Лопинавир и ритонавир
Инструкция
-
русский
-
қазақша
Торговое название
Лопинавир и ритонавир
Международное непатентованное название
Нет
Лекарственная форма
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 100 мг/25 мг и 200 мг/50 мг
Фармакотерапевтическая группа
Противоинфекционные препараты для системного использования. Противовирусные препараты для системного применения. Противовирусные препараты прямого действия. Противовирусные препараты для лечения ВИЧ-инфекции, комбинации. Лопинавир и ритонавир.
Код АТХ J05AR10
Показания к применению
Препарат Лопинавир и ритонавир назначают в комбинации с другими антиретровирусными лекарственными препаратами для лечения вируса иммунодефицита человека (ВИЧ-1) у взрослых, подростков и детей в возрасте старше 2 лет.
Выбор препарата Лопинавир и ритонавир для лечения ВИЧ-инфицированных пациентов, ранее получавших лечение ингибиторами протеазы, должен основываться на результатах вирусной резистентности и истории лечения пациентов.
Перечень сведений, необходимых до начала применения
Противопоказания
- повышенная чувствительность к лопинавиру или ритонавиру или к любому из вспомогательных веществ, перечисленных в разделе «Состав»
- тяжелая печеночная недостаточность
Данный комбинированный препарат содержит в составе лопинавир и ритонавир, которые являются ингибиторами изофермента CYP3A цитохрома P450. Противопоказано одновременное применение с препаратами, клиренс которых в значительной мере зависит от CYP3A, и повышение концентрации в плазме крови которых может привести к появлению серьезных и/или опасных для жизни реакций. К этим препаратам относятся:
|
Класс лекарственного препарата |
Лекарственные препараты без указания класса |
Рациональность |
|
Повышение уровня сопутствующих препаратов |
||
|
Aльфа1-адренорецепторы антагонисты |
Альфузосин |
Повышает концентрации альфузозина в плазме, что может привести к тяжелой гипотензии. Одновременный прием с альфузозином противопоказан. |
|
Антиангиналь-ные препараты |
Ранолазин |
Повышает концентрации ранолазина в плазме, что может увеличить вероятность серьезных и/или опасных для жизни реакций. |
|
Антиаритмичес-кие препараты |
Амиодарон, дронедарон |
Повышает концентрации амиодарона и дронедарона в плазме крови. Тем самым повышается риск аритмий или других серьезных побочных реакций. |
|
Антибиотики |
Фузидиевая кислота |
Повышает концентрации фузидиевой кислоты в плазме. Одновременный прием фузидиевой кислоты противопоказан при дерматологических инфекциях. |
|
Противоопухо-левые препараты |
Нератиниб |
Повышает концентрации нератиниба в плазме, что может увеличить вероятность серьезных и/ или опасных для жизни реакций. |
|
Венетоклакс |
Повышает концентрации венетоклакса в плазме. Существует повышенный риск синдрома лизиса опухоли в начале дозирования и во время фазы наращивания дозы. |
|
|
Противоподагрические средства |
Колхицин |
Повышает концентрации колхицина в плазме. Существует вероятность серьезных и/или опасных для жизни реакций у пациентов с почечной и / или печеночной недостаточностью. |
|
Антигистамин-ные препараты |
Астемизол, терфенадин |
Повышает концентрации астемизола и терфенадина в плазме крови. Таким образом, увеличивается риск серьезных аритмий связанный с этими препаратами. |
|
Антипсихотические средства/Нейро-лептики |
Луразидон |
Повышает концентрации луразидона в плазме, которые могут увеличить вероятность серьезных и/или опасных для жизни реакций. |
|
Пимозид |
Повышение концентрации пимозида в плазме крови. Таким образом, увеличивается риск серьезных гематологических аномалий или других серьезных побочных эффектов связанный с этим препаратом. |
|
|
Кветиапин |
Повышает концентрацию кветиапина в плазме, что может привести к коме. Одновременное применение с кветиапином противопоказано. |
|
|
Алкалоиды спорыньи |
Дигидроэрго-тамин, эргоновин, эрготамин, метилэргоно-вин |
Повышает концентрации производных спорыньи в плазме, приводящие к острой токсичности спорыньи, включая вазоспазм и ишемию. |
|
Стимуляторы моторики ЖКТ |
Цизаприд |
Повышает концентрации цизаприда в плазме, что повышает риск серьезных аритмий связанный с этим препаратом. |
|
Противовирусные препараты прямого действия для лечения ВГС |
Элбасвир/гра-зопревир |
Повышенный риск увеличения уровня аланинтрансаминазы (АЛТ). |
|
Омбитасвир/ паритапревир/ритонавир с или без дасабувиром |
Повышает концентрации паритапревира в плазме крови, таким образом увеличивая риск повышения уровня аланинтрансаминазы (АЛТ). |
|
|
Препараты, понижающие уровни липидов |
Ловастатин, симвастатин |
Повышает концентрации ловастатина и симвастатина в плазме крови, таким образом повышается риск миопатии, включая рабдомиолиз. |
|
Ингибиторы микросомального белка-переносчика триглицеридов |
Ломитапид |
Повышает концентрации ломитапида в плазме. |
|
Ингибиторы фосфодиэстеразы 5 типа (ФДЭ–5) |
Аванафил |
Повышение концентрации аванафила в плазме. |
|
Силденафил |
Противопоказан при использовании только для лечения легочной артериальной гипертензии (ЛАГ). Повышает концентрации силденафила в плазме крови. Таким образом, увеличивается вероятность возникновения побочных эффектов, связанных с силденафилом (включая гипотензию и обмороки). См. разделы «Специальные предупреждения» и «Взаимодействия с другими лекарственными препаратами» относительно одновременного приема силденафила пациентам с эректильной дисфункцией. |
|
|
Варденафил |
Повышает концентрацию варденафила в плазме. |
|
|
Седативные/снотворные препараты |
Мидазолам и триазолам в лекарственной форме для приема внутрь |
Повышает концентрации мидазолама и триазолама при пероральном приеме в плазме. Таким образом, повышается риск сильного седативного эффекта и угнетения дыхания от этих препаратов. Меры предосторожности при парентеральном введении мидазолама см. «Взаимодействия с другими лекарственными препаратами». |
|
Снижение уровня лопинавира/ритонавира |
||
|
Препараты растительного происхождения |
Зверобой продырявленный |
Препараты растительного происхождения, содержащие зверобой продырявленный (Hypericum perforatum), из-за риска снижения концентрации в плазме крови и уменьшения клинических эффектов лопинавира и ритонавира. |
Необходимые меры предосторожности при применении
Следует соблюдать осторожность при одновременном применении лопинавира и ритонавира с другими лекарственными средствами, преимущественно метаболизируемых CYP3A, так как это может привести к повышению концентрации в плазме других лекарственных средств, что может усилить или пролонгировать терапевтический эффект или нежелательные реакции.
Взаимодействия с другими лекарственными препаратами
Данный комбинированный препарат содержит лопинавир и ритонавир, являющиеся ингибиторами P450 изоформы CYP3A. Совместное назначение препарата Лопинавир и ритонавир и других лекарственных средств, преимущественно метаболизируемых CYP3A, может привести к повышению концентрации в плазме других лекарственных средств, что может усилить или пролонгировать терапевтический эффект или нежелательные реакции. Препарат Лопинавир и ритонавир не ингибирует CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1, CYP2B6 или CYP1A2 в клинически значимых концентрациях.
Было продемонстрировано, что препарат Лопинавир и ритонавир индуцирует свой собственный метаболизм и увеличивает биотрансформацию некоторых препаратов, метаболизирующихся ферментами цитохрома P450 (включая изоферменты CYP2C9 и CYP2C19) и путем глюкуронидации. Это может привести к снижению концентрации препарата в плазме и вероятному снижению эффективности назначаемых совместно лекарственных средств.
Лекарственные препараты, которые противопоказаны в связи с ожидаемым увеличением взаимодействия и потенциальным развитием серьезных нежелательных явлений.
Известные и теоретические взаимодействия с выбранным антиретровирусным препаратом и неантиретровирусными лекарственными средствами перечислены в таблице ниже.
