынасын ескеруі керек.

Меланомасы бар пациенттерде адъювантты терапияда пембролизумабты қолдану

≥ 75 жастағы пациенттерде ауыр және елеулі жағымсыз реакциялар жиілігінің жоғарылау үрдісі байқалды. Меланома кезінде ≥ 75 жастағы пациенттерде пембролизумабты адъювантты режимде қолдану қауіпсіздігі туралы деректер шектеулі.

Пембролизумабты ЖЖО бар пациенттерде терапияның 1-желісінде акситинибпен біріктіріп қолдану

Пембролизумабты акситинибпен қолдану кезінде таралған ЖЖО бар пациенттерде АЛТ және AСT деңгейінің 3 және 4- дәрежелі жоғарылауы байқалды және күтілгеннен жоғары көрсеткіштер байқалды. Бауыр ферменттерінің деңгейін терапия басталғанға дейін және емдеу кезінде мезгіл-мезгіл бақылау керек. Дәрілік заттарды монотерапия ретінде қолданумен салыстырғанда бауыр ферменттерінің деңгейіне жиі бақылау жүргізуді қарастыруға болады. Екі дәрілік затты медициналық қолдану жөніндегі нұсқаулықтарды орындау қажет (акситиниб үшін «Дозалау режимі және қолдану тәсілі» бөлімін қараңыз).

MSI-H/dMMR колоректальды обыры бар пациенттерде пембролизумабты терапияның 1-желісі ретінде қолдану

Жалпы тірі қалу оқиғалары бойынша тәуекел деңгейі емдеудің алғашқы 4 айындағы химиотерапиямен салыстырғанда пембролизумаб үшін жоғары болды, содан кейін пембролизумаб үшін ұзақ мерзімді тірі қалу жақсарды.

Клиникалық зерттеулерден шығарылған пациенттер

Келесі аурулары бар пациенттер клиникалық зерттеулерден шығарылды: ОЖЖ-де белсенді метастаздары бар; Шығыстың Біріккен онкологтар тобының (ECOG) шкаласы бойынша жалпы денсаулық көрсеткіші ≥ 2 (уротелий карциномасы мен ЖЖО қоспағанда); АИТВ инфекциясы, В немесе С гепатиті; белсенді жүйелі аутоиммундық ауруы бар; интерстициялық өкпе ауруы; алдында жүйелі кортикостероидтық терапияны қажет ететін пневмонитпен ауырған; анамнезінде басқа моноклондық антиденеге ауыр аса жоғары сезімталдық бар; иммуносупрессивті терапияны қабылдайтын және 4 немесе 3 -дәрежелі уыттылық ретінде анықталған, кортикостероидтармен ұзақтығы 12 аптадан астам емдеуді (> 10 мг/тәулік преднизон немесе балама дозада басқа препарат) қажет ететін анамнезінде ипилимумабпен емдеумен иммунитетке байланысты ауыр жағымсыз құбылыстары бар. Белсенді инфекциясы бар пациенттер клиникалық зерттеулерден шығарылды және пембролизумабты қолданғанға дейін емделуі керек еді. Пембролизумабпен емдеу курсы кезінде пайда болатын белсенді инфекциялар тиісті дәрі-дәрмекпен емдеу арқылы бақыланды. Бүйрек (креатинин > 1.5 x ҚЖШ) немесе бауыр (билирубин > 1.5 x ҚЖШ, АЛТ, AСT > 2.5 x ҚЖШ бауыр метастаздары болмаған кезде) функциясының клиникалық маңызды бұзылулары бар пациенттер бастапқы деңгейде клиникалық зерттеулерден алынып тасталды, сондықтан бүйрек функциясының ауыр дәрежедегі жеткіліксіздігі және бауыр функциясының орташа және ауыр дәрежедегі жеткіліксіздігі бар пациенттер бойынша деректер шектеулі.

Көз меланомасы бар пациенттерде Пемброриа® препаратының қауіпсіздігі мен тиімділігі туралы шектеулі деректер бар.

Ықтимал жоғары тәуекелді мұқият бағалағаннан кейін, мұндай пациенттерге тиісті консервативтік еммен пембролизумабты тағайындауға болады.

Педиатрияда қолдану

Меланома немесе кХЛ бар педиатриялық пациенттерді қоспағанда, 18 жасқа толмаған балаларда Пемброриа® препаратын қолданудың қауіпсіздігі мен тиімділігі анықталмаған. Қолжетімді деректер «Жағымсыз реакциялардың сипаттамасы» бөлімінде сипатталған.

Жүктілік немесе лактация кезеңінде

Жүкті әйелдерде пембролизумабты қолдану туралы деректер жоқ. Репродуктивті жастағы әйелдер пембролизумабпен емдеу кезінде және пембролизумабтың соңғы дозасын енгізгеннен кейін кемінде 4 ай бойы контрацепцияның сенімді әдістерін қолдануы керек.

Жүктілік

Жүктілік кезінде пембролизумабты енгізу, түсік түсу немесе өлі туылу жиілігінің жоғарылауын қоса, шаранаға теріс әсер етуі мүмкін. Адамның иммуноглобулині G4 (IgG4) плаценталық тосқауыл арқылы өтетіні белгілі, ал пембролизумаб IgG4 болғандықтан, ол анадан дамып келе жатқан шаранаға берілуі мүмкін. Егер клиникалық пайдасы шарана үшін ықтимал қауіптен аспаса, Пемброриа® препаратын жүктілік кезінде қолдану ұсынылмайды,

Лактация

Препараттың емшек сүтіне бөлінетіні белгісіз. Дәрілік препараттар емшек сүтіне шығарылуы мүмкін, сондықтан пембролизумабпен емдеуді бастамас бұрын бала емізуді тоқтату ұсынылады. Егер клиникалық пайдасы нәресте үшін ықтимал қауіптен аспаса, бала емізген кезде препаратты қолдануға болмайды.

Препараттың көлік құралын немесе қауіптілігі зор механизмдерді  басқару қабілетіне әсер ету ерекшеліктері

Пембролизумабтың көлік құралдарын немесе механизмдерді басқару қабілетіне шамалы әсері бар. Кейбір пациенттерде пембролизумабты қолданғанда шаршау және бас айналу сезімі байқалды.

Қолдану жөніндегі нұсқаулар

Емдеуді білікті және тәжірибелі онколог-дәрігерлердің бақылауымен бастау керек.

PD-L1 тестілері

Пемброриа® препаратымен емдеу үшін пациенттерді іріктеуді валидацияланған тестімен расталған ісіктегі PD-L1 экспрессиясын анықтау негізінде жүргізу ұсынылады.

MSI/MMR анықтау тесті

Егер көрсетілімде көрсетілсе, Пемброриа® препаратымен емдеу үшін пациенттерді іріктеуді валидацияланған тестімен расталған MSI-H/dMMR ісік статусын анықтау негізінде жүргізу ұсынылады.

