Максилин

Максилин

Кларитромицин

Лиофилизированный порошок для приготовления раствора для инфузий, 500 мг

Один флакон содержит

активное вещество- кларитромицин - 500 мг;

вспомогательные вещества: кислота лактобионовая, натрия гидроксид.

Белый или почти белый лиофилизированный порошок

Антибактериальные препараты для системного использования. Макролиды, линкозамиды и стрептограмины. Макролиды. Кларитромицин.

Код АТХ J01FA09

Фармакокинетика

Кларитромицин и его основной активный 14-ОН-метаболит хорошо распределяются по всем тканям и жидким средам организма. Концентрация в тканях, как правило, в несколько раз выше, чем в сыворотке крови. Наибольшая концентрация регистрировалась в печени и легких. Ниже приведены примеры значений концентрации в тканях и в сыворотке крови:

Максимальные концентрации (Сmax) кларитромицина составляют 5.16 мкг/мл после инфузии 500 мг кларитромицина в течение 1 часа.

Сmax 14-ОН-кларитромицина составляют 0.66 мкг/мл после инфузии 500 мг кларитромицина.

Период полувыведения кларитромицина зависит от дозы препарата и составляет от 3.8 ч до 4.5 ч. Период полувыведения 14-ОН-кларитромицина составляет 7.3 часа (при введении 500 мг).

В равновесном состоянии значения площади под кривой «концентрация – время» (AUC) с увеличением дозы изменялись непропорционально, то есть имела место нелинейная зависимость значений AUC - 22.29 ч•мкг/мл при введении дозы 500 мг за 1 час. Значения AUC 14-ОН-кларитромицина находились в пределах от 8.16 ч•мкг/мл до 14.76 ч•мкг/мл.

Фармакодинамика.

Кларитромицин – действующее вещество Максилина – полусинтетический антибиотик группы макролидов. Антибактериальное действие Максилина определяется его связыванием с 5OS-рибосомальной субъединицей чувствительных бактерий и угнетением биосинтеза белка. Препарат обнаруживает высокую эффективность in vitro против широкого спектра аэробных и анаэробных грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов, включая госпитальные штаммы. Минимальные ингибирующие концентрации (МИК) кларитромицина обычно в два раза ниже, чем МИК эритромицина.

Кларитромицин in vitro высокоэффективен против Legionella pneumophila и Mycoplasma pneumoniae. Кларитромицин действует бактерицидно против Helicobacter pylori, активность кларитромицина при нейтральном рН выше, чем при кислом рН. In vitro и in vivo данные свидетельствуют о высокой эффективности кларитромицина против клинически значимых штаммов микобактерий. Исследования in vitro показали, что штаммы Enterobacteriaceae и Pseudomonas, как и грамотрицательные бактерии, не продуцирующие лактозу, нечувствительны к кларитромицину.

Кларитромицин активен в отношении большинства штаммов следующих микроорганизмов.

Аэробные грамположительные микроорганизмы:

Staphylococcus aureus

Streptococcus pneumoniae

Streptococcus pyogenes

Listeria monocytogenes.

Аэробные грамотрицательные микроорганизмы:

Haemophilus influenzae

Haemophilus parainfluenzae

Moraxella catarrhаlis

Neisseria gonorrhоeae

Legionella pneumophila

Другие микроорганизмы:

Mycoplasma pneumoniae

Chlamydia pneumoniae (TWAR)

Микобактерии:

Mycobacterium leprae

Mycobacterium kansasii

Mycobacterium chelonae

Mycobacterium fortuitum,

Mycobacterium avium сomplex (MAC), которые включают Mycobacterium avium, Mycobacterium Intracellulare.

Бета-лактамазы микроорганизмов не влияют на эффективность Максилина.

Большинство метициллин- и оксациллинрезистентых штаммов стафилококков не чувствительны к Максилину.

Helicobacter рylori

Кларитромицин активен in vitro относительно большинства штаммов таких микроорганизмов, однако клиническая эффективность и безопасность его применения не установлены.

Аэробные грамположительные микроорганизмы:

Streptococcus agalactiae

Streptococci (группы C,F,G)

Viridans group streptococci.

Аэробные грамотрицательные микроорганизмы:

Bordetella pertussis

Pasteurella multocida

Другие микроорганизмы:

Chlamydia trachomatis

Анаэробные грамположительные микроорганизмы:

Clostridium perfringens

Peptococcus niger

Propionibacterium acnes

Анаэробные грамотрицательные микроорганизмы:

Bacteriodes melaninogenicus

Спирохеты:

Borrelia burgdorferi

Treponema pallidum

Кампилобактерии:

Campylobacter jejuni.

Основным метаболитом кларитромицина в организме человека является микробиологически активный 14-гидроксикларитромицин (14-ОН–кларитромицин). Для большинства микроорганизмов микробиологическая активность метаболита равна или в 1 - 2 раза слабее, чем у материнской субстанции, за исключением H. influenzae, в отношении которого эффективность метаболита в 2 раза выше.

