МайДэкла

МайДэкла

Даклатасвир

Үлбірлі қабықпен қапталған таблеткалар, 60 мг

Бір таблетканың құрамында

белсенді зат – 66.00 мг даклатасвир дигидрохлориді (60.00 мг даклатасвирге баламалы),

қосымша заттар – лактоза моногидраты, микрокристалды силикатталған целлюлоза, натрий кроскармеллозасы, магний стеараты, сусыз коллоидты кремнийдің қостотығы,

қабықтың құрамы - Opadry жасыл 03В5100521, тазартылған су2.

1 Құрамында: HPMC 2910/гипромеллоза 6 мПас (Е 464) - 62.50 % (ФАҚШ*, ЕФ*, ЖФ*), FD&C көк#2/индигокармин AL 3%-5% (Е 132) - 13.00 % (JECFA, JSFA, JP MO), титанның қостотығы (Е 171) - 8.75 % (ФАҚШ*, ЕФ*, ЖФ*), темірдің сары тотығы (Е 172) - 7.00 % (НФАҚШ*), макрогол/полиэтиленгликоль 400 (Е 1521) - 6.25 % (НФАҚШ*, ЕФ*, ЖФ*), FD&C көк#2/индигокармин алюминий лагы 11%-14% (Е 132) - 2.50 % (JECFA, JSFA, JP MO)

2 Өндіріс үдерісінде жойылады

Жасыл түсті үлбірлі қабықпен қапталған, екі жақ беті дөңес, капсула пішінді, бір жақ бетіндегі кертілген сызықтың сол жағында «D» және оң жағында «Т» өрнегі бар және таблетканың басқа жақ бетіндегі сызықтың сол жағында «6» және оң жағында «0» жазуы бар таблеткалар.

Жүйелі қолдануға арналған инфекцияға қарсы препараттар. Жүйелі қолдануға арналған вирусқа қарсы препараттар. Тікелей әсер ететін вирусқа қарсы препараттар. С гепатитін емдеуге арналған вирусқа қарсы препараттар. Даклатасвир.

АТХ коды J05АР07

Фармакокинетикасы

Даклатасвирдің фармакокинетикалық қасиеттеріне дені сау пациенттерде және созылмалы С гепатиті вирусы (ССГВ) бар ересек пациенттерде баға берілді. Бұрын ем қабылдамаған, ССГВ 1 генотипі бар пациенттерде даклатасвирдің 60 мг дозасын тәулігіне 1 рет альфа пегинтерферонмен және рибавиринмен біріктіріп пероральді түрде көп реттік қабылдағаннан кейін даклатасвирдің Cmax орташа геометриялық (CV%) мәндері 1534 (58) нг/мл, (AUC0–24) мәндері - 14122 (70) нг·сағ./мл және Cmin мәндері - 232 (83) нг/мл құрайды.

Сіңуі

Таблетка түрінде қабылданатын даклатасвир плазмада 1-ден 2 сағатқа дейін жететін ең жоғары шектегі концентрациялары бар бірнеше пероральді дозаларды қабылдағаннан кейін жеңіл және тез сіңеді.

Қанда даклатасвирдің Сmax, AUC, Cmin мәндері дозаға тәуелді болып табылады, қан плазмасында даклатасвирдің тұрақты деңгейі препаратты тәулігіне 1 рет қабылдағанда қолданудың 4-күні байқалады. C гепатиті бар науқастарда және дені сау ерікті адамдарда 60 мг дозада препараттың фармакокинетикасында айырмашылықтар байқалмайды. Іn vitro және in vivo зерттеулер даклатасвирдің Р-гликопротеин үшін субстрат болып табылатындығын көрсетті. Препараттың абсолюттік биожетімділігі 67%-ды құрайды.

Тағамның пероральді абсорбцияға ықпалы

Дені сау ерікті адамдарға жүргізілген зерттеулерде 60 мг даклатасвирді құрамында майы көп тамақпен бірге бір реттік қабылдағаннан кейін, препаратты ашқарынға қабылдаған кезде байқалған көрсеткіштерімен салыстырғанда, препараттың қандағы Сmax 28%-ға және AUC 23%-ға төмендейтіні анықталды. Жеңіл тамақтан кейін препаратты қабылдау қандағы препараттың концентрациясын өзгерткен жоқ.

Таралуы

Тепе-тең жағдайда даклатасвирдің плазма ақуыздарымен байланысуы СГВ бар пациенттерде шамамен 99%-ды құрады және зерттелген дозалар (1 мг-ден 100 мг-ге дейінгі) ауқымында дозаға тәуелді болған жоқ. Даклатасвирді 60 мг дозада пероральді түрде, кейіннен 100 мкг [13C,15N]-даклатасвирді вена ішіне қабылдаған пациенттерде белгіленген жағдайда есептік таралу көлемі 47 л-ді құрады. Іn vitro зерттеулер даклатасвирдің гепатоциттерге белсенді және баяу тасымалданатындығын көрсетеді. Белсенді тасымалдау OCT1 және сіңудің идентификацияланбаған басқа тасымалдаушылары арқылы жүреді, бірақ органикалық аниондық тасымалдаушылармен (OAT) 2, натрий-таурохолаттық полипептидтік ко-тасымалдаушылармен (NTCP) немесе OATP-мен емес.

Даклатасвир P-gp, OATP 1B1 және BCRP тежегіші болып табылады. In vitro, даклатасвир бүйректік тасымалдаушылардың, OAT1 және 3 және OCT2 тежегіші болып табылады, бірақ осы тасымалдаушылар субстраттарының фармакокинетикасына клиникалық әсерін тигізеді деп күтілмейді.

Биотрансформациясы

Іn vitro және in vivo зерттеулерде даклатасвир CYP3A изоферментінің субстраты болып табылатындығы анықталды, мұндайда CYP3A4 даклатасвирдің метаболизміне жауапты негізгі CYP изоформасы болып табылады. Бастапқы зат концентрациясының 5%-дан астамы болатын метаболиттер табылған жоқ. Даклатасвир (IC50 > 40 мкМ) CYP 1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 немесе 2D6 ферменттерін in vitro тежемейді.

Шығарылуы

Радиоактивті көміртекпен таңбаланған даклатасвирдің (14C-даклатасвир) бір реттік дозасын дені сау ерікті адамдар пероральді түрде қабылдағаннан кейін барлық радиоактивтіліктің 88%-ы нәжіспен (53%-ы өзгермеген күйінде) және 6.6%-ы несеппен бірге (негізінен өзгерген күйінде) шығарылды. Бұл деректер адамдарда даклатасвирді жоюға арналған негізгі ағза бауыр болып табылатындығын көрсетеді. Іn vitro зерттеулер гепатоциттерге активті және пассивті тасымалданатындығын көрсетеді. Активті тасымалдау OCT1 және сіңудің идентификацияланбаған басқа тасымалдаушылары арқылы жүреді.

СВГ-инфекциясын жұқтырған пациенттер даклатасвирді көп реттік қабылдағаннан кейін даклатасвирдің жартылай шығарылу кезеңі 12-ден 15 сағатқа дейін өзгереді. Даклатасвирдің 60 мг таблеткаларын ішке қабылдаған, кейін 100 мкг [13С, 15N]-даклатасвир вена ішіне енгізілген пациенттерде жалпы клиренс сағатына 4.24 л құрады.

Пациенттердің ерекше топтары

Бүйрек функциясы бұзылған пациенттер

Бір реттік пероральді 60 мг дозадан кейін даклатасвирдің фармакокинетикасы С гепатитінің вирусынсыз, бүйрек функциясының жеткіліксіздігі бар пациенттерде зерттелді. Берілген бағалар бойынша, даклатасвирдің байланыспаған AUC, бүйрек функциясы қалыпты пациенттермен салыстырғанда, креатинин клиренсі (КК) 60, 30 және 15 мл/мин пациенттерде, сәйкесінше, 18%, 39% және 51%-ға жоғары болды. Гемодиализді қажет ететін, бүйрек функциясының терминальді сатыдағы жеткіліксіздігі бар пациенттерде, бүйрек функциясы қалыпты пациенттермен салыстырғанда, даклатасвирдің AUC мәнінің 27%-ға артуы және байланыспаған AUC мәнінің 20%-ға артуы орын алды.

Бауыр функциясының жеткіліксіздігі

30 мг дозадағы даклатасвирдің фармакокинетикасына зерттеулер, бауыр функциясы бұзылмаған пациенттермен салыстырғанда, бүйрек функциясының жеңіл, орташа (Чайлд-Пью шкаласы бойынша А-В класы) және ауыр (Чайлд-Пью шкаласы бойынша С класы) жеткіліксіздігімен бірге, С гепатиті бар пациенттердің қатысуымен жүргізілді. Даклатасвирдің Сmax және AUC (бос және ақуыздармен байланысқан) мәндері, дені сау ерікті адамдардағы көрсеткіштермен салыстырғанда, бауыр функциясының жеткіліксіздігі бар болғанда төмен болды, алайда концентрациясының осылай төмендеуінің клиникалық тұрғыдан маңызы болған жоқ.

