Ледвир

Ледвир

Жоқ

Үлбірлі қабықпен қапталған таблеткалар, 90 мг/400 мг

Бір таблетканың құрамында

интрагранулят:

белсенді заттар: 400.00 мг софосбувир, 180.00 мг ледипасвир премикс1  (90.00 мг ледипасвирге баламалы),

қосымша заттар: лактоза моногидраты (Бөлім-1)2, лактоза моногидраты (Бөлім-2)3, микрокристалды целлюлоза, натрий кроскармеллозасы (Бөлім-1), коллоидты кремнийдің қостотығы (Бөлім-1), магний стеараты (Бөлім-1),

экстрагранулят: микрокристалды целлюлоза, натрий кроскармеллозасы (Бөлім-2), коллоидты кремнийдің қостотығы (Бөлім-2), магний стеараты (Бөлім-2),

қабығы: Opadry II көгілдір 85F5050504, тазартылған су5.

1 - Құрамында: ледипасвир - 90 мг, коповидон - 90.0 мг, сусыз этанол - q.s.. Этанол өндіріс барысында жойылады.

2 - Лактоза моногидратының мөлшері массаның тұрақтылығын сақтау үшін ледипасвир дисперсиясын құрғақ ыдырату мөлшерінің негізінде түзетіледі.

3 - Лактоза моногидратының мөлшері массаның тұрақтылығын сақтау үшін софосбувир мөлшерінің негізінде түзетіледі.

4 – Өндіріс кезінде жоғалғанның орнын толтыру үшін 30%-ға дейін артық пайдаланады. Құрамында: ішінара гидролизденген поливинил спирті (Е 1203), титанның қостотығы (Е 171), макрогол/полиэтиленгликоль (Е 1521), тальк (Е 553b), FD&C көгілдір #2/индигокармин AL 3% - 5% (Е 132), FD&C көгілдір #2/индигокармин алюминий лагы (Е 132).

5 – Өндіріс барысында жойылады.

Ашық-көгілдір түсті үлбірлі қабықпен қапталған, екі жақ беті дөңес, сопақша пішінді, бір жақ бетінде сызығы және «LSF» өрнегі және басқа жақ бетінде «М» өрнегі бар таблеткалар.

Жүйелі қолдануға арналған инфекцияға қарсы препараттар. Жүйелі қолдануға арналған вирусқа қарсы препараттар. Тікелей әсер ететін вирусқа қарсы препараттар. С гепатитін емдеуге арналған вирусқа қарсы препараттар. Cофосбувир және ледипасвир.

АТХ коды J05AР51

Фармакокинетикасы

Сіңуі

Ледипасвир/софосбувир біріктірілімін пероральді түрде қабылдағанда С гепатиті вирусын жұқтырған пациенттерде плазмадағы ледипасвир концентрациясының орташа ең жоғары шегі препаратты қабылдаудан кейін 4 сағаттан соң байқалды. Софосбувир тез сіңді. Плазмадағы концентрацияның орташа ең жоғары шегі препаратты қабылдаудан кейін шамамен 1 сағаттан соң байқалды. Плазмадағы GS 331007 концентрациясының орташа ең жоғары шегі препаратты қабылдағаннан кейін 4 сағаттан соң байқалды.

Популяциялық фармакокинетикалық зерттеулердің нәтижелері бойынша, С гепатиті вирусын жұқтырған пациенттерде тепе-тең жағдайда ледипасвирдің (n = 2113), софосбувирдің (n = 1542) және GS 331007 (n = 2113) AUC0 24 мәндері, сәйкесінше, 7290 нг•сағ./мл, 1320 және 12000 нг•сағ./мл болды. Тепе-тең жағдайда ледипасвирдің, софосбувирдің және GS 331007 Cmax мәндері, сәйкесінше, 323 нг/мл, 618 және 707 нг/мл құрады. Софосбувирдің және GS 331007 AUC0 24 және Cmax мәндері дені сау адамдарда және С гепатиті вирусын жұқтырған пациенттерде ұқсас болды. Ледипасвирдің AUC0 24 және Cmax көрсеткіштері, дені сау адамдарға (n = 191) қарағанда, С гепатитін жұқтырған пациенттерде 24%-ға және 32%-ға төмен болды. Ледипасвирдің AUC мәндері 3 мг-ден 100 мг дейінгі ауқымда қабылданған дозаға пропорционалды. Софосбувирдің және GS 331007 AUC мәні 200 мг-ден 400 мг дейінгі ауқымда қабылданған дозаларға шамамен пропорционалды.

Тамақ ішудің ықпалы

Ледипасвир/софосбувир біріктірілімінің бір дозасын орташа майлы тамақпен немесе құрамында майы көп тамақпен ашқарынға қабылдағанда софосбувирдің AUC0 инф мәні шамамен 2 есе артты, бірақ софосбувирдің Cmax мәніне елеулі ықпалын тигізген жоқ. Тамақтану типі GS 331007 және ледипасвирдің көрсеткіштеріне әсерін тигізген жоқ. Ледвир препараты тамақ ішуге қарамай-ақ қабылдануы мүмкін.

Таралуы

Ледипасвирдің адам қан плазмасының ақуыздарымен байланысу дәрежесі 99.8%-дан көбіректі құрайды. 90 мг доза [14C] ледипасвирді бір реттік қабылдаудан кейін сынақтағы дені сау адамдарда қанның және плазманың [14C] радиоактивтілік арақатынасының коэффициенті 0.51-тен 0.66-ға дейінгі ауқымда болды.

Софосбувирдің адам қаны плазмасының ақуыздарымен байланысу дәрежесі 61-65% құрайды. Байланысу 1 мкг/мл-ден 20 мкг/мл дейінгі ауқымдағы дәрілік препараттың концентрациясына қарамай жүреді. GS 331007 адам қаны плазмасының ақуыздарымен байланысуы барынша ең төмен болды. 400 мг доза [14C] софосбувирді бір реттік қабылдаудан кейін сынақтағы дені сау адамдарда қанның және плазманың [14C] радиоактивтілік арақатынасының коэффициенті шамамен 0.7 құрады.

Биотрансформациясы

Адамның CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 және CYP3A4 цитохромдарынан туындаған ледипасвир метаболизмі in vitro зерттеулерде байқалған жоқ. Механизмі белгісіз баяу тотығу метаболизмі байқалды. 90 мг [14C]-ледипасвирді бір реттік қабылдаудан кейін жүйелік экспозиция препараттың бастапқы субстанциясына толық дерлік тәуелді болды (>98%). Нәжісте ледипасвир сондай-ақ елеулі дәрежеде өзгермеген күйінде қалды.

Софосбувир көбіне бауырда метаболизденіп, GS 461203 нуклеозидтің аналогы фармакологиялық тұрғыдан белсенді трифосфат түзеді. Белсенді метаболиттің бөлінуі орын алған жоқ. Белсенділенудің метаболизмдік жолы адамның А катепсинімен немесе 1 карбоксилэстеразамен катализденетін карбон қышқылы эфирінің бірізді гидролизін, және пиримидинді нуклеотид биосинтезі үдерісінде фосфорамидаттың кейіннен фосфорланатын гистидинді триадалармен бірге нуклеотидпен байланысатын 1 ақуызбен ыдырауы қамтылады. Дефосфорлану нуклеозидтік GS 331007 метаболитінің түзілуіне әкеледі, ол тиімді рефосфорлануға түспейді, С гепатиті вирусына қарсы in vitro әсері жоқ. Ледипасвир/софосбувир біріктірілімінде GS 331007 үлесі препараттың жалпы жүйелік экспозициясының шамамен 85%-ын құрайды.

Шығарылуы

90 мг доза [14С] ледипасвирді ішке бір реттік қабылдағаннан кейін [14С] радиоактивті компонент дозасының нәжіске және несепке жалпы шығарылуының орташа шамасы 87% құрады, мұндайда көп бөлігі нәжісте (86%) болды. Ледипасвирдің 70%-ы өзгермеген күйінде нәжіспен бірге шығарылды, ал тотықтырғыш M19 метаболитінің үлесіне 2.2% дозадан тиеді. Осы деректер өзгермеген ледипасвирдің өтпен бірге экскрециясы шығарылудың негізгі жолы, ал бүйректік экскреция екіншілік жолы (шамамен 1%) болып табылатындығын айғақтайды. Ледипасвир/софосбувир біріктірілімін ашқарынған қабылдағаннан кейін дені сау адамдарда ледипасвирдің жартылай ыдырауының орташа кезеңі 47 сағатты құрады.