• инфекции верхних дыхательных путей

• инфекции нижних дыхательных путей

• инфекции кожи и мягких тканей

Для взрослых в возрасте от 18-ти лет и старше средняя доза Максилина составляет 500 мг 2 раза в день с интервалом 12 часов в виде внутривенной длительной (в течение 60 минут) инфузии после разведения препарата в необходимом инфузионном растворе.

Для подростков (12-18 лет) дозировка такая же, как и для взрослых.

Максилин не применяется для болюсного или внутримышечного введения.

Применение у пациентов с микобактериальной инфекцией.

Больным с локализованными и диссеминированными микобактериальными инфекциями, вызванными M.аvium, M.Intracellulare, M.chelonae, M.fortuitum, M.kansasii, рекомендованная доза Максилина для взрослых составляет 1.0 г в сутки в виде 2 инфузий.

У пациентов с тяжелой формой заболевания прием препарата внутривенно проводят от 2 до 5 дней, после чего врач по возможности назначает пероральный прием.

Применение у пациентов с почечной недостаточностью: у пациентов с почечной недостаточностью (клиренс креатинина менее 30 мл/мин) доза Максилина должна быть уменьшена до половины обычной рекомендованной дозы.

Приготовление инфузионного раствора.

1. Подготовить начальный раствор для внутривенного введения, добавляя 10 мл стерильной воды для инъекций во флакон с 500 мг лиофилизированного порошка Максилина. Следует применять только стерильную воду для инъекций, поскольку другие растворители могут привести к образованию осадка. Не применять растворители, содержащие консерванты или неорганические соли.

2. Химическая и физическая стабильность сохраняется в течение 48 ч при хранении при температуре 5 С и 24 ч – при температуре 25 С. С микробиологической точки зрения, разведенный препарат должен сразу же использоваться. Если он не будет использован немедленно, следует обеспечить его хранение в асептических условиях, обычно не дольше 24 ч при температуре от 2 до 8 С.

3. Перед введением начальный раствор Максилина (500 мг в 10 мл стерильной воды для инъекций) следует развести минимум в 250 мл одного из следующих растворителей: 5 % декстроза в лактатном растворе Рингера, 5 % декстроза, лактатный раствор Рингера, 5 % декстроза в 0.3 % хлориде натрия, Нормосол-М в 5 % декстрозе, Нормосол-R в 5 % декстрозе, 5 % декстроза в 0.45 % натрия хлорида и 0.9 % натрия хлорид.

4. Химическая и физическая стабильность сохраняется в течение 48 ч при хранении при температуре 5 С и 6 ч – при температуре 25 С. С микробиологической точки зрения, разведенный препарат должен сразу же использоваться. Если он не будет использован немедленно, следует обеспечить его хранение в асептических условиях, обычно не дольше 24 ч при температуре от 2 до 8 С.

Никакие лекарства или реагенты не должны добавляться к инфузионному раствору Максилина, пока не будет определено их влияние на химическую и физическую стабильность раствора антибиотика.

Самыми частыми и общими побочными реакциями при лечении кларитромицином взрослых и детей являются боль в животе, диарея, тошнота, рвота и искажение вкуса. Эти побочные реакции обычно мягко выраженные и согласовываются с известным профилем безопасности макролидных антибиотиков. Во время клинических исследований не было выявлено существенных различий в частоте этих побочных реакций между группами пациентов с микобактериальными инфекцииями и другими видами инфекций. Побочные реакции распределены по частоте возникновения: очень частые ≥ 1/10, частые ≥1/100 и ≤1/10, нечастые ≥1/1.000 и ≤ 1/100.

Очень часто

• флебит в месте введения1

Часто

• бессонница

• головная боль

• дизгевзия (нарушение вкусовой чувствительности), искажение вкуса

• вазодилатация1

• тошнота, боль в животе, рвота, диспепсия, диарея

• отклонение от нормы функциональных тестов печени

• сыпь, гипергидроз

  • боль в месте введения1, воспаление в месте введения1

Нечасто

• целлюлит1, кандидамикоз, гастроэнтерит2

  • инфекция3, вагинальные инфекции

• лейкопения, нейтропения4, тромбоцитемия3, эозинофилия4

• анафилактоидные реакции1, гиперчувствительность

• анорексия, снижение аппетита

• тревожность, нервозность3

• потеря сознания1, дискинезия1, головокружение, сонливость, тремор

• вертиго, ухудшение слуха, звон в ушах

• остановка сердца1, фибрилляция предсердий1, удлинение интервала QT на ЭКГ, экстрасистолия1, учащенное сердцебиение

• астма1, носовое кровотечение2, эмболия сосудов легких1

• эзофагит1, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь2, гастрит, прокталгия2, стоматит, глоссит, вздутие живота4, запор, сухость во рту, отрыжка, метеоризм