Егде жастағылар

Клиникалық зерттеулердің деректерін фармакокинетикалық талдау пациент жасының даклатасвирдің фармакокинетикасына айқын ықпалының болмағанын көрсетті.

Балалар

Педиатриялық науқастарда даклатасвирдің фармакокинетикасы зерттелген жоқ.

Жынысы

Даклатасвирдің жалпы клиренсінде (CL/F) айырмашылықтар байқалады, мұндайда әйелдерде CL/F төмен, алайда осы айырмашылық клиникалық тұрғыдан маңызды болып табылмайды.

Нәсілі

Популяциялар бойынша клиникалық зерттеу деректерін фармакокинетикалық талдауда нәсілді («басқа» санаттар [ақ, қара немесе азиялық емес пациенттер)] және «қаралар») даклатасвирдің көрінетін пероральді клиренсінде (CL/F) және болжамды таралу көлемінде (Vc/F) статистикалық тұрғыдан маңызды ковариат ретінде қарастырылуы мүмкін, бұл ақ пациенттермен салыстырғанда, біршама жоғарырақ экспозицияға әкелетіндігін, бірақ даклатасвирдің экспозициясына әсер ету шамасы клиникалық тұрғыдан маңызды болып табылмайтындығын көрсетті.

Фармакодинамикасы

Әсер ету механизмі

Даклатасвир құрылымдық емес 5A ақуызы (NS5A), СГВ репликациясы үшін қажетті көп функциональді протеиннің тежегіші болып табылады, сондықтан вирустың өмірлік циклінің екі кезеңін – вирустық РНҚ репликациясын және вириондардың жиналуын бәсеңдетеді.

Жасушалар өсіріндісінде вирустарға қарсы белсенділік

Даклатасвир, талдау әдістеріне байланысты, тиімді 0.003-0.050 және 0.001-0.009 нМ концентрация мәндері (50% төмендеген, ЕС50) бар, сәйкесінше, 1a және 1b генотипті С гепатиті вирусы репликациясы кешенінің тежегіші болып табылады. Репликон кешенінде даклатасвир үшін EC50 мәндері 3a, 4a, 5a және 6a генотиптері үшін 0.003-1.25 нМ және 2a генотипі үшін 0.034-19 нМ, сондай-ақ СГВ (JFH-1) 2a генотипі үшін 0.020 нМ құрайды.

Жасуша өсіріндісіне жүргізілген зерттеулер де альфа интерферонмен және құрылымдық емес ақуызының 3 (NS3) протеаза тежегіштерімен, СГВ-нің құрылымдық емес ақуызының 5B (NS5B) нуклеозидтік емес тежегіштерімен, NS5B нуклеозидтік аналогтарымен бірге қолданғанда препараттың вирустарға қарсы әсерінің күшейетінін көрсетеді. Препараттардың көрсетілген барлық топтарымен вирустарға қарсы қарама-қайшылық байқалған жоқ.

АИТВ-ні қоса, бірқатар РНҚ және ДНҚ вирустарына қатысты вирустарға қарсы ешқандай клиникалық тұрғыдан маңызды ешқандай белсенділік байқалған жоқ, бұл спецификалық СГВ нысандарын тежейтін даклатасвирдің С гепатиті вирусы үшін жоғары селективті болып табылатындығын айғақтайды.

Жасушалар өсіріндісіндегі резистенттілік

СГВ 1-4 генотиптерінде даклатасвирге резистенттілікті туындататын амин қышқылдарының орнын алмастыру репликонның жасушалық жүйесінде бөлініп шықты және N-терминальді аймағында NS5A 100 амин қышқыл қалдықтары байқалды. 1b генотипінде L31V және Y93Н жиі байқалатын алмасулар болып табылады, ал 1а генотипінде жиі байқалатын алмасулар М28Т, L31V/M, Q30E/H/R және Y93C/H/N болды. Бұл алмасулар 1b генотипі үшін резистенттіліктің төмен деңгейін (EC50 <1 нМ) және 1a генотипі үшін резистенттіліктің жоғарырақ (EC50-ден 350 нМ дейін) деңгейін туындатады. 2а генотипінде және 3а генотипінде амин қышқылдарының бірлі-жарым алмасулары бар көбірек резистенттің нұсқалары, сәйкесінше, F28S (EC50 >300 нМ) және Y93H (EC50 >1000 нМ) болды. 4 генотипінде 30 және 93 (EC50 <16 нМ) кезінде амин қышқылдарының алмасулары жиі байқалды.

Айқаспалы резистенттілік

Даклатасвирмен байланысты резистенттік алмасуларды экспрессиялайтын СГВ репликондары альфа интерферонға және, СГВ қарсы әртүрлі әсер ету механизмдері бар, NS3-протеаза және NS5B-полимераза тежегіштері (нуклеозидтік және нуклеозидтік емес тежегіштер) сияқты басқа препараттарға толық сезімтал күйінде қалды.

Клиникалық тиімділігі және қауіпсіздігі

Софосбувирмен немесе альфа пегинтерферонмен және рибавиринмен біріктірілген даклатасвирге жүргізілген клиникалық зерттеулерде плазманың СГВ РНҚ мәндері (LLOQ) сандық бағасы төмен 25 ХБ/мл шекте болатын High Pure жүйесімен бірге пайдалануға арналған COBAS TaqMan HCV (нұсқа 2.0) тестісін пайдаланып өлшенді. ТВЖ AI444040, ALLY-1 (AI444215), ALLY-2 (AI444216), ALLY-3 (AI444218), AI444042 және AI444043 зерттеулері үшін емдеуді аяқтағаннан кейін 12 аптадан (ТВЖ12) соң LLOQ-ден төмен СГВ РНҚ ретінде, және AI444010 зерттеулері үшін емдеуді аяқтағаннан кейін 24 аптадан (ТВЖ24) соң білінбейтін СГВ РНҚ ретінде анықталған СГВ емдеу тиімділігінің көрсеткіштерін анықтауға арналған негізгі соңғы нүкте болды.

Софосбувирмен біріктірілген даклатасвир

Созылмалы СГВ бар пациенттерді емдеу үшін күніне бір рет 400 мг софосбувирмен біріктірілген күніне бір реттік 60 мг даклатасвирдің тиімділігіне және қауіпсіздігіне ашық типті төрт (AI444040, ALLY-1, ALLY-2 және ALLY-3) зерттеуде баға берілді.

AI444040 зерттеуінде бауыр циррозынсыз 1, 2 немесе 3 генотипті СГВ бар 211 ересек пациент рибавиринмен бірге немесе онсыз софосбувирді және даклатасвирді қабылдады. 167 пациентің ішінде 1-ші генотипі бар 126-сы бұрын емделмеген және 41-інде протеаза тежегішімен (боцепривир немесе телапревир) емдеу сәтсіз болған. СГВ 2 (n=26) немесе 3 генотипі (n=18) бар барлық 44 пациент бұрын ем қабылдамаған. Емдеу ұзақтығы бұрын ем қабылдамаған, СГВ 1 генотипі бар 82 пациент үшін 12 аптаны, және басқа барлық пациенттер үшін 24 аптаны құрады. 211 пациенттің орташа жасы 54 жасты құрады (20-дан 70-ке дейінгі жас); 83%-ы ақ; 12%-ы қара терілілер/афроамерикандықтар болды; 2%-ы азиялықтар болды; 20%-ы Латын Америкасынан шыққандар немесе латынамерикандықтар болды. FibroTest (валидацияланған инвазиялық емес диагностикалық талдау) тестісі бойынша орташа балл 460 (0.03-тен 0.89-ға дейінгі ауқым) құрады. METAVIR көрсеткішіне сәйкес, FibroTest бойынша балдың қайта жасалуы барлық пациенттердің 35%-ында (бұдан бұрынғы емі сәтті болмаған 49% пациент, 2 немесе 3 генотипі бар 30% пациент) F3 бауыр циррозының болғанын айғақтайды. Пациенттердің көбісінде (71%-ында, соның ішінде бұрын ИП емдеу сәтсіз болған 98% жағдай) IL-28B rs12979860 CC емес генотиптер болған.