Дозалау режимі

Ересек пациенттер үшін Пемброриа® препаратының ұсынылатын дозасы әр 3 апта сайын 30 минут ішінде вена ішіне инфузия түрінде 200 мг немесе әр 6 апта сайын 400 мг құрайды.

кХЛ бар 3 жастан асқан педиатриялық пациенттерге немесе меланомасы бар 12 жастан асқан пациенттерге монотерапия ретінде Пемброриа® препаратының ұсынылатын дозасы әр 3 апта сайын 30 минут ішінде вена ішіне инфузия түрінде дене салмағына 2 мг/кг (ең жоғарысы 200 мг дейін) құрайды.

Біріктірілген терапия құрамында қолданған кезде біріктірілімге кіретін ісікке қарсы барлық препараттарды медициналық қолдану жөніндегі нұсқаулықтан қараңыз.

Пемброриа® препаратымен емдеуді аурудың өршуіне немесе қолайсыз уыттылыққа дейін жүргізу керек (және егер қолдану үшін көрсетілсе, терапияның максималды ұзақтығына дейін).

Атипиялық жауаптың пайда болуы туралы мәліметтер бар (мысалы, терапияның алғашқы бірнеше айында ісік мөлшерінің бастапқы қысқа мерзімді ұлғаюы немесе кішкентай жаңа ошақтардың пайда болуы, содан кейін ісік мөлшерінің азаюы). Аурудың өршуінің бастапқы белгілері бар клиникалық тұрақты пациенттерге аурудың өршуі расталғанға дейін емдеуді жалғастыру ұсынылады.

Меланома, ӨҰЖЕО немесе БЖО бар пациенттерде Пемброриа® препаратымен адъювантты терапия аурудың қайталануына дейін немесе қолайсыз уыттылық белгілері дамығанға дейін немесе бір жылға дейін жүргізіледі.

СБҮНО неоадъювантты және адъювантты емдеу үшін пациенттер Пемброриа® препаратымен неоадъювантты терапияны химиотерапиямен бірге әр 3 апта сайын 200 мг-ден 8 дозамен немесе әр 6 апта сайын 400 мг-ден 4 дозамен немесе түбегейлі хирургиялық араласуды немесе қолайсыз уыттылықты болдырмайтын аурудың үдеуіне дейін, Пемброриа® препаратымен адъювантты емдеу кезінде әр 3 апта сайын 200 мг-ден 9 дозамен немесе әр 6 апта сайын 400 мг-ден 5 дозамен немесе аурудың қайталануына немесе қолайсыз уыттылыққа дейін монотерапия ретінде қабылдау керек. Хирургиялық араласуды болдырмайтын аурудың өршуі немесе химиотерапиямен біріктірілімде неоадъювантты терапия ретінде Пемброриа® препаратын қолданумен байланысты қолайсыз уыттылық байқалған пациенттер адъювантты терапия ретінде Пемброриа® препаратымен монотерапия алмауы керек.

Терапияны үзу немесе терапияны толығымен тоқтату

Пемброриа® препаратының дозасын төмендету ұсынылмайды. 1-кестеде сипатталғандай жағымсыз реакцияларды емдеуге арналған препаратты енгізуді тоқтату қажет.

1-кесте. Пемброриа® препаратымен емдеуде ұсынылатын өзгерістер

Уыттылық дәрежесі АҚШ Обыр Ұлттық институтының (NCI-CTCAE, 4-басылым) жіктелуіне сәйкес анықталады

• Егер емдеуге байланысты уыттылық Пемброриа® препаратының соңғы дозасын енгізгеннен кейін 12 апта ішінде 0-1 дәрежеге дейін төмендемесе немесе 12 апта ішінде күніне ≤ 10 мг преднизонмен (немесе баламалы дозадағы басқа препаратпен) кортикостероидты емнің дозасын төмендету мүмкін болмаса, Пемброриа® препаратымен емдеуді тоқтату керек.

Иммунитетке байланысты миокардитті бастан өткерген пациенттерде пембролизумаб терапиясын қайта бастаудың қауіпсіздігі анықталмаған.

Монотерапия немесе біріктірілген терапия ретінде Пемброриа® препаратымен емдеуді 4- дәрежелі және ≥ 3 -дәрежелі иммунитетке байланысты жағымсыз реакциялар қайта дамыған кезде тоқтату керек (1-кесте)

Классикалық Ходжкин лимфомасы бар пациенттерде гематологиялық уыттылық дамыған жағдайда, Пемброриа® препаратын қолдануды жағымсыз құбылыстардың ауырлығы 0-1 дәрежеге дейін төмендегенге дейін уақытша тоқтату керек.

БЖО кезінде пембролизумаб акситинибпен біріктірілімде

Пембролизумабпен акситинибтің біріктірілімімен ем қабылдаған БЖО бар пациенттер үшін дозалау режимін анықтау үшін акситиниб препаратын медициналық қолдану жөніндегі нұсқаулықты қараңыз. Пембролизумабпен бірге қолданған жағдайда акситинибтің дозасын бастапқы 5 мг дозадан артық жоғарылауын алты апта немесе одан да ұзақ аралықтан кейін қарастыруға болады.

Акситинибпен бірікрітілімде пембролизумабпен емделген БЖО бар пациенттерде бауыр ферменттерінің деңгейі жоғарылағанда:

• Егер АЛТ немесе AСT деңгейлері қалыптың жоғарғы шегінен ≥3 есе жоғары болса, бірақ жалпы билирубин деңгейінің қалыптың жоғарғы шегінен ≥ 2 есе қатарлас жоғарылауынсыз қалыптың жоғарғы шегінен 10 есе жоғарылаудан аз болса, онда бұл жағымсыз реакциялардың ауырлығы 0 1 дәрежеге азайған уақытқа дейін пембролизумаб пен акситинибті қабылдауды тоқтату қажет.

• Кортикостероидтық терапияны қарастыру қажет. Көрсеткіштер қалпына келтірілгеннен кейін бір дәрілік затты қайта тағайындауды немесе екі дәрілік затты кейіннен қайта тағайындауды қарастыруға болады. Акситиниб қайта тағайындалған жағдайда акситинибті медициналық қолдану жөніндегі нұсқаулыққа сәйкес дозаны қысқартуды қарастыруға болады.

• Егер АЛТ немесе AСT қалыптың жоғарғы шегінен ≥ 10 есе жоғары болса немесе жалпы билирубин деңгейінің қатарлас ≥ 2 есе жоғарылауымен бірге қалыптың жоғарғы шегінен > 3 есе жоғары болса, онда пембролизумаб пен акситинибті қабылдауды толығымен тоқтатып, кортикостероидтық терапияны жүргізу мүмкіндігін қарастыру керек.