400 мг доза [14С]-софосбувирді ішке бір реттік қабылдаудан кейін дозаның жалпы шығарылуының орташа шамасы 92%-дан көбіректі құрады, олардың шамамен 80%, 14% және 2.5%-ы, сәйкесінше, несеппен, нәжіспен және деммен шығарылатын ауамен шығарылды. Несеппен бірге шығарылатын софосбувир дозасының үлкен бөлігін GS 331007 (78%) құрады және тек 3.5%-ы ғана өзгермеген күйінде шығарылды. Бұл деректер GS 331007 шығарудың негізгі жолы бүйректік клиренс болып табылатындығын, ал оның үлкен бөлігі белсенді секреция нәтижесінде шығарылатындығын көрсетеді. Ледипасвир/софосбувир біріктірілімін қабылдағаннан кейін софосбувирдің және GS 331007 жартылай ыдырауының орташа кезеңі, сәйкесінше, 0.5 және 27 сағатты құрайды.

Ледипасвир де, софосбувир де бауырлық қармап қалудың тасымалдаушылары, 1 органикалық катиондардың тасымалдаушысы (ОКТ), 1 органикалық аниондардың тасымалдаушы полипептиді (ОАТП)  B1 немесе 1ОАТПB3 үшін субстраттар болып табылмайды. GS 331007 органикалық аниондардың тасымалдаушысын (ОАТ)1 немесе ОАТ3 немесе ОАТ2 қамтитын бүйректік қармап қалу тасымалдаушылары үшін субстрат болып табылмайды.

Ледипасвир/софосбувир біріктірілімінің басқа дәрілік заттарға ықпал ету мүмкіндігін іn vitro моделдеу

Клиникалық жағдайларға жеткізілген концентрацияларда ледипасвир ОАПТ 1B1 немесе 1B3 бауырлық қармап қалу тасымалдаушыларының, ӨҚТАТ (өт қышқылдары тұздарының ақуыз-тасымалдаушысы), ОКТ1, ОКТ2, ОАТ1, ОАТ3, бірнеше дәрілік препараттардың және уыттардың экструзиясы ақуызының (MATE) 1, көптеген дәрілік резистенттілік ақуызының (КДРА) 2 немесе КДРА4 тасымалдаушыларының тежегіші болып табылмайды. Софосбувир және GS 331007 дәрілік препараттардың P gp тасымалдаушыларының, СБАРО, КДРА2, ӨТТАТ, ОАПТ1B1, OAПТ1B3, ОКТ1 тежегіштері болып табылмайды, ал GS 331007 ОАТ1, ОКТ2 және MATE1 тежегіші болып табылмайды.

Софосбувир және GS 331007 CYP немесе глюкоронозилтрансфераза (ГПТ) 1A1 ферменттерінің тежегіштері және индукторлары болып табылмайды.

Пациенттердің ерекше топтары

Нәсілі және жынысы

Нәсілдік тегі ледипасвирдің, софосбувирдің немесе GS 331007 фармакокинетикасына клиникалық тұрғыдан маңызды әсерін тигізбейді. Пациенттің жынысы ледипасвирдің, софосбувирдің немесе GS 331007 фармакокинетикасына клиникалық тұрғыдан маңызды әсерін тигізбейді. Ледипасвирдің AUC және Cmax мәндері әйелдерде, еркектерге қарағанда, сәйкесінше, 77%-ға және 58%-ға жоғары. Алайда жынысы мен ледипасвирдің әсері арасындағы байланыс клиникалық тұрғыдан маңызды емес деп саналады.

Егде жастағы пациенттер

С гепатиті вирусын жұқтырған (18-80 жас) пациенттерде фармакокинетикасын популяциялық талдау негізінде жас ледипасвирдің, софосбувирдің немесе GS 331007 фармакокинетикасына клиникалық тұрғыдан маңызды әсерін тигізбейді.

Бүйрек функциясының бұзылулары

Ледипасвирдің фармакокинетикасын ледипасвирдің бір реттік 90 мг дозасын бүйрек функциясының бұзылуы ауыр (Кокрофт-Голт формуласы бойынша eGFR <30 мл/мин, CrCl орташа мәні (ауқымы) 22 [17 29] мл/мин), С гепатиті вирусын жұқтырған пациенттерге енгізіп анықтады. Дені сау адамдарда және бүйрек функциясының ауыр дәрежедегі бұзылулары бар пациенттерде ледипасвирдің фармакокинетикасында клиникалық тұрғыдан маңызды айырмашылықтар жоқ.

Софосбувирдің фармакокинетикасын бүйрек функциясының жеңіл (eGFR ≥ 50 және <80 мл/мин/1.73 м2), орташа (eGFR ≥ 30 және <50 мл/мин/1.73 м2) және ауыр (eGFR <30 мл/мин/1.73 м2) бұзылулары бар, С гепатиті вирусын жұқтырған пациенттерде, сондай-ақ бүйрек функциясы терминальді сатыдағы, гемодиализді қажет ететін пациенттерде софосбувирдің бір реттік 400 мг дозасын енгізгеннен кейін зерттелді. Бүйрек функциясы қалыпты (eGFR <80 мл/мин/1.73 м2) пациенттермен салыстырғанда, бүйрек функциясының орташа және ауыр бұзылулары бар кезде софосбувирдің AUC0 инф көрсеткіштері, сәйкесінше, 61%, 107% және 171%-ға артты, ал GS 3310077 AUC0 инф жоғарылауы, сәйкесінше, 55%, 88% және 451% құрады. Бүйрек ауруларының терминальді сатысындағы пациенттерде, бүйрек функциясы қалыпты пациенттермен салыстырғанда, софосбувирді гемодиализден 1 сағат бұрын қабылдағанда софосбувирдің AUC0 инф мәндерінің 28%-ға және гемодиализден кейін 1 сағаттан соң 60%-ға жоғарылағаны байқалды. Бүйректің терминальді сатыдағы ауруы бар, софосбувирді гемодиализден 1 сағат бұрын немесе гемодиализден кейін 1 сағаттан соң қабылдаған пациенттерде GS 331007 AUC0 инф көрсеткіші, сәйкесінше, кем дегенде, 10 және 20 есеге артты. GS 331007 экстракциясының коэффициенті шамамен 53% болатын гемодиализбен тиімді түрде шығарылады. Софосбувирдің бір реттік 400 мг дозасын қабылдаудан кейін 4 сағаттық гемодиализ сеансы кезінде софосбувирдің енгізілген дозасының 18%-ы шығарылады. Софосбувирдің қауіпсіздігі және тиімділігі бүйрек функциясының ауыр бұзылулары бар немесе бүйрек ауруы терминальді сатыда болатын пациенттерде зерттелген жоқ.

Бауыр функциясының бұзылуы

Ледипасвирдің фармакокинетикасын бауыр функциясының ауыр бұзылуы бар (СРТ бойынша С класы), С гепатитінің вирусын жұқтырмаған пациенттерге ледипасвирдің бір реттік 90 мг дозасын енгізіп анықтады. Бауыр функциясының ауыр бұзылуы бар пациенттерде ледипасвирдің плазмадағы (AUCинф) мөлшері зерттеуге алынған бауыр функциясы қалыпты пациенттерде бірдей болды. С гепатиті вирусын жұқтырған пациенттерде фармакокинетикасын популяциялық талдаулар бауыр циррозы ледипасвирдің экспозициясына клиникалық тұрғыдан маңызды ықпалын тигізбейтіндігін көрсетті.

Софосбувирдің фармакокинетикасы бауыр функциясының орташа және ауыр бұзылулары бар (СРТ бойынша В және С класы), С гепатиті вирусын жұқтырған пациенттерде софосбувирдің 400 мг дозасын 7 күн бойы қабылдағаннан кейін зерттелді. Бүйрек функциясының орташа және ауыр түрдегі бұзылуларында, бауыр функциясы қалыпты пациенттермен салыстырғанда, софосбувирдің AUC0 24 көрсеткіші, сәйкесінше, 126%-ға және 143%-ға артты, ал GS 331007 метаболитінде AUC0 24 жоғарылауы, сәйкесінше, 18%-ды және 9%-ды құрады. С гепатиті вирусын жұқтырған пациенттерде фармакокинетикасын популяциялық талдаулар бауыр циррозы софосбувирдің және GS 331007 экспозициясына клиникалық тұрғыдан ықпалын тигізбейтіндігін көрсетті.