• холестаз4, гепатит4, повышение уровня АЛТ, АСТ, ГГТП4

• буллезный дерматит1, зуд, крапивница, макуло-папулёзная сыпь3

• мышечные спазмы3, скелетно-мышечная ригидность1, миалгия2

  • повышение креатинина крови1, повышение мочевины крови1

• недомогание4, лихорадка3, астения, боль в груди4, озноб4, повышенная утомляемость4

• изменение соотношения альбумин-глобулин1, повышение уровня щелочной фосфатазы в сыворотке крови4, повышение уровня лактатдегидрогеназы в сыворотке крови4

Единичные сообщения

1,2,3,4 О данных побочных реакциях сообщалось только при применении препарата в форме: 1 – порошка лиофилизированного для приготовления раствора для инфузий, 2 – таблеток пролонгированного действия, 3 – суспензии, 4 – таблеток немедленного высвобождения.

Постмаркетинговые сообщения (при практическом применении)

Частота неизвестна, так как об этих реакциях сообщалось добровольно из неустановленной популяции пациентов. Не всегда возможно точно установить их частоту либо причинную связь с приемом препарата. Общий опыт применения Максилина составляет более чем 1 миллиард пациенто-дней.

• псевдомембранозный колит, эризипелоид

• агранулоцитоз, тромбоцитопения

• анафилактическая реакция, отек Квинке

• психозы, спутанность сознания, деперсонализация, депрессия, дезориентация, галлюцинации, кошмарные сновидения, мания

• мышечные спазмы, агевзия (потеря вкусовой чувствительности), паросмия, аносмия, парестезия

• потеря слуха

• пируэтная желудочковая тахикардия (torsades de pointes), желудочковая тахикардия

• кровоизлияние

• острый панкреатит, изменение цвета языка, изменение цвета зубов

• печеночная недостаточность, гепатоцеллюлярная желтуха

• синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, медикаментозная кожная реакция, которая сопровождается эозинофилией и системными проявлениями (DRESS), акне

• рабдомиолиз2 (в некоторых сообщениях о возникновении рабдомиолиза Максилин применяли одновременно c другими лекарственными препаратами, которые связаны с развитием рабдомиолиза (такими как статины, фибраты, колхицин или алопуринол)), миопатия

  • почечная недостаточность, интерстициальный нефрит

• повышение международного нормализованного соотношения, увеличение протромбинового времени, изменение цвета мочи.

У больных СПИДом и других пациентов с нарушением иммунной системы, применявших высокие дозы кларитромицина дольше, чем рекомендуется для лечения микобактериальных инфекций, не всегда можно отличить побочные реакции, связанные с применением препарата, и симптомы основного или сопутствующих заболеваний.

У взрослых больных, которые получали препарат в суточной дозе 1000 мг, наиболее частыми побочными эффектами были тошнота, рвота, нарушение вкуса, боль в животе, диарея, сыпь, вздутие живота, головная боль, запор, нарушение слуха, повышение содержания АЛТ и АСТ. Не часто возникали диспноэ, бессонница и сухость во рту. У 2–3 % пациентов наблюдалось значительное повышение уровней АЛТ и АСТ и значительное снижение количества лейкоцитов и тромбоцитов в крови. У нескольких пациентов наблюдалось повышение содержания мочевины в крови.

• гиперчувствительность к антибиотикам из группы макролидов или к одному из вспомогательных веществ;

• совместное назначение Максилина со следующими препаратами:

-астемизол, цизаприд, пимозид, терфенадин

- алкалоидами спорыньи (например, эрготамин или дигидроэрготамин)

- мидазолам для перорального применения

-ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы (статинины), которые широко метаболизируются CYP3A4 (ловастатин или симвастатин)

- колхицин

- тикагрелор или ранолазин;

• удлинение интервала QT в анамнезе (врожденное или установленное приобретенное удлинение интервала QT), желудочковая сердечная аритмия (включая двунаправленную тахикардию);

• гипокалиемия (риск увеличения интервала QT);

• тяжелая печеночная недостаточность;

• тяжелая почечная недостаточность;

• детский возраст до 12 лет;

• беременность и период лактации (грудного вскармливания).

Совместное применение следующих лекарственных препаратов с Максилином строго противопоказано, так как их сочетание может вызвать тяжелые последствия взаимодействия:

Цизаприд, пимозид, астемизол и терфенадин

У пациентов, одновременно применявших кларитромицин и цисаприд, было отмечено повышение уровня цизаприда. Это может привести к увеличению интервала QT и сердечной аритмии, включая желудочковую тахикардию, фибрилляцию желудочков и двунаправленную тахикардию. Аналогичные явления были зафиксированы у пациентов, одновременно применявших кларитромицин и пимозид.

Есть сведения об изменении метаболизма терфенадина при приеме макролидов, что в отдельных случаях вызывает сердечную аритмию с увеличением интервала QT, тахикардию желудочков, фибрилляцию желудочков и двунаправленную тахикардию.

