МайДэкла

МайДэкла

Даклатасвир

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 60 мг

Одна таблетка содержит

активное вещество - даклатасвира дигидрохлорид, 66.00 мг (эквивалентно даклатасвиру 60.00 мг),

вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, целлюлоза микрокристаллическая силикатированная, натрия кроскармеллоза, магния стеарат, кремния диоксид коллоидный безводный,

состав оболочки: Opadry зеленый 03В5100521, вода очищенная2.

1 В составе: HPMC 2910/гипромеллоза 6 мПас (Е 464) - 62.50 % (ФСША*, ЕФ*, ЯФ*), FD&C синий#2/индигокармин AL 3%-5% (Е 132) - 13.00 % (JECFA, JSFA, JP MO), титана диоксид (Е 171) - 8.75 % (ФСША*, ЕФ*, ЯФ*), железа оксид желтый (Е 172) - 7.00 % (НФСША*), макрогол/полиэтиленгликоль 400 (Е 1521) - 6.25 % (НФСША*, ЕФ*, ЯФ*), FD&C синий#2/индигокармин алюминиевый лак 11%-14% (Е 132) - 2.50 % (JECFA, JSFA, JP MO)

2 Удаляется в процессе производства

Таблетки капсуловидной формы, с двояковыпуклой поверхностью, покрытые пленочной оболочкой зеленого цвета, с фаской и гравировкой «D» слева и «Т» справа от риски на одной стороне и «6» слева и «0» справа от риски на другой стороне таблетки.

Противоинфекционные препараты для системного использования. Противовирусные средства для системного применения. Противовирусные препараты прямого действия. Противовирусные препараты для лечения вирусного гепатита С. Даклатасвир.

Код АТХ J05АР07

Фармакокинетика

Фармакокинетические свойства даклатасвира оценивались у здоровых взрослых пациентов и у пациентов с хроническим вирусным гепатитом С (ХВГС). После приема многократных пероральных приемов даклатасвира в дозе 60 мг 1 раз в сутки в комбинации с пегинтерфероном альфа и рибавирином у пациентов, не получавших ранее лечение, с 1 генотипом ХВГС средние геометрические (CV%) значения Cmax даклатасвира составляет 1534 (58) нг/мл, значения (AUC0–24) - 14122 (70) нг·ч/мл и Cmin - 232 (83) нг/мл.

Всасывание

Даклатавир, принимаемый в форме таблетки, легко и быстро всасывается после приема нескольких пероральных доз с пиковыми концентрациями в плазме, достигаемыми от 1 до 2 часов.

Значения Сmax, AUC, Cmin даклатасвира в крови являются дозозависимыми, стабильный уровень даклатасвира в плазме крови наблюдается на 4 день применения препарата при приеме внутрь 1 раз в сутки. При дозе 60 мг не наблюдается различий в фармакокинетике препарата у больных гепатитом С и здоровых добровольцев. Исследования in vitro и in vivo показали, что даклатасвир является субстратом для Р-гликопротеина. Абсолютная биодоступность препарата составляет 67%.

Влияние пищи на пероральную абсорбцию

В исследованиях на здоровых добровольцах было установлено, что однократный прием даклатасвира 60 мг после приема пищи с высоким содержанием жира снижает Сmax препарата в крови на 28% и AUC на 23%, в сравнении с показателями, наблюдаемыми при приеме препарата натощак. Прием препарата после легкой пищи не изменял концентрацию препарата в крови.

Распределение

В равновесном состоянии, связывание даклатасвира с белками плазмы у пациентов с ВГС составляло приблизительно 99% и не зависело от дозы в изученном диапазоне доз (от 1 мг до 100 мг). У пациентов, получавших даклатасвир 60 мг перорально с последующей внутривенной дозой 100 мкг [13C,15N]-даклатасвира, расчетный объем распределения в установившемся состоянии составлял 47 л. Исследования in vitro показывают, что даклатасвир активно и пассивно транспортируется в гепатоциты. Активный транспорт опосредуется OCT1 и другими не идентифицированными транспотерами поглощения, но не органическим анионным транспортером (OAT) 2, натрий-таурохолатным полипептидным ко-транспортером (NTCP) или OATP.

Даклатасвир является ингибитором P-gp, OATP 1B1 и BCRP. In vitro, даклатасвир является ингибитором почечных транспортеров, OAT1 и 3 и OCT2, но не ожидается клинического воздействия на фармакокинетику субстратов этих транспортеров.

Биотрансформация

В исследованиях in vitro и in vivo установлено, что даклатасвир является субстратом изофермента CYP3A, при этом CYP3A4 является основной изоформой CYP, ответственной за метаболизм даклатасвира. Метаболиты, содержащие более 5% от концентрации исходного вещества, не обнаружены. Даклатасвир in vitro не ингибирует (IC50 > 40 мкМ) ферменты CYP 1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 или 2D6.

Выведение

После перорального приема здоровыми добровольцами однократных доз даклатасвира, меченного радиоактивным углеродом (14C-даклатасвир), 88% всей радиоактивности выводилось с калом (53% в неизмененном виде) и 6.6% выводилось с мочой (в основном в неизмененном виде). Эти данные указывают на то, что печень является основным органом для удаления даклатасвира у людей. Исследования in vitro показывают, что даклатасвир активно и пассивно транспортируется в гепатоциты. Активный транспорт опосредуется OCT1 и другими не идентифицированными транспортерами поглощения.

После многократного приема даклатасвира ВГС-инфицированными пациентами, терминальный период полувыведения даклатасвира варьируется от 12 до 15 часов. У пациентов, которые принимали даклатасвир в таблетках 60 мг с последующим внутривенным введением 100 мкг [13С, 15N]-даклатасвира, общий клиренс составлял 4.24 л/ч.

Особые группы пациентов

Пациенты с нарушением функции почек

Фармакокинетика даклатасвира после однократной пероральной дозы 60 мг была изучена у пациентов без вируса гепатита С, с почечной недостаточностью. По оценкам, несвязанная AUC даклатасвира была на 18%, 39% и 51% выше у пациентов с клиренсом креатинина (КК) 60, 30 и 15 мл/мин, соответственно, по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. Пациенты с терминальной стадией почечной недостаточности, требующие гемодиализа, имели 27%-ное увеличение AUC даклатасвира и 20%-ное увеличение несвязанной AUC по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек.

Печеночная недостаточность

Исследования фармакокинетики даклатасвира в дозе 30 мг проводили с участием пациентов с гепатитом C с легкой, умеренной (классы А-В по шкале Чайлда-Пью) и тяжелой степенью печеночной недостаточности (класс С по шкале Чайлда-Пью) в сравнении с пациентами без нарушения функции печени. Значения Сmax и AUC даклатасвира (свободного и связанного с белками) были ниже при наличии печеночной недостаточности по сравнению со значениями этих показателей у здоровых добровольцев, однако данное снижение концентрации не было клинически значимым.