ТВЖ12-ге 1 генотипі бар пациенттердің 99%-да, 2 генотипі бар пациенттердің 96%-да және 3 генотипі бар пациенттердің 89%-да қол жеткізілді (1- және 2-кестені қараңыз). Емдеуге жауап жеткілікті түрде тез болды (4-аптадағы вирустық жүктеме пациенттердің 97%-дан көбісінің емдеуге жауап бергенін көрсетті) және СГВ қосымша типтері (1a/1b), IL28B генотипі немесе рибавиринді қолдану емдеуге жауап беруге ықпалын тигізген жоқ. Бұрын ем қабылдамаған, кейінгі екі - 12 және 24 аптада СГВ РНҚ нәтижелері бар пациенттер арасында ТВЖ12 және ТВЖ24 арасындағы сәйкестік, емдеу ұзақтығына қарамай, 99,5%-ды құрады.

Бұрын ем қабылдамаған, СГВ 1 генотипі бар пациенттерде, емдеудің 12 апталық курсын алғаннан кейін, емдеудің 24 курсын алған пациенттердегідей ұқсас жауап байқалды (1-кесте).

1-кесте: AI444040 зерттеулерінде СГВ 1 генотипінде софосбувирмен біріктірілген даклатасвирмен емдеудің нәтижелері

* Бақылаудың 12-ші аптасында деректер болмаған пациенттер, егер келесі СГВ РНҚ жеткілікті мәні <LLOQ болса, емге жауап берген деп саналады. Бұрын ем қабылдамаған бір пациентте 12-ші аптада да, сонымен қатар 24-ші аптада да деректер болған жоқ.

2-кесте: AI444040 зерттеулерінде бұрын ем қабылдамаған, СГВ 2 немесе 3 генотипінде софосбувирмен біріктірілген даклатасвирмен 24 апта бойы емдеудің нәтижелері

* Бақылаудың 12-ші аптасында деректер болмаған пациенттер, егер келесі СГВ РНҚ жеткілікті мәні <LLOQ болса, емге жауап берген деп саналады. Бұрын ем қабылдамаған бір пациентте 12-ші аптада да, сонымен қатар 24-ші аптада да деректер болған жоқ.

** Сарысулық СГВ РНҚ қайталанған детекциясы бар пациент 8 аптада байқалған <LLOQ СГВ РНҚ айғақталған бастапқы протоколға сәйкес келді. Аурудың қайталануы емдеудің соңында <LLOQ СГВ РНҚ-дан кейін, бақылау кезеңінде ≥LLOQ СГВ РНҚ ретінде анықталды. Аурудың қайталануы 24 аптадан кейінгі бақылауды қамтиды.

Үдемелі циррозы бар және бауыр трансплантациясынан кейінгі (ALLY-1) пациенттер

ALLY-1 зерттеулерінде созылмалы С гепатиті және Чайлд-Пью шкаласы бойынша A, B немесе C класына жататын бауыр циррозы бар (n=60) немесе бауыр трансплантациясынан кейін СГВ қайталанған (n=53) ересек 113 пациентте даклатасвирмен, софосбувирмен және рибавиринмен 12 апта ішінде емдеу сызбасына баға берілді. СГВ 1, 2, 3, 4, 5 немесе 6 генотиптері бар пациенттер зерттеуге алынды. Пациенттер күніне бір рет 60 мг даклатасвир, күніне бір рет 400 мг софосбувир және 12 апта бойы рибавирин (бастапқы доза ретінде 600 мг) алды және емдеуден кейін 24 апта бойы бақылауда болды. Пациенттердің демографиялық деректері және аурудың негізгі сипаттамалары 3-кестеде берілген.

3-кесте: ALLY-1 зерттеуіндегі пациенттердің демографиялық деректері және ауруларының негізгі сипаттамалары

ND: байқалмайды

Циррозы бар, Чайлд-Пью шкаласы бойынша А немесе В класының (92-94%) пациенттері арасындағы айырмашылықтары айқын болатын пациенттердің 83%-ында (50/60), Чайлд-Пью шкаласы бойынша С класының пациенттерінде және бауыр трансплантациясынан кейінгі топтағы 94% пациентте ТВЖ12-ге қол жеткізілді (4-кестені қараңыз). ТВЖ көрсеткіштері жасқа, нәсілге, жынысқа, IL28B аллельдер статусына немесе СГВ РНҚ бастапқы деңгейлеріне қарамай, ұқсас болды. Циррозы бар топта, гепатоцеллюлярлық карциномасы бар 4 пациентке 1-71 күн емдеуден кейін трансплантация жасалды; 4 пациенттің 3-уі трансплантациядан кейін 12 апта бойы әрі қарай ем қабылдады, және трансплантациядан 23 күн бұрын ем қабылдаған 1 пациент ем қабылдаған жоқ. Барлық 4 пациент ТВЖ12-ге қол жеткізді.

4-кесте: ALLY-1 зерттеуінде бауыр циррозы бар және бауыр трансплантациясынан кейін СГВ қайталанған пациенттерді 12 апта бойы софосбувирмен және рибавиринмен біріктірілген даклатасвирмен емдеудің нәтижелері

ND: байқалмайды

* 2 пациентте емнің соңында СГВ РНҚ байқалды; осы пациенттердің 1-уінде ТВЖ-ға қол жеткізілді.

СГВ/АИТВ (ALLY-2) ко-инфекциясы

ALLY-2 зерттеулерінде 12 апта бойы қабылданатын даклатасвирдің және софосбувирдің біріктіріліміне созылмалы С гепатиті және АИТВ ко-инфекциясы бар 153 ересек пациентте баға берілді; 101 пациент бұрын ем қабылдамаған, және 52 пациентте СГВ емдеу курсы адекватты нәтиже берген жоқ. СГВ 1, 2, 3, 4, 5 немесе 6 генотипі бар пациенттер, компенсацияланған циррозы бар (Чайлд-Пью шкаласы бойынша А класы) пациенттерін қоса, зерттеуге қамтылды. Даклатасвирдің дозасы антиретровирустықты қатар қолдану үшін түзетілді. Пациенттердің демографиялық деректері және бастапқы сипаттамалары 5-кестеде сипатталған.

5-кесте: ALLY-2 зерттеуіндегі демографиялық деректер және бастапқы сипаттамалар

Жалпы алғанда, ТВЖ12-ге ALLY-2 зерттеулерінде 12 апта бойы даклатасвир және софосбувир қабылдаған пациенттердің 97%-ы (149/153) қол жеткізді. ТВЖ көрсеткіштері күшейтілген протеаза тежегішімен емдеуді, NNRTI және интеграза тежегіштерін (INSTI) қоса, біріктірілген антиретровирустық емдеу (cART) сызбасы бойынша >94%-ды құрады. ТВЖ көрсеткіштері АИТВ-ні емдеу сызбасына, жасқа, нәсілге, жынысқа, IL28B аллельдер статусына немесе СГВ РНҚ бастапқы деңгейлеріне қарамай, ұқсас болды. Мұның алдындағы емдеу тәжірибесінің нәтижелері 6 кестеде берілген.

ALLY-2 зерттеулеріндегі емдеудің үшінші тобы даклатасвирді және софосбувирді 8 апта бойы қабылдаған, АИТВ ко-инфекцияланған С гепатиті вирусы бар 50 пациентті қамтыды.

Осы 50 пациенттің демографиялық және бастапқы сипаттамалары жалпы алғанда емдеудің 12 апталық курсын қабылдаған пациенттердегі көрсеткіштермен ұқсас болды. Емді 8 апта бойы қабылдаған пациенттер үшін ТВЖ көрсеткіші 6-кестеде көрсетілгендей төмен болды.

6-кесте: ALLY-2 зерттеулерінде АИТВ-мен ко-инфекция жұқтырған, С гепатитінің вирусы бар пациенттерді софосбувирмен біріктірілген даклатасвирмен емдеудің нәтижесі

* Емдеу көбіне интерферон +/- протеаза тежегіші NS3/4 негізінде

** Цирроз бауыр биопсиялары, FibroScan >14.6 кПа жәрдемімен немесе FibroTest ≥0.75 және аспартат аминотрансфераза аспартат көрсеткішіне (AST) баға беру арқылы анықталды: тромбоциттер арақатынасының көрсеткіші (APRI) >2. 5 пациентте цирроз статусы белгісіз болды.

СГВ 3 генотипі (ALLY-3)

ALLY-3 зерттеулерінде 12 апта бойы қабылданатын даклатасвирдің және софосбувирдің біріктіріліміне 3 генотипті С гепатиті вирусы бар 152 ересек пациентте баға берілді; 101 пациент бұрын ем қабылдамаған, ал 51 пациентте вирусқа қарсы емге адекватты жауап алуға қол жеткізілмеді. Орташа жас 55 жасты (24-тен 73 дейінгі ауқымда) құрады; 90% пациент ақ болды; 4%-ы қара терілі/афроамерикандықтар болды; 5%-ы азиялықтар болды; 16%-ы латынамерикалықтар болды. Орташа вирустық жүктеме 6.42 log10 ХБ/мл құрады, ал 21% пациентте компенсацияланған цирроз болды. Пациенттердің көбісінде (61%) IL-28B rs12979860 CC емес генотиптер болды.