Алкалоиды спорыньи

Постмаркетинговые исследования показывают, что совместный прием кларитромицина и эрготамина или дигидроэрготамина может привести к токсическому действию спорыньи, проявляющемуся в виде спазма сосудов, ишемии конечностей и других тканей, включая центральную нервную систему. Одновременное применение Максилина и алкалоидов спорыньи противопоказано.

Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (статины)

Следует с осторожностью назначать совместное применение Максилина со статинами.

Совместный прием Максилина с ловастатином или симвастатином противопоказан, так как эти статины в значительной степени метаболизируются CYP3A4, а наличие кларитромицина вызывает увеличение их концентрации в плазме, из-за чего увеличивается риск развития миопатии и рабдомиолиза. Есть сведения о случаях возникновения рабдомиолиза у пациентов, одновременно принимавших кларитромицин с данными статинами. Если применение Максилина является обязательным, то прием ловастатина или симвастатина прекращают на время применения Максилина.

В случае если одновременное применение Максилина и статинов неизбежно, следует рассмотреть возможность назначения статина, который не зависит от метаболизма CYP3A, например, флувастатина. Рекомендуется выписывать минимально возможную дозу статина. У пациентов необходимо отслеживать признаки и симптомы миопатии.

Влияние других лекарственных препаратов на терапевтическую эффективность Максилина

Препараты, индуцирующие CYP3A (например, рифампицин, фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал, зверобой) могут ускорить метаболизм кларитромицина. Это может привести к снижению терапевтической концентрации кларитромицина, что приведет к снижению эффективности Максилина. Кроме того, может потребоваться отслеживание уровней других лекарственных средств, которые повышают CYP3A, они могут повышаться вследствие ингибирующего действия кларитромицина на CYP3A (см. также инструкцию по медицинскому применению соответствующего ингибитора CYP3A4). Известно, что одновременный прием рифабутина и Максилина приводит к увеличению уровня рифабутина и снижению уровня кларитромицина в сыворотке, а также увеличение риска увеита.

Известно, что следующие препараты либо вызывают, либо теоретически могут вызывать изменение циркулирующей концентрации кларитромицина. Может потребоваться корректировка дозы Максилина. Также следует рассмотреть другие варианты лечения.

Эфавиренц, невирапин, рифампицин, рифабутин и рифапентин

Сильные индукторы метаболической системы цитохрома P450, такие как эфавиренц, невирапин, рифампицин, рифабутин и рифапентин могут ускорять метаболизм кларитромицина, таким образом, снижая его уровень в плазме с одновременным увеличением уровней 14(R)-гидрокси-кларитромицина (14-OH-кларитромицина), метаболита, который также проявляет микробиологическую активность. Так как микробиологическое воздействие кларитромицина и 14-OH-кларитромицина на различные бактерии отличается, то совместный прием Максилина с индукторами энзимов может препятствовать желаемому терапевтическому эффекту.

Этравирин

При приеме этравирина, экспозиция Максилина снижается, а концентрация его активного метаболита, 14-OH-кларитромицина, повышается. Так как 14-OH-кларитромицин является менее эффективным средством против микобактериального комплекса (MAC), общая эффективность препарата в отношении данного патогена может измениться. По этой причине, для лечения MAC следует рассмотреть альтернативные варианты лечения.

Флуконазол

Одновременный прием 200 мг флуконазола в день и 500 мг кларитромицина дважды в день у 21 здорового добровольца привел к повышению средней равновесной минимальной концентрации кларитромицина (Cmin) и площади под кривой (AUC) на 33% и 18%, соответственно.

Равновесные концентрации активного метаболита 14-ОН-кларитромицина значительно не изменялись при совместном применении с флюконазолом. Коррекция дозы Максилина не требуется.

Ритонавир

Исследование фармакокинетики показало, что одновременный прием 200 мг ритонавира каждые восемь часов и кларитромицина каждые 12 часов, приводит к заметному ингибированию метаболизма кларитромицина. При совместном приеме с ритонавиром, Cmax кларитромицина увеличлась на 31%, Cmin снизилась на 182%, AUC увеличилась на 77%. Было отмечено практически полное ингибирование образования 14-OH-кларитромицина. Из-за широкого терапевтического диапазона уменьшение дозы кларитромицина у пациентов с нормальной функцией почек не требуется. У пациентов с почечной недостаточностью необходима коррекция дозы: при CLCR 30–60 мл/мин дозу Максилина необходимо снизить на 50 %, при CLCR < 30 мл/мин – на 75 %. Дозы Максилина, превышающие 1 г/день, не следует применять вместе с ритонавиром. Аналогичные корректировки дозы следует проводить у пациентов с нарушением функции почек при применении ритонавира в качестве фармакокинетического усилителя вместе с другими ингибиторами ВИЧ-протеазы, включая атазанавир и саквинавир.