Дене салмағы

Фармакокинетикасына жүргізілген популяциялық талдауларды негізге алсақ, дене салмағы софосбувирдің экспозициясына елеулі ықпалын тигізбейді. Ледипасвирдің экспозициясы дене салмағы артқан кезде азаяды, бірақ мұндай әсер клиникалық тұрғыдан маңызды деп саналмайды.

Балалар

Ледипасвирдің, софосбувирдің және GS 331007 метаболитінің фармакокинетикасы балаларда зерттелген жоқ.

Фармакодинамикасы

Әсер ету механизмі

Ледипасвир С гепатиті вирусының NS5A-ақуызына әсер ететін, С гепатиті вирусының тежегіші болып табылады, ол РНҚ репликациясына қатысады және С гепатиті вирусы вириондарының жиналу аймағының түзілуінде маңызды элемент ретінде алға шығады. Қазіргі таңда NS5A ледипасвирмен тежелу фактісінің биохимиялық әдісін айғақтау мүмкіндігі жоқ, өйткені NS5A-ның ферментативтік функциясы жоқ. Резистенттілік және айқаспалы резистенттілік шарттарын анықтау тұрғысында зертханалық зерттеулер ледипасвирдің NS5A-ға әсер ететіндігін, яғни әсер ету механизмін төмен түсіретін элемент болып табылатындығын көрсетеді.

Софосбувир вирус репликациясы үшін қажетті, С гепатиті вирусының NS5B полимеразасына РНҚ-тәуелді тежегіш болып табылады. Софосбувир нуклеотидтік дәрілердің ізашары болып табылады, ол жасушаішілік метаболизм үдерісінде NS5B полимеразасыың жәрдемімен С гепатиті вирусының РНҚ-ның ішіне орнығатын уридиннің аналогы фармакологиялық тұрғыдан белсенді трифосфат (GS 461203) түзеді және тізбектің терминаторы ретінде әсер етеді. GS 461203 (софосбувирдің белсенді метаболиті) адамның ДНҚ- және РНҚ-полимеразаларының және митохондриялық РНҚ-полимеразаның тежегіші болып табылмайды.

Вирустарға қарсы белсенділігі

Клиникалық изоляттарда NS5A және NS5B бірізділігін кодтайтын толық өлшемді немесе химерлік репликондарға қарсы ледипасвирдің және софосбувирдің ЕС50 мәндері төменде нақты берілген. Адам сарысуының 40% болуы С гепатиті вирусына қарсы софосбувирдің белсенділігіне ықпалын тигізген жоқ, бірақ С гепатиті вирусына қарсы ледипасвирдің белсенділігін, 1a генотипті С гепатиті вирусы генотипінің репликондарымен салыстырғанда, 12 есеге төмендетті.

Химерлік репликондарға қарсы ледипасвирдің және софосбувирдің белсенділігі

Генотип репликондары

Генотип 1a

Ледипасвирдің белсенділігі (EC50, нм)

Тұрақты репликондар 0.031

NS5A-ауыспалы репликондар

Орташа мәні (ауқымы)a 0.018 (0.009 0.085)

Софосбувирдің белсенділігі (EC50, нм)

Тұрақты репликондар 40

NS5В-ауыспалы репликондар

Орташа мәні (ауқымы)a 62 (29-128)

Генотип 1b

Ледипасвирдің белсенділігі (EC50, нм)

Тұрақты репликондар 0.004

NS5A-ауыспалы репликондар

Орташа мәні (ауқымы)a 0.006 (0.004 0.007)

Софосбувирдің белсенділігі (EC50, нм)

Тұрақты репликондар 110

NS5В-ауыспалы репликондар

Орташа мәні (ауқымы)a 102 (45-170)

Генотип 2a

Ледипасвирдің белсенділігі (EC50, нм)

Тұрақты репликондар 21 249

NS5A-ауыспалы репликондар

Орташа мәні (ауқымы)a -

Софосбувирдің белсенділігі (EC50, нм)

Тұрақты репликондар 50

NS5В-ауыспалы репликондар

Орташа мәні (ауқымы)a 29 (14 81)

Генотип 2b

Ледипасвирдің белсенділігі (EC50, нм)

Тұрақты репликондар 16 530b

NS5A-ауыспалы репликондар

Орташа мәні (ауқымы)a -

Софосбувирдің белсенділігі (EC50, нм)

Тұрақты репликондар 15b

NS5В-ауыспалы репликондар

Орташа мәні (ауқымы)a -

Генотип 3a

Ледипасвирдің белсенділігі (EC50, нм)

Тұрақты репликондар 168

NS5A-ауыспалы репликондар

Орташа мәні (ауқымы)a -

Софосбувирдің белсенділігі (EC50, нм)

Тұрақты репликондар 50

NS5В-ауыспалы репликондар

Орташа мәні (ауқымы)a 81 (24 181)

Генотип 4a

Ледипасвирдің белсенділігі (EC50, нм)

Тұрақты репликондар 0.39

NS5A-ауыспалы репликондар

Орташа мәні (ауқымы)a -

Софосбувирдің белсенділігі (EC50, нм)

Тұрақты репликондар 40

NS5В-ауыспалы репликондар

Орташа мәні (ауқымы)a -

Генотип 4d

Ледипасвирдің белсенділігі (EC50, нм)

Тұрақты репликондар 0.60

NS5A-ауыспалы репликондар

Орташа мәні (ауқымы)a -

Софосбувирдің белсенділігі (EC50, нм)

Тұрақты репликондар -

NS5В-ауыспалы репликондар

Орташа мәні (ауқымы)a -

Генотип 5a

Ледипасвирдің белсенділігі (EC50, нм)

Тұрақты репликондар 0.15b

NS5A-ауыспалы репликондар

Орташа мәні (ауқымы)a -

Софосбувирдің белсенділігі (EC50, нм)

Тұрақты репликондар 15b

NS5В-ауыспалы репликондар

Орташа мәні (ауқымы)a -

Генотип 6a

Ледипасвирдің белсенділігі (EC50, нм)

Тұрақты репликондар 1.1b

NS5A-ауыспалы репликондар

Орташа мәні (ауқымы)a -

Софосбувирдің белсенділігі (EC50, нм)

Тұрақты репликондар 14b

NS5В-ауыспалы репликондар

Орташа мәні (ауқымы)a -

Генотип 6e

Ледипасвирдің белсенділігі (EC50, нм)

Тұрақты репликондар 264b

NS5A-ауыспалы репликондар

Орташа мәні (ауқымы)a -

Софосбувирдің белсенділігі (EC50, нм)

Тұрақты репликондар -

NS5В-ауыспалы репликондар

Орташа мәні (ауқымы)a -

a. Клиникалық штаммдардан NS5A немесе NS5B тасымалдайтын ауыспалы репликондар.

b.  2b, 5а, 6а және 6е генотиптерінің NS5A гендерін алып жүретін химерлік репликондар ледипасвирді тестілеу үшін пайдаланылды, ал 2b, 5а немесе 6а генотиптерінің NS5B гендерін алып жүретін химерлік репликондар софосбувирді тестілеу үшін пайдаланылды.

Резистенттілік

Жасушалық өсіріндіде

Жасушалар өсіріндісінде 1a және 1b генотиптері үшін ледипасвирге сезімталдығы төмендеген С гепатиті вирусының репликондары бөлініп шықты. Ледипасвирге сезімталдықтың төмендеуі 1а және 1b генотиптерінде NS5A-ға Y93H-ң  алғаш орын алмастыруымен байланысты болды. Бұдан басқа, 1а генотипінің репликондарында Q30E орын алмастыруы байқалды. Ледипасвирге сезімталдықта қысқаша > 100 және ≤ 1000 өзгеріс беретін NS5A алмастырудың бағытталған мутагенезі 1a генотипінде Q30H/R, L31I/M/V, P32L және Y93T, және 1b генотипінде P58D және Y93S болып табылады; және қысқаша > 1000 өзгеріс беретін алмастырушылар 1a генотипінде M28A/G, Q30E/G/K, H58D, Y93C/H/N/S және 1b генотипінде A92K және Y93H болып табылады.

Софосбувирге сезімталдығы төмендеген С гепатиті вирусының репликондары, 1b, 2a, 2b, 3а, 4а, 5а және 6а қоса, көптеген генотиптері үшін жасушалық өсіріріндіде бөлініп шықты. Софосбувирге сезімталдықтың төмендеуі барлық зерттелетін генотиптердің репликондарында S282T-нің NS5B-ға алғаш орнын алмастыруымен байланысты болды. 8 генотиптің репликондарында S282T орнын алмастыруға бағытталған мутагенез софосбувирге сезімталдықтың 2-18 есе төмендеуіне және, жабайы типті сәйкес вируспен салыстырғанда, вирустың репликативтік белсенділігінің 89%–99%-ға төмендеуіне әкелді.