Пембролизумаб ленватинибпен біріктірілімде

Пембролизумабты ленватинибпен біріктірілімде қолданғанда жағымсыз реакцияларды басқару үшін қажет болған жағдайда бір немесе екі дәрілік препаратты да қабылдауды тоқтату немесе ленватинибтің дозасын төмендету ұсынылады. Пембролизумаб препаратының дозасын төмендету ұсынылмайды.

Ленватинибті медициналық қолдану жөніндегі нұсқаулықтан ленватинибтің жағымсыз реакцияларын басқару жөніндегі ұсыныстармен танысу керек. Эндометрий обырын немесе бүйрек -жасушалық обырды емдеген кезде ұсынылатын ленватинибтің дозасын төмендету 2-кестеде берілген.

2-кесте: Жағымсыз реакциялар кезінде ұсынылатын ленватинибтің дозасын төмендету

Бүйрек функциясының ауыр жеткіліксіздігі кезінде ленватинибтің дозасын ұсынылатын өзгертулер

Эндометрий карциномасы немесе БЖО және бүйрек функциясының ауыр жеткіліксіздігі бар пациенттер үшін ленватинибтің ұсынылатын дозасы (нақты дене салмағын пайдалана отырып, Кокрофт-Голт теңдеуі бойынша есептелген креатинин клиренсі 30 мл / мин-ден аз) тәулігіне бір рет пероральді 10 мг құрайды. Ленватинибтің бүйректік уыттылығы туралы қосымша ақпарат алу үшін ленватинибті тағайындау туралы ақпаратты қараңыз.

Бауыр функциясының ауыр жеткіліксіздігі кезінде ленватинибтің дозасына ұсынылатын өзгертулер

Эндометрий карциномасы немесе БЖО және бауыр функциясының ауыр жеткіліксіздігі (Чайлд-Пью C) бар пациенттер үшін ленватинибтің ұсынылатын дозасы тәулігіне бір рет пероральді 10 мг құрайды. Ленватинибтің гепатоуыттылығы туралы қосымша ақпарат алу үшін ленватинибті тағайындау туралы ақпаратты қараңыз.

Пациенттердің ерекше топтары

Егде жастағы пациенттер

≥ 65 жастағы пациенттер үшін дозаны түзету қажет емес.

Бүйрек  функциясының жеткіліксіздігі бар пациенттер

Бүйрек функциясының жеңіл және орташа дәрежедегі жеткіліксіздігі бар пациенттерде дозаны түзету талап етілмейді. Пемброриа® препараты бүйрек функциясының ауыр дәрежелі жеткіліксіздігі бар пациенттерде зерттелмеген.

Бауыр  функциясының жеткіліксіздігі бар пациенттер

Бауыр функциясының жеңіл және орташа дәрежедегі жеткіліксіздігі бар пациенттерде дозаны түзету талап етілмейді. Пемброриа® препараты бауыр функциясының ауыр дәрежелі жеткіліксіздігі бар пациенттерде зерттелмеген.

Енгізу әдісі мен жолы

Инфузиялық ерітіндіні енгізу

Пемброриа®препаратын вена ішіне инфузия арқылы 30 минут бойы енгізу керек. Пемброриа® препаратын вена ішіне болюстік инъекция түрінде енгізуге болмайды.

Пемброриа® препаратын химиотерапиямен біріктірілім құрамында тағайындаған кезде бірінші кезекте Пемброриа® препаратын енгізу керек. Сондай-ақ, біріктірілімде енгізілетін химиотерапиялық препараттарды тағайындау туралы ақпаратты қараңыз.

Дайындау және енгізу

• Дәрілік препараты бар құтыны жарықтан қорғалған жерде сақтау қажет. Мұздатып қатыруға болмайды.

• Пемброриа® препараты бар құтының температурасын бөлме температурасына дейін жеткізу керек. Құтыны ашық отта немесе су буында қыздырмаңыз.

• Препараты бар құтыны сұйылтылғанға дейін тоңазытқыштан тыс (25 °С-ден аспайтын температурада) 24 сағат бойы сақтауға болады.

• Парентералдық енгізуге арналған дәрілік препараттарды қолданар алдында бөгде бөлшектердің болуына және ерітіндінің түсінің өзгеруіне көзбен шолып тексеру керек. Пемброриа® препараты - түссізден ашық қоңыр түске дейінгі мөлдір немесе бозаңданатын ерітінді. Бөгде бөлшектер болған жағдайда препараты бар құтыны пайдалануға болмайды.

• Пемброриа® препаратының қажетті көлемін (4 мл-ге дейін, 100 мг) жинап және соңғы концентрациясы 1-ден 10 мг/мл-ге дейін сұйылтылған ерітінді дайындау үшін құрамында 0,9% натрий хлориді ерітіндісі немесе 5% глюкоза (декстроза) ерітіндісі бар инфузиялық қапшыққа құю қажет. Инфузиялық қапты абайлап айналдыра отырып, сұйылтылған ерітіндіні араластырыңыз.

• Дайындалған инфузиялық ерітіндіні мұздатып қатыруға болмайды.

• Препарат құрамында консерванттар жоқ. Сұйылтылған препаратты дереу қолдану керек. Егер Пемброриа® препаратының сұйылтылған ерітіндісі дайындалғаннан кейін бірден пайдаланылмаса, оны бөлме температурасында жалпы 24 сағатқа дейін сақтауға рұқсат етіледі. Сұйылтылған ерітіндіні тоңазытқышта 2-ден 8 °С-ге дейінгі температурада сақтауға рұқсат етіледі, бұл ретте сұйылтылған ерітіндіні дайындаудан инфузия аяқталғанға дейінгі жалпы уақыт жиынтығы 96 сағаттан аспауы керек. Тоңазытқыштан шығарылғаннан кейін және қолданар алдында құтыларды және/немесе инфузиялық қаптарды бөлме температурасына дейін жылыту керек.

• Сұйылтылған ерітіндіде жартылай мөлдір немесе ақ ақуыз бөлшектері болуы мүмкін. Инфузиялық ерітінді стерильді, апирогенді, тесігінің диаметрі 0,2-ден 5 мкм-ге дейінгі сүзгі ақуызымен төмен байланысатын, инфузиялық жүйеге енгізілген немесе жалғасқан вена ішіне енгізуге арналған жүйе арқылы 30 минут ішінде вена ішіне енгізіледі.

• Басқа дәрілік препараттарды Пемброриа® препараты енгізілетін инфузиялық жүйе арқылы енгізуге болмайды.

Препараттың құтыда қалған, пайдаланылмаған кез келген бөлігін тастау керек.

Инфузиялық ерітіндіні енгізу

• Инфузиялық ерітінді стерильді, апирогенді, тесік диаметрі 0.2–5.0 микрон сүзгі ақуызымен төмен байланысатын, инфузиялық жүйеге енгізілген немесе жалғасқан в/ і енгізуге арналған жүйе арқылы 30 минут ішінде в/і енгізіледі.