Влияние Максилина на другие лекарственные препараты

Антиаритмические препараты

По данным постмаркетинговых отчетов, зафиксированы случаи возникновения двунаправленной тахикардии (torsades de pointes) при одновременном приеме кларитромицина с хинидином или дизопирамидом.

При одновременном приеме Максилина с данными препаратами рекомендуется проводить ЭКГ-мониторирование для своевременного выявления удлинения интервала QT. Во время терапии Максилином следует следить за концентрациями данных препаратов в сыворотке крови. Также в постмаркетинговых отчетах зафиксированы случаи гипогликемии при одновременном приеме кларитромицина и дизопирамида. При одновременном приеме Максилина и дизопирамида следует отслеживать уровень глюкозы в крови.

Пероральные гипогликемические средства и инсулин

Отдельные гипогликемические препараты, такие как натеглинид и репаглинид, могут вызывать ингибирование кларитромицином энзима CYP3A, из-за чего при их одновременном приеме может развиться гипогликемия. Рекомендуется тщательное наблюдение за уровнем глюкозы у больных сахарным диабетом при применении Максилина.

Взаимодействие с CYP3A

Совместное применение Максилина, известного как ингибитор фермента CYP3A, и любого другого препарата, в основном метаболизирующегося CYP3A, может привести к повышению концентрации последнего в плазме крови, что, в свою очередь, может усилить или продлить его терапевтический эффект и риск возникновения побочных реакций.

Следует соблюдать осторожность при применении Максилина у пациентов, получающих терапию лекарственными средствами – субстратами CYP3A, особенно если CYP3A-субстрат имеет узкий терапевтический диапазон (например, карбамазепин) и/или экстенсивно метаболизируется этим энзимом.

Может понадобиться изменение дозы и мониторинг сывороточных концентраций лекарственного средства, метаболизирующегося CYP3A у пациентов, которые одновременно применяют Максилин.

Известно, что следующие лекарственные препараты или группы препаратов метаболизируются одним и тем же CYP3A изоферментом: альпразолам, астемизол, карбамазепин, цилостазол, цизаприд, циклоспорин, дизопирамид, алкалоиды рожков, ловастатин, метилпреднизолон, мидазолам, омепразол, пероральные антикоагулянты (например, варфарин), пимозид, хинидин, рифабутин, сильденафил, симвастатин, такролимус, терфенадин, триазолам и винбластин, но этот список не полный. Подобный механизм взаимодействия отмечен при применении фенитоина, теофиллина и вальпроата, которые метаболизируются другим изоферментом системы цитохрома Р450.

Омепразол

Имеются результаты исследования на взрослых здоровых добровольцах, которые принимали одновременно пероральную форму Максилина (500 мг каждые 8 часов) и омепразол (40 мг ежедневно). При приеме одновременно с кларитромицином было отмечено увеличение равновесной концентрации омепразола в плазме (увеличение Cmax, AUC0-24 и t1/2 на 30%, 89% и 34%, соответственно). Среднее значение показателя pH в желудке составило 5.2 при приеме омепразола отдельно и 5.7 при приеме омепразола совместно с кларитромицином.

Силденафил, тадалафил и варденафил

Существует вероятность увеличения плазменных концентраций ингибиторов фосфодиэстеразы (сильденафила, тадалафила и варденафила) при их совместном применении с Максилином, что может потребовать уменьшения дозы ингибиторов фосфодиэстеразы.

Теофиллин, карбамазепин

Результаты клинических исследований показывают, что присутствует небольшое, но статистически значимое (p≤0,05) увеличение циркулирующей концентрации теофиллина и карбамазепина при совместном приеме с Максилином.

Толтеродин

Толтеродин главным образом метаболизируется 2D6-изоформой цитохрома Р450 (CYP2D6). Однако у пациентов без CYP2D6 метаболизм происходит через CYP3A. В данной популяции угнетение CYP3A приводит к значительному повышению плазменных концентраций толтеродина. Для таких пациентов понижение дозы толтеродина может быть необходимым при его применении с ингибиторами CYP3A, такими как Максилин.

Триазолобензодиазепины (например, алпразолам, мидазолам, триазолам)

При одновременном назначении мидазолама и таблеток кларитромицина (500 мг дважды в день), AUC мидазолама увеличивалась в 2.7 раза при внутривенном введении мидазолама. При внутривенном применении мидазолама с Максилином следует проводить тщательный мониторинг состояния пациента для своевременной коррекции дозы.

При оромукозальном пути введения мидазолама может исключаться предсистемная элиминация препарата, что наиболее вероятно приведет к взаимодействию подобному тому, которое наблюдается при внутривенном введении мидазолама, а не при пероральном.

Следует соблюдать те же меры предосторожности при применении других бензодиазепинов, которые метаболизируются CYP3A, включая триазолам и альпразолам. Для бензодиазепинов, элиминация которых не зависит от CYP3A (темазепам, нитразепам, лоразепам), развитие клинически значимого взаимодействия с Максилином маловероятно.