Балалар

Ледипасвирдің/софосбувирдің тиімділігіне СГВ-мен инфекцияланған, 12-ден <18 жасқа дейінгі пациенттерде 2 фазаға жүргізілген ашық клиникалық зерттеуде баға берілді, оған 1 генотипті созылмалы СГВ бар 100 пациент қатысты. Жалпы алғанда, 80 пациент (80%) бұрын ем қабылдамаған, және 20 пациент (20%) ем қабылдаған. Зерттеудегі барлық пациенттер ледипасвирді/софосбувирді 12 апта бойы қабылдады.

Демографиялық және бастапқы сипаттамалары бұрын ем қабылдамаған топтар мен бұрын ем қабылдаған топтар арасында ұқсас болды. Емделген 100 пациенттің орташа жасы 15 жасты құрады (ауқымы 12-ден 17 жасқа дейін); пациенттердің 63%-ы қыздар болды; 90%-ы ақ нәсілді болды, 7%-ы қара нәсілді болды және 2%-ы азиялық болды; 13%-ы латынамерикалық / испан текті болды; дене салмақтарының орташа индексі 61.3 кг құрады (ауқымы: 33-тен 126 кг/м2 дейін); 18%-ы емдеу курсынан өтті; 55%-ында 800 000 ХБ/мл-ден асатын немесе оған тең СГВ РНҚ базалық деңгейі болды; пациенттердің 81%-да СГВ 1а генотипі болды; пациенттердің 76%-да CC емес IL28B (СТ немесе ТТ) аллельдері болды; және пациенттердің 1%-да цирроз болды. Пациенттердің көбісі (84%) "тігінен" жұғу жолымен инфекцияланды.

ТВЖ12 жиілігі бұрын ем қабылдамаған пациенттер тобында 98%-ды (98% [78/80], және бұрын ем қабылдаған пациенттерде 100%-ды [20/20] құрады). Жалпы алғанда, 100 (2%) пациенттің 2-уінде, емдеудің екі тобында да, ТВЖ12-ге қол жеткізе алмады (кейіннен бақылаудың мүмкін болмауы себебінен). Пациенттердің біреуінде де вирусологиялық сәтсіздік байқалған жоқ.

Ледвир препараты ересектерде және 12-ден 18 жасқа дейінгі жасөспірімдерде созылмалы С гепатитін (ССГ) емдеуге арналған.

Ледвир препаратын қабылдауды созылмалы С гепатиті бар пациенттерді емдеу тәжірибесі бар дәрігердің бақылауымен бастайды және жалғастырады.

Дозалануы

Ересектер және 12-ден 18 жасқа дейінгі жасөспірімдер

Ледвир препаратының ұсынылатын дозасы – тамақтану кезінде немесе тамақ ішуге қарамай, күніне бір рет бір таблетка, төменді қараңыз.

Үлбірлі қабықпен қапталған 90 мг/400 мг ледипасвир/софосбувир таблеткасымен емдеудің ұсынылған ұзақтығы және белгілі қосымша топтар үшін ұсынылатын рибавиринді бір мезгілде қолдану

Пациенттер

(АИТВ-ко-инфекцияланған пациенттерді қоса)

СГВ 1, 4, 5 немесе 6 генотипті бар ересектер және 12 жастағы және одан үлкен жасөспірімдер

1. Циррозсыз пациенттер

Емдеу ұзақтығы

12 апта бойы ледипасвир/софосбувир 90 мг/400 мг.

- Үлбірлі қабықпен қапталған 90 мг/400 мг ледипасвир/софосбувир таблеткаларын бұрын ем щабылдамаған, 1 генотипі бар пациенттерге 8 апта бойы тағайындауды қарастыру керек.

2. Компенсацияланған циррозы бар пациенттер

Емдеу ұзақтығы

Ледипасвир/софосбувир 90 мг/400 мг + рибавирин 12 апта бойы немесе Ледипасвир/софосбувир 90 мг/400 мг (рибавиринсіз) 24 апта бойы.

- 90 мг/400 мг ледипасвирді/софосбувирді (рибавиринсіз) клиникалық аурулардың үдеу қаупі төмен деп саналатын және қайтадан емделудың кейінгі нұсқаларының мүмкіндігі бар пациенттерде 12 апта бойы тағайындауды қарастыру керек.

3. Циррозсыз немесе циррозы компенсацияланған бауыр трансплантациясынан кейінгі пациенттер

Емдеу ұзақтығы

Ледипасвир/софосбувир 90 мг/400 мг + рибавиринa 12 апта бойы.

- Рибавиринді қолдану қайшы келетін немесе жақпайтын пациенттер үшін (циррозы бар пациенттерде) 90 мг/400 мг ледипасвирді/софосбувирді (без рибавиринсіз) 12 апта бойы тағайындауды қарастыру керек.

4. Трансплантация статусына тәуелсіз, декомпенсацияланған циррозы бар пациенттер

Емдеу ұзақтығы

Ледипасвир/софосбувир 90 мг/400 мг + рибавиринb 12 апта бойы.

- Рибавиринді қолдану қайшы келетін немесе жақпайтын пациенттерде 90 мг/400 мг ледипасвирді/софосбувирді (рибавиринсіз) 24 апта бойы тағайындауды қарастыру керек.

СГВ 3 генотипі бар бар ересектер және 12 жастағы және одан үлкен жасөспірімдер

Компенсацияланған циррозы бар және/немесе бұдан бұрынғы емі табысты болмаған пациенттер

Емдеу ұзақтығы

Ледипасвир/софосбувир 90 мг/400 мг + рибавиринa 24 апта.

а) Ересектер: дене салмағы есепке алына отырып (<75 кг = 1000 мг және ≥ 75 кг = 1200 мг), тамақтану кезінде дозасын екіге бөліп пероральді түрде қабылданатын рибавирин. Жасөспірімдер: рибавиринді дозалау жөніндегі нұсқауларды төменнен қараңыз.

b) Декомпенсацияланған циррозы бар пациенттерде рибавиринді дозалау жөніндегі нұсқауларды төменнен қараңыз.

Декомпенсацияланған циррозы бар пациенттерде Ледвирмен бір мезгілде қолданған кездегі рибавиринді дозалау жөніндегі нұсқау

Пациент

1. Трансплантацияға дейін циррозы бар, Чайлд - Тюркотт - Пью (CPT) жіктеуі бойынша В класы

Рибавириннің дозасы* - дене салмағы <75 кг пациенттер үшін күніне 1000 мг және дене салмағы ≥75 кг пациенттер үшін күніне 1200 мг

2. Трансплантацияға дейін циррозы бар, CPT бойынша C класы

Трансплантациядан кейін циррозы бар, CPT бойынша C немесе В класы

Рибавириннің дозасы* - егер емдеудің жағымдылығы жақсы болса, бастапқы 600 мг доза, оны ең жоғары 1,000/1,200 мг-ге дейін титрлеуге болады (дене салмағы <75 кг пациенттер үшін күніне 1,000 мг және дене салмағы ≥75 кг пациенттер үшін күніне 1,200 мг). Егер бастапқы дозаның жағымдылығы нашар болса, клиникалық тұрғыдан көрсетілгендей, дозаны гемоглобин деңгейінің негізінде азайту керек.

* Егер рибавириннің көбірек қалыпқа келтірілген дозасына (дене салмағы және бүйрек функциясы бойынша есептелген) жақпаушылығы себебінен қол жеткізу мүмкін болмаса, аурудың қайталану қаупін барынша ең төменге жеткізу үшін Ледвирді 24 апта бойы + рибавиринді қолдануды қарастыру керек.

Рибавиринді Ледвирмен біріктіріп тағайындағанда рибавирин дәрілік препаратының қысқаша сипаттамасын қарау керек.

12-ден 18 жасқа дейінгі жасөспірімдерде рибавиринді дозалау ұсынылады, онда рибавириннің тәуліктік дозасын екі қабылдауға бөледі және тамақтану кезінде ішеді:

12-ден 18 жасқа дейінгі жасөспірімдерде Ледвирмен бірге қабылдаған кездегі рибавиринді дозалау жөнінде нұсқаулар.