Таблица взаимодействий
Взаимодействия между препаратом Лопинавир и ритонавир и одновременно принимаемым лекарственным препаратом представлены в таблице ниже (увеличение обозначено как «↑», снижение как «↓», без изменений как «↔»; раз в день как «QD», дважды в день как «BID» и три раза в день как «TID»).
|
Если не указано иначе, исследования, обозначенные ниже, проведены со стандартной рекомендуемой дозой лопинавира/ритонавира (т. е. 400/100 мг два раза в день). Одновременно принимаемый препарат по терапевтичес-кой области |
Влияние на концентрации препаратов
Среднее геометрическое изменение (%) по AUC, Сmax, Cmin
Механизм взаимодействия |
Клинические рекомендации, касающиеся одновременного применения с препаратом Лопинавир и ритонавир |
||
|
Антиретровирусные препараты |
||||
|
Нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (НИОТ) |
||||
|
Ставудин, ламивудин |
Лопинавир: ↔
|
Корректировка дозы не требуется. |
||
|
Абакавир, зидовудин
|
Абакавир, зидовудин: Концентрации могут снижаться ввиду увеличения глюкурони дации, вызванной лопинавиром/ритонавиром. |
Клиническая значимость снижения концентраций абакавира и зидовудина неизвестна. |
||
|
Тенофовира дизопроксила фумарат, 300 мг 1 р/сутки
|
Тенофовир: AUC: ↑ 32 % Cmax: ↔ Cmin: ↑ 51 %
Лопинавир: ↔ |
Корректировка дозы не требуется. Более высокие концентрации тенофовира могут способствовать возникновению нежелательных явлений, связанных с тенофовиром, включая нарушение функции почек. |
||
|
Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (ННИОТ) |
||||
|
Эфавиренз, 600 мг 1 р/сутки
|
Лопинавир: AUC: ↓ 20 % Cmax: ↓ 13 % Cmin: ↓ 42 % |
Дозировку таблеток препарата Лопинавир и ритонавир следует увеличить до 500/125 мг дважды в день при одновременном приеме с эфавирензом. |
||
|
Эфавиренз, 600 мг 1 р/сутки
(Лопинавир/ритонавир 500/125 мг 2 р/сутки) |
Лопинавир: ↔ (Соответствует 400/100 мг 2 р/сутки, принимаемой отдельно) |
|||
|
Невирапин, 200 мг 2 р/сутки
|
Лопинавир: AUC: ↓ 27 % Cmax: ↓ 19 % Cmin: ↓ 51 % |
Дозировку таблеток препарата Лопинавир и ритонавир следует увеличить до 500/125 мг два раза в день при одновременном приеме с невирапином. |
||
|
Этравирин
(Лопинавир/ритонавир таблетки 400/100 мг 2 р/сутки) |
Этравирин: AUC: ↓ 35 % Cmin: ↓ 45 % Cmax: ↓ 30 %
Лопинавир: AUC: ↔ Cmin: ↓ 20 % Cmax: ↔ |
Корректировка дозы не требуется. |
||
|
Рилпивирин
Рилпивирин (Лопинавир/ритонавир в капсулах по 400/100 мг 2 р/сутки) |
Рилпивирин: AUC: ↑ 52 % Cmin: ↑ 74 % Cmax: ↑ 29 % Лопинавир: AUC: ↔ Cmin: ↓ 11 % Cmax: ↔ (ингибирование ферментов CYP3A) |
Сопутствующий прием препарата Лопинавир и ритонавир с рилпивирином вызывает увеличение концентрации рилпивирина в плазме, но корректировка дозы не требуется. |
||
|
Антагонисты хемокиновых рецепторов CCR5 |
||||
|
Маравирок
|
Маравирок: AUC: ↑ 295 % Cmax: ↑ 97 % Ввиду ингибирования CYP3A лопинавиром/ри-тонавиром. |
Дозу маравирока следует снизить до 150 мг два раза в день во время одновременного приема с препаратом Лопинавир и ритонавир в дозировке 400/100 мг два раза в день. |
||
|
Ингибиторы интегразы |
||||
|
Ралтегравир |
Ралтегравир: AUC: ↔ Cmax: ↔ C12: ↓ 30 % Лопинавир: ↔ |
Корректировка дозы не требуется.
|
||
|
Совместный прием с другими ингибиторами протеазы (ИП) ВИЧ В соответствии с утверждёнными рекомендациями, совместная терапия с ингибиторами протеазы, как правило, не рекомендована. |
||||
|
Фосампренавир/ритонавир (700/100 мг 2 р/сутки)
(Лопинавир/ритонавир 400/100 мг 2 р/сутки)
или
Фосампренавир (1400 мг 2 р/сутки)
(Лопинавир/ритонавир 533/133 мг 2 р/сутки)
|
Фосампренавир: Концентрация ампренавира значительно снижается.
|
Совместный прием увеличенных доз фосампренавира (1400 мг 2 р/сут.) и препарата Лопинавир и ритонавир (533/133 мг 2 р/сут.) у пациентов, проходящих лечение ингибиторами протеазы, ведет к высокому риску развития нежелательных явлений желудочно-кишечного тракта и увеличению триглицеридов при комбинации препаратов без увеличения вирусологической эффективности в сравнении со стандартными дозами фосапренавира/ритона-вир. Совместное применение этих двух медицинских препаратов не рекомендуется. |
||
|
Индинавир, 600 мг 2 р/сутки
|
Индинавир: AUC: ↔ Cmin: ↑ 3,5 раз Cmax: ↓ (по отношению к индинавиру 800 мг 3 р/сутки в виде монотерапии) Лопинавир: ↔ (в сравнении с исторической когортой) |
Соответствующие дозы для данной комбинации с учётом вопросов эффективности и безопасности не установлены. |
||
|
Саквинавир 1000 мг 2 р/сутки |
Саквинавир: ↔ |
Корректировка дозы не требуется. |
||
|
Типранавир/ритонавир (500/100 мг 2 р/сутки) |
Лопинавир: AUC: ↓ 55 % Cmin: ↓ 70 % Cmax: ↓ 47 % |
Совместное применение этих двух медицинских препаратов не рекомендуется. |
||
|
Препараты, снижающие кислотность |
||||
|
Омепразол (40 мг 1 р/сутки)
|
Омепразол: ↔
Лопинавир: ↔ |
Корректировка дозы не требуется. |
||
|
Ранитидин (150 мг однократно) |
Ранитидин: ↔ |
Корректировка дозы не требуется. |
||
|
Альфа1-адреноблокаторы |
||||
|
Альфузозин |
Альфузозин: В связи со способностью лопинавира/ритонавира ингибировать CYP3A, ожидается повышение концентраций альфузозина. |
Совместное назначение препарата Лопинавир и ритонавир и альфузозина противопоказано из-за возможного усиления связанной с альфузозином токсичности, включающей гипотензию. |
||
|
Анальгетики |
||||
|
Фентанил
|
Фентанил: Увеличение риска побоч-ных эффектов (угнетение дыхания, седация) в связи с более высокими плаз-менными концентраци-ями из-за ингибирования CYP3A лопинавиром/ ритонавиром. |
При совместном назначении фентанила и препарата Лопинавир и ритонавир рекомендован тщательный мониторинг нежелательных эффектов (особенно угнетения дыхания, а также седации). |
||
|
Антиангинальные препараты |
||||
|
Ранолазин |
Из-за ингибирования CYP3A лопинавиром/ри-тонавиром ожидается увеличение концентрации ранолазина. |
Совместное назначение препарата Лопинавир и ритонавир и ранолазина противопоказано. |
||
|
Антиаритмические препараты |
||||
|
Амиодарон, дронедарон |
Амиодарон, дронедарон: Концентрации могут увеличиваться в связи с ингибированием CYP3A лопинавиром/ритонави-ром. |
Одновременное назначение препарата Лопинавир и ритонавир и амиодарона или дронеда-рона противопоказано в связи с риском развития аритмии или других серьезных нежелательных реакций. |
||
|
Дигоксин
|
Дигоксин: Плазменные концентрации могут увеличиваться в связи с ингибированием Р-гликопротеина лопина-виром/ритонавиром. Увеличенный уровень дигоксина может снижаться со временем по мере развития индукции Pgp.
|
В случае совместного приема препарата Лопинавир и ритонавир и дигоксина требуется осторожность, также, по возможности, рекомендуется проводить мониторинг концентраций дигоксина. Особое внимание следует уделять при назначении препарата Лопинавир и ритонавир пациентам, принимающим дигоксин, так как ожидаемое резкое ингибирующее влияние ритонавира на Pgp значительно повышает концентрацию дигоксина. Начало терапии дигоксином у пациентов, принимающих препарат Лопинавир и ритонавир, вероятно, приведёт к меньшему увеличению концентрации дигоксина по сравнению с предполагаемым. |
||
|
Бепридил, лидокаин при системном применении, и хинидин |
Бепридил, лидокаин при системном применении, хинидин: концентрации могут быть повышены при совместном применении с лопинавиром/ритонави-ром. |
Требуется осторожность, по возможности рекомендуется мониторинг концентрации препарата. |
||
|
Антибиотики |
||||
|
Кларитромицин |
Кларитромицин: Ожидается умеренное повышение AUC кларитромицина в связи с ингибированием CYP3A лопинавиром/ритонави-ром.
|
Следует принимать во внимание снижение дозы кларитромицина у пациентов с нарушениями функции почек (клиренс креатинина < 30 мл/мин). Следует с осторожностью назначать кларитромицин вместе с препаратом Лопинавир и ритонавир пациентам с нарушениями функции печени или почек. |
||
|
Противоопухолевые препараты |
||||
|
Абемациклиб |
При одновременном применении с лопинавиром/ритонави-ром может возрастать концентрация в сыворотке вследствие ингибирующего действия на CYP3A ритонавиром. |
Следует избегать совместного назначения препарата Лопинавира и ритонавира и абема-циклиба. Если совместное назначение считается неизбежным, рекомендуется обратиться к краткой характеристике абемациклиба за рекомендациями по корректировке дозировки. |
||
|
Афатиниб
(Ритонавир 200 мг 2 р/сутки) |
Афатиниб: AUC: ↑ Cmax: ↑
Степень увеличения зависит от времени введения ритонавира.