ТВЖ12-ге бұрын ем қабылдамаған пациенттердің 90%-да және бұрын ем қабылдаған пациенттердің 86%-да қол жеткізілді. Емдеуге жауап жеткілікті түрде тез (4-аптадағы вирустық жүктеме пациенттердің 95%-дан көбісінің емдеуге жауап бергенін көрсетті) және IL28B генотипінің ықпалынсыз болды болды. ТВЖ12 көрсеткіштер циррозы бар пациенттер арасында төмен болды (7-кестені қараңыз).

7-кесте: ALLY-3 зерттеулерінде СГВ 3 генотипі бар пациенттерді 12 апта бойы софосбувирмен біріктірілген даклатасвирмен емдеудің нәтижелері

* Негізінен, ем интерферон негізінде қолданылды, бірақ 7 пациент софосбувир + рибавирин қабылдады, ал 2 пациент циклофилин тежегішін қабылдады.

** Цирроз 14 пациентте бауыр биосиясы (METAVIR F4), 11 пациентте FibroScan >14.6 кПа тестісі арқылы немесе FibroTest ≥0.75 және аминотрансфераза аспартаты (AST) көрсеткіштері арқылы анықталды: 7 пациентте тромбоциттер арақатынасының көрсеткіші (APRI) >2 болды. 11 пациентте цирроз статусы болған жоқ немесе сенімсіз болды (FibroTest көрсеткіші >0.48-ден <0.75-ке дейін немесе APRI көрсеткіші >1-ден ≤2-ге дейін).

Төтенше жағдайларға байланысты қолданылуы

Егер ем жүргізілмесе, 12 ай ішінде декомпенсация немесе өлім қаупі жоғары болатын, С гепатитінің вирусы (барлық генотиптері) бар пациенттер төтенше жағдайларға байланысты препаратты қолдану бағдарламасына сәйкес ем қабылдады. СГВ 3 генотипі бар пациенттерді 12 немесе 24 апта бойы даклатасвир + софосбувир +/- рибавирин жәрдемімен емдеді, бұған қоса ұзақ емдеу кезеңі алдын ала жүргізілген талдауда аурудың қайталану қаупінің өте төмен (5%-ға жуық) болуымен байланысты болды. 24 апталық режимнің бөлігі ретінде рибавиринді қосудың өзектілігі айқын емес күйінде қалып отыр. Бір топта, пациенттердің көбісі 12 апта бойы даклатасвирмен + софосбувирмен + рибавиринмен ем алды. Аурудың қайталану коэффициенті 15%-ға жуықты құрады және Чайлд-Пью шкаласы бойынша А, В және С класы бар пациенттер үшін ұқсас болды. Бағдарлама 12 және 24 апталық емдеу режимдері арасындағы тиімділікпен тікелей салыстырға мүмкіндік бермейді.

Альфа пегинтерферонмен және рибавиринмен біріктірілген даклатасвир

AI444042 және AI444010 зерттеулері рандомизацияланған, салыстырмалы жасырын зерттеу әдістері болып табылады, оларда бауырдың компенсацияланған ауруы (цирроз) бар, бұрын ем қабылдамаған адамдарда созылмалы С гепатитін емдеген кезде альфа пегинтерферонмен және рибавиринмен (pegIFN/RBV) біріктірілген даклатасвирдің тиімділігіне және қауіпсіздігіне баға берілді. AI444042 зерттеуіне СГВ 4 генотипі бар пациенттер, ал AI444010 зерттеуіне 1 немесе 4 генотипі бар пациенттер алынды. AI444043 зерттеуі бұрын ем қабылдамаған, АИТВ ко-инфекция жұқтырған, СГВ 1 генотипі бар адамдарда даклатасвирді және pegIFN/RBV қамтитын емнің бір сызбасы бар, ашық типті болды.

AI444042 зерттеуі: Пациенттер 24 апта бойы 60 мг даклатасвирді күніне бір рет (n=82) немесе плацебо (n=42) плюс pegIFN/RBV қабылдады. Даклатасвирмен емдеу тобындағы, 4 и 12 аптаның екеуінде де СГВ РНҚ байқалмаған пациенттер және плацебо қабылдаған барлық пациенттер тағы да 24 апта бойы pegIFN/RBV қабылдауды жалғастырды. Пациенттердің орташа жасы 49 жасты (20-дан 71-ге дейінгі ауқымдағы) құрады; пациенттердің 77%-ы ақ болды; 19%-ы қара терілілер/афроамерикалықтар болды; 4%-ы испандықтар немесе латынамерикалықтар болды. Пациенттердің он пайызында компенсацияланған цирроз болды, ал пациенттердің 75%-да IL-28B rs12979860 генотиптері болды. AI444042 зерттеулеріндегі емдеудің нәтижелері 8-кестеде берілген. Емдеуге жауап тез болды (даклатасвир қабылдаған пациенттердің 91%-да 4-ші аптада СГВ РНҚ <LLOQ болды). ТВЖ12 көрсеткіштері, CC емес генотиптері бар пациенттерге қарағанда, были выше IL-28B CC генотипі бар пациенттерде, және бастапқы СГВ РНҚ 800,000 ХБ/мл-ден азырақ болған пациенттерде жоғары болды, бірақ барлық қосымша топтардағы плацебо қабылдаған пациенттерге қарағанда, даклатасвир қабылдаған пациенттерде едәуір жоғарырақ болды.

AI444010 зерттеуі: Пациенттер күніне бір рет 60 мг даклатасвирді (n=158) немесе плацебо (n=78) плюс pegIFN/RBV 12 аптадан бастап қабылдады. СГВ РНҚ 4-аптада <LLOQ құраған және 10 аптада табылмаған пациенттерді тәулігіне бір рет 60 мг даклатасвир тағайындалған топқа бөлінді, содан кейін осы пациенттер тағы да 12 апта 60 мг даклатасвир + pegIFN/RBV алу үшін, немесе жалпы ұзақтығы 24 апта плацебо + pegIFN/RBV алу үшін рандомизацияланды. Батапқыда плацебо тағайындалған пациенттер, және 4-ші аптада даклатасвир қабылдаған топтар СГВ РНҚ <LLOQ қол жеткізе алмаған және 10 аптада СГВ РНҚ анықталмаған топтар 48 апта бойы pegIFN/RBV қабылдауды жалғастырды. Пациенттердің орташа жасы 50 жасты (18-ден 67-күнге дейінгі ауқымда); пациенттердің 79%-ы ақ болды; 13%-ы қара терілі/афроамерикалықтар болды; 1%-ы азиялықтар болды 9%-ы испандықтар және латынамерикалықтар болды.

Пациенттердің жеті пайызында компенсацияланған цирроз болды; пациенттердің 92%-да был СГВ 1 генотипі (72%-да 1a және 20%-да 1b) және 8%-да СГВ 4 генотипі болды; пациенттердің 65%-да IL-28B rs12979860 CC-емес генотиптер болды.

AI444010 зерттеуінде СГВ 4 генотипі бар пациенттерді емдеу нәтижелері 8-кестеде берілген. СГВ 1 генотипі үшін ТВЖ12 көрсеткіші даклатасвир + pegIFN/RBV қабылдаған, 1а генотипі бар пациенттер үшін 64%-ды (1a генотиптері бар пациенттер үшін 54%, 1b генотипі бар пациенттер үшін 84%) және плацебо + pegIFN/RBV қабылдаған пациенттер үшін 36%-ды құрады. Даклатасвирмен ем қабылдаған, емдеудің 12-ші және 24-ші апталарының екеуінде де СГВ РНҚ нәтижелері бар пациенттер үшін ТВЖ12 және ТВЖ24 мақұлдануы СГВ 1 генотипі үшін 97%-ды және СГВ 4 генотипі үшін 100%-ды құрады.

8-кесте: Бұрын ем қабылдамаған, СГВ 4 генотипі бар пациенттерді альфа пегинтерферонмен және рибавиринмен (pegIFN/RBV) біріктірілген даклатасвирмен емдеудің нәтижелері

* 12-ші аптада деректері болмаған пациенттер, егер олардың қолжетімді СГВ РНҚ мәні <LLOQ болса, емдеуге жауап берген деп саналады.