Пожилые

Фармакокинетический анализ данных клинических исследований показал, что возраст не имеет явного влияния на фармакокинетику даклатасвира.

Дети

Фармакокинетика даклатасвира у педиатрических больных не изучалась.

Пол

Наблюдаются различия в общем клиренсе (CL/F) даклатасвира, при этом CL/F у женщин ниже, однако данное различие не является клинически значимым.

Раса

Фармакокинетический анализ данных клинических исследований по популяциям показал, что раса (категории «другие» [пациенты, которые не являются белыми, черными или азиатами] и «черными») может рассматриваться в качестве статистически значимого ковариата при видимом пероральном клиренсе даклатасвира (CL/F) и кажущемся объеме распределения (Vc/F), что приводит к несколько более высокой экспозиции по сравнению с белыми пациентами, но величина воздействия на экспозицию даклатасвира не является клинически значимой.

Фармакодинамика

Механизм действия

Даклатасвир является ингибитором неструктурного белка 5A (NS5A), многофункционального протеина, необходимого для репликации ВГС, и таким образом подавляет два этапа жизненного цикла вируса - репликацию вирусной РНК и сборку вирионов.

Противовирусная активность в культуре клеток

Даклатасвир является ингибитором комплекса репликации вируса гепатита С генотипов 1a и 1b со значениями эффективной концентрации (50% снижение, ЕС50) 0.003-0.050 и 0.001-0.009 нМ соответственно, в зависимости от метода анализа. Значения EC50 для даклатасвира в комплексе репликона составляют 0.003-1.25 нМ для генотипов 3a, 4a, 5a и 6a и 0.034-19 нМ для генотипа 2a, а также 0.020 нМ для генотипа 2a (JFH-1) ВГС.

Исследования на культуре клеток также показали усиление противовирусного действия препарата при совместном применении с интерфероном альфа и ингибиторами протеазы неструктурированного белка 3 (NS3), ненуклеозидными ингибиторами неструктурированного белака ВГС 5B (NS5B), нуклеозидными аналогами NS5B. Со всеми перечисленными группами препаратов не было отмечено антагонизма противовирусного эффекта.

Никакой клинически значимой противовирусной активности не наблюдалось в отношении ряда РНК и ДНК вирусов, включая ВИЧ, что подтверждает, что даклатасвир, который ингибирует специфические ВГС мишени, является высокоселективным для вируса гепатита С.

Резистентность в культуре клеток

Замены аминокислот, вызывающие резистентность к даклатасвиру у генотипов ВГС 1-4, были выделены в клеточной системе репликона и наблюдались в N-терминальной области 100 аминокислотного остатка NS5A. L31V и Y93Н являлись часто наблюдаемыми заменами в генотипе 1b, а замены М28Т, L31V/M, Q30E/H/R и Y93C/H/N были часто наблюдаемыми в

генотипе 1а. Эти замены вызывают низкий уровень резистентности (EC50 <1 нМ) для генотипа 1b и более высокие уровни резистентности для генотипа 1a (EC50 до 350 нМ). Наиболее резистентными вариантами с единичной заменой аминокислот в генотипе 2а и генотипе 3а были F28S (EC50 >300 нМ) и Y93H (EC50 >1000 нМ) соответственно. В генотипе 4 часто наблюдались замены аминокислоты при 30 и 93 (EC50 <16 нМ).

Перекрестная резистентность

Репликоны ВГС, экспрессирующие связанные с даклатасвиром резистентные замены, оставались полностью чувствительными к интерферону альфа и другим препаратам против ВГС с различными механизмами действия, такими как ингибиторы NS3-протеазы и NS5B-полимеразы (нуклеозидные и ненуклеозидные ингибиторы).

Клиническая эффективность и безопасность

В клинических исследованиях даклатасвир в сочетании с софосбувиром или с пегинтерфероном альфа и рибавирином, значения РНК ВГС плазмы измеряли с использованием теста COBAS TaqMan HCV (версия 2.0) для использования с системой High Pure с нижним пределом количественной оценки (LLOQ) 25 МЕ/мл. УВО был основной конечной точкой для определения показателя эффективности лечения ВГС, который определялся как РНК ВГС ниже LLOQ через 12 недель после окончания лечения (УВО12) для исследований AI444040, ALLY-1 (AI444215), ALLY-2 (AI444216), ALLY-3 (AI444218), AI444042 и AI444043, и как РНК ВГС, не обнаруживаемого через 24 недели после окончания лечения (УВО24) для исследования AI444010.

Даклатасвир в комбинации с софосбувиром

Эффективность и безопасность даклатасвира 60 мг один раз в день в комбинации с софосбувиром 400 мг один раз в день для лечения пациентов с хроническим ВГС оценивались в четырех исследованиях открытого типа (AI444040, ALLY-1, ALLY-2 и ALLY-3).

В исследовании AI444040, 211 взрослых пациентов с ВГС генотипом 1, 2 или 3 без цирроза печени получали даклатасвир и софосбувир с или без рибавирина. Среди 167 пациентов с 1-ым генотипом 126 были ранее нелеченые и 41 с ранее неудачной терапией ингибитором протеазы (боцепривир или телапревир).  Все 44 пациента с генотипом 2 ВГС (n=26) или 3 (n=18) ранее не получали лечение. Продолжительность лечения составила 12 недель для 82 пациентов с генотипом 1 ВГС, которые ранее не получали лечения, и 24 недели для всех других пациентов.  Средний возраст 211 пациента составлял 54 года (возраст от 20 до 70); 83% были белыми; 12% были чернокожими/афроамериканцами; 2% были азиатами; 20% были выходцами из Латинской Америки или латиноамериканцами. Средний балл по тесту FibroTest (валидированный неинвазивный диагностический анализ) составил 0.460 (диапазон от 0.03 до 0.89). Преобразование балла по FibroTest в соответствующий показатель METAVIR свидетельствует о том, что 35% всех пациентов (49% пациентов с предшествующим лечение, не имевшим успеха, 30% пациентов с генотипом 2 или 3) имели фиброз печени F3. У большинства пациентов (71%, в том числе 98% случаев предшествующих неудач с лечение ИП) имели IL-28B rs12979860 не-CC генотипы.

УВО12 был достигнут у 99% пациентов с 1 генотипом, 96% пациентов со 2 генотипом и 89% с 3 генотипом (см. таблицу 1 и 2). Ответ на лечение был достаточно быстрым (вирусная нагрузка на 4-й неделе показала, что более 97% пациентов ответили на терапию) и подтипы ВГС (1a/1b), IL28B генотип или применение рибавирина не оказывали влияние на ответ на терапию. Среди пациентов, не получавших ранее лечение, с результатами РНК ВГС на обеих последующих 12 и 24 неделе, соответствие между УВО12 и УВО24 составляло 99,5% независимо от продолжительности лечения.