• Басқа дәрілік препараттарды сол в/і катетер арқылы енгізбеңіз.

• Препарат тек бір рет қолдануға арналған. Құтыда қалған пайдаланылмаған бөлікті утилизациялау керек.

• Пайдаланылмаған дәрілік препаратты немесе қалдықтарды жергілікті талаптарға сәйкес утилизациялау керек.

Артық дозалану жағдайында қабылдау қажет болатын шаралар

Қазіргі уақытта Пемброриа® препаратымен артық дозалану туралы ақпарат жоқ.

Артық дозаланған жағдайда жағымсыз реакциялардың белгілері мен симптомдарының болуына пациенттің жағдайын мұқият бақылау жүргізілуі керек және пациент тиісті симптоматикалық ем қабылдауы керек.

Дәрілік препаратты қолдану тәсілін түсіндіру үшін медицина қызметкеріне консультацияға жүгіну бойынша ұсынымдар

Препаратты осы емдеу шарасын жүргізу тәжірибесі бар дәрігер немесе орта медициналық қызметкер енгізеді.

ДП стандартты қолдану кезінде көрініс беретін жағымсыз реакциялар сипаттамасы және осы жағдайда қабылдау керек шаралар

Қауіпсіздік бейінінің түйіндемесі

Пембролизумаб көбінесе иммунитетке байланысты жағымсыз құбылыстармен ассоциацияланады. Олардың көпшілігі, соның ішінде ауыр реакциялар, тиісті ем қабылдағаннан немесе пембролизумабты қабылдауды тоқтатқаннан кейін жойылады (төмендегі «Жеке жағымсыз құбылыстардың сипаттамасы» бөлімін қараңыз). Төменде және 3-кестеде келтірілген жағымсыз реакциялардың даму жиілігі туралы мәліметтер себеп-салдарлық байланысты бағалауға қарамастан, барлық тіркелген жағымсыз реакцияларға негізделген.

Монотерапиядағы пембролизумаб

Монотерапия ретінде пембролизумабтың қауіпсіздігін бағалау төрт дозалау режимінде ісіктің әртүрлі типтері бар пациенттерде жүргізілді (3 аптада бір рет 2 мг/кг дс, 3 аптада бір рет 200 мг немесе 2 не 3 аптада бір рет 10 мг/кг дс).

Пациенттердің бұл популяциясында бақылау уақытының медианасы 8.5 айды құрады (1 күннен 39 айға дейінгі диапазонда) және пембролизумабты қолданғанда ең жиі кездесетін жағымсыз құбылыстар: шаршағыштық, диарея және жүрек айну болды. Монотерапия ретінде қолданғанда хабарланған жағымсыз құбылыстардың көпшілігі 1 немесе 2 ауырлық дәрежесінде болды. Ең ауыр жағымсыз құбылыстар иммунитетке байланысты жағымсыз құбылыстар және ауыр инфузиялық реакциялар болды. Иммундық жүйемен байланысты жағымсыз реакциялардың жиілігі барлық дәрежелер үшін 36.1%-ды және адъювантты режимде пембролизумаб монотерапиясы үшін 3-5 дәрежелер үшін 8.9%-ды және барлық дәрежелер үшін 24.2%-ды және метастаздық ауруды емдеу жағдайында 3-5 дәрежелер үшін 6.4%-ды құрады. Адъювантты режимде иммундық жүйемен байланысты жаңа жағымсыз реакциялар анықталған жоқ.

Пембролизумаб химиотерапиямен біріктірілімде

Емдеуді бастағанға дейін біріктірілген терапия құрамында қолданған кезде біріктірілімге кіретін ісікке қарсы барлық препараттарды медициналық қолдану жөніндегі нұсқаулықты қараңыз.

Клиникалық зерттеулерде химиотерапиямен біріктірілімде пембролизумабтың қауіпсіздігін бағалау әр 3 апта сайын 200 мг, 2 мг/кг дс немесе 10 мг/кг дс пембролизумаб қабылдайтын ісіктердің әртүрлі типтері бар пациенттерде жүргізілді.

Пациенттердің бұл тобында ең көп таралған жағымсыз реакциялар анемия, жүрек айну, шаршағыштық, нейтропения, іш қату, алопеция, диарея, құсу және тәбеттің төмендеуі болды. 3-5 дәрежелі ӨҰЖО бар пациенттерде жағымсыз реакциялардың пайда болу жиілігі пембролизумабпен және химиотерапиямен біріктірілген терапияда 67%-ды және тек химиотерапияны қолданғанда 66%-ды құрады, БМЖО бар пациенттерде бұл көрсеткіштер пембролизумабты қосумен біріктірілген терапия үшін 85%-ды және цетуксимабпен біріктірілген химиотерапия үшін 84%-ды, ал өңеш карциномасы бар пациенттерде - пембролизумабпен біріктірілген терапия үшін 86%-ды және тек химиотерапия үшін 83%-ды құрады, СБҮНО бар пациенттерде – пембролизумабпен біріктірілген терапия үшін 80% және тек химиотерапия үшін 77%-ды, ал жатыр мойны обыры бар пациенттерде бұл көрсеткіштер пембролизумабпен біріктірілімде 82%-ды және тек химиотерапия үшін 75%-ды құрады.

Пембролизумаб тирозинкиназа тежегішімен (TKI) біріктірілімде

Акситинибпен немесе ленватинибпен біріктірілген терапия құрамында қолданған кезде акситинибке немесе ленватинибке арналған медициналық қолдану жөніндегі нұсқаулықты (SmPC) қараңыз. Таралған ЖЖО-ға қатысты ленватинибтің қауіпсіздігі туралы қосымша ақпарат алу үшін Киспликс препаратының медициналық қолдану жөніндегі нұсқаулығын, ал эндометрийдің таралған обыры туралы қосымша ақпарат алу үшін Ленвима препаратының медициналық қолдану жөніндегі нұсқаулығын қараңыз. Бауыр ферменттерінің деңгейі жоғарылаған кезде акситинибтің қауіпсіздігі туралы қосымша ақпаратты “Айрықша нұсқаулар” бөлімінен қараңыз.