В связи с BCRP (Белок резистентности рака молочной железы/ABCG2) и резким ингибирующим влиянием лопинавира/ритонавира на Pgp. |
Следует проявлять осторожность при назначении афатиниба в сочетании с препаратом Лопинавир и ритонавир. лекарственного средства. Следует осуществлять контроль за проявлением нежелательных реакций во время применения афатиниба. |
||
|
Церитиниб |
При одновременном применении с лопинавиром/ритонавиром может возрастать концентрация в сыворотке вследствие ингибирующего действия на CYP3A и P‑gp. |
При применении церитиниба одновременно с препаратом Лопинавир и ритонавир необходимо соблюдать особую осторожность. Следует осуществлять контроль за проявлением нежелательных реакций во время применения церитиниба. |
||
|
Большинство ингибиторов тирозинкиназы, такие как дасатиниб и нилотиниб, винкристин, винбластин |
Концентрации в сыворотке крови могут повыситься вследствие ингибирующего действия на CYP3A при совместном применении с лопинавиром/ритонави-ром, приводя к возможному увеличению нежелательных явлений, как правило, связанных с этими противоопухоле-выми средствами. |
Следует осуществлять контроль за проявлением нежелательных реакций во время применения противоопухолевых средств. |
||
|
Энкорафениб |
Концентрации в сыворотке крови могут повыситься вследствие ингибирующего действия на CYP3A при совместном применении с лопинавиром/ритонави-ром. |
Совместное применение энкорафениба и препарата Лопинавир и ритонавир может увеличить воздействие энкорафени-ба, что может увеличить риск токсичности, включая риск побочных действий таких как удлинение QT интервала. Следует избегать одновременного приема энкорафениба и препарата Лопинавир и ритонавир. В случае, если польза превышает риск и применяется препарат Лопинавир и ритонавир, рекомендуется тщательно контролировать пациента на признаки токсичности. |
||
|
Фостаматиниб |
Увеличение экспозиции метаболита фостаматиниба R406. |
Совместное применение фостаматиниба и препарата Лопинавир и ритонавир может увеличить экспозицию метаболита фостаматини-ба R406, что приводит к связанным с дозой побочным действиям, такими как гепатотоксичность, нейтропения, гипертония или диарея. Следует обратиться к общей характеристике фостаматиниба за рекомендациями по снижению дозы, если происходят такие побочные действия. |
||
|
Ибрутиниб |
При одновременном применении с лопинавиром/ритонави-ром может возрастать концентрация в сыворотке вследствие ингибирующего действия на CYP3A лопинави-ром/ритонавиром. |
Совместное применение ибрутиниба и препарата Лопинавир и ритонавир может увеличить воздействие ибрутиниба, что может увеличить риск токсичности, включая риск синдрома лизиса опухоли. Следует избегать одновременного приема ибрутиниба и препарата Лопинавир и ритонавир.В случае, если польза превышает риск и применяется препарат Лопинавир и ритонавир, рекомендуется уменьшить дозу ибрутиниба до 140 мг и тщательно контролировать пациента на признаки токсичности. |
||
|
Нератиниб |
При одновременном применении с лопинавиром/ритонави-ром может возрастать концентрация в сыворотке вследствие ингибирующего действия на CYP3A лопинави-ром/ритонавиром. |
Одновременный прием нератиниба с препаратом Лопинавир и ритонавир противопоказан из-за серьезных и/или опасных для жизни потенциальных реакций, включая гепатотоксичность |
||
|
Венетоклакс |
При одновременном применении с лопинавиром/ритонавиром может возрастать концентрация в сыворотке вследствие ингибирующего действия на CYP3A лопинави-ром/ритонавиром. |
В результате повышенных концентраций в сыворотке вследствии ингибирующего действия CYP3A лопинавиром/ ритонавиром, возможен повышенный риск синдрома лизиса опухоли в начале приема и в фазе нарастания дозы. Для пациентов, которые завершили фазу наращивания дозы и находятся на постоянной суточной дозе венетоклакса, рекомендуется умень-шить дозу венетоклакса по крайней мере на 75% при использовании с сильными ингибиторами CYP3A. Пациентам следует внимательно следить за признаками, связанными с токсичностью венетокла-кса. |
||
|
Антикоагулянты |
||||
|
Варфарин
|
Варфарин: совместное назначение может воздействовать на концентрацию в связи с индукцией CYP2C9 препаратом лопинавир/ ритонавир. |
Рекомендуется отслеживать МНО (международное нормализованное отношение).
|
||
|
Ривароксабан
(Ритонавир 600 мг 2 р/сутки) |
Ривароксабан: AUC: ↑ 153 % Cmax: ↑ 55 % Ввиду ингибирования CYP3A и Pgp лопинавиром/ритонави-ром. |
Совместный прием ривароксабана и препарата Лопинавир и ритонавир может увеличить воздействие ривароксабана, что может повысить риск развития кровотечения. Применение ривароксабана не рекомендовано пациентам, получающим сопутствующую терапию препаратом Лопинавир и ритонавир. |
||
|
Ворапаксар |
При одновременном применении с лопинавиром/ритонави-ром может возрастать концентрация в сыворотке вследствие ингибирующего действия на CYP3A. |
Одновременное назначение ворапаксара и препарата Лопинавир и ритонавир не рекомендуется. |
||
|
Противосудорожные препараты |
||||
|
Фенитоин
|
Фенитоин: Равновесные концентрации умеренно снижались в результате индукции CYP2C9 и CYP2C19 при действии лопинавира/ритонавира.
Лопинавир: Концентрации снижались из-за индукции CYP3A фенитоином.
|
Следует проявлять осторожность при назначении фенитоина в сочетании с препаратом Лопинавир и ритонавир. Необходимо контролировать уровень фенитоина при совместном применении с препаратом Лопинавир и ритонавир. При совместном применении с фенитоином может потребоваться увеличение дозы препарата Лопинавир и ритонавир. Корректировка дозы не была изучена в клинической практике. Не рекомендуется совместный прием препарата Лопинавир и ритонавир и фенитоином в режиме дозирования – 1 раз в сутки. |
||
|
Карбамазепин и фенобарбитал |
Карбамазепин: при одновременном применении с лопинавиром/ритонавиром может возрастать концентрация в сыворотке вследствие ингибирующего действия на CYP3A.
Лопинавир: Концентрации могут снижаться из-за индукции CYP3A карбамазепином и фенобарбиталом.
|
Следует проявлять осторожность при назначении карбамазепина или фенобарбитала в сочетании с препаратом Лопинавир и ритонавир. Следует контролировать уровни карбамазепина или фенобарбитала при совместном применении с препаратом Лопинавир и ритонавир. При совместном применении с карбамазепином или фенобарбиталом может потребоваться увеличение дозы препарата Лопинавир и ритонавир. Корректировка дозы не была изучена в клинической практике. Не рекомендуется совместный прием препарата Лопинавир и ритонавир и карбамазепина и фенобарбитала в режиме дозирования – 1 раз в сутки. |
||
|
Ламотриджин и вальпроат |
Ламотриджин: AUC: ↓ 50 % Cmax: ↓ 46 % Cmin: ↓ 56 %
Ввиду индукции глюкуронидазы, метаболизирующей ламотриджин.
Вальпроат: ↓ |
Необходимо тщательно контролировать пациентов на предмет снижения действия вальпроевой кислоты при одновременном назначении препарата Лопинавир и ритонавир и вальпроевой кислоты или вальпроата.
Пациентам, начавшим или прекратившим применение препарата Лопинавир и ритонавир во время сопутствующего приема поддерживающих доз ламотриджина: доза ламотриджина может быть увеличена в случае дополнительного назначения препарата Лопинавир и ритонавир или уменьшена в случае прекращения приема препарата Лопинавир и ритонавир; в связи с чем должен проводиться мониторинг ламотриджина в плазме, в частности до и в течение 2 недель после начала или прекращения применения препарата Лопинавир и ритонавир, с целью понимания необходимости корректировки дозы ламотриджина. Пациентам, применяющим препарат Лопинавир и ритонавир и начавшим применение ламотриджина: не требуется корректировка рекомендуемого увеличения дозы ламотриджина. |
||
|
Антидепрессанты и анксиолитики |
||||
|
Тразодон однократно
(Ритонавир, 200 мг 2 р/сутки)
|
Тразодон: AUC: ↑ 2,4 раза
После совместного назначения тразодона и ритонавира наблюдались нежелательные явления в виде тошноты, головокружения, гипотензии и обмороков. |
Неизвестно, вызывает ли комбинация лопинавира/ритонавира сходное увеличение экспозиции тразодона. Комбинацию следует применять с осторожностью, также следует рассмотреть возможность применения более низких доз тразодона. |
||
|
Противогрибковые препараты |
||||
|
Кетоконазол и итраконазол |
Кетоконазол, итраконазол: при одновременном применении с лопинави-ром/ритонавиром может возрастать концентрация в сыворотке вследствие ингибирующего действия на CYP3A. |
Не рекомендуется применять высокие дозы кетоконазола и итраконазола (>200 мг/сутки). |
||
|
Вориконазол |
Вориконазол: концентрации могут снижаться.
|
Применение вориконазола одновременно с низкими дозами ритонавира (100 мг BID), содержащегося в препарате Лопинавир и ритонавир, не рекомендовано, за исключением случаев, когда предполагаемая польза такого лечения превышает потенциальный риск для пациента. |
||
|
Противоподагрические средства |
||||
|
Колхицин однократно
(Ритонавир 200 мг 2 р/сутки) |
Колхицин: AUC: ↑ 3 раза Cmax: ↑ 1,8 раза Ввиду ингибирования Pgp и/или CYP3A4 ритонавиром.