У пациентов, не получавших ранее лечение, с генотипом 1 ВГС, которые получали 12-недельный курс лечения, наблюдался аналогичный ответ, как и у пациентов, получавших 24-недельный курс лечения (таблица 1).

Таблица 1: Результаты лечения, даклатасвир в сочетании с софосбувиром, при генотипе 1 ВГС в исследовании AI444040

* Пациенты, у которых отсутствовали данные на 12-й неделе наблюдения, считались ответившими на лечение, если следующее доступное значение РНК ВГС было <LLOQ. У одного пациента, ранее не получавшего лечения, отсутствовали данные как на 12-й, так и 24-й неделе.

Таблица 2: Результаты лечения, даклатасвир в сочетании с софосбувиром в течение 24 недель, пациенты, ранее не получавшие лечение с генотипом 2 или 3 ВГС в исследовании AI444040

* Пациенты, у которых отсутствовали данные на 12-й неделе наблюдения, считались ответившими на лечение, если следующее доступное значение РНК ВГС было <LLOQ. У одного пациента, ранее не получавшего лечения, отсутствовали данные как на 12-й, так и 24-й неделе.

** Пациент с повторной детекцией сывороточной РНК ВГС соответствовал первоначальному протоколу, с подтвержденной РНК ВГС <LLOQ, обнаруживаемой на 8 неделе лечения. Рецидив определялся как РНК ВГС ≥LLOQ в период наблюдения, после РНК ВГС <LLOQ в конце лечения. Рецидив включает наблюдения через 24 недели.

Пациенты с прогрессирующим циррозом и после трансплантации печени (ALLY-1)

В исследовании ALLY-1 схема лечения даклатасвиром, софосбувиром и рибавирином в течение 12 недель оценивалась у 113 взрослых пациентов с хроническим гепатитом C и циррозом печени, класса A, B или C (n=60) по шкале Чайлда-Пью или рецидивом ВГС после трансплантации печени (n=53). Пациенты с генотипом ВГС 1, 2, 3, 4, 5 или 6 зачислялись в исследование. Пациенты получали даклатасвир 60 мг один раз в день, софосбувир 400 мг один раз в день и рибавирин (600 мг в качестве начальной дозы) в течение 12 недель и находились под наблюдением в течение 24 недель после лечения. Демографические данные пациентов и основные характеристики заболевания приведены в таблице 3.

Таблица 3: Демографические данные и основные характеристики заболевания пациентов в исследовании ALLY-1

ND: не обнаруживается

УВО12 был достигнут у 83% (50/60) пациентов с циррозом, с выраженной разницей между пациентами, имеющими класс A или B (92-94%) по шкале Чайлда-Пью, по сравнению с пациентами с классом C по шкале Чайлда-Пью и 94% пациентами в группе после трансплантации печени (таблица 4). Показатели УВО были сопоставимы, независимо от возраста, расы, пола, статуса аллелей IL28B или исходного уровня РНК ВГС. В группе с циррозом, 4 пациентам с гепатоцеллюлярной карциномой была проведена трансплантация печени после 1-71 дней лечения; 3 из 4 пациентов получали последующее лечение в течение 12 недель после трансплантации, и 1 пациент, получавший лечение за 23 дня до трансплантации, не получал лечения. Все 4 пациента достигли УВО12.

Таблица 4: Результаты лечения, даклатасвир в сочетании с софосбувиром и рибавирином в течение 12 недель, пациенты с циррозом или рецидивом ВГС после трансплантации печени, исследование ALLY-1

ND: не обнаруживается

* У 2 пациентов обнаруживалась РНК ВГС в конце лечения; 1 из этих пациентов достиг УВО.

Ко-инфекция ВГС/ВИЧ (ALLY-2)

В исследовании ALLY-2 комбинация даклатасвира и софосбувира, принимаемая в течение 12 недель, оценивалась у 153 взрослых пациентов с хроническим гепатитом С и ко-инфекцией ВИЧ; 101 пациент ранее не получал лечения, и у 52 пациентов курс лечения ВГС не дал адекватного результата. Пациенты с генотипом 1, 2, 3, 4, 5 или 6 ВГС были включены в исследование, включая пациентов с компрессированным циррозом (класс A по шкале Чайлда-Пью). Доза даклатасвира была скорректирована для сопутствующего антиретровирусного применения. Демографические данные пациентов и исходные характеристики описаны в таблице 5.

Таблица 5: Демографические данные и исходные характеристики в исследовании ALLY-2

В целом, УВО12 был достигнут у 97% (149/153) пациентов, которые получали даклатасвир и софосбувир в течение 12 недель в исследовании ALLY-2. Показатели УВО составляли >94% по схемам комбинированной антиретровирусной терапии (cART), включая терапию с усиленную ингибитором протеазы, NNRTI и ингибиторами интегразы (INSTI). Показатели УВО были сопоставимы независимо от схемы лечения ВИЧ, возраста, расы, пола, статуса аллели IL28B или исходного уровня РНК ВГС. Результаты предыдущего опыта лечения представлены в таблице 6.

Третья группа лечения в исследовании ALLY-2 включала 50 пациентов с вирусом гепатита С ко-инфицированных ВИЧ, получавших даклатасвир и софосбувир в течение 8 недель.

Демографические и исходные характеристики этих 50 пациентов в целом были сопоставимы с показателями пациентов, получавших 12-недельный курс лечения. Показатель УВО для пациентов, получавших лечение в течение 8 недель был ниже, как показано в таблице 6.

Таблица 6: Результат лечения с даклатасвиром в комбинации с софосбувиром у пациентов с вирусом гепатита С ко-инфицированных ВИЧ в исследовании ALLY-2

* Терапия преимущественно на основе интерферона +/- ингибитор протеазы NS3/4.

** Цирроз определяли с помощью биопсии печени, FibroScan >14.6 кПа или оценки FibroTest ≥0.75 и показателю аспартат аминотрансферазы (AST): показатель соотношения тромбоцитов (APRI) >2. У 5 пациентов статус цирроза был неопределенным.

Генотип 3 ВГС (ALLY-3)

В исследовании ALLY-3 комбинация даклатасвира и софосбувира, принимаемого в течение 12 недель, оценивалась у 152 взрослых пациентов с вирусом гепатита С генотипа 3; 101 пациент ранее не получал лечения, а у 51 пациента не удалось достичь адекватного ответа на антивирусную терапию. Средний возраст составлял 55 лет (диапазон от 24 до 73); 90% пациентов были белыми; 4% были чернокожими/афроамериканцами; 5% были азиатами; 16% были латиноамериканцами. Средняя вирусная нагрузка составляла 6.42 log10 МЕ/мл, а у 21% пациентов имелся компенсированный цирроз. Большинство пациентов (61%) имели IL-28B rs12979860 не-CC генотипы.