Дене салмағы кг-мен - <47

Рибавириннің дозасы* - тәулігіне 15 мг/кг

Дене салмағы кг-мен - 47-49

Рибавириннің дозасы* - тәулігіне 600 мг

Дене салмағы кг-мен - 50-65

Рибавириннің дозасы* - тәулігіне 800 мг

Дене салмағы кг-мен - 66-74

Рибавириннің дозасы* - тәулігіне 1000 мг

Дене салмағы кг-мен - > немесе = 75

Рибавириннің дозасы* - тәулігіне 1200 мг

* Рибавиринді тәуліктік дозасын екі қабылдауға бөліп, тамақтану кезінде пероральді түрде қабылдайды.

Күніне 1000-1200 мг қабылдап жүрген ересектерде рибавириннің дозасын модификациялау

Егер Ледипасвир/софосбувирдің үлбірлі қабықпен қапталған 90 мг/400 мг таблеткаларын рибавиринмен біріктіріп тағайындаса, және пациентте рибавиринмен потенциалды түрде байланысқан күрделі жағымсыз реакция байқалса, рибавирин дозасы модификациялануы тиіс немесе жағымсыз реакция жойылғанша немесе симптомдардың ауырлығы азайғанша, егер бұл қажет болса, препаратты қабылдау тоқтатылуы тиіс. Пациентте гемоглобин деңгейіне және пациенттің жүрек функциясының жағдайына негіздей отырып, дозаны модификациялау және қабылдауды тоқтату жөнінде нұсқаулар төменде берілген.

Ересектерде Ледипасвирдің/софосбувирдің үлбірлі қабықпен қапталған 90 мг/400 мг таблеткаларымен біріктіріп қабылданатын рибавирин дозасын модификациялау жөніндегі нұсқаулықтар

Зертханалық көрсеткіштер

- Гемоглобин жүрек аурулары жоқ пациенттерде

Рибавириннің дозасын тәулігіне 600 мг дейін төмендету, егер: < 10 г/дл

Рибавирин қабылдауды тоқтату, егер: < 8.5 г/дл

- Гемоглобин жүректің тұрақты ауруларының тарихы бар пациенттерде

Рибавириннің дозасын тәулігіне 600 мг дейін төмендету, егер: 4 апталық емдеу кезеңі ішінде гемоглобин деңгейінің ≥ 2 г/дл төмендеуі

Рибавирин қабылдауды тоқтату, егер: 4 апта төмен дозада қабылдауға қарамастан, < 12 г/дл

Рибавиринді қабылдау зертханалық көрсеткіштер бойынша немесе жағымсыз реакциялардың клиникалық көрініс берулері бойынша ауытқулардың болу себебінен тоқтатқаннан кейін рибавиринді күніне 600 мг дозада қабылдауды қайта жаңғыртуға және дозаны күніне 800 мг-ге дейін қосымша арттыруға әрекет жасалуы мүмкін. Алайда рибавириннің дозасын бастапқыда тағайындалған дозаға дейін (күніне 1,000 мг-ден 1,200 мг-ге дейін) арттыру ұсынылады.

<12 жастағы балалар

Ледвирдің қауіпсіздігі және тиімділігі <12 жастағы балаларда анықталған жоқ. Препаратты <12 жастағы балаларда қолдану жөніндегі деректер жоқ.

Өткізіп алған доза

Пациенттерді, егер дозаны қабылдағаннан кейін 5 сағат ішінде құсу туындаса, қосымша таблетканы қабылдау керектігінен хабардар ету керек. Егер құсу дозаны қабылдағаннан кейін 5 сағат өткен соң орын алса, қосымша дозаны қабылдаудың қажеті жоқ.

Дозаны қабылдауды өткізіп алған жағдайда, егер препаратты қабылдаудың әдеттегі уақытынан кейін 18 сағаттан көбірек өтпесе, пациенттер таблетканы мүмкіндігінше тезірек қабылдауға нұсқау берілуі тиіс, ал содан кейін келесі дозаны әдеттегі уақытында қабылдау керек. Егер соңғы дозаны қабылдаудан кейін 18 сағаттан көбірек уақыт өтсе, пациенттер күте тұруы және келесі дозаны әдеттегі уақытта қабылдауы керек. Пациенттерге екі еселенген дозаны қабылдамауға нұсқау берілуі тиіс.

Егде жастағы адамдар

Егде жастағы адамдар үшін дозаны түзетудің қажеті жоқ.

Бүйрек функциясының жеткіліксіздігі

Бүйрек функциясының жеңіл немесе орташа жеткіліксіздігі бар пациенттер үшін ледипасвирдің/софосбувирдің үлбірлі қабықпен қапталған 90 мг/400 мг таблеткасының дозасын түзетудің қажеті жоқ. Ледипасвирдің/софосбувирдің қауіпсіздігі бүйрек функциясының ауыр жеткіліксіздігі бар (есептік шумақтық сүзілу жылдамдығы [eGFR] <30 мл/мин/1.73 м2) немесе гемодиализді қажет ететін бүйректің терминальді сатысындағы (ESRD) аурулары бар пациенттерде баға берілген жоқ.

Бауыр функциясының жеткіліксіздігі

Бауыр функциясының жеңіл, орташа немесе ауыр жеткіліксіздігі бар (Чайлд - Тюркотт - Пью [CPT] жіктеуі бойынша A, B немесе C класы) пациенттер үшін ледипасвир/cофосбувир препаратының үлбірлі қабықпен қапталған 90 мг/400 мг таблеткасының дозасын түзетудің қажеті жоқ. Ледипасвирдің/софосбувирдің қауіпсіздігі және тиімділігі декомпенсацияланған циррозы бар пациенттерде анықталды.

Қолдану тәсілі

Ішке қабылдау үшін

Таблетканы шайнамай, тамақ ішуге қарамай, тұтастай жұту керек. Ащы дәмі болғандықтан, қабылдау алдында үлбірлі қабығы бар таблеткаларды шайнау немесе ұнтақтау ұсынылмайды.

Қауіпсіздік бейінінің қысқаша сипаттамасы

Ледипасвир/софосбувир біріктірілімін қолданудың қауіпсіздігіне баға беру ледипасвир/софосбувир біріктірілімін 8, 12 және 24 апта бойы қабылдаған, сәйкесінше, 215, 539 және 326 пациент; сондай-ақ ледипасвир/софосбувир біріктірілімімен + рибавиринмен біріктірілген емді 8, 12 және 24 апта бойы қабылдаған, сәйкесінше, 216, 328 және 328 пациент қатысқан 3 фазадан тұратын клиникалық зерттеулердің талдап қорытылған деректеріне негізделген. Көрсетілген зерттеулер ледипасвир/софосбувир біріктірілімін қабылдамаған бақылау тобының бар екендігін ойына алмаған. Қосымша деректер ледипасвир/софосбувир біріктірілімінің (12 апта) және плацебоның бауыр циррозы бар 155 пациенттегі қауіпсіздігін салыстырмалы жасырын салыстыру нәтижелерін қамтиды.

Жағымсыз әсерлердің көрініс беруіне байланысты емдеуді біржолата тоқтатқан пациенттердің үлесі ледипасвир/софосбувирді 8, 12 және 24 апта бойы қабылдаған пациенттер үшін, сәйкесінше, 0%, <1% және 1% құрады; және ледипасвир/софосбувир + рибавирин біріктірілген емін 8, 12 және 24 апта бойы қабылдаған пациенттер үшін, сәйкесінше, <1%, 0% және 2% құрады.

Клиникалық зерттеулерде дімкәстік және бас ауыру сияқты жағымсыз әсерлер, плацебомен салыстырғанда, ледипасвир/софосбувир қабылдаған пациенттерде жиі байқалды. Ледипасвир/софосбувирді рибавиринмен біріктіріп қабылдаған кезде, ледипасвир/софосбувир + рибавирин біріктірілген еміне өте жиі жағымсыз реакциялар дәрілік препараттарға күтілетін жағымсыз реакциялар жиілігінің немесе ауырлығының артуынсыз, рибавириннің белгілі қауіпсіздік бейініне сәйкес келді.

Ағзалар жүйесінің класы және туындау жиілігі бойынша жағымсыз әсерлері төменде берілген. Жиілігі бойынша жағымсыз әсерлер былайша белгіленді: өте жиі (≥1/10), жиі (≥1/100 – <1/10), жиі емес (≥1/1000 – <1/100), сирек (≥1/10000 – <1/1000) немесе өте сирек (<1/10 000).