|
Не рекомендуется совместное назначение препарата Лопинавир и ритонавир и колхицина пациентам с почечной или печеночной недостаточностью ввиду потенциального увеличения связанных с колхицином серьезных и/или угрожающих жизни реакций, таких как нейромышечная токсичность (включая рабдомиолиз). Пациентам с сохраненной функцией почек и печени следует снизить дозировку колхицина или отменить препарат, если требуется терапия препаратом Лопинавир и ритонавир. За дополнительной информацией обратитесь в инструкции по применению колхицина. |
||
|
Антигистаминные препараты |
||||
|
Астемизол Терфенадин |
При одновременном применении с лопинави-ром/ритонавиром может возрастать концентрация в сыворотке вследствие ингибирующего действия на CYP3A. |
Одновременное применение препарата Лопинавир и ритонавир с астемизолом и терфена-дином противопоказано из-за возможного увеличения риска развития серьезных аритмий в результате приема этих препаратов. |
||
|
Антибактериальные препараты |
||||
|
Фузидиевая кислота |
Фузидиевая кислота: концентрации могут увеличиваться в связи с ингибированием CYP3A лопинавиром/ритонави-ром. |
Совместное назначение препарата Лопинавир и ритонавир и фузидиевой кислоты противопоказано при дерматологических показаниях ввиду увеличения риска возникновения нежелательных явлений, связанных с фузидиевой кислотой, в частности таких как рабдомиолиз. При применении в случае костно-суставных инфекций, где совместное назначение препаратов является неизбежным, рекомендуется тщательное клиническое наблюдение с целью исключения мышечных нежелательных явлений. |
||
|
Антимикобактериальные препараты |
||||
|
Бедаквилин (однократная доза)
(Лопинавир/ритонавир 400/100 мг 2 р/сутки, многократная доза) |
Бедаквилин: AUC: ↑ 22% Cmax: ↔
Более выраженное влияние на плазменные экспозиции бедаквилина при длительном совместном назначении с лопинавиром/ ритонавиром.
Ингибирование CYP3A4 вероятно под воздействием лопинавира/ритонавира.
|
В связи с риском связанных с бедаквилином нежелательных явлений, комбинации бедаквилина и препарата Лопинавир и ритонавир следует избегать. Если ожидаемая польза такого лечения превышает потенциальный риск, следует проявлять осторожность при одновременном применении бедаквилина с препаратом Лопинавир и ритонавир. Рекомендуется более частый электрокардиографический мониторинг и контроль за уровнем трансаминаз. |
||
|
Деламанид (100 мг 2 р/сутки)
(Лопинавир/ритонавир 400/100 мг 2 р/сутки) |
Деламанид: AUC: ↑ 22 %
DM-6705 (активный метаболит деламанида): AUC: ↑ 30 %
Более выраженное влияние на плазменные экспозиции DM-6705 при длительном совместном назначении с лопина-виром/ритонавиром. |
В связи с тем, что для DM‑6705 характерен повышенный риск удлинения интервала QTc, при необходимости применения деламанида одновременно с препаратом Лопинавир и ритонавир рекомендован очень частый ЭКГ-мониторинг на протяжении всего периода лечения деламанидом. |
||
|
Рифабутин, 150 мг 1 р/сутки
|
Рифабутин (исходное лекарственное средство и его активный метаболит 25-O-дезацетил): AUC: ↑ 5,7 раз Cmax: ↑ 3,5 раз
|
При назначении с препаратом Лопинавир и ритонавир рекомендован-ная доза рифабутина составляет 150 мг 3 раза в неделю в установленные дни (например, понедель-ник–среда–пятница). Необходим тщательный контроль за обусловлен-ными рифабутином нежелательными явлениями, включая нейтропению и увеит, которые можно ожидать при повышении экспозиции рифабутина. Пациентам, которые плохо переносят дозу рифабутина 150 мг три раза в неделю, рекомендуется дополнительное снижение дозы до 150 мг 2 раза в неделю (в установленные дни). Следует иметь ввиду, что доза два раза в неделю по 150 мг может не обеспечить оптимальной экспозиции рифабутина, что может привести к риску развития устойчивости к рифабутину и неэффективности лечения. Для препарата Лопинавир и ритонавир коррекции дозы не требуется. |
||
|
Рифампицин |
Лопинавир: Значительное снижение концентраций лопинавира может наблюдаться в связи с индукцией CYP3A рифампицином.
|
Совместное применение препарата Лопинавир и ритонавир с рифампицином не рекомендуется, поскольку снижение концентраций лопинавира может значительно снизить терапевтический эффект лопинавира. Коррекция дозы препарата Лопинавир и ритонавир до 400/400 мг (т. е. Лопинавир и ритонавир 400/100 мг + ритонавир 300 мг) 2 р/сутки позволяла компенсировать индуцирующее действие рифампицина на CYP3A4. Однако такая корректировка дозы может сопровождаться повышением уровней АЛТ/АСТ и желудочно-кишечными нарушениями. В связи с чем, за исключением крайней необходимости, такие препараты не следует назначать одновременно. Если совместное применение неизбежно, то повышенная доза препарата Лопинавир и ритонавир 400/400 мг BID может быть применена с рифампицином при тщательном терапевтичес-ком лекарственном мониторинге. Доза препарата Лопинавир и ритонавир должна проходить титрацию только после начала введения рифампицина. |
||
|
Антипсихотические препараты |
||||
|
Луразидон |
Ввиду ингибирования CYP3A лопинавиром/ри-тонавиром, ожидается увеличение концентра-ций луразидона. |
Совместное назначение с луразидоном противопоказано. |
||
|
Пимозид |
В связи с ингибированием CYP3A лопинавиром/ритонави-ром ожидается увеличение концентраций пимозида. |
Одновременное применение препарата Лопинавир и ритонавир и пимозида противопоказано в связи с риском развития серьезных гематологических отклонений и других серьезных нежелательных эффектов в результате приема этого препарата. |
||
|
Кветиапин |
Из-за ингибирования CYP3A лопинавиром/ри-тонавиром ожидается увеличение концентрации кветиапина. |
Совместное назначение препарата Лопинавир и ритонавир и кветиапина противопоказано, так как оно может увеличить вероятность развития связанной с кветиапином токсичности. |
||
|
Бензодиазепины |
||||
|
Мидазолам
|
Мидазолам, пероральное применение: AUC: ↑ 13 раз Мидазолам, парентеральное применение: AUC: ↑ 4 раза Ввиду ингибирования CYP3A лопинавиром/ри-тонавиром.
|
Препарат Лопинавир и ри-тонавир противопоказано принимать одновременно с пероральным применением мидазолама, а при парентеральном применении мидазолама следует соблюдать особую осторожность. Прием препарата Лопинавир и ритонавир одновременно с парентеральным применением мидазолама следует проводить в отделении реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ) или в аналогичных условиях с целью усиленного клинического мониторинга и надлежащего медицинского лечения в случае развития угнетения дыхания и/или длительной седации. Может потребоваться корректировка дозы мидазолама, особенно при повторном введении мидазолама. |
||
|
Агонисты бета2-адренорецепторов (длительного действия) |
||||
|
Салметерол |
Салметерол: концентрации могут увеличиваться ввиду ингибирования CYP3A лопинавиром/ритонави-ром. |
Комбинированное применение может увеличить риск развития нежелательных явлений со стороны сердечно-сосудистой системы, связанных с применением салметерола, включая удлинение интервала QT, учащение сердцебиения и синусовую тахикардию. В связи с чем совместное назначение препарата Лопинавир и ритонавир и салметерола не рекомендуется. |
||
|
Блокаторы кальциевых каналов |
||||
|
Фелодипин, нифедипин и никардипин |
Фелодипин, нифедипин и никардипин: при одновременном применении с лопина-виром/ритонавиром может возрастать концентрация вследствие ингибирующего действия на CYP3A. |
При применении этих лекарственных препаратов одновременно с препаратом Лопинавир и ритонавир рекомендуется осуществлять клинический мониторинг терапевтического эффекта и нежелательных эффектов. |
||
|
Кортикостероиды |
||||
|
Дексаметазон |
Лопинавир: Концентрации могут снижаться ввиду индукции CYP3A дексаметазоном.