УВО12 был достигнут у 90% пациентов, не получавших ранее лечения, и у 86% пациентов, ранее получавших лечение. Ответ на лечение был достаточно быстрым (вирусная нагрузка на 4-й неделе показала, что более 95% пациентов ответили на терапию), и без влияния генотипа IL28B. Показатели УВО12 были ниже среди пациентов с циррозом (см. таблицу 7).

Таблица 7: Результаты лечения даклатасвиром в сочетании с софосбувиром в течение 12 недель, пациенты с генотипом 3 ВГС в исследовании ALLY-3

* В основном применялась терапия на основе интерферона, но 7 пациентов получали софосбувир + рибавирин, а 2 пациента получали ингибитор циклофилина.

** Цирроз был определен биопсией печени (METAVIR F4) у 14 пациентов, посредством теста FibroScan >14.6 кПа у 11 пациентов или показателю FibroTest ≥0.75 и аспартат аминотрансферазы (AST): показатель соотношения тромбоцитов (APRI) >2 у 7 пациентов. У 11 пациентов статус цирроза отсутствовал или был неубедительным (показатель FibroTest от >0.48 до <0.75 или APRI от >1 до ≤2).

Применение в связи с исключительными обстоятельствами

Пациенты с вирусом гепатита С (всех генотипов) с высоким риском декомпенсации или смерти в течение 12 месяцев, если не проводить лечения, получали лечение в соответствии с программой применения препарата в связи с исключительными обстоятельствами. Пациентов с ВГС генотипа 3 лечили с помощью даклатасвира + софосбувир +/- рибавирин в течение 12 или 24 недель, причем более длительный период лечения был связан с более низким риском рецидива (около 5%) в предварительном анализе. Актуальность включения рибавирина как части 24-недельного режима остается неясной. В одной группе, большинство пациентов получали лечение с даклатасвиром + софосбувиром + рибавирином в течение 12 недель. Коэффициент рецидива составил около 15% и аналогичный для пациентов с классом A, B и C по шкале Чайлда-Пью. Программы не позволяют напрямую сравнивать эффективность между 12 и 24-недельными режимами лечения.

Даклатасвир в комбинации с пегинтерфероном альфа и рибавирином

Исследования AI444042 и AI444010 представляли собой рандомизированные двойным слепым методом исследования, в которых оценивалась эффективность и безопасность даклатасвира в сочетании с пегинтерфероном альфа и рибавирином (pegIFN/RBV) при лечении хронического гепатита С у лиц, ранее не получавших лечение, с компенсированным заболеванием печени (включая цирроз). В исследование AI444042 зачисляли пациентов с генотипом 4 ВГС, а в исследование AI444010 зачисляли пациентов с генотипом 1 или 4. Исследование AI444043 было открытого типа, с одной схемой лечения, включающей даклатасвир и pegIFN/RBV у лиц, не получавших ранее лечение, с хроническим ВГС генотипа 1, ко-инфицированных ВИЧ.

Исследование AI444042: Пациенты получали даклатасвир 60 мг один раз в день (n=82) или плацебо (n=42) плюс pegIFN/RBV в течение 24 недель. Пациенты в группе лечения даклатасвиром, у которых не было обнаруживаемой РНК ВГС на обеих неделях 4 и 12, и все пациенты, получавшие плацебо, продолжали прием pegIFN/RBV еще 24 недели. Средний возраст пациентов составил 49 лет (диапазон от 20 до 71); 77% пациентов были белыми; 19% были чернокожими/афроамериканцами; 4% были испанцами или латиноамериканцами. Десять процентов пациентов имели компенсационный цирроз, а у 75% пациентов были генотипы IL-28B rs12979860. Результаты лечения в исследовании AI444042 представлены в таблице 8. Ответ на лечение был быстрым (на 4-й неделе 91% пациентов, получавших даклатавир, имели РНК ВГС <LLOQ). Показатели УВО12 были выше у пациентов с генотипом IL-28B CC, чем у пациентов с генотипами не-CC и у пациентов с исходной РНК ВГС менее 800,000 МЕ/мл, но значительно более высокой у пациентов, получавших даклатасвир, чем у пациентов, получавших плацебо во всех подгруппах.

Исследование AI444010: Пациенты получали даклатасвир 60 мг один раз в день (n=158) или плацебо (n=78) плюс pegIFN/RBV, начиная с недели 12. Пациентов, у которых РНК ВГС составлял <LLOQ на 4-й неделе и не обнаруживался на неделе 10, распределили в группу, где назначали даклатасвир 60 мг раз в сутки, затем эти пациенты были рандомизированы для получения даклатасвира 60 мг + pegIFN/RBV еще в течение 12 недель, или плацебо + pegIFN/RBV общей продолжительностью лечения 24 недели. Пациенты, первоначально назначенные на плацебо, и группы, получающие даклатасвир, которые не достигли РНК ВГС <LLOQ на 4-й неделе и у которых РНК ВГС не определялась на неделе 10, продолжали прием pegIFN/RBV в течение 48 недель. Средний возраст пациентов составлял 50 лет (диапазон от 18 до 67); 79% пациентов были белыми; 13% были чернокожими/афроамериканцами; 1% были азиатскими; 9% были испанцами или латиноамериканцами.

Семь процентов пациентов имели компенсированный цирроз; у 92% пациентов был ВГС генотипа 1 (72% с 1a и 20% с 1b) и 8% имели генотип 4 ВГС; 65% пациентов имели IL-28B rs12979860 не-CC генотипы.

Результаты лечения в исследовании AI444010 для пациентов с генотипом 4 ВГС представлены в таблице 8. Для генотипа 1 ВГС показатель УВО12 составлял 64% (54% для пациентов с генотипом 1a, 84% для пациентов с генотипом 1b) для пациентов, получавших даклатасвир + pegIFN/RBV и 36% для пациентов, получавших плацебо + pegIFN/RBV. Для пациентов, получавших лечение с даклатасвиром с результатами РНК ВГС на обеих последующих 12-й и 24-й неделях лечения, согласование УВО12 и УВО24 составляло 97% для генотипа 1 ВГС и 100% для генотипа 4 ВГС.

Таблица 8: Результаты лечения даклатасвиром в сочетании с пегинтерфероном альфа и рибавирином (pegIFN/RBV), пациенты, ранее не получавшие лечение, с генотипом 4 ВГС

* Пациенты, у которых отсутствовали данные на 12-й неделе наблюдения, считались ответившими на лечение, если их следующее доступное значение РНК ВГС было <LLOQ.