** Цирроз статусы даклатасвир + pegIFN/RBV тобындағы төрт пациентте мәлімделген жоқ.

AI444043 зерттеуі: Бұрын ем қабылдамаған, 1 генотипті С гепатитінің вирусы және АИТВ ко-инфекциясы (компенсацияланған циррозы бар 10%) бар 301 пациент pegIFN/RBV-мен біріктірілген даклатасвирмен ем қабылдады. Даклатасвирдің дозасы қатар қолданылатын антиретровирустық препарат үшін дозасы түзетілген, күніне бір реттік 60 мг құрады. Вирусологиялық жауапқа қол жеткізген пациенттер [4-ші және 12-ші апталарда анықталмайтын СГВ РНҚ көрсеткіші] емдеуді 24 аптадан кейін аяқтады, ал вирусологиялық жауапқа қол жеткізе алмағандар, жалпы алғанда, 48 апта ұзақтықпен ем алу үшін pegIFN/RBV-мен қосымша 24 апта ем қабылдады. ТВЖ12-ге осы зерттеуде пациенттердің 74%-да қол жеткізілді (1а генотип: 70%, 1b генотип: 79%).

Тиімділігі бойынша ұзақ мерзімдік деректер

Даклатасвирмен емдеуден кейін 3 жылға дейін жауап ұзақтығына баға беру үшін ұзаққа созылған кейінгі бақылаулардан алынған қолжетімді деректер шектеулі болды. Орташа бақылау ұзақтығымен ТВЖ12-ге даклатасвирмен және софосбувирмен (± рибавирин) қол жеткізілген пациенттер арасында ТВЖ12-ге қол жеткізгеннен кейін 15 ай бойы аурудың қайталануы байқалған жоқ. Орташа бақылау ұзақтығымен ТВЖ12-ге даклатасвирмен + pegIFN/RBV-мен қол жеткізілген пациенттер арасында ТВЖ12-ге қол жеткізгеннен кейін 22 ай бойы аурудың қайталануы пациенттердің тек 1%-да ғана байқалды.

Клиникалық зерттеулердегі резистенттілік

Резистенттілікпен (RAVs) байланысты NS5A бастапқы нұсқаларының жиілігі

Бастапқы NS5A RAV даклатасвирмен клиникалық зерттеулерде жиі байқалды. Альфа пегинтерферон + рибавиринмен біріккен немесе софосбувирмен +/- рибавиринмен біріккен даклатасвирмен 2/3 фазаға жүргізілген 9 зерттеуде бастапқы деңгейде RAV жиілігінің келесі көрсеткіштері байқалды: 1а генотипінде 7% (M28T, Q30, L31, және/немесе Y93), 1b генотипінде 11% (L31 және/немесе Y93H), 2 (L31M) генотипінде 51%, 3 (Y93H) генотипінде 8% және 4 (L28 және/немесе L30) генотипінде 64%.

Софосбувирмен біріккен даклатасвир

Емдеу тиімділігінің көрсеткіштеріне бастапқы NS5A RAVs ықпалы

Жоғарыда сипатталған NS5A RAV бастапқы деңгейлері, 3 генотиптегі Y93H RAV-ты қоспағанда, софосбувир + даклатасвир +/- рибавирин қабылдаған пациенттерде емдеу тиімділігінің көрсеткішіне елеулі ықпалын тигізген жоқ (16/192 [8%] пациентте байқалды). ТВЖ12 көрсеткіші 3 генотипі бар пациенттерде осы RAV-пен (іс жүзінде, емдеуге жауап алғаннан кейін аурудың қайталануы ретінде), әсіресе циррозы бар пациенттерде төмендейді. Y93H RAV қатысатын және болмайтын, софосбувирмен + даклатасвирмен (рибавиринсіз) 12 апта бойы ем қабылдаған, 3 генотипі бар пациенттерде емдеу тиімділігінің жалпы көрсеткіші, сәйкесінше, 7/13 (54%) және 134/145 (92%) құрады. Софосбувирмен + даклатасвирмен + рибавиринмен 12 апта бойы ем қабылдаған, 3 генотипі бар пациенттерде бастапқы деңгейде болатын Y93H RAV байқалған жоқ, сондықтан ТВЖ нәтижелеріне баға беру мүмкін емес.

Дамитын резистенттілік

12 немесе 24 апта бойы 2 және 3 фазаға жүргізілген зерттеулерде рибавиринмен немесе онсыз даклатасвир және софосбувир қабылдаған 629 пациентке жасалған біріктірілген талдауда 34 пациент вирусологиялық жеткіліксіздігіне немесе зерттеуден ерте шығып қалуына және ГСВ РНҚ 1,000 ХБ/мл-ден көбірек болуына байланысты резистенттілігін талдау үшін жарамды деп қаралды. Туындайтыны бақыланатын резистентті NS5A мутациялары 9-кестеде берілген.

9-кесте: ТВЖ12-ге қол жеткізе алмаған, СГВ 1 – 3 генотиптері бар пациенттерде емдеу курсы кезінде немесе бақылау кезеңінде дамитын NS5A СГВ мутацияларын талдап қорыту

* Бірізді бақылануы жоғалған пациент (тер)

** ТВЖ-ге қол жеткізген ретінде саналған бір пациентте (ТВЖ-ге қол жеткізе алмаған) хаттамадан ауытқу

*** Амин қышқылдарының позициясында өлшенетін NSVA RAVs 28, 29, 30, 31, 32, 58, 62, 92 және 93 құрайды

Софосбувирге резистенттілікпен астасатын S282T мутация СГВ 3 генотипі бар, ТВЖ12-ге қол жеткізе алмаған бір пациентте ғана байқалды.

Даклатасвирді және софосбувирді рибавиринмен бірге/онсыз қабылдаған пациенттерде емдеудің 6 айынан кейін даклатасвирге резистентті мутацияны сақтау туралы деректер байқалған жоқ. Даклатасвирмен байланысты туындаған резистенттілік даклатасвирге негізделген емдеудің басқа сызбаларын қабылдаған пациенттерде 2 жыл бойы және одан көбірек сақталатынын көрсетті.

Альфа пегинтерферонмен және рибавиринмен біріккен даклатасвир

NS5A RAVs бастапқы көрсеткіштері (1a генотипі үшін M28T, Q30, L31 және Y93, L31 және 1b генотипі үшін Y93 кезінде) бұрын ем қабылдамаған, 1a генотипі және 1b генотипі бар пациенттерде жауаптың болмау қаупі артады. 4 генотипте NS5A RAV бастапқы көрсеткіштерінің емдеу тиімділігінің көрсеткіштеріне ықпалы айқын емес.

Даклатасвирмен + альфа пегинтерферонмен + рибавиринмен емдеуге жауап болмаған жағдайда, NS5A RAVs әдетте емдеуге адекватты жауап жоқ болған кезде дамиды (1а генотипі бар 139/153 пациентте және 1b генотипі бар 49/57 пациентте). Көбірек жиі байқалатын NS5A RAVs L31M-мен біріктірілген Q30E немесе Q30R қамтиды. 1a генотипі бар пациенттерде емдеуге жауап болмайтын көптеген жағдайлар Q30 (127/139 [91%]) кезінде байқалатын жаңа NS5A мутацияларды көрсетті, және 1b генотипі бар пациенттерді емдеуге жауаптың болмауы L31 кезінде (37/49 [76%]) және/немесе Y93H кезінде (34/49 [69%]) байқалатын жаңа NS5A мутацияларды көрсетті. Емдеуге адекватты жауабы жоқ, 4 генотипі бар пациенттердің шектеулі санында препарат тиімділігі болмағанда L28M және L30H/S мутациялар байқалды.

Балалар

Дәрілік заттар жөніндегі Еуропалық агенттік созылмалы С гепатитін емдеген кезде бір немесе бірнеше қосымша топтардағы даклатасвирмен жүргізілген зерттеу нәтижелерін беру міндетін өзінен алып тастады.

- ересек пациенттердегі созылмалы С гепатиті вирусын (ССГВ) вирустарға қарсы басқа препараттармен біріктіріп емдеу үшін

МайДэкла препаратымен емдеуді созылмалы С гепатитін емду тәжірибесі бар дәрігер тағайындауы және бақылауы тиіс.

Препараттың ұсынылатын дозасы тамақ ішуге қарамай ішке күніне бір рет 60 мг құрайды. Таблетканы сумен ішіп, тұтастай жұту қажет. Үлбірлі қабықпен қапталған таблеткаларды сындыруға немесе белсенді затының жағымсыз дәміне байланысты шайнауға болмайды.

Біріктірілген емді бастағанға дейін МайДэкла препаратымен оларды бір мезгілде қолдану мүмкіндігі үшін вирустарға қарсы басқа дәрілік препараттардың қысқаша сипаттамасымен танысып шығу керек.

10-кесте. Интерферонсыз даклатасвирмен біріктіріп емдеудің ұсынылған сызбасы

* СГВ және АИТВ ко-инфекциясы бар пациенттерді қоса. Вирустарға қарсы препараттармен бірге дозалау жөніндегі нұсқауларды «Дәрілермен өзара әрекеттесуі» бөлімінен қараңыз.