|
При применении этих лекарственных препаратов одновременно с препаратом Лопинавир и ритонавир рекомендуется осуществлять клинический мониторинг антивирусной эффективности. |
||
|
Ингаляционный, инъекционный или интраназальный флутиказона пропионат, будесонид, триамцинолон |
Флутиказона пропионат, 50 мкг интраназально 4 раза в день: Плазменные концентрации ↑ Уровни кортизола ↓ 86 %
|
Более сильного действия можно ожидать при ингаляции флутиказона пропионата. Сообщалось о развитии системных эффектов кортикостероидов, включая синдром Иценко-Кушинга и подавление функции надпочечников, у пациентов, получавших ритонавир и ингаляции или интраназальное введение флутиказона пропионата; такие явления могут наблюдаться и при использовании других кортикостероидов, метаболизирующих по пути P450 3A, например будесонида и триамцинолона. Следовательно, совместное назначение препарата Лопинавир и ритонавир и этих глюкокортикостероидов не рекомендуется, кроме случаев, когда потенциальная польза лечения превышает риск развития системных эффектов кортикостероидов. Следует рассматривать снижение дозы глюкокортикостероида с тщательным контролем местных и системных эффектов, или переключение на глюкокортикостероиды, которые не являются субстратом CYP3A4 (например, беклометазон). Более того, в случае отмены глюкокортикосте-роидных препаратов может потребоваться постепенное снижение дозы на протяжении длительного времени. |
||
|
Ингибиторы фосфодиэстеразы 5 типа (ФДЭ–5) |
||||
|
Аванафил (ритонавир, 600 мг 2 р/сутки) |
Аванафил: AUC: ↑ 13 раз Ввиду ингибирования CYP3A лопинавиром/ри-тонавиром. |
Совместное назначение аванафила и препарата Лопинавир и ритонавир противопоказано. |
||
|
Тадалафил
|
Тадалафил: AUC: ↑ 2 раза Ввиду ингибирования CYP3A4 лопинавиром/ ритонавиром. |
Для лечения легочной гипертензии: совместное назначение препарата Лопинавир и ритонавир и силденафила противопоказано. Совместное назначение препарата Лопинавир и ритонавир и тадалафила не рекомендуется. Для лечения эректильной дисфункции: следует уделять особую осторожность и осуществлять тщательный мониторинг нежелательных явлений, таких как артериальная гипотензия, обморок, нарушение зрения и длительная эрекция, при назначении силденафила или тадалафила пациентам, получающим лечение препаратом Лопинавир и ритонавир. При совместном назначении с препаратом Лопинавир и ритонавир, дозы силденафила не должны превышать 25 мг в течение 48 часов, а дозы тадалафила не должны превышать 10 мг каждые 72 часа. |
||
|
Силденафил
|
Силденафил: AUC: ↑ 11 раз Ввиду ингибирования CYP3A лопинавиром/ ритонавиром. |
|||
|
Варденафил
|
Варденафил: AUC: ↑ 49 раз В связи с ингибирова-нием CYP3A лопинави-ром/ритонавиром. |
Совместное назначение варденафила и препарата Лопинавир и ритонавир противопоказано.
|
||
|
Производные алкалоидов спорыньи |
||||
|
Дигидроэргота-мин, эргоновин, эрготамин, метилэргоновин |
При одновременном применении с лопина-виром/ритонавиром может возрастать концентрация в сыворотке вследствие ингибирующего действия на CYP3A. |
Одновременное применение препарата Лопинавир и ритонавир и алкалоидов спорыньи противопоказано, так как оно может привести к острому отравлению спорыньей, включая вазоспазм и ишемию. |
||
|
Стимуляторы моторики ЖКТ |
||||
|
Цизаприд |
При одновременном применении с лопинавиром/ритонавиром может возрастать концентрация в сыворотке вследствие ингибирующего действия на CYP3A. |
Одновременное применение препарата Лопинавир и ритонавир с цизапридом противопоказано из-за возможного увеличения риска развития серьезных аритмий в результате приема этого препарата. |
||
|
Противовирусные препараты прямого действия для лечения ВГС |
||||
|
Элбасвир/гразо-превир (50/200 мг раз в сутки) |
AUC: ↑ в 2,71 раз Cmax: ↑ в 1,87 раз C24: ↑ в 3,58 раз Гразопревир: AUC: ↑ в 11,86 раз Cmax: ↑ в 6,31 раз C24: ↑ в 20,70 раз (комбинации механизмов, включая ингибирование CYP3A) Лопинавир: ↔ |
Одновременное применение элбасвира/гразопревира с препаратом Лопинавир и ритонавир противопоказано. |
||
|
Омбитасвир/паритапревир/ритона-вир в комбинации с дасабувиром
(25/150/100 мг раз в сутки + 400 мг дважды в сутки)
Лопинавир/ритонавир 400/100 мг дважды в сутки |
Омбитасвир: ↔
Паритапревир: AUC: ↑ в 2,17 раз Cmax: ↑ в 2,04 раз C: ↑ в 2,36 раз
(ингибирование CYP3A/эффлюксных переносчиков)
Дасабувир: ↔
Лопинавир: ↔ |
Совместное применение противопоказано.
Лопинавир/ритонавир 800/200 мг раз в сутки также применялись с омбитасвиром/паритапревиром/ритонавиром в комбинации с дасабувиром или без него. Эффект от ПППД и лопинавира был идентичным наблюдаемому при назначении лопинавира/ритонавира 400/100 мг дважды в сутки. |
||
|
Омбитасвир/паритапревир/ритона-вир (25/150/100 мг 1 раз в сутки)
Лопинавир/ ритонавир 400/100 мг дважды в сутки |
Омбитасвир: ↔ Паритапревир: AUC: ↑ в 6,10 раз Cmax: ↑ в 4,76 раз Ctrough: ↑ в 12,33 раз (ингибирование CYP3A/эффлюксных переносчиков)
Лопинавир: ↔ |
|||
|
Софосбувир/ велпатасвир/ воксилапревир |
Концентрации софосбу-вира, велпатасвира и воксилапревира в сыворотке могут быть повышены вследствии ингибирования P-гликопротеина, BCRP и OATP1B1 / 3 лопинави-ром /ритонавиром. Тем не менее, только увеличение воздействия воксилапре-вира считается клинически значимым. |
Не рекомендуется совместное назначение препарата Лопинавир и ритонавир и софосбувира/велпатасвира/воксилапревира. |
||
|
Ингибиторы протеазы вирусного гепатита C |
||||
|
Симепревир 200 мг 1 р/сутки (ритонавир 100 мг 2 р/сутки) |
Симепревир: AUC: ↑ 7,2 раза Cmax: ↑ 4,7 раза Cmin: ↑ 14,4 раза |
Совместное назначение препарата Лопинавир и ритонавир и симепревира не рекомендуется. |
||
|
Растительные лекарственные препараты |
||||
|
Зверобой продырявленный (Hypericum perforatum) |
Лопинавир: концентрации в плазме могут снижаться ввиду индукции CYP3A препаратами, содержащими зверобой.
|
Препараты, содержащие в составе зверобой (Hypericum perforatum), не следует принимать в комбинации с лопинави-ром и ритонавиром. Если пациент уже принимает препараты зверобоя, следует немедленно прекратить прием таких препаратов и по возможности проверить вирусную нагрузку. Уровни лопинавира и ритонавира в плазме могут увеличиться после прекращения приема зверобоя. Может потребоваться корректировка дозировки препарата Лопинавир и ритонавир. Индуцированный эффект может сохраняться в течение 2 недель после прекращения лечения препаратами зверобоя. Таким образом, прием препарата Лопинавир и ритонавир может быть начат через 2 недели после прекращения приема зверобоя. |
||
|
Иммунодепрессанты |
||||
|
Циклоспорин, сиролимус (рапамицин), такролимус |
Циклоспорин, сиролимус (рапамицин), такролимус: при одновременном применении с лопинавиром/ритонавиром может возрастать концентрация вследствие ингибирующего действия на CYP3A. |
Более тщательный контроль терапевтического действия и побочных действий рекомендуется до тех пор, пока уровень этих препаратов в плазме не будет стабилизирован. |
||
|
Препараты, понижающие уровни липидов |
||||
|
Ловастатин, симвастатин |
Ловастатин, симвастатин: Выраженное снижение концентраций ввиду ингибирования CYP3A лопинавиром/ритонави-ром. |
Поскольку повышение концентраций ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы может вызвать миопатию, включая острый некроз скелетных мышц, противопоказано назначать препарат Лопинавир и ритонавир в комбинации с этими препаратами. |
||
|
Липид-модифицирующие агенты |
||||
|
Ломитапид |
Ингибиторы CYP3A4 увеличивают экспозицию ломитапида, причем сильные ингибиторы увеличивают экспозицию примерно в 27 раз. Из-за ингибирования CYP3A лопинавиром/ритонави-ром ожидается увеличение концентрации ломитапида. |
Противопоказано совместное применение ломитапида и препарата Лопинавир и ритонавир. |
||
|
Аторвастатин |
Аторвастатин: AUC: ↑ 5,9 раза Cmax: ↑ 4,7 раза В связи с ингибированием CYP3A лопинавиром/ритонави-ром. |
Одновременное назначение препарата Лопинавир и ритонавир с аторвастатином не рекомендуется. Если прием аторвастатина признается необходимым, должны использоваться наименьшие эффективные дозы аторвастатина при тщательном контроле безопасности. |
||
|
Розувастатин, 20 мг 1 р/сутки
|
Розувастатин: AUC: ↑ 2 раза Cmax: ↑ 5 раз Розувастатин в наименьшей степени метаболизируется CYP3A4, что приводит к увеличению концентра-ций в плазме. Механизм взаимодействия является результатом ингибиро-вания транспорта белков. |
Следует проявлять осторожность и снижение дозы розувастатина при одновременном назначении с препаратом Лопинавир и ритонавир. |
||
|
Флувастатин или правастатин |
Флувастатин или правастатин: клинически значимого взаимодейст-вия не ожидается. Правастатин не метабо-лизируется CYP450. Флувастатин частично метаболизируется CYP2C9. |
Если показано лечение ингибитором ГМГ-КоА-редуктазы, рекомендуется применять правастатин или флувастатин. |
||
|
Опиоиды |
||||
|
Бупренорфин, 16 мг 1 р/сутки |
Бупренорфин: ↔
|
Корректировка дозы не требуется. |
||
|
Метадон
|
Метадон: ↓
|
Рекомендуется контроль уровней метадона в плазме. |
||
|
Пероральные противозачаточные средства |
||||
|
Этинилэстрадиол |
Этинилэстрадиол: ↓
|
В случае совместного применения препарата Лопинавир и ритонавир с контрацептивами, содер-жащими этинилэстрадиол (независимо от формы контрацепции, например, оральный препарат или пластырь), необходимо использовать дополнительные методы контрацепции. |
||
|
Препараты против курения |
||||
|
Бупропион |
Бупропион и его активный метаболит — гидроксибупропион: AUC и Cmax ↓ ~50 %
Такой эффект вызван усилением метаболизма бупропиона.
|
Если совместное назначение препарата Лопинавир и ритонавир с бупропионом неизбежно, оно должно проводиться с тщательным клиническим мониторингом эффектив-ности бупропиона, без превышения рекомендо-ванной дозы, несмотря на наблюдаемую индукцию. |
||
|
Сосудорасширяющие препараты |
||||
|
Бозентан |
Лопинавир/ритонавир: Снижение концентраций лопинавира/ритонавира ввиду индукции CYP3A4 бозентаном.