Имеются постмаркетинговые сообщения о лекарственном взаимодействии и развитии побочных явлений со стороны центральной нервной системы (такие как сонливость и спутанность сознания) при совместном применении Максилина и триазолама. Следует наблюдать за пациентом, учитывая возможность увеличения фармакологических эффектов со стороны ЦНС.

Взаимодействие с другими лекарственными препаратами

Колхицин является субстратом как для CYP3A, так и для эффлюксного переносчика Р-гликопротеина. Известно, что Максилин и другие макролиды являются ингибиторами CYP3A и Р-гликопротеина. В случае одновременного применения Максилина и колхицина, ингибирование кларитромицином Р-гликопротеина и CYP3A может привести к увеличению экспозиции колхицина. Совместный прием Максилина и колхицина противопоказан.

Дигоксин считается субстратом P-гликопротеина (Pgp). Известно, что кларитромицин способен угнетать Pgp. При одновременном применении, угнетение Pgp может привести к повышению экспозиции дигоксина. При постмаркетинговом наблюдении было выявлено повышение концентрации дигоксина в сыворотке крови пациентов, получающих Максилин совместно с дигоксином. У некоторых пациентов развились признаки дигиталисной токсичности, в том числе потенциально фатальные аритмии. Следует тщательно контролировать концентрации дигоксина в сыворотке крови пациентов при его применении с Максилином.

Зидовудин

Одновременный пероральный прием Максилина в таблетках и зидовудина взрослыми ВИЧ-инфицированными пациентами может привести к снижению равновесной концентрации зидовудина. Максилин оказывает воздействие на абсорбцию зидовудина при их одновременном приеме перорально, этого в существенной степени можно избежать путем соблюдения 4-часового интервала между приемами Максилина и зидовудина. Это взаимодействие не возникает у пациентов-детей, инфицированных ВИЧ при приеме суспензии Максилина одновременно с зидовудином и дидеоксиинозином. Вероятность подобного взаимодействия при внутривенном введении Максилина крайне мала.

Фенитоин и вальпроат

По результатам спонтанных и опубликованных отчетов отмечается взаимодействие между ингибиторами CYP3A, такими как Максилин, и препаратами, в метаболизме которых CYP3A теоретически не участвует (например, фенитоин и вальпроат).

При совместном назначении таких препаратов с Максилином рекомендуется проводить анализ их уровня в сыворотке. Есть сведения об увеличении концентрации этих препаратов в сыворотке.

Двунаправленное взаимодействие с лекарственными препаратами

Атазанавир

Кларитромицин и атазанавир являются субстратами и ингибиторами CYP3A. Есть подтверждение двунаправленного взаимодействия между этими препаратами. Совместное применение Максилина (500 мг два раза в день) и атазанавира (400 мг один раз в день) приводит к увеличению экспозиции кларитромицина в два раза, снижению экспозиции 14-OH-кларитромицина на 70%, и увеличению AUC атазанавира на 28%. Так как кларитромицин характеризуется значительным терапевтическим окном, снижение дозы Максилина у пациентов с нормальной функцией почек не требуется. Для пациентов со средней почечной недостаточностью (клиренс креатинина от 30 до 60 мл/мин) доза Максилина должна быть снижена на 50%. Для пациентов с клиренсом креатинина менее 30 мл/мин доза Максилина должна быть снижена на 75% путем использования соответствующей лекарственной формы. При совместном приеме с ингибиторами протеазы доза Максилина не должна превышать 1000 мг в день.

Блокаторы кальциевых каналов

Из-за риска развития артериальной гипотензии следует с осторожностью применять Максилин одновременно с блокаторами кальциевых каналов, метаболизирующимися CYP3A4 (например, верапамил, амлодипин, дилтиазем). При взаимодействии могут повышаться плазменные концентрации как кларитромицина, так и блокаторов кальциевых каналов. У пациентов, получавших кларитромицин вместе с верапамилом, наблюдались артериальная гипотензия, брадиаритмии и лактоацидоз.

Итраконазол

Кларитромицин и итраконазол являются субстратами и ингибиторами CYP3A, приводя к двусторонне направленному лекарственному взаимодействию. Кларитромицин может повышать плазменные уровни итраконазола, тогда как итраконазол может увеличивать уровни кларитромицина в плазме крови. При применении итраконазола вместе с Максилином, пациенты должны находиться под пристальным наблюдением врача для выявления проявлений и симптомов усиленного или пролонгированного фармакологического эффекта.