** Статус цирроза не сообщался для четырех пациентов в группе даклатасвира + pegIFN/RBV.

Исследование AI444043: 301 пациентов, не получавших ранее лечение, с вирусом гепатита С генотипа 1 и ко-инфекцией ВИЧ (10% с компенсированным циррозом) получали лечение даклатасвиром в комбинации с pegIFN/RBV. Доза даклатасвира составляла 60 мг один раз в день, с корректировкой дозы для сопутствующего антиретровирусного препарата. Пациенты, достигшие вирусологического ответа [показатель РНК ВГС, неопределяемый на 4 и 12 неделях], завершили терапию через 24 недели, тогда как те, кто не достиг вирусологического ответа, получили дополнительные 24 недели лечения с pegIFN/RBV, для получения, в общей сложности, лечения продолжительностью 48 недель. УВО12 был достигнут у 74% пациентов в данном исследовании (генотип 1a: 70%, генотип 1b: 79%).

Долгосрочные данные по эффективности

Ограниченные данные доступны из продолжающегося последующего наблюдения для оценки продолжительности ответа до 3 лет после лечения даклатасвиром. Среди пациентов, достигнувших УВО12 с даклатасвиром и софосбувиром (± рибавирин) со средней продолжительностью наблюдения после достижения УВО12 в течение 15 месяцев, рецидивов не наблюдалось. Среди пациентов, достигших УВО12 с даклатасвиром + pegIFN/RBV со средней продолжительностью наблюдения после достижения УВО12 в течение 22 месяцев, только у 1% пациентов наблюдался рецидив. Резистентность в клинических исследованиях

Частота исходных вариантов NS5A, связанных с резистентностью (RAVs)

Исходные NS5A RAV часто наблюдались в клинических исследованиях с даклатасвиром. В 9 исследованиях фазы 2/3 с даклатасвиром в сочетании с пегинтерфероном альфа + рибавирином или в сочетании с софосбувиром +/- рибавирином на исходном уровне наблюдались следующие показатели частоты RAV: 7% в генотипе 1а (M28T, Q30, L31, и/или Y93), 11% в генотипе 1b (L31 и/или Y93H), 51% в генотипе 2 (L31M), 8% в генотипе 3 (Y93H) и 64% в генотипе 4 (L28 и/или L30).

Даклатасвир в сочетании с софосбувиром

Влияние исходных NS5A RAVs на показатели эффективности лечения

Исходные уровни NS5A RAV, описанные выше, не оказали существенного влияния на показатель эффективности лечения у пациентов, получавших софосбувир + даклатасвир +/- рибавирин, за исключением Y93H RAV в генотипе 3 (наблюдалось у 16/192 [8%] пациентов). Показатель УВО12 у пациентов с генотипом 3 с этим RAV снижается (на практике, как рецидив после получения ответа на лечение), особенно у пациентов с циррозом. Общий

показатель эффективности лечения у пациентов с генотипом 3, которые получали лечение в течение 12 недель с софосбувиром + даклатасвиром (без рибавирина) в присутствии и отсутствии Y93H RAV, составлял 7/13 (54%) и 134/145 (92%), соответственно. Не было выявлено Y93H RAV, присутствующего на исходном уровне у пациентов с генотипом 3, получавших лечение в течение 12 недель с софосбувиром + даклатасвиром + рибавирин, и поэтому результаты УВО не могут быть оценены.

Развивающаяся резистентность

В объединенном анализе 629 пациентов, получавших даклатасвир и софосбувир с рибавирином или без него, в исследованиях фазы 2 и 3 в течение 12 или 24 недель, 34 пациента были рассмотрены, как пригодные для анализа резистентности из-за вирусологической недостаточности или раннего выхода из исследования и имели РНК ВГС более 1,000 МЕ/мл. Наблюдаемые возникающие резистентные мутации NS5A приведены в таблице 9.

Таблица 9: Обобщение развивающихся мутаций ВГС NS5A во время курса лечения или в период наблюдения у пациентов, не достигших УВО12, с генотипами ВГС с 1 по 3

* Пациент (ы), потерянный для последующего наблюдения

** Отклонение от протокола у одного пациента, которого засчитали, как (не достигшего УВО) достигшего УВО

*** NSVA RAVs, измеряемые в позиции аминокислот, составляют 28, 29, 30, 31, 32, 58, 62, 92 и 93

Мутация S282T, ассоциируемая с резистентностью к софосбувиру, наблюдалась только у одного пациента, не достигшего УВО12, с ВГС генотипа 3.

Данных о сохранении резистентных к даклатасвиру мутаций не наблюдалось после 6 месяцев лечения у пациентов, получавших даклатасвир и софосбувир с/без рибавирина. Показано, что возникающая резистентность, связанная с даклатасвиром, сохраняется в течение 2 лет и более после лечения у пациентов, получавших другие схемы лечения, основанные на даклатасвире.

Даклатасвир в сочетании с пегинтерфероном альфа и рибавирином

Исходные показатели NS5A RAVs (при M28T, Q30, L31 и Y93 для генотипа 1a, L31 и Y93 для генотипа 1b) увеличивают риск отсутствия ответа у пациентов, ранее не получавших лечения, с генотипом 1a и генотипом 1b. Влияние исходных показателей NS5A RAV на показатели эффективности лечения при генотипе 4 не является очевидным.

В случае отсутствия ответа на терапию с даклатасвиром + пегинтерферон альфа + рибавирин, NS5A RAVs обычно развиваются при отсутствии адекватного ответа на лечение (у 139/153 пациентов с генотипом 1а и у 49/57 пациентов с генотипом 1b). Наиболее часто обнаруживаемые NS5A RAVs включали Q30E или Q30R в комбинации с L31M. Большинство случаев отсутствия ответа на лечение у пациентов с генотипом 1a, показывали новые мутации NS5A, обнаруживаемые при Q30 (127/139 [91%]), и большинство случаев отсутствия ответа на лечение у пациентов с генотипом 1b показывали новые мутации NS5A, обнаруживаемые при L31 (37/49 [76%]) и/или Y93H (у 34/49 [69%]). У ограниченного числа пациентов с генотипом 4 без адекватного ответа на лечение, при отсутствии эффективности препарата наблюдались мутации L28M и L30H/S.

Дети

Европейское агентство по лекарственным средствам сняло с себя обязательство представить результаты исследований с даклатасвиром в одном или нескольких подгруппах детей при лечении хронического гепатита C.

- лечение хронического вирусного гепатита С (ХВГС) у взрослых пациентов в комбинации с другими противовирусными препаратами

Лечение препаратом МайДэкла должен назначать и контролировать врач с опытом лечения хронического гепатита С.