Өте жиі

- бас ауыру

- шаршау

Жиі

- бөртпе

Жиілігі белгісіз

- ангионевроздық ісіну

Декомпенсацияланған циррозы бар және (немесе) бауырды алмастыруды күтіп жүрген немесе бауыр трансплантациясын басынан өткерген пациенттер

Декомпенсацияланған бауыр ауруы бар және/немесе кейіннен бауыр трансплантациясы бар ересектерде ледипасвирдің/софосбувирдің рибавиринмен бірге қауіпсіздігі бейініне 12 немесе 24 апта ішінде ашық типті екі зерттеуде (SOLAR-1 және SOLAR-2) баға берілді. Декомпенсацияланған циррозы бар және/немесе бауыр трансплантациясына қатысты операцияны басынан өткерген, және ледипасвир/софосбувирді рибавиринмен бірге қабылдаған пациенттер арасында ешқандай жаңа жағымсыз реакциялар байқалмады. Осы зерттеуде жағымсыз әсерлер, соның ішінде күрделі жағымсыз әсерлер, декомпенсацияланбаған циррозы бар пациенттер, және/немесе бауыр трансплантациясын басынан өткерген пациенттер қатыстырылмаған зерттеулермен салыстырғанда, жиі кездескеніне қарамастан, бақыланатын жағымсыз әсерлер күтілетін болды, және бауырдың үдемелі ауруының клиникалық асқынулары және/немесе трансплантацияға қатысты операциялар ретінде қарастырылды, немесе рибавириннің белгілі қауіпсіздігі бейінімен үйлесімді болды.

Емдеу кезінде гемоглобин деңгейінің <10 г/дл және <8,5 г/дл дейін төмендеуі ледипасвир/софосбувирдің рибавиринмен біріктірілімін қабылдап жүрген пациенттердің, сәйкесінше, 39%-да және 13%-да байқалды. Осы пациенттердің 15%-да рибавирин қабылдау тоқтатылды.

Бауыр трансплантациясын басынан өткерген пациенттердің 7%-да иммунодепрессанттарды енгізу режимі өзгерді.

Балалар

12-ден 18 жасқа дейінгі жасөспірімдерде Ледвирдің қауіпсіздігі және тиімділігі 2 фазаға жүргізілген ашық клиникалық зерттеу (зерттеу 1116) деректеріне негізделген, онда Ледвирмен 12 апта бойы ем қабылдаған, СГВ-нің 1 генотипі бар 100 пациент тіркелген.

Жекелеген жаымсыз әсерлердің сипаттамасы

Жүрек аритмиясы

Ледвир препаратын амиодаронмен және/немесе жүректің жиырылу жиілігін төмендететін басқа препараттармен бір мезгілде енгізген кезде ауыр брадикардия және жүрек блокадасы жағдайлары туралы мәліметтер бар.

Күмәнді жағымсыз реакциялар туралы берілген есептер

Дәрілік заттарды тіркеуден кейін күмәнді жағымсыз реакциялар туралы есеп беру маңызды мәнге ие және дәрілік заттың пайда/қаупі арақатынасына мониторингті жалғастыруға мүмкіндік береді. Денсаулық сақтау қызметкерлерінен және тұтынушылардан кез келген жағымсыз реакцияларды есеп берудің ұлттық жүйесі арқылы хабарлап отыру сұралады.

Белсенді компоненттерге немесе препарат құрамына кіретін кез келген басқа қосымша компонентке және аталғандарға аса жоғары сезімталдық.

Розувастатинмен бірге қолдану.

P-gp күшті индукторларымен бірге қолдану

Ішекте P-гликопротеиннің (P-gp) күшті индукторлары болып табылатын (рифампицин, рифабутин, шайқурай [Hypericum perforatum], карбамазепин, фенобарбитал және фенитоин) дәрілік заттар. Мұндай препараттарды бір мезгілде қабылдау плазмада ледипасвирдің және софосбувирдің концентрациясын едәуір төмендетеді және Ледвир препаратының тиімділігін жоғалтуға әкелуі мүмкін.

Ледвир препаратының құрамында ледипасвир және софосбувир бар болғандықтан оны қабылдаған кезде жекелей көрсетілген белсенді заттармен жүзеге асырылған кез келген жағдайлар болуы мүмкін.

Ледвир препаратының басқа дәрілік заттарға ықтимал ықпалы

Ледипасвир дәрілік заттың P-gp тасымалдаушысының және сүт безі обыры резистенттілігі ақуызының (BCRP) in vitro тежегіші болып табылады және осы тасымалдаушылар үшін бір мезгілде қабылданатын субстраттардың ішекте сіңуін арттыруы мүмкін.

Басқа дәрілік заттардың Ледвир препаратына ықтимал ықпалы

Ледипасвир және софосбувир дәрілік заттың P-gp және сүт бездері обыры резистенттілігінің ақуызын тасымалдаушысының субстраттары болып табылады, ал GS 331007 – жоқ.

P-gp индукторлары болып табылатын дәрілік препараттар (рифампицин, рифабутин, шайқурай, карбамазепин, фенобарбитал және фенитоин) плазмада ледипасвирдің және софосбувирдің концетрациясын едәуір төмендетуге қабілетті, бұл ледипасвир/софосбувир біріктірілімінің емдік әсерінің төмендеуіне әкеледі, сондықтан оларды Ледвир препаратымен бірге қолдануға болмайды. Ішекте P-gp индукторлары болып табылатын дәрілік заттар (мысалы, окскарбазепин) плазмада лидипасвирдің және софосбувирдің концентрациясын төмендетуі мүмкін, бұл ледипасвирдің/софосбувирдің үлбірлі қабықпен қапталған 90 мг/400 мг таблеткаларының емдік әсерінің төмендеуіне әкеледі. Ледипасвирдің/софосбувирдің үлбірлі қабықпен қапталған 90 мг/400 мг таблеткаларын осындай дәрілік заттармен бір мезгілде қабылдау ұсынылмайды. P-gp және/немесе BCRP тежейтін дәрілік заттармен бір мезгілде қабылдау плазмада GS-331007 плазмалық концентрациясын арттырмай-ақ, ледипасвирдің және софосбувирдің концентрациясын арттыруы мүмкін.

Ледипасвирдің/софосбувирдің үлбірлі қабықпен қапталған 90 мг/400 мг таблеткаларын P-gp және/немесе BCRP тежегіштерімен бір мезгілде қабылдауға болады. Ледипасвирдің/софосбувирдің үлбірлі қабықпен қапталған 90 мг/400 мг таблеткаларының CYP450 немесе UGT1A1 ферменттерімен метаболизденетін дәрілік препараттармен клиникалық тұрғыдан маңызды өзара әрекеттесуі күтілмейді.

К дәруменінің антагонистерін қабылдап жүрген пациенттер

Ледвир препаратын қабылдау кезінде бауыр функциясы өзгеруі мүмкін болғандықтан, халықаралық қалыптасқан қатынасты (ХҚҚ) мұқият бақылау ұсынылады.

Ледвир препаратының және басқа да дәрілік заттардың өзара әрекеттесуі

Төменде дәрілік заттардың өзара әрекеттесуінің тіркелген немесе клиникалық тұрғыдан маңызды потенциалды жағдайларының тізімі берілген (ең аз квадрат әдісімен есептелген геометриялық орташа 90% сенімді аралық коэффициенті өзгеріссіз болды - "↔", жоғарылады - "↑", төмендеді - "↓"). Дәрілік заттардың өзара әрекеттесулерінің сипатталған жағдайлары ледипасвир/софосбувир біріктірілімін немесе ледипасвирді және софосбувирді жекелей әсер ететін заттар ретінде қолданып жүргізілген зерттеулерге негізделген, немесе ледипасвир/софосбувир біріктірілімін қолданумен жүзеге асырылатын дәрілік заттардың өзара әрекеттесу жағдайлары үшін алғышарт бар.

Ледвир препаратының және басқа дәрілік заттардың өзара әрекеттесуі

Емдеуге бағытталған дәрілік зат

1. ҚЫШҚЫЛДЫ ҚАЛПЫНА КЕЛТІРУШІЛЕР

Ледвир препаратымен бірге қолдану жөніндені нұсқаулар

Ледипасвирдің ерігіштігі рН деңгейлерін жоғарылатқан кезде төмендейді. Асқазанның рН деңгейін арттыратын дәрілік препараттар ледипасвирдің концентрациясын төмендетеді деп күтіледі.

Антацидтер, мысалы, алюминий немесе магний гидрототығы; кальций карбонаты

Дәрілік заттар деңгейлеріне ықпалы.