Даклатасвир + альфа пегинтерферон + рибавирин

Рибавиринді дозалау жөніндегі нұсқаулар

11-кесте. Бауыр циррозы бар немесе бауыр трансплантациясынан кейін даклтасвирмен бірге қолданғанда рибавиринді дозалау қағидаттары

Дозаны түзету, емдеуді доғару және тоқтату

Жағымсыз реакцияларды жою мақсатында даклатасвир дозасын модификациялау ұсынылмайды. Егер жағымсыз реакциялар көрініс бергендіктен, емдеу сызбасындағы біріктіріп қабылданатын препараттарды қабылдауды тоқтату қажет болса, даклатасвирді монотерапия ретінде тағайындамау керек.

Даклатасвирдің софосбувирмен біріктірілімі қолданылатын вирусологиялық емдеуді тоқтату тәртібі жоқ.

Даклатасвирмен, альфа пегинтерферонмен және рибавиринмен емдеуге адекватты емес вирусологиялық жауабы бар пациенттерде емдеуді тоқтату

Емдеуге адекватты емес вирусологиялық жауабы бар пациенттердің тұрақты вирусологиялық жауап (ТВЖ) алуы екіталай; сондықтан осы пациенттер үшін емдеуді тоқтату ұсынылады. Емдеуді тоқтатуды қажет ететін, ССГ РНҚ-ның шектік мәндері (яғни емдеуді тоқтату тәртібі) 12-кестеде берілген.

12-кесте. Даклатасвир, альфа пегинтерферон және рибавирин қабылдап жүрген, емдеуге вирусологиялық жауабы жеткіліксіз пациенттерде емдеуді тоқтату тәртібі

Бір мезгілде қабылданатын дәрілік препараттарды дозалау жөнінде нұсқаулар

P450 3A4 (CYP3A4) цитохромы ферменттерінің күшті тежегіштері

Даклатасвирдің дозасы CYP3A4 күшті тежегіштерімен бірге қолданған кезде күніне бір рет 30 мг-ге дейін төмендетілуі тиіс.

CYP3A4 орташа индукторлары

Даклатасвирдің дозасы CYP3A4 орташа индукторларымен бірге қолданған кезде күніне бір рет 90 мг-ге дейін арттырылуы тиіс.

Дозаны өткізіп алу

Дозаны қабылдауды өткізіп алған жағдайда, егер препаратты қабылдаудың әдеттегі уақытынан кейін 20 сағаттан аспаса, пациенттер таблетканы мүмкіндігінше тезірек қабылдау керектігінен хабардар болуы тиіс, ал содан кейін келесі дозаны әдеттегі уақытында қабылдау керек. Егер соңғы дозаны қабылдағаннан кейін 20 сағаттан астам уақыт өтсе, пациенттер күте тұруы және келесі дозаны әдеттегі уақытында қабылдауы керек.

Егде жастағы адамдар

65 жастағы және одан үлкен пациенттер үшін даклатасвирдің дозасын түзету қажет емес.

Бүйрек функциясының жеткіліксіздігі

Бүйрек функциясының ауырлығы кез келген дәрежедегі жеткіліксіздігі бар пациенттер үшін даклатасвирдің дозасын түзетудің қажеті болмайды.

Бауыр функциясының жеткіліксіздігі

Бауыр функциясының жеңіл (Чайлд-Пью шкаласы бойынша А класы, берілген бағасы 5-6), орташа (Чайлд-Пью шкаласы бойынша В класы, берілген бағасы 7-9) немесе ауыр (Чайлд-Пью шкаласы бойынша С класы, берілген бағасы ≥10) дәрежедегі жеткіліксіздігі бар пациенттер үшін даклатасвирдің дозасын түзетудің қажеті болмайды.

Балалар

18 жастан кіші балалар мен жасөспірімдерде даклатасвирдің қауіпсіздігі және тиімділігі анықталған жоқ. Препаратты балалар мен жасөспірімдерде қолдану туралы деректер жоқ.

Қауіпсіздік бейінін талдап қорыту

Даклатасвир қауіпсіздігінің жалпы бейіні 14 клиникалық зерттеуде созылмалы С гепатиті бар, даклатасвирді күніне бір рет немесе рибавирмен немесе онсыз софосбувирмен біріктіріп (n=679, біріктірілген деректер), немесе альфа пегинтерферонмен және рибавиринмен біріктіріп (n=1536, біріктірілген деректер) қабылдаған 2215 пациентке қатысты деректерге негізделген.

Софосбувирмен біріктірілген даклатасвир

Көбірек жиі мәлімделген жағымсыз реакциялар шаршау, бас ауыру және жүректің айнуы болды. 3 дәрежедегі жағымсыз реакциялар пациенттердің 1%-дан азында байқалды, және пациенттерде 4 дәрежедегі жағымсыз реакциялар тіркелген жоқ. Төрт пациент жағымсыз реакциялардың дамуына байланысты даклатасвир препаратын қабылдауды тоқтатты, және тек бір пациентте ғана жағымсыз әсерлер препаратты қолданумен байланысты деп саналды.

Альфа пегинтерферонмен және рибавиринмен біріктірілген даклатасвир

Көбірек жиі мәлімделген жағымсыз реакциялар шаршау, бас ауыру, қышыну, анемия, тұмау тәріздес жағдай, жүректің айнуы, ұйқысыздық, нейтропения, астения, бөртпе, тәбеттің нашарлауы, терінің құрғауы, алопеция, пирексия, миалгия, ашушаңдық, жөтел, диарея, ентігу және артралгия болды. Көбірек жиі мәлімделген жағымсыз реакциялар, ең жоқ дегенде, ауырлығы үшінші дәрежедегі (жиілігі 1% немесе одан жоғары) нейтропения, анемия, лимфопения және тромбоцитопения болды. Альфа пегинтерферонмен және рибавиринмен біріккен даклатасвирдің қауіпсіздік бейіні тек альфа пегинтерферонмен және рибавиринмен ғана, соның ішінде циррозы бар пациенттер арасында байқалатын осындайға ұқсас болды.

Жағымсыз әсерлер төменде жүйелер мен ағзалар кластарына және туындау жиілігіне сәйкес топтастырылған. Жағымсыз реакциялардың жиілігі келесі градацияға сәйкес белгіленді: өте жиі (≥1/10); жиі (≥1/100, <1/10); жиі емес (≥1/1,000, <1/100), сирек (≥1/10,000, <1/1,000), немесе өте сирек (<1/10,000).

13-кесте. Клиникалық зерттеулердегі жағымсыз реакциялар

Зертханалық көрсеткіштері бойынша ауытқулар

Рибавиринмен бірге немесе онсыз софосбувирмен біріктірілген даклатасвирге жүргізілген клиникалық зерттеулерде пациенттердің 2%-да гемоглобин деңгейінің 3 дәрежеге төмендегені байқалды; барлық осы пациенттер даклатасвир + софосбувир + рибавирин қабылдады. Жалпы билирубин деңгейінің 3/4 дәрежеде жоғарылауы пациенттердің 5%-да байқалды (АИТВ ко-инфекциясы бар пациенттерде, олар атазанавирмен қатар ем қабылдаған, Чайлд-Пью шкаласы бойынша А, В немесе С класының циррозы бар, немесе бауыр трансплантациясынан кейін).

Жекелеген жағымсыз реакциялардың сипаттамасы

Брадикардия және жүрек блокадасы

Амиодаронмен және/немесе жүректің жиырылу жиілігін баяулататын басқа дәрілік препараттармен біріккен даклатасвир және софосбувир біріктірілімін қолданғанда айқын брадикардияның және жүрек блокадасының даму жағдайлары болды.

Балалар

18 жастан кіші балалар мен жасөспірімдерде даклатасвирдің қауіпсіздігі және тиімділігі анықталған жоқ. Қолжетімді деректер де жоқ.

Болжамды жағымсыз реакциялар туралы есеп беру

Дәрілік заттарды тіркеуден кейін күдікті жағымсыз реакциялар туралы мәлімдемелерді ұсыну маңызды мәнге ие. Бұл дәрілік заттың пайда/қаупі арақатынасына мониторингті жалғастыруға мүмкіндік береді. Денсаулық сақтау саласының мамандарына кез келген болжамды жағымсыз реакцияларды ұлттық есеп беру жүйесі арқылы мәлімдеп отыру ұсынылады.