Бозентан: AUC: ↑ 5 раз Cmax: ↑ 6 раз В начале терапии, Cmin Бозентана: примерно в 48 раз. Ввиду ингибирования CYP3A4 лопинавиром/ ритонавиром. |
Следует проявлять осторожность при назначении препарата Лопинавир и ритонавир с бозентаном. Когда препарат Лопинавир и ритонавир назначается параллельно с бозентаном, следует контролировать эффективность ВИЧ терапии и осуществлять контроль за пациентами на развитие токсичности, связанной с бозентаном, особенно во время первой недели совместного применения препаратов. |
||
|
Риоцигуат |
При одновременном применении с лопинави-ром/ритонавиром может возрастать концентрация в сыворотке вследствие ингибирующего действия на CYP3A и P‑gp. |
Одновременный прием риоцигуата с препаратом Лопинавир и ритонавир не рекомендуется. |
||
|
Другие лекарственные препараты |
||||
|
На основе известных метаболических профилей, клинически значимых взаимодействий не ожидается между препаратом Лопинавир и ритонавир и дапсоном, триметопримом, сульфаметоксазолом, азитромицином или флуконазолом. |
||||
Специальные предупреждения
Пациенты с сопутствующими заболеваниями
Пациенты с нарушением функции печени
Безопасность и эффективность препарата Лопинавир и ритонавир не была установлена у пациентов с существенными нарушениями функции печени. Препарат Лопинавир и ритонавир противопоказан пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью. Пациенты с хроническим гепатитом В или С, получающие комбинированную антиретровирусную терапию, имеют повышенный риск развития тяжелых и потенциально опасных для жизни нежелательных реакций со стороны печени. При проведении сопутствующей противовирусной терапии гепатитов В и С необходимо следовать указаниям из соответствующих инструкций по применению.
У пациентов с уже существующей дисфункцией печени, включая пациентов с хроническим активным гепатитом, чаще развиваются нарушения функции печени на фоне комбинированной антиретровирусной терапии. Такие пациенты должны наблюдаться в соответствии со стандартной клинической практикой. В случае ухудшения или обострения заболевания печени у таких больных следует рассмотреть необходимость прерывания или прекращения лечения.
Сообщалось о повышении уровня трансаминаз с или без повышения уровня билирубина у ВИЧ-1 моноинфицированных пациентов и у лиц, получавших профилактическое лечение после интенсивного курса лечения через 7 дней после начала терапии лопинавиром/ритонавиром в сочетании с другими антиретровирусными препаратами. В некоторых случаях дисфункция печени носила тяжелый характер.
До начала лечения лопинавиром/ритонавиром должны быть проведены соответствующие лабораторные исследования, а за такими пациентами следует установить тщательный контроль во время лечения.
Пациенты с нарушением функции почек
Поскольку почечный клиренс лопинавира и ритонавира незначителен, не ожидается повышения концентрации в плазме крови у пациентов с нарушением функции почек. Поскольку лопинавир и ритонавир прочно связываются с белками плазмы крови, маловероятно, что они будут существенно удалены с помощью гемодиализа или перитонеального диализа.
Гемофилия
Сообщалось об усилении кровотечений, включая спонтанные кожные гематомы и гемартроз у пациентов с гемофилией типа А и В, получавших лечение ингибиторами протеазы. Некоторым пациентам давали дополнительный фактор VIII. В более чем половине зарегистрированных случаев лечение ингибиторами протеазы было продолжено или возобновлено после приостановки лечения. Причинно-следственная связь была установлена, хотя механизм ее действия остается невыясненным. Пациентов с гемофилией необходимо предупредить о вероятности усиления кровотечений.
Панкреатит
Сообщалось о случаях панкреатита у пациентов, получавших препарат Лопинавир и ритонавир, включая пациентов, у которых развилась гипертриглицеридемия. В большинстве случаев у пациентов был панкреатит в анамнезе и/или одновременное лечение другими лекарственными средствами, связанными с панкреатитом. Выраженное повышение уровня триглицеридов является фактором риска развития панкреатита. Пациенты с ВИЧ-инфекцией поздней стадии имеют более высокий риск повышения концентрации триглицеридов и развития панкреатита.
Возможность развития панкреатита необходимо иметь в виду при появлении клинических симптомов (тошнота, рвота, боль в животе) и отклонений лабораторных показателей от нормы (повышение уровня липазы или амилазы в сыворотке). Пациенты с перечисленными признаками или симптомами должны пройти дополнительное обследование, а в случае подтверждения диагноза панкреатита лечение препаратом Лопинавир и ритонавир следует приостановить.
Синдром иммунной реактивации
У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом на момент начала комбинированной антиретровирусной терапии (КАРТ) может развиться воспалительная реакция на бессимптомные или остаточные оппортунистические инфекции, что ведет к серьезным клиническим состояниям или ухудшению симптомов. Такие реакции обычно наблюдаются в первые несколько недель или месяцев после начала КАРТ. В качестве примера можно привести цитомегаловирусный ретинит, генерализованные и/или фокальные микобактериальные инфекции и пневмонию, вызванную Pneumocystis jiroveci. Следует дополнительно оценить любые воспалительные симптомы и при необходимости назначить лечение.
Также на фоне синдрома восстановления иммунитета сообщалось о развитии аутоиммунных заболеваний (таких как болезнь Грейвса), однако это происходит в разные сроки, даже спустя много месяцев после начала лечения.
Остеонекроз
Хотя этиология остеонекроза является многофакторной (включая прием кортикостероидов, злоупотребление алкоголем, тяжелую иммуносупрессию, высокий индекс массы тела), случаи его наблюдались и у пациентов с прогрессирующей ВИЧ‑инфекцией и/или при длительном действии комбинированной противовирусной терапии (CART). Пациентам следует обратиться к врачу в случае появления ломоты и боли в суставах, скованности в суставах и затруднений движения.
Удлинение интервала PR
Ритонавир/лопинавир может вызывать умеренное бессимптомное удлинение интервала PR у некоторых здоровых взрослых пациентов. Сообщалось о редких случаях атриовентрикулярной блокады 2-й и 3-й степени у пациентов, получающих ритонавир/лопинавир, с сопутствующими структурными заболеваниями сердца и предшествующими отклонениями со стороны проводящей системы сердца, или у пациентов, принимающих лекарственные препараты, которые удлиняют интервал PR (например, верапамил и атазанавир). Препарат Лопинавир и ритонавир следует назначать с осторожностью таким пациентам.
Масса тела и показатели обмена веществ
На фоне антиретровирусной терапии может увеличиваться масса тела, уровень липидов и глюкозы в плазме крови. Такие изменения частично могут быть связаны с контролем заболевания и образом жизни. Существуют значимые свидетельства влияния лечения на увеличение уровня липидов. Однако убедительных данных о связи роста массы тела с каким-либо конкретным лечением нет. Мониторинг уровня липидов и глюкозы в плазме крови необходимо проводить в соответствии с разработанными руководствами по лечению ВИЧ-инфекции. Нарушения липидного обмена необходимо корректировать в соответствии с клинической необходимостью.
Взаимодействие с другими лекарственными препаратами
Данный комбинированный препарат содержит в составе лопинавир и ритонавир, которые являются ингибиторами изофермента CYP3A цитохрома P450. Вероятнее всего, препарат Лопинавир и ритонавир повышает плазменные концентрации препаратов, изначально метаболизируемых CYP3A. Повышения плазменной концентрации одновременно назначаемых препаратов могут привести к усилению или продлению их терапевтического действия и развитию нежелательных явлений.
Мощные ингибиторы CYP3A4, к которым относятся ингибиторы протеазы, повышают уровень системного воздействия бедаквилина, что сопровождается повышением риска развития его нежелательных реакций. Таким образом, применения бедаквилина одновременно с лопинавиром/ритонавиром следует избегать. Тем не менее, если ожидаемая польза такого лечения превышает потенциальный риск, следует проявлять осторожность при одновременном применении бедаквилина с лопинавиром/ритонавиром. Рекомендуется более частый электрокардиографический мониторинг и контроль за уровнем трансаминаз.
Совместное применение деламанида с мощными ингибиторами CYP3A (такими как лопинавир/ритонавир) может усиливать действие метаболита деламанида, который, как известно, может удлинять интервал QTc. В связи с этим при одновременном применении деламанида и лопинавира/ритонавира требуется очень частый мониторинг ЭКГ на протяжении всего периода лечения деламанидом.