Рекомендуемая доза препарата составляет 60 мг один раз в день внутрь независимо от приема пищи. Таблетку необходимо проглатывать целиком, запивая водой. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, нельзя разламывать или разжевывать из-за неприятного вкуса активного вещества.

До начала комбинированной терапии следует ознакомиться с краткими характеристиками других лекарственных противовирусных препаратов для возможности их одновременного применения с препаратом МайДэкла.

Таблица 10. Рекомендуемые схемы комбинированной терапии с даклатасвиром без интерферона

* Включая пациентов с ко-инфекцией ВГС и ВИЧ. Рекомендации по дозировке с противовирусными препаратами см. в разделе «Лекарственные взаимодействия».

Даклатасвир + пегинтерферон альфа + рибавирин

Рекомендации по дозированию рибавирина

Таблица 11. Принципы дозирования рибавирина при совместном применении даклатасвиром у пациентов с циррозом печени или после трансплантации печени

Коррекция дозы, прерывание и прекращение терапии

Модификации дозы даклатасвира с целью устранения побочных реакций не рекомендуется. Если требуется отмена препаратов, принимаемых в комбинации в схеме лечения, из-за проявления побочных реакций, даклатасвир не следует назначать в качестве монотерапии.

Не существует правил прекращения вирусологического лечения, которые применяются к комбинации даклатасвира с софосбувиром.

Прекращение лечения у пациентов с неадекватным вирусологическим ответом на лечение с даклатасвиром, пегинтерфероном альфа и рибавирином

Маловероятно, что пациенты с неадекватным вирусологическим ответом на лечение получат устойчивый вирусологический ответ (СВР); поэтому для этих пациентов рекомендуется прекратить лечение. Пороговые значения РНК ХГС, которые требуют прекращения лечения (то есть правила прекращения лечения), представлены в таблице 12.

Таблица 12. Правила отмены терапии у пациентов, получающих даклатасвир, пегинтерферон альфа и рибавирин, с недостаточным вирусологическим ответом на лечение

Рекомендация по дозировке одновременно принимаемых лекарственных препаратов

Мощные ингибиторы фермента цитохрома P450 3A4 (CYP3A4)

Доза даклатасвира должна быть снижена до 30 мг один раз в день при совместном применении с мощными ингибиторами CYP3A4.

Умеренные индукторы CYP3A4

Доза даклатасвира должна быть увеличена до 90 мг один раз в день при совместном применении с умеренными индукторами CYP3A4.

Пропуск дозы

В случае пропуска дозы, если прошло не более 20 часов после обычного времени приема препарата, пациенты должны быть проинструктированы принять таблетку как можно скорее, а затем принять следующую дозу в обычное время. Если прошло более 20 часов после приема последней дозы, пациентам следует подождать и принять следующую дозу в обычное время.

Пожилые люди

Коррекции дозы даклатасвира не требуется для пациентов в возрасте от 65 лет и старше.

Почечная недостаточность

Коррекции дозы даклатасвира не требуется для пациентов с любой степенью тяжести почечной недостаточности.

Печеночная недостаточность

Коррекции дозы даклатасвира не требуется для пациентов с легкой (класс A по шкале Чайлда-Пью, оценка 5-6), умеренной (класс B по шкале Чайлда-Пью, оценка 7-9) или тяжелой (класс C по шкале Чайлда-Пью, оценка ≥10) печеночной недостаточностью.

Дети

Безопасность и эффективность даклатасвира у детей и подростков в возрасте младше 18 лет не установлены. Данных о применении препарата у детей и подростков не имеется.

Обобщение профиля безопасности

Общий профиль безопасности даклатасвира основан на данных по 2215 пациентам с хроническим гепатитом С, которые принимали даклатасвир один раз в день, либо в сочетании с софосбувиром с или без рибавирина (n=679, объединенные данные), либо в сочетании с пегинтерфероном альфа и рибавирином (n=1536, объединенные данные) из 14 клинических исследований.

Даклатасвир в сочетании с софосбувиром

Наиболее часто сообщаемыми побочными реакциями были усталость, головная боль и тошнота. Побочные реакции 3 степени наблюдались у менее 1% пациентов, и у пациентов не было зарегистрировано побочных реакций 4 степени. Четыре пациента прекратили прием препарата даклатасвир в связи с развитием побочных действий, и только у одного пациента побочные действия считаются связанными с применением препарата.

Даклатасвир в сочетании с пегинтерфероном альфа и рибавирином

Наиболее часто сообщаемыми побочными реакциями были усталость, головная боль, зуд, анемия, гриппоподобные состояния, тошнота, бессонница, нейтропения, астения, сыпь, снижение аппетита, сухость кожи, алопеция, пирексия, миалгия, раздражительность, кашель, диарея, одышка и артралгия. Наиболее часто сообщаемыми побочными реакциями, по крайней мере третьей степени тяжести (частота 1% или выше), были нейтропения, анемия, лимфопения и тромбоцитопения. Профиль безопасности даклатасвира в сочетании с пегинтерфероном альфа и рибавирином был аналогичен таковому, наблюдаемому только с пегинтерфероном альфа и рибавирином, в том числе среди пациентов с циррозом.

Побочные действия сгруппированы ниже согласно классам систем и органов и частоте возникновения. Частота нежелательных реакций определялась в соответствии со следующей градацией: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1,000, <1/100), редко (≥1/10,000, <1/1,000), или очень редко (<1/10,000).

Таблица 13. Побочные реакции в клинических исследованиях

Отклонения по лабораторным показателям

В клинических исследованиях даклатасвир в сочетании с софосбувиром с или без рибавирина у 2% пациентов наблюдалось снижение уровня гемоглобина 3 степени; все эти пациенты получали даклатасвир + софосбувир + рибавирин. Повышение уровня общего билирубина 3/4 степени наблюдалось у 5% пациентов (у всех пациентов с ко-инфекцией ВИЧ, которые получали сопутствующее лечение атазанавиром, с циррозом класса A, B или C по шкале Чайлда-Пью, или после трансплантации печени).

Описание отдельных побочных реакций

Брадикардия и блокада сердца

Были случаи развития выраженной брадикардии и блокады сердца при применении комбинации даклатасвира и софосбувира в сочетании с амиодароном и/или другими лекарственными препаратами, замедляющими частоту сердечных сокращений.

Дети

Безопасность и эффективность даклатасвира у детей и подростков в возрасте младше 18 лет не установлены. Доступных данных не имеется.

Отчетность о предполагаемых побочных реакциях

Представление сообщений о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет продолжить мониторинг соотношения пользы/рисков лекарственного средства. Специалистам здравоохранения предлагается сообщать о любых предполагаемых нежелательных реакциях через национальную систему отчетности.