AUC, Cмакс, Cминa, b үшін орташа пайыздық өзгеріс (90% сенімді аралық)

Өзара әрекеттесуі зерттелген жоқ.

Болжам:

↓ ледипасвир

↔ софосбувир

↔ GS 331007

(Асқазандағы pH артуы)

Ледвир препаратымен бірге қолдану жөніндегі нұсқаулар

Антацидтерді және Ледвирді 4 сағат аралықпен бөлек енгізу ұсынылады.

H2 рецепторының антагонистері

Фамотидин (бір рет 40 мг)/ледипасвир (бір рет 90 мг)с/софосбувир (бір рет 400 мг)c, d

Фамотидин Ледвирмен бір мезгілде дозаланадыd

Циметидинe

Низатидинe

Ранитидинe

Дәрілік заттардың деңгейіне ықпал етуі.

AUC, Cмакс, Cминa, b үшін орташа пайыздық өзгеріс (90% сенімді аралық)

Ледипасвир

↓ Cмакс 0.80 (0.69, 0.93)

↔ AUC 0.89 (0.76, 1.06)

Софосбувир

↑ Cmax 1.15 (0.88, 1.50)

↔ AUC 1.11 (1.00, 1.24)

GS 331007

↔ Cmax 1.06 (0.97, 1.14)

↔ AUC 1.06 (1.02, 1.11)

(Асқазандағы pH артуы)

Фамотидин (бір рет 40 мг)/ледипасвир (90 мг бір рет)с/софосбувир (бір рет 400 мг)c, d

Фамотидинді Ледвирден 12 сағат бұрын енгізеді d

Дәрілік заттардың деңгейлеріне ықпал етуі.

AUC, Cмакс, Cминa, b үшін орташа пайыздық өзгеріс (90% сенімді аралық)

Ледипасвир

↓ Cmax 0.83 (0.69, 1.00)

↔ AUC 0.98 (0.80, 1.20)

Софосбувир

↔ Cmax 1.00 (0.76, 1.32)

↔ AUC 0.95 (0.82, 1.10)

GS 331007

↔ Cmax 1.13 (1.07, 1.20)

↔ AUC 1.06 (1.01, 1.12)

(Асқазандағы pH артуы)

Ледвир препаратымен бірге қолдану жөніндегі нұсқаулар

H2 рецепторының антагонистерін тәулігіне екі рет 40 мг фамотидинмен ұқсас дозадан аспайтын дозада Ледвирмен бір мезгілде немесе бөлек енгізуге болады.

Протонды сорғы тежегіштері

Омепразол (тәулігіне бір рет 20 мг)/ледипасвир (бір рет 90 мг)с/софосбувир (бір рет 400 мг)c

Омепразол Ледвирмен бір мезгілде дозаланады

Лансопразолe

Рабепразолe

Пантопразолe

Эзомепразолe

Дәрілік заттардың деңгейлеріне ықпал етуі.

AUC, Cмакс, Cминa, b үшін орташа пайыздық өзгеріс (90% сенімді аралық)

Ледипасвир

↓ Cmax 0.89 (0.61, 1.30)

↓ AUC 0.96 (0.66, 1.39)

Софосбувир

↔ Cmax 1.12 (0.88, 1.42)

↔ AUC 1.00 (0.80, 1.25)

GS 331007

↔ Cmax 1.14 (1.01, 1.29)

↔ AUC 1.03 (0.96, 1.12)

(Асқазандағы pH артуы)

Ледвир препаратымен бірге қолдану жөніндегі нұсқаулар

20 мг омепразолмен ұқсас протонды сорғы тежегішінің дозасын Ледвирмен бір мезгілде енгізуге болады. Протонды сорғы тежегіштерін Ледвирді қабылдауға дейін енгізбеу керек.

2. АРИТМИЯҒА ҚАРСЫ ПРЕПАРАТТАР

Амиодарон

Дәрілік заттардың деңгейлеріне ықпал етуі.

AUC, Cмакс, Cминa, b үшін орташа пайыздық өзгеріс (90% сенімді аралық)

Өзара әрекеттесуі зерттелген жоқ.

Ледвир препаратымен бірге қолдану жөніндегі нұсқаулар

Басқа баламалар жоқ болған жағдайда ғана қолдану керек. Ледвирді амиодаронмен бірге енгізген кезде мұқият бақылау ұсынылады.

Дигоксин

Дәрілік заттардың деңгейлеріне ықпал етуі.

AUC, Cмакс, Cминa, b үшін орташа пайыздық өзгеріс (90% сенімді аралық)

Өзара әрекеттесуі зерттелген жоқ.

Болжам:

↑ дигоксин

↔ ледипасвир

↔ софосбувир

↔ GS 331007

(Р-gp тежелуі)

Ледвир препаратымен бірге қолдану жөніндегі нұсқаулар

Ледвирді дигоксинмен бірге енгізу дигоксин концентрациясының артуына әкелуі мүмкін. Ледвир препаратымен бірге енгізген кезде барлық сақтандыруларға көңіл бөлу және дигоксиннің концентрациясын бақылау ұсынылады.

3. АНТИКОАГУЛЯНТТАР

Дабигатран этексилаты

Дәрілік заттардың деңгейлеріне ықпал етуі.

AUC, Cмакс, Cминa, b үшін орташа пайыздық өзгеріс (90% сенімді аралық)

Өзара әрекеттесуі зерттелген жоқ.

Болжам:

↑ дабигатран

↔ ледипасвир

↔ софосбувир

↔ GS 331007

(Р-gp тежелуі)

Ледвир препаратымен бірге қолдану жөніндегі нұсқаулар

Ледвирді және дабигатран этексилатін бірге енгізген кезде қан кетулер және анемиялар белгілерінің байқалуы тұрғысында клиникалық бақылау жүргізу ұсынылады. Қанның ұюын талдау дабигатранның әсер етуінің күшеюімен байланысты қан кету қаупі жоғарылаған пациенттерді анықтауға жәрдемдеседі.

К дәруменінің антогонистері

Дәрілік заттардың деңгейлеріне ықпал етуі.

AUC, Cмакс, Cминa, b үшін орташа пайыздық өзгеріс (90% сенімді аралық)

Өзара әрекеттесуі зерттелген жоқ.

Ледвир препаратымен бірге қолдану жөніндегі нұсқаулар

Барлық К дәруменінің антагонистерін қабылдау кезінде ХҚҚ мұқият бақылау ұсынылады. Бұл Ледвир препаратын қабылдау кезінде бауыр функциясының өзгеруімен байланысты.

4. ҚҰРЫСУҒА ҚАРСЫ ПРЕПАРАТТАР

Карбамазепин

Фенобарбитал

Фенитоин

Окскарбазепин

Дәрілік заттардың деңгейлеріне ықпал етуі.

AUC, Cмакс, Cминa, b үшін орташа пайыздық өзгеріс (90% сенімді аралық)

Өзара әрекеттесуі зерттелген жоқ.

Болжам:

↓ ледипасвир

↓ софосбувир

↓ GS 331007

(P-gp индукциясы)

Ледвир препаратымен бірге қолдану жөніндегі нұсқаулар

Ледвир препаратын ішектегі Р-gp күшті индукторлары болып табылатын карбамазепинмен, фенобарбиталмен және фенитоинмен біріктіріп қолданбаған жөн.

Ледвир препаратын окскарбазепинмен бірге енгізген кезде ледипасвир және софосбувир концентрацияларының төмендеуі күтіледі, бұл Ледвир препаратының емдік әсерінің төмендеуіне әкелуі мүмкін. Мұндай бірге енгізу ұсынылмайды.

5. МИКОБАКТЕРИЯЛАРҒА ҚАРСЫ ПРЕПАРАТТАР

Рифампицин (тәулігіне бір рет 600 мг)/ледипасвир (бір рет 90 мг)d

Дәрілік заттардың деңгейлеріне ықпал етуі.

AUC, Cмакс, Cминa, b үшін орташа пайыздық өзгеріс (90% сенімді аралық)

Өзара әрекеттесуі зерттелген жоқ.

Болжам:

Рифампицин

↔ Cmax

↔ AUC

↔ Cmin

Байқалды:

Ледипасвир

↓ Cmax 0.65 (0.56, 0.76)

↓ AUC 0.41 (0.36, 0.48)

(P-gp индукциясы)

Рифампицин (тәулігіне бір рет 600 мг)/софосбувир (бір рет 90 мг)d

Дәрілік заттардың деңгейлеріне ықпал етуі.