Саквинавир

Кларитромицин и саквинавир являются субстратами и ингибиторами CYP3A. Есть подтверждение двунаправленного взаимодействия между этими препаратами. Исследование на 12 здоровых добровольцах показало, что одновременный прием Максилина (500 мг два раза в день) и саквинавира (в мягких желатиновых капсулах, 1200 мг три раза в день) вызывает увеличение равновесных показателей саквинавира AUC и Cmax на 177% и 187% по сравнению с приемом саквинавира отдельно. Показатели кларитромицина AUC и Cmax увеличились примерно на 40% по сравнению с приемом Максилина отдельно. Результаты исследования показали, что в случае применения исследуемых дозировок и лекарственных форм, коррекция дозы не требуется. Результаты исследования лекарственной формы в виде мягких желатиновых капсул могут не соответствовать показателям саквинавира в твердых желатиновых капсулах. Результаты исследования взаимодействия с саквинавиром могут не соответствовать показателям при прохождении комбинированной терапии саквинавиром и ритонавиром. В случае, если саквинавир назначается одновременно с ритонавиром, следует учитывать возможное воздействие ритонавира на кларитромицин.

Длительное или повторное применение антибиотика может вызвать избыточный рост нечувствительных бактерий и грибов. При возникновении суперинфекции следует прекратить применение препарата и начать соответствующую терапию.

С осторожностью следует применять препарат у пациентов с умеренной и тяжелой почечной недостаточностью.

При приеме Максилина зафиксированы случаи возникновения дисфункции печени, в том числе повышение уровня печеночных ферментов и гепатоцеллюлярного или холестатического гепатита, с желтухой или без нее. Подобная дисфункция печени может быть тяжелой и обычно является обратимой. Также были зафиксированы случаи печеночной недостаточности со смертельным исходом, которые были связаны с серьезными сопутствующими заболеваниями и/или приемом сопутствующих лекарственных препаратов. При возникновении симптомов гепатита, таких как анорексия, желтуха, темная моча, зуд или болезненный живот, следует немедленно прекратить применение препарата.

Большая часть кларитромицина выводится через печень. Поэтому пациентам с нарушением функций печени нужно назначать данный антибиотик с осторожностью.

При приеме большинства антибактериальных препаратов, включая макролиды, были зафиксированы случаи псевдомембранозного колита, степень которого варьирует от средней до опасной для жизни.

При приеме большинства антибактериальных препаратов, включая Максилин, были зафиксированы случаи диареи, ассоциированной с Clostridium difficile (CDAD), степень которой варьирует от средней до летального колита. Прием антибактериальных препаратов изменяет нормальную флору кишечника, что приводит к повышенному росту C. difficile. Необходимо учитывать возможность возникновения CDAD у всех пациентов, которые страдают от диареи, вызванной приемом антибиотиков. Необходимо составить тщательный медицинский анамнез, поскольку были зафиксированы случаи возникновения CDAD спустя два месяца после приема антибактериальных препаратов.

Колхицин

В постмаркетинговых отчетах сообщается о токсичности колхицина при совместном приеме с кларитромицином, особенно у пациентов преклонного возраста, некоторые из которых страдали почечной недостаточностью. У некоторых пациентов были зафиксированы случаи летального исхода (см. раздел «Лекарственные взаимодействия»). Совместный прием Максилина и колхицина противопоказан (см.раздел «Противопоказания»).

Следует с осторожностью назначать Максилин одновременно с триазолобензодиазепинами, такими как триазолам и мидазолам для внутривенного или оромукозального введения (см. раздел «Лекарственные взаимодействия»).

Удлинение интервала QT

При лечении макролидами, включая кларитромицин, наблюдалось удлинение реполяризации миокарда и интервала QT, сопряженных с риском развития сердечной аритмии и желудочковой тахикардии типа «пируэт» (torsades de pointes) (см. раздел «Побочные действия»). Вследствие того, что следующие ситуации могут приводить к повышенному риску развития вентрикулярной аритмии (включая желудочковую тахикардию типа «пируэт»), необходимо использовать Максилин с осторожностью у следующих пациентов:

• у пациентов с ишемической болезнью сердца, тяжелой сердечной недостаточностью, нарушениями проводимости или клинически значимой брадикардией

• у пациентов с нарушениями электролитного баланса, такими как гипомагниемия. Максилин не должен применяться у пациентов с гипокалиемией (см. раздел «Противопоказания»);

• у пациентов, одновременно принимающих другие лекарственные препараты, которые могут вызвать увеличение QT (см. раздел «Лекарственные взаимодействия»);

• одновременное назначение Максилина с астемизолом, цизапридом, пимозидом и терфенадином противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

• Максилин нельзя применять пациентам с врожденным или установленным приобретенным удлинением интервала QT или желудочковой аритмией в анамнезе (см.раздел «Противопоказания»).

Пневмония

Поскольку возможна резистентность Streptococcus pneumoniae к макролидам, важно проводить тест на чувствительность при назначении Максилина для лечения негоспитальной пневмонии. В случае госпитальной пневмонии Максилин нужно применять в комбинации с другими соответствующими антибиотиками.