• повышенная чувствительность к даклатасвиру или любому из вспомогательных компонентов препарата

• Одновременный прием с лекарственными препаратами, которые являются мощными индукторами системы цитохром P450 3A4 (CYP3A4) и мощными индукторами P-гликопротеина (P-gp) в кишечнике, значительно снижает концентрацию даклатасвира в плазме и может привести к потере эффективности препарата. Такие активные вещества включают, но не ограничиваются: фенитоин, карбамазепин, окскарбазепин, фенобарбитал, рифампицин, рифабутин, рифапентин, системный дексаметазон и растительные препараты зверобоя (Hypericum perforatum)

• дефицит лактазы, непереносимость лактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция

• несоблюдение контрацепции

• беременность и период лактации

• детский и подростковый возраст до 18 лет

Противопоказания для одновременного применения

Одновременный прием в комбинации с лекарственными препаратами, которые являются мощными индукторами системы цитохром P450 3A4 (CYP3A4) и мощными индукторами P-гликопротеина (P-gp) в кишечнике, такие как фенитоин, карбамазепин, окскарбазепин, фенобарбитал, рифампицин, рифабутин, рифапентин, системный дексаметазон и растительные препараты зверобоя (Hypericum perforatum), значительно снижают концентрацию даклатасвира в плазме и могут привести к потере эффективности препарата.

Даклатасвир является субстратом изофермента CYP3A4, P-gp, транспортного полипептида органических анионов (OCT) 1. Поэтому умеренные и сильные индукторы изофермента CYP3A4 и P-gp могут снижать уровень даклатасвира в плазме и терапевтический эффект даклатасвира.

Одновременный прием с мощными индукторами CYP3A4 и P-gp противопоказан, в то время как корректировка дозы даклатасвира рекомендуется при совместном применении с умеренными индукторами CYP3A4 и P-gp (см. таблицу 14). Мощные ингибиторы CYP3A4 могут повышать уровни даклатасвира в плазме. Корректировка дозы даклатасвира рекомендуется при совместном применении с мощными ингибиторами CYP3A4 (см. таблицу 14). Одновременный прием препаратов, которые ингибируют активность P-gp или OCT1, вероятно, будет иметь ограниченное влияние на экспозицию даклатасвира.

Даклатасвир очень слабый индуктор CYP3A4 и вызывает 13%-ное снижение действия мидазолама. Поскольку, это считается минимальным воздействием, корректировки дозы одновременно принимаемых субстратов изофермента CYP3A4 не требуется.

Обратитесь к соответствующей краткой характеристике одновременно назначаемых препаратов для информации о взаимодействии с другими лекарственными препаратами, включенными в схему лечения.

Пациенты, получавшие антагонисты витамина К

Поскольку как функция печени может изменяться на фоне лечения с даклатасвиром, рекомендуется тщательный мониторинг показателей международного нормализованного отношения (INR).

Другие взаимодействия

В Таблице 14 ниже приведена информация о лекарственном взаимодействии даклатасвира, полученную из клинических испытаний лекарственных взаимодействий, с возможными сопутствующими лекарственными средствами. Клинически значимое увеличение концентрации указано как «↑», клинически значимое снижение как «↓», без клинически значимого изменения как «↔». Если доступно, показаны соотношения геометрических средних значений с 90%-ыми доверительными интервалами (ДИ) в круглых скобках. Исследования, представленные в таблице 14, проводились у здоровых взрослых добровольцев, если не указано иное. Таблица не является исчерпывающей.

Таблица 14. Взаимодействия и рекомендации по дозированию с другими лекарственными средствами

Никаких клинически значимых эффектов на фармакокинетику любого лекарственного средства не ожидается при совместном назначении даклатасвира с любым из следующих: ингибиторы PDE-5, лекарственные средства из группы ингибиторов АПФ (например, эналаприл), лекарственные средства из группы антагонистов ангиотензина II рецептора (например, лозартан, ирбесартан, олмесартан, кандесартан, валсартан), дизопирамид, пропафенон, флекаинид, мексилитин, хинидин или антациды.

Дети

Исследования лекарственных взаимодействий проводились только у взрослых.

Даклатасвир не рекомендуется применять в виде монотерапии, он должен назначаться в комбинации с другими лекарственными препаратами для лечения хронического вируса гепатита С.

Серьезная брадикардия и блокада сердца

Случаи тяжелой брадикардии и блокады сердца наблюдались при применении даклатасвира в комбинации с софосбувиром, одновременно с амиодароном с или без других лекарственных препаратов, которые, как известно могут понижать частоту сердечных сокращений. Механизм взаимодействия не установлен.

Одновременное применение амиодарона в сочетании с софосбувиром и противовирусными препаратами прямого действия (DAAs) ограничивается клиническим исследованием. Такие случаи потенциально опасны для жизни, поэтому амиодарон следует назначать в комбинации с даклатасвиром и софосбувиром, когда другие альтернативные противоаритмические препараты не переносятся пациентами или противопоказаны.

При необходимости одновременного применения амиодарона, рекомендуется строгий контроль за пациентами, начинающим прием препарата даклатасвира в комбинации с софосбувиром. Пациенты, входящие в группу высокого риска развития брадикардии, должны находится на непрерывном контроле в течение 48 часов в условиях стационара.

Из-за длительного периода полувыведения амиодарона необходимо проводить соответствующий мониторинг у пациентов, которые прекратили прием амиодарона в течение последних нескольких месяцев, и начинающим лечение с даклатасвиром в комбинации с софосбувиром.

Все пациенты, получающие лечение с даклатасвиром и софосбувиром в сочетании с амиодароном, с или без других препаратов, понижающих частоту сердечных сокращений, также должны быть предупреждены о симптомах проявления брадикардии и блокады сердца, и проинформированы о необходимости срочного обращения за медицинской помощью в случае проявления таких симптомов.

Активность, специфичная для генотипа

Данные, подтверждающие лечение ХГС генотипа 2 с помощью даклатасвира и софосбувира, ограничены.

Данные исследования ALLY-3 (AI444218), поддерживают эффективность 12-недельного курса лечения с даклатасвиром + софосбувир для пациентов, ранее не получавших лечения, и для пациентов, ранее получавших лечение, с хроническим гепатитом С генотипа 3 без цирроза. Более низкие показатели УВО наблюдались у пациентов с циррозом. Данные программ благотворительно-испытательного использования, которые включали пациентов с ХГС генотипа 3 и циррозом, выступают в поддержку применения схемы лечения на основе даклатасвира + софосбувир в течение 24 недель у таких пациентов. Актуальность добавления рибавирина к этой схеме лечения остается неясной.