Таралған ЖЖО кезіндегі пембролизумабтың акситинибпен немесе ленватинибпен біріктірілімдегі және эндометрийдің таралған обыры кезіндегі ленватинибпен біріктірілімдегі қауіпсіздігі таралған ЖЖО бар немесе эндометрийдің таралған карциномасы бар пациенттерде бағаланды, олар клиникалық зерттеулерде әр 3 апта сайын 200 мг пембролизумабты 5 мг акситинибпен тәулігіне екі рет немесе 20 мг ленватинибпен тәулігіне бір рет жағдайға байланысты қабылдады. Пациенттердің бұл топтарында ең көп таралған жағымсыз реакциялар диарея, гипертония, гипотиреоз, шаршағыштық, тәбеттің төмендеуі, жүрек айну, артралгия, құсу, салмақ жоғалту, дисфония, іштің ауыруы, протеинурия, алақан-табанның эритродизестезия синдромы, бөртпе, стоматит, іш қату, қаңқа-бұлшықет ауыруы, бас ауыруы және жөтел болды. ЖЖО бар пациенттердегі 3-5 дәрежелі жағымсыз реакциялар акситинибпен немесе ленватинибпен біріктірілген пембролизумаб үшін 80%-ды және тек сунитиниб үшін 71%-ды құрады. Эндометрий карциномасы бар пациенттерде 3-5 дәрежелі жағымсыз реакциялар ленватинибпен біріктірілген пембролизумаб үшін 89%-ды және тек химиотерапия үшін 73%-ды құрады.

Жағымсыз реакциялардың кестелік түйіндемесі

Пембролизумабты монотерапия ретінде немесе химиотерапиямен немесе ісікке қарсы басқа препараттармен біріктірілімде қабылдаған пациенттерде байқалатын жағымсыз құбылыстар 3-кестеде берілген.

Бұл реакциялар ағзалар жүйесі мен жиілігі бойынша жіктелген. Жиілік өте жиі (≥1/10); жиі (≥ 1/100, < 1/10); жиі емес (≥ 1/1 000, < 1/100); сирек (≥ 1/10 000, < 1/1 000); өте сирек (<1/10 000); белгісіз (қолда бар деректер бойынша бағалау мүмкін емес) ретінде анықталған. Әр топта жиілігі бойынша бөлінген жағымсыз құбылыстар олардың ауырлығының кему ретімен ұсынылады.

Тек пембролизумабты немесе біріктірілген терапия компоненттерін тағайындағанда пайда болатын жағымсыз реакциялар, егер бұл реакциялар біріктірілген терапиямен жүргізілген клиникалық зерттеулерде хабарланбаған болса да, осы дәрілік препараттармен біріктірілімде емдеу кезінде пайда болуы мүмкін. Пембролизумабты біріктірілген қолдану кезіндегі қауіпсіздік туралы қосымша ақпаратты біріктірілген терапияның тиісті компоненттері үшін медициналық қолдану жөніндегі нұсқаулықтан қараңыз.

3-кесте. Пембролизумаб қабылдаған пациенттердегі жағымсыз құбылыстар

Келесі терминдер бір оқиғаны емес, денсаулық жағдайын сипаттайтын өзара байланысты оқиғалар тобы болып табылады.

Жекелеген жағымсыз құбылыстардың сипаттамасы

Пембролизумабты төрт дозалау режимінде (әр 3 апта сайын 2 мг/кг, әр 2 немесе 3 апта сайын 10 мг/кг немесе әр 3 апта сайын 200 мг) тағайындалған пациенттерде келесі иммунитетке байланысты жағымсыз құбылыстар туралы мәліметтер алынды. Көрсетілген жағымсыз құбылыстары бар пациенттерді жүргізу жөніндегі ұсынымдар «Арнайы сақтандырулар» бөлімінде сипатталған.

Иммунитетке байланысты жағымсыз құбылыстар

Иммунитетке байланысты пневмонит

Пневмонит пембролизумабпен емделген 4.2% пациентте дамыды, оның ішінде 2, 3, 4 немесе 5-ауырлық дәрежесі сәйкесінше пациенттердің 1.9%, 1.1%, 0.2% және 0.1% пайызында. Пневмониттің дамуына дейінгі уақыттың медианасы 3.9 айды (2 күннен 27.2 айға дейінгі диапазонда) құрады. Ұзақтық медианасы 2.0 айды құрады (1 күннен 51.0+ айға дейінгі диапазонда).

Пневмонит кеуде қуысы ағзаларына сәулелену жүргізілген пациенттерде (8.1%) кеуде қуысы ағзаларына сәулелену жүргізілмеген пациенттерге (3.9%) қарағанда жиі дамыды. Пневмонит пациенттердің 1.7% -ында пембролизумабты тоқтатуға әкелді. Пневмонит 190 пациентте толығымен жойылды, ал 6-ында - салдары болды.

ӨҰЖЕО бар пациенттерде пневмонит 5.7% пациентте дамыды, оның ішінде 2, 3, 4 немесе 5- дәрежесі пациенттердің сәйкесінше 2.2%, 1.7%, 0.5% және 0.4%-ында дамыды. ӨҰЖЕО бар пациенттерде пневмонит кеуде ағзаларының алдыңғы сәулеленуін алған пациенттің 8.9% -ында дамыды. кХЛ бар пациенттерде пневмонит (барлық дәрежелер) сәйкесінше 5.2% - дан 10.8% - ға дейін дамыды.

Иммунитетке байланысты колит

Колит пембролизумаб қабылдаған 2.1% пациентте дамыды, оның ішінде 2, 3 немесе 4- дәрежелі сәйкесінше 0.6%, 1.1% және 0.1% пациентте. Колиттің дамуына дейінгі уақыттың медианасы 4.3 айды (2 күннен 24.3 айға дейінгі диапазонда) құрады. Колит пациенттердің 0.6% -ында пембролизумабты тоқтатуға әкелді. Колит 130 пациентте жойылды, 2 пациентте – салдарымен болды. Пембролизумабты монотерапия ретінде қабылдаған ЖЖО бар пациенттерде колит жиілігі 6.5%-ды (барлық дәрежелер), 3 -дәрежелі – 2.0%-ды және 4- дәрежелі – 1.3%-ды құрады.

Иммунитетке байланысты гепатит

Гепатит пембролизумабпен емделген пациенттердің 1.0%-ында дамыды, оның ішінде 2, 3 немесе 4- дәрежелі сәйкесінше 0.2%, 0.7% және 0.1% пациентте. Гепатиттің дамуына дейінгі уақыттың медианасы 3.5 айды құрады (8 күннен 26.3 айға дейінгі диапазонда). Ұзақтық медианасы 1.3 айды құрады (1 күннен 29.0+ айға дейінгі диапазонда). Гепатит пациенттердің 0.5% -ында пембролизумабты тоқтатуға әкелді. Гепатит 60 науқаста жазылды.

Иммунитетке байланысты нефрит

Нефрит пембролизумабты монотерапия ретінде қабылдаған пациенттердің 0.5%-ында дамыды, оның ішінде 2, 3 немесе 4 -дәрежелі жағдайлар сәйкесінше 0.1%, 0.2% және <0.1% пациентте. Нефриттің дамуына дейінгі уақыттың медианасы 4.2 айды құрады (12 күннен 21.4 айға дейінгі диапазонда). Ұзақтық медианасы 3.3 айды құрады (6 күннен 28.2+ айға дейінгі диапазонда). Пациенттердің 0.2%-ында нефриттің дамуына байланысты пембролизумабпен емдеуді тоқтату қажет болды. Нефрит 20 пациентте шешілді, 5 пациентте асқыну байқалды. Пембролизумабты пеметрекседпен және платина препаратымен біріктірілімде қабылдаған жалпақ жасушалы емес ҰЖЕӨО бар пациенттерде нефриттің пайда болу жиілігі 1.4%-ды құрады: 3 дәрежелі – 0.8%, 4 дәрежелі – 0.4%.