Сообщалось об угрожающих жизни и смертельных случаях из-за лекарственных взаимодействий у пациентов, получавших одновременно колхицин и мощные ингибиторы CYP3A, такие как ритонавир. Препарат Лопинавир и ритонавир не назначают одновременно с колхицином, в особенности пациентам с нарушением функции почек или печени.
Сопутствующий прием препарата Лопинавир и ритонавир со следующими лекарственными препаратами:
— Тадалафил: не рекомендуется назначать для лечения легочной артериальной гипертензии;
— Риоцигуат: не рекомендуется назначать вместе с препаратом Лопинавир и ритонавир;
— Ворапаксар: не рекомендуется назначать вместе с препаратом Лопинавир и ритонавир;
— Фузидиевая кислота: не рекомендуется назначать при костно-суставных инфекциях;
— Сальметерол: не рекомендуется назначать вместе с препаратом Лопинавир и ритонавир;
— Ривароксабан: не рекомендуется назначать вместе с препаратом Лопинавир и ритонавир.
Одновременное назначение препарата Лопинавир и ритонавир с аторвастатином не рекомендуется. При необходимости одновременного применения лекарственного средства Лопинавир и ритонавир с аторвастатином должны применяться наименьшие эффективные дозы аторвастатина и тщательный мониторинг безопасности применения. Следует проявлять осторожность и назначать более низкие дозы при одновременном применении препарата Лопинавир и ритонавир и розувастатина. При необходимости проведения лечения ингибитором редуктазы ГМГ-КоА рекомендуются правастатин или флувастатин.
Ингибиторы фосфодиэстеразы 5 типа (ФДЭ–5)
Следует с осторожностью применять силденафил или тадалафил для лечения эректильной дисфункции у пациентов, принимающих препарат Лопинавир и ритонавир Одновременное применение этих лекарственных средств с препаратом Лопинавир и ритонавир значительно повысит их концентрацию в плазме крови и приведет к развитию таких нежелательных явлений, как артериальная гипотензия, обморок, нарушение зрения и длительная эрекция. Одновременное применение аванафила или варденафила с лопинавиром/ритонавиром противопоказано. Одновременное применение силденафила с препаратом Лопинавир и ритонавир противопоказано пациентам с легочной артериальной гипертензией.
Особую осторожность следует проявлять при назначении препарата Лопинавир и ритонавир и лекарственных средств, связанных с удлинением интервала QT, таких как: хлорфенирамин, хинидин, эритромицин и кларитромицин. В действительности, Лопинавир и ритонавир может увеличить концентрации одновременно принимаемых препаратов, и это может привести к увеличению связанных с ними нежелательных реакций со стороны сердца. Сообщалось о нежелательных реакциях со стороны сердца, поэтому потенциальное воздействие на сердце препарата Лопинавир и ритонавир не может быть полностью исключено.
Совместное применение препарата Лопинавир и ритонавир с рифампицином не рекомендуется. Рифампицин в сочетании с препаратом Лопинавир и ритонавир приводит к выраженному снижению концентрации лопинавира, что может значительно уменьшить терапевтический эффект лопинавира. Адекватное действие лопинавира/ритонавира может быть достигнуто с увеличением дозы препарата Лопинавир и ритонавир, но это также связано с повышенным риском токсического поражения печени и желудочно-кишечного тракта. За исключением крайней необходимости, такие препараты не следует назначать одновременно.
Не рекомендуется одновременное применение препарата Лопинавир и ритонавир с флутиказоном или другими глюкокортикостероидами, которые метаболизируются системой CYP3A4, такими как будесонид и триамцинолон, кроме случаев, когда потенциальная польза лечения превышает риск развития системных эффектов кортикостероидов, включая синдром Иценко-Кушинга и подавление функции надпочечников.
Другое
Препарат Лопинавир и ритонавир не излечивает ВИЧ-инфекции или СПИД. Несмотря на установленное существенное снижение риска передачи инфекции половым путем на фоне эффективной вирусной супрессии путем антиретровирусной терапии, остаточный риск не может быть исключен. С целью предотвращения передачи инфекции необходимо соблюдать меры предосторожности в соответствии с национальными руководствами. У пациентов, принимающих препарат Лопинавир и ритонавир, по-прежнему могут возникнуть инфекции или другие заболевания, связанные с заболеванием ВИЧ и СПИД.
Во время беременности
Как правило, при принятии решения использовать антиретровирусные препараты для лечения ВИЧ-инфекции у беременных женщин и, следовательно, для снижения риска вертикальной передачи ВИЧ новорожденному данные по животным, а также клинический опыт применения у беременных женщин должны быть приняты во внимание для оценки безопасности и рисков для плода.
Есть данные, что Лопинавир/ритонавир был изучен с участием беременных женщин, в том числе с участием женщин в течение первого триместра.
При этом повышенный риск развития врожденных дефектов на фоне приема лопинавира и ритонавира не зарегистрирован у женщин, получавших препарат в течение первого триместра. Распространенность врожденных дефектов после воздействия лопинавира в любом триместре сравнима с наблюдаемой распространенностью в общей популяции. Не наблюдалось ни одной закономерности, указывающей на общую этиологию врожденных дефектов. Основываясь на данных, указанных выше, риск токсического воздействия на репродуктивную функцию у человека маловероятен. Применение лопинавира при беременности возможно, если это клинически необходимо.
Период лактации
Известно, что лопинавир проникает в грудное молоко у животных. Неизвестно, проникает ли данный препарат в материнское молоко. ВИЧ-инфицированным женщинам не следует кормить грудью своих детей, чтобы избежать передачи ВИЧ-инфекции.
Фертильность
Препарат не влияет на фертильность у животных. Данных касательно влияния лопинавира/ритонавира на фертильность у человека не имеется.
Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами
При лечении препаратом Лопинавир и ритонавир отмечены случаи возникновения тошноты, нарушения зрения, головокружение, сонливость и других побочных реакций. Следует соблюдать осторожность при управлении транспортом и другими механизмами, требующими концентрации внимания.
Рекомендации по применению
Режим дозирования
Взрослые и подростки: рекомендуемая доза составляет 400/100 мг (2 таблетки по 200/50 мг) 2 раза в сутки, независимо от приема пищи. У пациентов с менее чем 3-мя лопинавир-ассоциированными мутациями рекомендованная доза составляет 800/200 мг (4 таблетки по 200/50 мг) 1 раз в сутки, независимо от приема пищи. Недостаточно данных о применении Лопинавира и ритонавира 1 раз в день у пациентов с 3-мя и более лопинавир-ассоциированными мутациями.
Рекомендуется ограничить прием препарата Лопинавир и ритонавир один раз в день у пациентов с менее чем 3-мя лопинавир-ассоциированными мутациями и в соответствии с клиническими результатами, а также учитывать риск связанный с развитием резистентности к лопинавиру и более высокий риск диареи по сравнению с рекомендуемой стандартной дозировкой два раза в день.
Дети старше 2-х лет
Препарат Лопинавир и ритонавир не следует применять один раз в день у пациентов детского возраста.
У детей с массой тела 40 кг и более или с площадью поверхности тела (ППТ)* 1,4 м2 или более применяется взрослая доза 400/100 мг 2 раза в сутки. Дозы для детей с массой тела менее чем 40 кг или с ППТ от 0.5 до 1.4 м2 и, которые могут проглотить таблетку целой, смотри в таблицах ниже.
У детей, кто не может проглотить таблетки, применяют лопинавир/ритонавир в форме раствора для перорального применения.
* Площадь поверхности тела может быть рассчитана по следующей формуле:
ППТ (м2) = √ (Рост (см) X масса тела (кг) / 3600)
Таблица 1
Дозирование препарата Лопинавир и ритонавир 100 мг/25 мг
в зависимости от массы тела и ППТ (без сопутствующего применения эфавиренза или невирапина)
|
Масса тела (кг) |
ППТ (м2) |
Рекомендованное количество таблеток 100 мг/25 мг 2 раза в сутки |
|
от 15 до 25 |
от ³ 0.5 до < 0.9 |
2 таблетки (200/50 мг) |
|
от >25 до 35 |
от ³ 0.9 до < 1.4 |
3 таблетки (300/75 мг) |
|
от >40 |
³ 1.4 |
4 таблетки (400/100 мг) |
Для достижения рекомендуемой дозы возможно использование препарата Лопинавира и ритонавира дозировкой 100 мг/25 мг и 200 мг/50 мг.
Дети младше 2-х лет
Безопасность и эффективность у детей младше 2-х лет не установлена.
Сопутствующее применение эфавиренза или невирапина
Таблица 2
Дозирование препарата Лопинавир и ритонавир 100 мг/25 мг у детей
в зависимости от ППТ (при сопутствующем применении эфавиренза или невирапина)
|
ППТ (м2) |
Рекомендованное количество таблеток 100 мг/25 мг 2 раза в сутки |
|
от ³ 0.5 до < 0.8 |
2 таблетки (200/50 мг) |
|
от ³ 0.8 до < 1.2 |
3 таблетки (300/75 мг) |
|
³ 1.2 до < 1.4 |
4 таблетки (400/100 мг) |
|
³ 1.4 |
5 таблеток (500/125 мг) |
Для достижения рекомендуемой дозы возможно использование препарата Лопинавира и ритонавира дозировкой 100 мг/25 мг и 200 мг/50 мг.