Клинические данные по применению даклатасвира и софосбувира у пациентов с генотипами 4 и 6 ХГС, ограничены. Клинических данных у пациентов с генотипом 5 нет.

Пациенты с заболеваниями печени класс С по шкале Чайльд-Пью

Безопасность и эффективность даклатасвира в лечении хронического гепатита С у пациентов с заболеваниями печени класса С по шкале Чайльд-Пью были установлены в клиническом исследовании ALLY-1 (AI444215, даклатасвир + софосбувир + рибавирин в течение 12 недель); однако, показатели УВО были ниже, чем у пациентов с классами A и B по шкале Чайлда-Пью. Поэтому для пациентов с заболеваниями печени класса С по шкале Чайльд-Пью предлагается консервативный режим лечения, включающий даклатасвир + софосбувир +/- рибавирин в течение 24 недель. Рибавирин можно добавлять на основании клинической оценки, проведенной для каждого отдельного пациента.

Повторное лечение даклатасвиром

Эффективность даклатасвира, как части схемы повторного лечения у пациентов, ранее получавших лечение с ингибиторами NS5A, не установлена.

Беременность и требования к контрацепции

Даклатасвир не следует принимать во время беременности или женщинам детородного возраста, без использования надежных методов контрацепции. Женщинам детородного возраста следует использовать эффективные методы контрацепции во время лечения препаратом Даклатасвир и в течение пяти недель после его завершения.

Когда даклатасвир принимают в сочетании с рибавирином, необходимо принять все меры по предупреждению беременности у женщин и женщин-партнеров мужчин, получающих лечение. Выраженные тератогенные и/или эмбриотоксичные действия были продемонстрированы у всех видов животных, подвергшихся воздействию рибавирина. Женщины детородного возраста или их партнеры-мужчины должны использовать эффективные методы контрацепции во время лечения и в течение периода времени после завершения курса лечения, как рекомендовано в Краткой характеристике на рибавирин. Для получения дополнительной информации см. Краткую характеристику на рибавирин.

Взаимодействие с лекарственными препаратами

Одновременный прием даклатасвира может изменить концентрацию других лекарственных препаратов, а другие лекарственные средства, в свою очередь, могут изменить концентрацию даклатасвира. См. Противопоказания для получения информации по лекарственным препаратам, которые противопоказаны принимать одновременно с даклатасвиром ввиду потенциальной потери терапевтического эффекта. Обратитесь к разделу Лекарственные взаимодействия для получения информации об установленных и другими потенциально значимых лекарственных взаимодействиях.

Дети

Даклатасвир не рекомендуется назначать детям и подросткам в возрасте младше 18 лет, поскольку безопасность и эффективность в данной популяции не установлены.

Важная информация о некоторых вспомогательных компонентах даклатасвира

Фертильность, беременность и кормление грудью

Беременность

Данных о применении даклатасвира у беременных женщин нет.

Исследования с даклатасвиром у животных показали эмбриотоксические и тератогенные действия. Потенциальный риск для человека неизвестен.

Даклатасвир не следует принимать во время беременности или у женщин детородного возраста, без использования надежных методов контрацепции. Использование высокоэффективной контрацепции следует продолжать в течение 5 недель после завершения терапии даклатасвиром. Поскольку даклатасвир применяется в комбинации с другими лекарственными препаратами, следует обратиться к разделам противопоказания и меры предосторожности и предупреждения для данных лекарственных препаратов.

Для ознакомления с более подробными рекомендациями по беременности и контрацепции см. в соответствующих разделах «Краткой характеристики для рибавирина и пегинтерферона альфа».

Грудное вскармливание

Неизвестно, выделяется ли даклатасвир в материнское молоко. Имеющиеся фармакокинетические и токсикологические данные у животных показали, что даклатасвира и метаболиты проникают в грудное молоко. Риск для новорожденного/младенца не может быть исключен. Матери должны быть проинструктированы прекратить грудное вскармливание во время прохождения курса лечения с даклатасвиром.

Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами

Сообщалось о головокружении во время курса лечения с даклатасвиром в сочетании с софосбувиром, и также сообщается о головокружении, нарушении внимания, помутнении зрения и снижение остроты зрения во время лечения даклатасвиром в сочетании с пегинтерфероном альфа и рибавирином.

Существует ограниченный опыт случайной передозировки даклатасвиром в клинических исследованиях. В клинических исследованиях фазы 1 у здоровых добровольцев, которые получали дозу до 100 мг один раз в день в течение 14 дней или разовую дозу до 200 мг, не было выявлено непредвиденных побочных действий.

Известного антидота при передозировке даклатасвиром не существует. Лечение передозировки даклатасвиром должно включать общепринятые поддерживающие меры, включая мониторинг жизненно важных показателей и наблюдение за клиническим состоянием пациента. Поскольку даклатасвир высоко связывается с белками (99%) и имеет молекулярный вес >500, диализ вряд ли значительно снизит концентрации даклатасвира в плазме.

По 28 таблеток помещают во флакон из голубого непрозрачного полиэтилена высокой плотности вместимостью 40 мл, с закручивающейся крышкой из голубого непрозрачного полипропилена с алюминиевой мембраной и уплотнительным комком ваты.

По одному флакону вместе с инструкцией по медицинскому применению на казахском и русском языках вкладывают в пачку из картона.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 30 С.

Хранить в недоступном для детей месте!

2 года

Не применять по истечении срока годности!

По рецепту

Майлан Лабораториз Лимитед,

F-4, F-12, МИДК, Малегаон, Синнар, IN - 422 113, Индия

Держатель регистрационного удостоверения

Майлан Лабораториз Лимитед, Хайдерабад, Индия

Наименование, адрес и контактные данные (телефон, факс, электронная почта) организации на территории Республики Казахстан, принимающей претензии (предложения) по качеству лекарственных средств от потребителей и ответственной за пострегистрационное наблюдение за безопасностью лекарственного средств

Представительство «МЕДА Фармасьютикалз Швейцария ГмбХ» в Республике Казахстан: г. Алматы, пр. Достык 97, офис 8, тел. 264-17-94, тел./факс 264-17-71

Адрес электронной почты: info.safety@mylan.com

Если Вам стали известны какие-либо нежелательные реакции, связанные с применением продукта компании, в т. ч. применением во время беременности или кормления грудью, либо возникшие в результате медицинских ошибок, неправильного применения, злоупотребления, передозировки, применения не по показаниям или вследствие влияния, связанного с профессиональной и непрофессиональной деятельностью, подозреваемой передачей инфекционного агента или отсутствием эффективности, а также ассоциируемые с дефектом качества, необходимо сообщить об этом лицу, ответственному за фармаконадзор, по электронному адресу info.safety@mylan.com.