Иммунитетке байланысты эндокринопатия

Бүйрекүсті безі қыртысының жеткіліксіздігі пембролизумаб қабылдаған пациенттердің 0.9%-ында дамыды, оның ішінде 2, 3 немесе 4- дәрежелі сәйкесінше 0.4%, 0.4% және 0.1% пациентте. Бүйрекүсті безі қыртысының жеткіліксіздігінің дамуына дейінгі уақыттың медианасы 5.4 айды құрады (1 күннен 23.7 айға дейінгі диапазонда). Орташа ұзақтыққа қол жеткізілген жоқ (3 күннен 40.1+ айға дейінгі диапазонда). Бүйрекүсті безі қыртысының жеткіліксіздігі пациенттердің 0.2% - ында пембролизумабты тоқтатуға әкелді. Бүйрекүсті безі қыртысының жеткіліксіздігі 17 пациентте жойылды, 11 пациентте асқынулармен болды.

Гипофизит пембролизумаб қабылдаған пациенттердің 0.7%-ында дамыды, оның ішінде 2, 3 немесе 4- дәрежелі сәйкесінше 0.3%, 0.3% және <0.1% пациентте. Гипофизиттің дамуына дейінгі уақыттың медианасы 5.9 айды құрады (1 күннен 17.7 айға дейінгі диапазонда). Ұзақтық медианасы 3.6 айды құрады (3 күннен 48.1+ айға дейінгі диапазонда). Гипофизит пациенттердің 0.2% -ында пембролизумабты тоқтатуға әкелді. Гипофизит 15 пациентте жойылды, 8 пациентте – салдары болды.

Гипертиреоз пембролизумаб қабылдаған пациенттердің 5.2%-ында дамыды, 2 немесе 3 -дәрежелі жағдайларды қоса алғанда, сәйкесінше 1.4% және 0.1% пациентте дамыды. Гипертиреоздың дамуына дейінгі уақыттың медианасы 1.4 айды құрады (1 күннен 23.2 айға дейінгі диапазонда). Ұзақтық медианасы 1.6 айды құрады (4 күннен 43.1+ айға дейінгі диапазонда). Гипертиреоз пациенттердің 0.1% -ында пембролизумабты тоқтатуға әкелді. Гипертиреоз 315 пациентте жойылды (79.9%), 11-інде-салдарымен шешілді. Пембролизумабпен монотерапияны адъювантты терапия ретінде қабылдаған ЖЖО және меланомасы бар пациенттерде гипертиреоздың жиілігі 10.9%-ды құрады, олардың көпшілігі 1 немесе 2- дәрежелі болды.

Гипертиреоз пембролизумаб қабылдаған пациенттердің 12.3%-ында дамыды, 2 немесе 3 -дәрежелі жағдайларды қоса алғанда, сәйкесінше 9.0% және 0.1% пациентте дамыды. Гипертиреоздың дамуына дейінгі уақыттың медианасы 3.4 айды құрады (1 күннен 25.9 айға дейінгі диапазонда). Ұзақтық медианасына қол жеткізілген жоқ (2 күннен 63.0+ айға дейінгі диапазонда). Пациенттердің 0.2%-ында гипотиреоздың дамуына байланысты пембролизумабпен емдеуді тоқтату қажет болды. Гипотиреоз 200 (21.3%) пациентте шешілді, 16-сында асқынулармен болды. кХЛ бар пациенттерде гипотиреоздың жиілігі 17%-ды құрады, олардың барлығы 1 немесе 2- дәрежелі болды. Пембролизумабты монотерапия ретінде қабылдаған БМЖО бар пациенттерде гипотиреоздың жиілігі 16.1%-ды (барлық дәрежелер), 3 -дәрежелі – пациенттердің 0.3%-ын құрады. Платина препаратымен және 5-ФУ химиотерапиясымен біріктірілімде пембролизумабпен ем қабылдаған БМЖО бар пациенттерде гипотиреоздың пайда болу жиілігі 15.2%-ды құрады, олардың барлығы 1 немесе 2- дәрежелі болды. Пембролизумабты акситинибпен немесе ленватинибпен біріктірілімде қабылдаған пациенттерде гипотиреоздың жиілігі 46.2%-ды (барлық дәрежелер), 3 немесе 4 -дәрежелі – 0.8%-ды құрады. Пембролизумабпен монотерапияны адъювантты терапия ретінде қабылдаған ЖЖО және меланомасы бар пациенттерде гипертиреоздың жиілігі 17.7%-ды құрады, олардың көпшілігі 1 немесе 2- дәрежелі болды.

Иммунитетке байланысты терінің жағымсыз реакциялары

Иммунитетке байланысты терінің ауыр реакциялары пембролизумаб қабылдаған пациенттердің 1.7%-ында, соның ішінде 2, 3, 4 немесе 5-дәрежелі жағдайлар пациенттердің сәйкесінше 0.1%, 11.3%, < 0.1% және <0.1% -ында дамыды. Терінің ауыр реакцияларының пайда болу уақытының медианасы 3.0 айды (2 күннен 25.5 айға дейін) құрады. Ұзақтық медианасы 1.9 айды құрады (1 күннен 47.1+ айға дейінгі диапазонда). Терінің ауыр реакциялары пациенттердің 0.2% - ында пембролизумабты қолдануды тоқтатуға әкелді. Терінің ауыр реакциялары 93 пациентте шешілді, 2 пациентте – салдарымен шешілді.

Стивенс-Джонсон синдромы мен уытты эпидермалық некролиздің сирек жағдайлары байқалды, кейде өліммен аяқталған («Қолдану жөніндегі ұсынымдар» және «Арнайы сақтандыруларды» қараңыз).

Классикалық Ходжкин лимфомасы кезіндегі аллогендік гемопоэздік дің жасушаларын трансплантациялаудың (ГДЖТ) асқынулары

Классикалық Ходжкин лимфомасы бар 14 пациент пембролизумабпен емдегеннен кейін гемопоэздік дің жасушаларының аллогендік трансплантациясына ұшырады. Олардың ішінде 6 пациентте «трансплантат қожайынға қарсы қожайынға» жедел реакциясы (ТҚҚР) дамыды, 1 пациентте – ТҚҚР созылмалы реакциясы, өлім жағдайлары болған жоқ, 2 пациентте қарқындылығы төмендеген кондициялау режимдерінен кейін бауырдың ауыр венооклюзиялық ауруы дамыды, бір жағдай өлімге әкелді. Трансплантациядан кейін бір пациентте қабылдау синдромы дамыды.