Особые группы пациентов
Пациенты с печеночной недостаточностью
У ВИЧ-инфицированных пациентов с легкой и умеренной степенью нарушения функции печени концентрация лопинавира в плазме крови возрастает приблизительно на 30 %, что не имеет клинического значения.
Пациенты с почечной недостаточностью
Поскольку почечный клиренс лопинавира и ритонавира незначителен, не ожидается повышение концентрации в плазме крови у пациентов с почечной недостаточностью. В связи с тем, что лопинавир и ритонавир сильно связываются с белками, маловероятно, что они в значительной мере удаляются с помощью гемодиализа или перитонеальным диализом.
Беременность и послеродовой период
Коррекция дозы для беременных и в послеродовом периоде не нужна.
Не рекомендуется однократный прием препарата Лопинавир и ритонавир не беременным женщинам из-за отсутствия фармакокинетических и клинических данных.
Метод и путь введения
Препарат должны назначать врачи, имеющие опыт лечения ВИЧ-инфекции.
Таблетки следует глотать целиком, не жевать, не разламывать и не измельчать. Таблетки можно применять независимо от приема пищи.
Меры, которые необходимо принять в случае передозировки
Симптомы: слюнотечение, рвота, диарея, атаксия, кахексия, дегидратация, тремор.
Лечение: общая поддерживающая терапия на фоне наблюдения за жизненно-важными функциями организма и клиническим состоянием больного. Специфического антидота для Лопинавира и ритонавира при передозировке не существует. По показаниям проводят промывание желудка, применяют активированный уголь. Поскольку Лопинавир и ритонавир активно связывается с белками плазмы, проведение диализа не приведет к существенному выведению препарата из организма.
Рекомендации по обращению за консультацией к медицинскому работнику для разъяснения способа применения лекарственного препарата
В случае возникновения вопросов, относительно способа применения лекарственного препарата Лопинавир и ритонавир, следует обратиться к специалисту, который имеет опыт в лечении ВИЧ-инфекции.
Описание нежелательных реакций, которые проявляются при стандартном применении ЛП и меры, которые следует принять в этом случае
Нижеперечисленные нежелательные эффекты классифицированы в соответствии с частотой встречаемости. Частотные категории определены в соответствии с обозначениями MedDRA (Медицинского словаря терминов регуляторной деятельности): очень часто (≥1/10); часто (≥1/100 до <1/10); нечасто (≥1/1000 до <1/100); редко (≥1/10000 до <1/1000); очень редко (<1/10000); неизвестно (не может быть оценено по имеющимся данным).
Очень часто
- тошнота, диарея
- инфекции верхних дыхательных путей
Часто
- инфекции нижних отделов дыхательных путей, инфекции кожи, включая целлюлит, фолликулит и фурункулы
- анемия, лейкопения, лимфоаденопатия, нейтропения
- повышенная чувствительность, в том числе крапивница и отек лица
- отклонения уровней сахара в крови, включая сахарный диабет, гипертриглицеридемию, гиперхолестеринемию, снижение массы тела, снижение аппетита
- тревожность
- головная боль (включая мигрень), невропатия (в том числе периферическая невропатия), головокружение, бессонница
- гипертония
- панкреатит, рвота, желудочно-пищеводный рефлюкс, гастроэнтерит и колит, боль в животе (верхний и нижний отдел), вздутие живота, диспепсия, геморрой, метеоризм
- гепатит (включая увеличение уровней АСТ, АЛТ, ГГТ)
- сыпь, включая макулопапулезную сыпь, дерматит, включая экземы и себорейный дерматит, обильное потоотделение по ночам, зуд
- миалгия, боли в мышцах и костях, включая артралгию и боль в спине, мышечные судороги, мышечную слабость
- эректильная дисфункция, нарушение менструального цикла — аменорея, меноррагия
- утомляемость, включая общую слабость
Нечасто
- синдром иммунной реактивации
- гипогонадизм
- увеличение массы тела, повышение аппетита
- нарушение сна, снижение либидо
- расстройство мозгового кровообращения, судороги, дисгевзия, агевзия, тремор
- нарушения со стороны зрения
- шум в ушах, вертиго
- атеросклероз, например, инфаркт миокарда, атриовентрикулярная блокада, недостаточность правого трехстворчатого клапана
- тромбоз глубоких вен
- желудочно-кишечные кровотечения, включая язву желудка и двенадцатиперстной кишки, дуоденит, гастрит и ректальные кровотечения, стоматит и язвы в полости рта, недержание кала, запоры, сухость во рту
- стеатоз печени, гепатомегалия, холангит, гипербилирубинемия
- облысение, капиллярит, васкулит
- рабдомиолиз, остеонекроз
- снижение клиренса креатинина, нефрит, гематурия
Неизвестно
- желтуха
- синдром Стивенса-Джонсона, мультиформная эритема
Описание отдельных нежелательных реакций
Сообщается о синдроме Иценко-Кушинга у пациентов, получающих ритонавир и ингаляционный или интраназальный флутиказона пропионат: это также может наблюдаться с другими кортикостероидами, метаболизирующимися посредством Р450 ЗА, например, будесонид.
Повышение креатинфосфокиназы (КФК), миалгия, миозит и редко рабдомиолиз были зарегистрированы с ингибиторами протеазы, особенно в сочетании с ингибиторами обратной транскриптазы.
Показатели обмена веществ
Во время антиретровирусной терапии может возрастать вес и уровень липидов и глюкозы крови.
У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом на момент начала комбинированной антиретровирусной терапии (кАРТ) может развиваться воспалительная реакция на бессимптомные или остаточные оппортунистические инфекции. Также сообщается об аутоиммунных нарушениях (например, болезни Грейвса). Однако время до наступления таких нарушений у всех разное, и они могут произойти много месяцев спустя после начала лечения.
Поступали сообщения о случаях остеонекроза, особенно у пациентов с общепризнанными факторами риска, ВИЧ-инфекцией поздней стадии и продолжительной комбинированной антиретровирусной терапией (кАРТ). Частота развития остеонекроза не установлена.
Дети
У детей в возрасте 2 лет и старше профиль безопасности идентичен профилю безопасности у взрослых.
При возникновении нежелательных лекарственных реакций обращаться к медицинскому работнику, фармацевтическому работнику или напрямую в информационную базу данных по нежелательным реакциям (действиям) на лекарственные препараты, включая сообщения о неэффективности лекарственных препаратов
РГП на ПХВ «Национальный Центр экспертизы лекарственных средств и медицинских изделий» Комитет медицинского и фармацевтического контроля Министерства здравоохранения Республики Казахстан
Дополнительные сведения
Состав лекарственного препарата
Одна таблетка содержит
активные вещества: лопинавир (микронизированный) 100.00 мг или 200.00 мг, ритонавир (микронизированный) 25.00 мг или 50.00 мг, соответственно
вспомогательные вещества: коповидон (Пласдон S-630), сорбитана монолаурат (Cпан 20), кремния диоксид коллоидный (Аэросил 200), полоксамер 188 (Латрол F68), натрия стеарилфумарат,
состав оболочки: гипромеллоза (Метоцел Е5 LV), полиэтиленгликоль 400 (Полигликоль), полисорбат 80 (Твин 80), титана диоксид (Е 171), железа(III) оксид желтый (Е 172) (Сиковит желтый 10), вода очищенная.
Описание внешнего вида, запаха, вкуса
Таблетки капсуловидной формы, покрытые пленочной оболочкой светло - желтого цвета, с надписью "D91" на одной стороне и гладкие с другой стороны (для дозировки 100 мг/25 мг).
Таблетки овальной формы, покрытые пленочной оболочкой светло - желтого цвета, с надписью "Х" на одной стороне и "28" на другой стороне (для дозировки 200 мг/50 мг).
Форма выпуска и упаковка
По 60 таблеток (для дозировки 100 мг/25 мг) и по 120 таблеток (для дозировки 200 мг/50 мг) помещают в полиэтиленовый контейнер высокой плотности, закрытый крышкой для защиты от детей. Во флаконе содержится поглотитель влаги силикагель.
По 1 контейнеру вместе с инструкцией по медицинскому применению на казахском и русском языках помещают в пачку из картона.
Срок хранения
3 года
Не применять по истечении срока годности!
Условия хранения
Хранить в сухом, защищённом от света месте, при температуре не выше 30 °С.
Хранить в недоступном для детей месте!
Условия отпуска из аптек
По рецепту
Сведения о производителе/Держатель регистрационного удостоверения
Aurobindo Pharma Limited
Unit III, Survey No. 313 and 314, Bachupally, Bachupally Mandal, Medchal-Malkajgiri District, Telangana State, Индия.
Тел. +914066725000/1200, +914023736370, факс +914067074059, +914023747340, электронный адрес info@aurobindo.com
Наименование, адрес и контактные данные (телефон, факс, электронная почта) организации на территории Республики Казахстан, принимающей претензии (предложения) по качеству лекарственных средств от потребителей
ТОО Rogers Pharma, Казахстан, 050043, г. Алматы, мкн. Мирас, 157, н.п. 819. Тел. (727) 311-81-96/97, e-mail: office.secretary@rogersgroup.in
Наименование, адрес и контактные данные (телефон, факс, электронная почта) организации на территории Республики Казахстан, ответственной за пострегистрационное наблюдение за безопасностью лекарственного средства
Канумуру И. Г., Казахстан, 050043, г. Алматы, мкн. Мирас, 157, н.п. 819.
Тел. (727) 311-81-96/97, e-mail: irina.volovnikova@gmail.com