• даклатасвирге немесе препараттың қосымша заттарының кез келгеніне жоғары сезімталдық

• ішекте P450 3A4 (CYP3A4) цитохромы жүйесінің күшті индукторлары және P-гликопротеиннің (P-gp) күшті индукторлары болып табылатын дәрілік препараттармен бір мезгілде қабылдау плазмада даклатасвирдің концентрациясын едәуір төмендетеді және препарат тиімділігінің жоғалуына әкелуі мүмкін. Мұндай белсенді заттар мыналарды: фенитоин, карбамазепин, окскарбазепин, фенобарбитал, рифампицин, рифабутин, рифапентин, жүйелік дексаметазон және шайқурай өсімдігінің (Hypericum perforatum) препараттарын қамтиды, бірақ мұнымен шектелмейді.

• лактаза тапшылығы, лактозаның жақпаушылығы, глюкоза-галактоза мальабсорбциясы

• контрацепцияны қолданбау

• жүктілік және лактация кезеңі

• 18 жасқа дейінгі балалар мен жасөспірімдерге

Бір мезгілде қолдануға болмайтын жағдайлар

P450 3A4 (CYP3A4) цитохромы жүйесінің күшті индукторлары және P-гликопротеиннің (P-gp) ішектегі фенитоин, карбамазепин, окскарбазепин, фенобарбитал, рифампицин, рифабутин, рифапентин, жүйелік дексаметазон және шайқурай (Hypericum perforatum) өсімдігінің препараттары сияқты күшті индукторлары болып табылатын дәрілік препараттармен біріктірілімін бір мезгілде қабылдау плазмада деклатасвир концентрациясын едәуір төмендетеді және препарат тиімділігінің жоғалуына әкелуі мүмкін.

Даклатасвир CYP3A4 изоферментінің, P-gp, органикалық аниондардың тасымалдаушы полипептидінің (OCT) 1 субстраты болып табылады. Сондықтан CYP3A4 изоферментінің және P-gp орташа және күшті индукторлары плазмада даклатасвирдің деңгейін және даклатасвирдің емдік әсерін төмендетуі мүмкін.

CYP3A4 және P-gp күшті индукторларымен бір мезгілде қабылдауға болмайды, ал CYP3A4 және P-gp орташа индукторларымен бірге қолданғанда даклатасвирдің дозасын түзету ретінде ұсынылады (14-кестені қараңыз). CYP3A4 күшті тежегіштері плазмада даклатасвирдің деңгейін арттыруы мүмкін. CYP3A4 күшті тежегіштерімен бірге қолданғанда даклатасвирдің дозасын түзету ұсынылады (14-кестені қараңыз). P-gp немесе OCT1 белсенділігін тежейтін препараттарды бір мезгілде қабылдаудың даклатасвир экспозициясына шектеулі ықпал етуі екіталай.

Даклатасвир CYP3A4 өте әлсіз индукторы және мидазолам әсерінің 13%-ға төмендеуін туындатады. Бұл ең төмен әсер деп саналғандықтан, CYP3A4 изоферментінің бір мезгілде қабылданатын субстраттарының дозасын түзетудің қажеті болмайды.

Емдеу сызбасына енгізілген басқа дәрілік препараттармен өзара әрекеттесуі туралы ақпарат үшін бір мезгілде тағайындалатын препараттардың тиісті қысқаша сипаттамасын қараңыз.

К дәруменінің антагонистері қабылдаған пациенттер

Бауыр функциясы даклатасвирмен емдеу аясында өзгеруі мүмкін болғандықтан, халықаралық қалыптасқан қатынас (INR) көрсеткіштеріне мұқият мониторинг ұсынылады.

Басқа өзара әрекеттесулер

Төменде 4-кестеде қатар қолданылуы ықтимал дәрілік заттармен дәрілік өзара әрекеттесулерге жүргізілген клиникалық сынақтардан алынған даклатасвирдің дәрілік өзара әрекеттесі туралы ақпарат берілген. Концентрациялардың клиникалық тұрғыдан маңызды артуы «↑» деп, клиникалық тұрғыдан маңызды төмендеуі «↓» деп , клиникалық тұрғыдан маңызды емес өзгерулер «↔» деп көрсетілген. Егер қолжетімді болса, дөңгелек жақшаларда 90%-дық сенімді аралықпен (СА) геометриялық орташа мәндердің арақатынастары көрсетілген. 14-кестеде берілген зерттеулер, егер басқаша көрсетілмесе, дені сау ерікті адамдарда жүргізілген. Кесте жеткілікті толық деп саналмайды.

14-кесте. Басқа дәрілік заттармен өзара әрекеттесулер және дозалау жөніндегі нұсқаулар

Даклатасвирді келесі препараттардың кез келгенімен: PDE-5 тежегіштері, АӨФ тежегіштері тобының дәрілік заттары (мысалы, эналаприл), ангиотензин II рецепторы антагонистерінің тобындағы дәрілік заттар (мысалы, лозартан, ирбесартан, олмесартан, кандесартан, валсартан), дизопирамид, пропафенон, флекаинид, мексилитин, хинидин немесе антацидтермен бірге тағайындағанда осы дәрілік заттардың кез келгенінің фармакокинетикасына ешқандай клиникалық тұрғыдан маңызды әсерлер күтілмейді.

Балалар

Дәрілік өзара әрекеттесуге зерттеулер тек ересектерде ғана жүргізілді.

Айрықша нұсқаулар

Даклатасвир монотерапия түрінде қолдануға ұсынылмайды, ол созылмалы С гепатитін емдеуге арналған басқа дәрілік препараттармен біріктіріп тағайындалуы тиіс.

Күрделі брадикардия және жүрек блокадасы

Ауыр брадикардия және жүрек блокадасы жағдайлары даклатасвирді софосбувирмен біріктіріп, жүректің жиырылу жиілігін төмендетуі мүмкін екендігі белгілі басқа дәрілік препараттарсыз, амиодаронмен бір мезгілде қолданғанда байқалды. Өзара әрекеттесу механизмі анықталған жоқ.

Амиодаронды софосбувирмен және вирустарға қарсы тікелей әсер ететін препараттармен (DAAs) біріктіріп, бір мезгілде қолдану клиникалық зерттеумен шектеледі. Мұндай жағдайлар өмір үшін потенциалды түрде қауіпті, сондықтан аритмияға қарсы басқа препараттар пациенттерге жақпаған немесе қолдануға келмеген кезде амиодаронды даклатасвирмен және софосбувирмен біріктіріп тағайындау керек.

Амиодаронды бір мезгілде қолдану қажет болғанда даклатасвир препаратының софосбувирмен біріктірілімін қабылдауды бастаған пациенттерді қатаң бақылау ұсынылады. Брадикардияның даму қаупі жоғары топқа кіретін пациенттер стационар жағдайында 48 сағат бойы үздіксіз бақылауда болуы тиіс.

Амиодаронның жартылай шығарылу кезеңінің ұзақтығына байланысты, соңғы бірнеше ай ішінде амиодарон қабылдауды тоқтатқан және софосбувирмен біріктірілген даклатасвирмен емдеуді бастаған пациенттерге тиісті мониторинг жүргізу қажет.

Жүректің жиырылу жиілігін төмендететін препараттармен немесе онсыз амидаронмен біріктірілген даклатасвирмен және софосбувирмен ем қабылдап жүрген барлық пациенттерге брадикардияның және жүрек блокадасының көрініс беру симптомдары туралы алдын ала ескертілуі және мұндай симптомдар көрініс берген жағдайда олар шұғыл медициналық жәрдем алу қажеттілігі туралы хабардар болуы тиіс.

Генотипке тән белсенділік

ССГ 2 генотипін даклатасвирдің және софосбувирдің жәрдемімен емдеуді айғақтайтын деректер шектеулі.

ALLY-3 (AI444218) зерттеу деректері бұрын ем қабылдамаған пациенттер үшін, және бұрын циррозсыз созылмалы С гепатитінің 3 генотипі бар пациенттер үшін емдеудің 12 апталық курсының тиімділігін қолдайды. ТВЖ ең төмен көрсеткіштері циррозы бар пациенттерде байқалды. ССГ 3 генотипі және циррозы бар пациенттерді қамтитын қайырымдылық-сынақ ретінде пайдалану бағдарламаларының деректері мұндай пациенттерде 24 апта ішінде даклатасвир + софосбувир негізіндегі емдеу сызбасын қолдануды қолдау керектігін айтады. Емдеудің осы сызбасына рибавиринді қосудың өзектілігі айқын емес күйінде қалады.

ССГ 4 және 6 генотиптері бар пациенттерде даклатасвирді және софосбувирді қолдану жөніндегі клиникалық деректер шектеулі. 5 генотипі бар пациенттерге қатысты клиникалық деректер жоқ.