Инфекции кожи и мягких тканей незначительной и средней тяжести

Наиболее частыми возбудителями подобных инфекций являются Staphylococcus aureus и Streptococcus pyogenes, которые также могут быть резистентными к макролидам. Следовательно, необходимо проводить исследование на восприимчивость. В случаях, если использование бета-лактамных антибиотиков невозможно (например, из-за аллергии), наиболее предпочтительными являются другие препараты, например, клиндамицин. В настоящее время, макролиды используются лишь для лечения отдельных видов инфекционного поражения кожи и мягких тканей, например, заболеваний, вызванных Corynebacterium minutissimum, угрей обыкновенных и ползучей эритемы, а также в ситуациях, когда невозможно лечение пенициллином.

В случае если наблюдаются серьезные острые гиперчувствительные реакции, такие как анафилаксия, синдром Стивенса – Джонсона, токсикодермальный некролиз или лекарственная кожная реакция, сопровождающаяся эозинофилией и системными проявлениями, применение Максилина следует немедленно прекратить и срочно оказать соответствующее лечение.

Максилин следует с осторожностью назначать совместно с препаратами, которые индуцируют цитохромный энзим CYP3A4.

Также следует учитывать возможное перекрестное сопротивление между кларитромицином и другими макролидными препаратами, а также линкомицином и клиндамицином.

Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (статины):

Следует с осторожностью назначать совместный прием Максилина со статинами. Есть сведения о возникновении рабдомиолиза у пациентов, одновременно принимавших кларитромицин и статины. У таких пациентов необходимо отслеживать признаки и симптомы миопатии. В случае если одновременное применение Максилина и статинов неизбежено, рекомендуется выписывать минимально возможную дозу статина. Следует рассмотреть возможность назначения статина который не зависит от метаболизма CYP3A, например, флувастатина.

Совместный прием Максилина с ловастатином или симвастатином противопоказан.

Пероральные гипогликемические средства и инсулин

При одновременном применении Максилина и пероральных гипогликемических средств (например, производных сульфонилмочевины), а также инсулина, может возникнуть значительная гипогликемия. Рекомендуется тщательное наблюдение за уровнем глюкозы.

Пероральные антикоагулянты

Детский возраст

Клинические испытания были проведены с использованием детских дозировок суспензий кларитромицина у детей от 6 месяцев до 12 лет. Таким образом, детям этого возраста можно применять препарат в форме суспензии.

Беременность и период кормления грудью

Безопасность Максилина во время беременности и грудного вскармливания младенцев не была установлена. На основе переменных результатов, полученных в результате исследований на мышах, крысах, кроликах и обезьянах, возможность неблагоприятного воздействия на развитие плода не могут быть исключены. Не следует назначать беременным женщинам без тщательной оценки соотношения польза/риск, особенно в первые три месяца беременности.

Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами

Данные относительно влияния Максилина на способность управления автомобилем и механизмами отсутствуют. Следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и механизмами, учитывая потенциальную возможность головокружения, вертиго, спутанности сознания и дезориентации, которые могут возникнуть при применении данного препарата.

Симптомы: прием большого количества кларитромицина внутрь может вызвать появление нежелательных симптомов со стороны желудочно-кишечного тракта. Есть сведения об одном пациенте с биполярным расстройством в анамнезе, который принял 8 г кларитромицина, после чего у него развились изменения психического состояния, параноидальное поведение, гипокалиемия и гипоксемия.

Лечение: побочные реакции, сопровождающие передозировку следует лечить путем немедленной элиминации неабсорбированного препарата и поддерживающей терапии. Как и в отношении других макролидов, маловероятно, что гемодиализ или перитонеальный диализ существенно влияют на содержание кларитромицина в сыворотке крови.

Лиофилизированный порошок для приготовления раствора для инфузий, 500 мг.

Препарат, эквивалентный 500 г кларитромицина, помещают в стеклянные флаконы (тип I) вместимостью 15 мл, укупоренные серой бромбутиловой резиновой пробкой с алюминиевой крышкой, которая имеет колпачок с отрывной накладкой.

По 1 флакону вместе с инструкцией по медицинскому применению на государственном и русском языках вкладывают в пачку из картона.

Хранить в оригинальной упаковке, при температуре не выше 25° C.

48 часов (при температуре 2° C - 8° C) или 24 часа (при температуре не выше 25° C) после разведения в 10 мл воды для инъекций.

6 часов (при температуре не выше 25° C) или 48 часов (при температуре 2° С - 8° С), после разведения в 250 мл соответствующего разбавителя.

Хранить в недоступном для детей месте!

3 года

Не применять по истечении срока годности.

По рецепту

ANFARM HELLAS S.A.

61st km NAT.RD.ATHENS-LAMIA

Schimatari Viotias, 32009, Greece

+30 22620 58391

ANFARM HELLAS S.A. Греция

Адрес организации на территории Республики Казахстан, принимающей претензии (предложения) по качеству лекарственных средств от потребителей и ответственной за пострегистрационное наблюдение за безопасностью лекарственного средства:

ИП Утегенова Б.А.

010000, Казахстан, г. Астана, ул. Рамазан, 33, кв. 9

Тел/факс +7(701)7076181

e-mail: b.utegenova_ip@mail.ru

18