Классикалық Ходжкин лимфомасы бар 32 пациент пембролизумабпен емдегеннен кейін гемопоэздік дің жасушаларының аллогендік трансплантациясына ұшырады. Оның ішінде 16 пациентте жедел «трансплантация қожайынға қарсы» реакциясы (ТҚҚР) дамыды, 7-інде ТҚҚР созылмалы реакциясы дамыды, осы пациенттердің 2-і қайтыс болды. Бірде-бір пациентте бауырдың ауыр венооклюзиялық ауруы дамыған жоқ. Трансплантациядан кейін бірде бір пациентте қабылдау синдромы болған жоқ.

Классикалық Ходжкин лимфомасы бар 14 пациент пембролизумабпен емдегеннен кейін гемопоэздік дің жасушаларының аллогендік трансплантациясына ұшырады. Оның ішінде 8 пациентте «трансплантат қожайынға қарсы» реакциясы (ТҚҚР) дамыды, 3 пациентте ТҚҚР созылмалыреакциясы дамыды, өлім жағдайлары болған жоқ. Бірде-бір пациентте бауырдың ауыр венооклюзиялық ауруы дамыған жоқ. Трансплантациядан кейін бір пациентте қабылдау синдромы дамыды.

Пембролизумабты ЖЖО емдеу үшін акситинибпен біріктірілімде қолданған кезде бауыр ферменттері деңгейінің жоғарылауы

Пембролизумабты акситинибпен біріктіріп қолданған кезде бұрын ем қабылдамаған ЖЖО бар пациенттерде 3 және 4- дәрежелі АЛТ (20%) және AСT (13%) деңгейінің күтілгеннен жоғары жоғарылау жиілігі байқалды. АЛТ деңгейінің жоғарылауына дейінгі уақыттың медианасы 2.3 айды құрады (7 күннен 19.8 айға дейінгі диапазонда). АЛТ деңгейі қалыптың жоғарғы шегінен ≥3 есе жоғарылаған пациенттерде (2-4 дәреже), АЛТ деңгейі 94% жағдайда 0-1 дәрежеге дейін төмендеді. AЛТ деңгейі жоғары пациенттердің 59%-ы жүйелі кортикостероидтық терапияны қабылдады. Осы көрсеткіштердің қалыпқа келуі байқалған 84% пациентке пембролизумабпен (3%), не акситинибпен (31%) немесе екі препараттың біріктірілімімен (50%) монотерапия қайта тағайындалды. Осы пациенттердің 55%-ында АЛТ қалыптың жоғарғы шегінен >3 есе қайта жоғарылаған жоқ, ал АЛТ қалыптың жоғарғы шегінен >3 есе қайта жоғарылаған барлық пациентте осы көрсеткіштердің қалпына келуі байқалды. Бауыр тарапынан 5 -дәрежелі жағымсыз құбылыстары болған жоқ.

Зертханалық көрсеткіштердің қалыптан ауытқуы

Пембролизумабпен монотерапия алған пациенттерде зертханалық көрсеткіштердің бастапқы деңгейден 3 немесе 4 дәрежеге дейін ауытқуы байқалғандардың үлесі мынадай болды: лимфоциттер санының төмендеуі – 9.4%-ында, натрий деңгейі – 7.4% -ында, гемоглобин - 5.8% -ында, фосфат деңгейінің төмендеуі -5.3%-ында, глюкоза деңгейінің жоғарылауы – 5.3%, АЛТ-3.3%, АСТ-3.1%, сілтілі фосфатаза – 2.6%, калий деңгейінің төмендеуі - 2.3%, калий деңгейінің жоғарылауы – 2.1%, нейтрофилдер деңгейінің төмендеуі-1.9%, тромбоциттер деңгейінің төмендеуі -1.8%, кальций деңгейінің жоғарылауы - 1.8%, билирубиннің жоғарылауы – 1.7%, кальций деңгейінің төмендеуі - 1.5%, альбумин деңгейінің төмендеуі – 1.4%, креатинин деңгейінің жоғарылауы – 1.3%, глюкоза деңгейінің жоғарылауы – 1.2%, лейкоциттер санының төмендеуі - 0.8%, магний деңгейінің жоғарылауы – 0.7%, натрий – 0.5%-ында, гемоглобин деңгейінің жоғарылауы – 0.4% -ында және магний деңгейінің төмендеуі пациенттердің 0.2% -ында байқалды.

Химиотерапиямен біріктірілімде пембролизумабпен ем қабылдаған пациенттерде зертханалық көрсеткіштердің бастапқы деңгейден 3 немесе 4- дәрежеге дейін ауытқуы байқалғандардың үлесі мынадай болды: нейтрофилдер деңгейінің төмендеуі – 44.0%, лейкоциттер саны – 29.4%, лимфоциттер саны – 26.9%, гемоглобин деңгейі - 22.1%, тромбоциттер - 13.2%, натрий – 11.0%, фосфат – 7.7%, АЛТ деңгейінің жоғарылауы – 6.8%, калий деңгейінің төмендеуі – 6.8%, глюкоза деңгейінің жоғарылауы – 6.1%, АСТ – 5.6%, кальций деңгейінің төмендеуі - 3.5%, калий деңгейінің жоғарылауы - 3.2% -ында, креатинин деңгейінің жоғарылауы – 2.9%-ында, альбумин деңгейінің төмендеуі - 2.2%-ында, сілтілі фосфатаза – 2.1% -ында, билирубин деңгейінің жоғарылауы – 2.0%-ында, кальций деңгейінің жоғарылауы – 2.0%-ында, ХҚҚ протромбин жоғарылауы – 1.3%-ында, глюкоза деңгейінің төмендеуі – 1.2%-ында және натрий деңгейінің жоғарылауы – 0.5 пациентте байқалды.

Пембролизумабты акситинибпен немесе ленватинибпен біріктірілімде қабылдаған пациенттерде бастапқы деңгейден 3 немесе 4 дәрежелі зертханалық ауытқуларға ығысу байқалған пациенттердің үлесі келесідей болды: 23.0%-ында липаза деңгейінің жоғарылауы (пембролизумаб пен акситинибті қабылдаған пациенттерде өлшенбеген), лимфоциттер санының төмендеуі – 12.0%, натрий деңгейінің төмендеуі - 11.4%, амилаза деңгейінің жоғарылауы - 11.2%, триглицеридтер деңгейінің жоғарылауы – 11.2%, АЛТ деңгейінің жоғарылауы - 10.4%, АСТ - 8.9%, глюкоза деңгейінің жоғарылауы - 7.8%, фосфаттар деңгейінің төмендеуі - 6.8%, калий деңгейінің төмендеуі - 6.1%, калий деңгейінің жоғарылауы - 5.1%, холестерин деңгейінің жоғарылауы – 4.5%, креатинин деңгейінің жоғарылауы - 4.4%, гемоглобин деңгейінің төмендеуі - 4.2%, магний деңгейінің төмендеуі – 4.0%, нейтрофилдер деңгейінің төмендеуі - 3.5%, сілтілі фосфатаза деңгейінің жоғарылауы - 3.1%, тромбоцитоз – 3.0% - ында, билирубин деңгейінің жоғарылауы – 2.8% - ында, гипокальциемия - 2.2%-ында, лейкопения - 1.7%-ында, магний деңгейінің жоғарылауы - 1.6%-ында, протромбин ХҚҚ жоғарылауы - 1.5%-ында, глюкоза деңгейінің төмендеуі-1.4% – ында, альбумин деңгейінің төмендеуі – 1.2% -ында, гиперкальцемия – 1.2%-ында, натрий деңгейінің жоғарылауы – 0.4% және гемоглобин – пациенттердің 0.1%-ында.