Чайльд-Пью шкаласы бойынша С класына жататын бауыр аурулары бар пациенттер

Чайльд-Пью шкаласы бойынша С класына жататын бауыр аурулары бар пациенттерде созылмалы С гепатитін емдегенде даклатасвирдің қауіпсіздігі және тиімділігі ALLY-1 клиникалық зерттеулерінде (AI444215, даклатасвир + софосбувир + рибавирин 12 апта бойы) анықталды; алайда ТВЖ көрсеткіштері Чайлд-Пью шкаласы бойынша А және В класына жататын пациенттерге қарағанда, төмен болды. Сондықтан Чайлд-Пью шкаласы бойынша С класына жататын бауыр аурулары бар пациенттер үшін 24 апта бойы даклатасвир + софосбувир +/- рибавиринді қамтитын емдеудің консервативтік режимі ұсынылады. Рибавиринді жеке әрбір пациентте жүргізілген клиникалық баға беру негізінде қосуға болады.

Даклатасвирмен қайталап емдеу

Бұрын NS5A тежегіштерімен ем қабылдаған пациенттерде қайталап қолдану сызбасының бөлігі ретінде даклатасвирдің тиімділігі анықталған жоқ.

Жүктілік және контрацепцияға қойылатын талаптар

Даклатасвирді жүктілік кезінде немесе бала туа алатын жастағы әйелдер контрацепцияның тиімді әдістерін пайдаланусыз қабылдамауы керек. Бала туа алатын жастағы әйелдер Даклатасвир препаратымен емделу кезінде және оны аяқтағаннан кейін бес апта бойы контрацепцияның тиімді әдістерін пайдалануы керек.

Даклатасвирді рибавиринмен біріктіріп қабылдаған кезде ем қабылдап жүрген әйелдер және әйелдердің серіктес еркектері жүктілікке жол бермеудің барлық шараларын қолдануы қажет. Айқын тератогендік және/немесе эмбриоуыттық әсерлері рибавириннің әсеріне ұшыраған жануарлардың барлық түрінде көрініс берді. Бала туа алатын жастағы әйелдер немесе олардың серіктес еркектері емделу кезінде және емдеу курсы аяқталғаннан кейінгі кезең ішінде, рибавиринге берілген Қысқаша сиапттамада ұсынғандай, контрацепцияның тиімді әдістерін пайдалануы тиіс. Қосымша ақпарат алу үшін рибавириннің Қысқаша сипаттамасын қараңыз.

Дәрілік препараттармен өзара әрекеттесуі

Даклатасвирді бір мезгілде қабылдау басқа дәрілік препараттардың концентрациясын өзгертуі мүмкін, ал басқа дәрілік заттар, өз кезегінде, даклатасвирдің концентрациясын өзгертуі мүмкін. Емдік әсерін потенциалды жоғалтуы мүмкін болғандықтан, даклатасвирмен бір мезгілде қабылдауға болмайтын дәрілік препараттар жөнінде ақпарат алу үшін Қолдануға болмайтын жағдайларды қараңыз. Анықталған және басқа да потенциалды маңызды дәрілік өзара әрекеттесулер туралы ақпарат алу үшін Дәрілермен өзара әрекеттесуі бөлімін қараңыз.

Балалар

Даклатасвир 18 жастан кіші балалар мен жасөспірімдерге тағайындау ұсынылмайды, өйткені осы популяциядағы қауіпсіздігі және тиімділігі анықталған жоқ.

Даклатасвирдің кейбір қосымша компоненттері туралы маңызды ақпарат

Фертильділік, жүктілік және емшек емізу

Жүктілік

Жүкті әйелдерге даклатасвирді қолдану туралы деректер жоқ.

Жануарларда даклатасвирмен жүргізілген зерттеулер эмбриоуыттық және тератогендік әсерлері көрсетті. Адам үшін потенциалды қаупі белгісіз.

Жүктілік кезінде немесе бала туа алатын жастағы әйелдер, контрацепцияның сенімді әдістерін пайдаланбай, даклатасвирді қабылдамағандары жөн. Тиімділігі жоғары контрацепцияны пайдалануды даклатасвирмен емдеуді аяқтағаннан кейін 5 апта бойы жалғастыру керек. Даклатасвир басқа дәрілік препараттармен біріктіріп қолданылатын болғандықтан, Қолдануға болмайтын жағдайлар бөлімін және осы дәрілік препараттар үшін сақтық және алдын алу шараларын қарау керек.

Жүктілік және контрацепциялар жөнінде нақтырақ нұсқаулармен танысу үшін тиісті «Рибавирин және альфа пегинтерферонға арналған қысқаша сипаттама» бөлімін қараңыз.

Емшек емізу

Ана сүтіне даклатасвирдің бөлініп шығатыны-шықпайтындығы белгісіз. Жануарларға қатысты қолда бар фармакокинетикалық және токсикологиялық деректер емшек сүтіне даклатасвирдің және оның метаболиттерінің өтетіндігін көрсетті. Жаңа туған нәрестелер/сәбилер үшін қаупін жоққа шығару мүмкін емес. Аналарына даклатасвирмен емделу курсы кезінде емшек емізуді тоқтату керектігі жөнінде нұсқау берілуі тиіс.

Көлік құралын немесе потенциалды қауіпті механизмдерді басқару қабілетіне дәрілік заттың ықпал ету ерекшеліктері

Софосбувирмен біріктірілген даклатасвирмен емдеу курсы кезінде бас айналу туралы мәлімделді, сондай-ақ альфа пегинтерферонмен және рибавиринмен біріктірілген даклатасвирмен емдеу кезінде бас айналу, зейіннің нашарлауы, көрудің көмескіленуі және көру жітілігінің төмендеуі туралы мәлімделді.

Клиникалық зерттеулерде даклатасвирдің кездейсоқ артық дозалану тәжірибесі шектеулі. Күніне бір рет 100 мг-ге дейінгі дозаны 14 күн бойы қабылдаған немесе 200 мг-ге дейінгі бір реттік дозаны алған дені сау ерікті адамдарда 1 фазада жүргізілген клиникалық зерттеулерде күтпеген жағымсыз әсерлер байқалған жоқ.

Даклатасвир артық дозаланғанда қолданылатын белгілі антидот жоқ. Даклатасвирмен артық дозалануды емдеу, өмірлік маңызды көрсеткіштерге мониторингті және пациенттің клиникалық жағдайын бақылауды қоса, жалпы мақұлдаған демеуші шараларды қамтуы тиіс. Даклатасвир ақуыздармен молынан байланысатын (99%) болғандықтан және молекулалық салмағы >500 болатындықтан, диализдің плазмада даклатасвирдің концентрациясын едәуір төмендетуі неғайбыл.

Шығарылу түрі және қаптамасы

Алюминий жарғақшасы және нығыздалған мақта түйірі бар мөлдір емес көгілдір полипропиленнен жасалған қақпақпен бұрап жабылатын, сыйымдылығы 40 мл, тығыздығы жоғары мөлдір емес көгілдір полиэтиленнен жасалған құтыға 28 таблеткадан салынған.

Бір құты медициналық қолдану жөніндегі қазақ және орыс тілдеріндегі нұсқаулықпен бірге картон қорапшаға салынған.

Түпнұсқалық қаптамасында 30 С-ден аспайтын температурада сақтау керек.

Балалардың қолы жетпейтін жерде сақтау керек!

2 жыл

Жарамдылық мерзімі өткеннен кейін қолдануға болмайды!

Рецепт арқылы

Өндіруші

Майлан Лабораториз Лимитед,

F-4, F-12, МИДК, Малегаон, Синнар, IN - 422 113, Үндістан

Тіркеу куәлігінің ұстаушысы

Майлан Лабораториз Лимитед, Хайдерабад, Үндістан

Қазақстан Республикасы аумағында тұтынушылардан дәрілік заттың сапасы жөніндегі шағымдарды (ұсыныстарды) қабылдайтын және тіркеуден кейін дәрілік заттың қауіпсіздігін бақылауға жауапты ұйымның атауы, мекенжайы және байланыс жасау деректері (телефон, факс, электронды пошта)

«МЕДА Фармасьютикалз Швейцария ГмбХ» Қазақстан Республикасындағы өкілдігі: Алматы қ., Достық даңғ. 97, кеңсе 8, тел. 264-17-94, тел./факс 264-17-71

Электронды поштасы: info.safety@mylan.com

Егер Сізге компания өнімдерін қолданумен, яғни жүктілік немесе емшек емізу кезінде қолданумен байланысты, немесе медициналық қателіктер, дұрыс қолданбау, асыра пайдалану, артық дозалану, көрсетілімдері бойынша қолданбау немесе кәсіби және кәсіби емес қызметтің ықпал ету салдарымен, инфекциялық агенттің жұғу күмәнділігімен немесе тиімділігінің жоқтығымен байланысты, сондай-ақ сапасының төмендігімен астасқан қандай да болсын жағымсыз реакциялар белгілі болса, мұны фармқадағалауға жауапты адамға, мына info.safety@mylan.com. электронды пошта арқылы мәлімдеу қажет.