Иммуногенділік

Пембролизумабты 3 аптада бір рет 2 мг/кг, 3 аптада бір рет 200 мг немесе монотерапия ретінде 2 немесе 3 аптада бір рет 10 мг/кг дозада қабылдаған пациенттердің 1.8% -ында пембролизумабқа антиденелерді тестілеу нәтижелері оң болды, бұл ретте пациенттердің 0.4% -ында пембролизумабқа қарсы бейтараптандыратын антиденелер болды. Пембролизумабты байланыстыратын немесе бейтараптандыратын антиденелердің пайда болуымен байланысты фармакокинетика немесе қауіпсіздік бейініндегі өзгерістерді растайтын деректер жоқ.

Педиатриялық популяция

Ең жиі кездесетін жағымсыз реакциялар (педиатриялық пациенттердің кем дегенде 20% -ында тіркелген) гипертермия (33%), құсу (30%), бас ауыруы (26%), іштің ауыруы (22%), анемия (21%), жөтел (21%) және іш қату (20%) болды. Монотерапия кезінде хабарланған жағымсыз реакциялардың көпшілігінің ауырлық дәрежесі 1 немесе 2 болды. Пациенттердің 47.2% - ында 1 немесе одан да көп 3-5 дәрежелі жағымсыз реакциялар болды, олардың 3.1% пациентте өлімге әкелетін 1 немесе одан да көп жағымсыз реакциялар болды.

Қазіргі уақытта адъювантты терапиямен емделген IIB, IIC және III сатыдағы меланомасы бар жасөспірімдерде пембролизумабтың қауіпсіздігі туралы ұзақ мерзімді деректер жоқ.

Күтілетін дәрілік реакциялар туындағанда медицина қызметкеріне, фармацевтикалық қызметкерге немесе, дәрілік препараттардың тиімсіздігі туралы хабарламаларды қоса, дәрілік препараттарға болатын жағымсыз реакциялар (әсерлер) жөніндегі ақпараттық деректер базасына тікелей хабарласу керек

Қазақстан Республикасы Денсаулық сақтау министрлігі Медициналық және фармацевтикалық бақылау комитетінің «Дәрілік заттар мен медициналық бұйымдарды сараптау ұлттық орталығы» ШЖҚ РМК

http://www.ndda.kz

Қосымша мәліметтер

Дәрілік препарат құрамы

4 мл ерітінді бар бір құтыда

белсенді зат – пембролизумаб*, 100 мг.

*Пембролизумаб — рекомбинантты ДНҚ технологиясы арқылы қытай атжалманының анабездік жасушаларында өндірілетін 1 (PD-1) жасушаның бағдарламаланатын өлім рецепторына гуманизацияланған моноклоналды антидене (Fc-фрагментіндегі реттіліктің өзгеруін тұрақтандыратын IgG4/каппа изотоп).

Қосымша заттар: трегалоза дигидрат, глицин, полоксамер 188, гистидин гидрохлориді моногидраты, гистидин, инъекцияға арналған су.

Сыртқы түрінің, иісінің, дәмінің сипаттамасы

Инфузия үшін ерітінді дайындауға арналған концентрат.

Түссізден ашық қоңыр түске дейінгі мөлдір немесе бозаңданатын сұйықтық.

Шығарылу түрі және қаптамасы

Инфузия үшін ерітінді дайындауға арналған концентрат, 25 мг/мл.

4 мл препараттан «flip-off» типті пластик қақпағы бар алюминий қалпақшамен қаусырылған, бромбутил резеңке тығынмен тығындалған I гидролитикалық классты түссіз бейтарап шыныдан жасалған құтыға салынады. Әр құтыға өздігінен желімденетін заттаңба жапсырылады.

1 құтыдан медициналық қолдану жөніндегі нұсқаулықпен (қосымша парақпен) бірге картон қорапшаларға немесе ПВХ үлбірінен жасалған пішінді ұяшықты қаптамадағы 1 құтыдан медициналық қолдану жөніндегі нұсқаулықпен бірге (қосымша парақпен) картон қорапшаға салынады.

Картон қорапшаға бірінші ашылуы бақыланатын заттаңбаны жапсыруға рұқсат етіледі.

2 жыл.

Жарамдылық мерзімі өткеннен кейін қолдануға болмайды.

Жарықтан қорғалған жерде, 2 °C-ден 8°C-ге дейінгі температурада сақтау керек.

Мұздатып қатыруға болмайды.

Жарықтан қорғау үшін түпнұсқалық картон қаптамасында сақтау керек.

Балалардың қолы жетпейтін жерде сақтау керек!

Рецепт арқылы

Өндіруші туралы мәліметтер

«Қарағанды фармацевтикалық кешені» ЖШС Қазақстан Республикасы 100009, Қарағанды қ., Ғазалиев көш., 16 құрылыс, Тел. (7212) 908051, факс (7212)90-65-49, e-mail: kphk@kphk.kz

Тіркеу куәлігінің ұстаушысы

«ӨК-137» ЖШҚ, Ресей, Мәскеу қ., Силино қала іші аумақтық муниципалдық округі, Зеленоград қ., 5557- өткел, 2-үй.

Тел.: +7 (812) 380 49 33

Факс: +7 (812) 380 49 34

Электрондық пошта: biocad@biocad.ru

Қазақстан Республикасы аумағында тұтынушылардан дәрілік заттардың сапасына қатысты шағымдарды (ұсыныстарды) қабылдайтын және дәрілік заттың тіркеуден кейінгі қауіпсіздігін қадағалауға жауапты ұйымның атауы, мекенжайы және байланыс деректері (телефон, факс, электрондық пошта)

«Қарағанды фармацевтикалық кешені» ЖШС

Қазақстан Республикасы

100009, Қарағанды қ., Ғазалиев көш., 16 құрылыс

Тел. (7212) 90-80-43, факс: (7212) 90-65-49

e-mail: kphk@kphk.kz, medinfo@kphk.kz