AUC, Cмакс, Cминa, b үшін орташа пайыздық өзгеріс (90% сенімді аралық)

Өзара әрекеттесуі зерттелген жоқ.

Болжам:

Рифампицин

↔ Cmax

↔ AUC

↔ Cmin

Байқалды:

Софосбувир

↓ Cmax 0.23 (0.19, 0.29)

↓ AUC 0.28 (0.24, 0.32)

GS 331007

↔ Cmax 1.23 (1.14, 1.34)

↔ AUC 0.95 (0.88, 1.03)

(P-gp индукциясы)

Ледвир препаратымен бірге қолдану жөніндегі нұсқаулар

Ледвир препаратын ішектегі белсенділігі жоғары P-gp индукторы рифампицинмен бірге қолданбау керек.

Рифабутин

Рифапентин

Дәрілік заттардың деңгейлеріне ықпал етуі.

AUC, Cмакс, Cминa, b үшін орташа пайыздық өзгеріс (90% сенімді аралық)

Өзара әрекеттесуі зерттелген жоқ.

Болжам:

↓ ледипасвир

↓ софосбувир

↔ GS 331007

(P-gp индукциясы)

Ледвир препаратымен бірге қолдану жөніндегі нұсқаулар

Ледвир препаратын ішектегі белсенділігі жоғары P-gp индукторы рифампицинмен бірге қолданбау керек.

Ледвирді рифапентинмен бірге енгізгенде ледипасвир және софосбувир концетрацияларының төмендеуі күтіледі, бұл Ледвир препаратының емдік әсерінің төмендеуіне әкелуі мүмкін. Мұндай бірге қолдану ұсынылмайды.

6. СЕДАТИВТІК ПРЕПАРАТТАР/ҰЙЫҚТАТАТЫН ПРЕПАРАТТАР

Мидазолам (бір реттік доза 2.5 мг)/ледипасвир (бір реттік доза 90 мг)

Ледипасвир (бір реттік доза 90 мг)

Дәрілік заттардың деңгейлеріне ықпал етуі.

AUC, Cмакс, Cминa, b үшін орташа пайыздық өзгеріс (90% сенімді аралық)

Байқалады:Мидазолам↔ Cmax 1.07 (1.00, 1.14)

↔ AUC 0.99 (0.95, 1.04)

(CYP3A тежелуі)

Мидазолам↔ Cmax 0.95 (0.87, 1.04)

↔ AUC 0.89 (0.84, 0.95)

(CYP3A индукциясы)

Күтіледі:↔ Софосбувир

↔ GS-331007

Ледвир препаратымен бірге қолдану жөніндегі нұсқаулар

Ледвирдің немесе мидазоламның дозасын түзетудің қажеті жоқ.

7. С ГЕПАТИТІ ВИРУСЫН ЕМДЕУГЕ АРНАЛҒАН ПРЕПАРАТТАР

Симепревир (тәулігіне бір рет 150 мг)/ледипасвир (тәулігіне бір рет 30 мг)

Дәрілік заттардың деңгейлеріне ықпал етуі.

AUC, Cмакс, Cминa, b үшін орташа пайыздық өзгеріс (90% сенімді аралық)

Симепревир

↑ Cmax 2.61 (2.39, 2.86)

↑ AUC 2.69 (2.44, 2.96)

Ледипасвир

↑ Cmax 1.81 (1.69, 2.94)

↑ AUC 1.92 (1.77, 2.07)

Симепревирh

Дәрілік заттардың деңгейлеріне ықпал етуі.

AUC, Cмакс, Cминa, b үшін орташа пайыздық өзгеріс (90% сенімді аралық)

Симепревир

↔ Cmax 0.96 (0.71, 1.30)

↔ AUC 0.94 (0.67, 1.33)

Софосбувир

↑ Cmax 1.91 (1.26, 2.90)

↑ AUC 3.16 (2.25, 4.44)

GS 331007

↓ Cmax 0.69 (0.52, 0.93)

↔ AUC 1.09 (0.87, 1.37)

Ледвир препаратымен бірге қолдану жөніндегі нұсқаулар

Ледвир препаратын ледипасвирмен, софосбувирмен және симепревирмен бірге енгізген кезде соңғысының концентрациясы артады. Бірге енгізу ұсынылмайды.

8. АИТВ ЕМДЕУ ҮШІН ВИРУСТАРҒА ҚАРСЫ ПРЕПАРАТТАР: КЕРІ ТРАНСКРИПТАЗА ТЕЖЕГІШТЕРІ

Эфавиренз/эмтрицитабин/тенофовир дизопроксил фумараты (тәулігіне бір рет 600 мг/200 мг/ 300 мг)/ледипасвир (тәулігіне бір рет 90 мг)c/софосбувир (тәулігіне бір рет 400 мг)c, d

Дәрілік заттардың деңгейлеріне ықпал етуі.

AUC, Cмакс, Cминa, b үшін орташа пайыздық өзгеріс (90% сенімді аралық)

Эфавиренз

↔ Cmax 0.87 (0.79, 0.97)

↔ AUC 0.90 (0.84, 0.96)

↔ Cmin 0.91 (0.83, 0.99)

Эмтрицитабин

↔ Cmax 1.08 (0.97, 1.21)

↔ AUC 1.05 (0.98, 1.11)

↔ Cmin 1.04 (0.98, 1.11)

Тенофовир

↑ Cmax 1.79 (1.56, 2.04)

↑ AUC 1.98 (1.77, 2.23)

↑ Cmin 2.63 (2.32, 2.97)

Ледипасвир

↓ Cmax 0.66 (0.59, 0.75)

↓ AUC 0.66 (0.59, 0.75)

↓ Cmin 0.66 (0.57, 0.76)

Софосбувир

↔ Cmax 1.03 (0.87, 1.23)

↔ AUC 0.94 (0.81, 1.10)

GS 331007

↔ Cmax 0.86 (0.76, 0.96)

↔ AUC 0.90 (0.83, 0.97)

↔ Cmin 1.07 (1.02, 1.3)

Ледвир препаратымен бірге қолдану жөніндегі нұсқаулар

Ледвир немесе эфавиренз/эмтрицитабин/тенофовир дизопроксил фумараты дозаларын түзетудің қажеті жоқ.

Эмтрицитабин/рилпивирин/тенофовир дизопроксил фумараты (тәулігіне бір рет 200 мг/25 мг/300 мг)/ледипасвир (тәулігіне бір рет 90 мг)c/софосбувир (тәулігіне бір рет 400 мг)c, d

Дәрілік заттардың деңгейлеріне ықпал етуі.

AUC, Cмакс, Cминa, b үшін орташа пайыздық өзгеріс (90% сенімді аралық)

Эмтрицитабин

↔ Cmax 1.02 (0.98, 1.06)

↔ AUC 1.05 (1.02, 1.08)

↔ Cmin 1.06 (0.97, 1.15)

Рилпивирин

↔ Cmax 0.97 (0.88, 1.07)

↔ AUC 1.02 (0.94, 1.11)

↔ Cmin 1.12 (1.03, 1.21)

Тенофовир

↔ Cmax 1.32 (1.25, 1.39)

↑ AUC 1.40 (1.31, 1.50)

↑ Cmin 1.91 (1.74, 2.10)

Ледипасвир

↔ Cmax 1.01 (0.95, 1.07)

↔ AUC 1.08 (1.02, 1.15)

↔ Cmin 1.16 (1.08, 1.25)

Софосбувир

↔ Cmax 1.05 (0.93, 1.20)

↔ AUC 1.10 (1.01, 1.21)

GS 331007

↔ Cmax 1.06 (1.01, 1.11)

↔ AUC 1.15 (1.11, 1.19)

↔ Cmin 1.18 (1.13, 1.24)

Ледвир препаратымен бірге қолдану жөніндегі нұсқаулар

Ледвир немесе эмтрицитабин/рилпивирин/тенофовир дизопроксил фумараты дозаларын түзетудің қажеті жоқ.

Абакавир/ламивудин (тәулігіне бір рет 600 мг/300 мг)/ледипасвир (тәулігіне бір рет 90 мг)c /софосбувир (тәулігіне бір рет 400 мг)c, d

Дәрілік заттардың деңгейлеріне ықпал етуі.

AUC, Cмакс, Cминa, b үшін орташа пайыздық өзгеріс (90% сенімді аралық)

Абакавир

↔ Cmax 0.92 (0.87, 0.97)

↔ AUC 0.90 (0.85, 0.94)

Ламивудин

↔ Cmax 0.93 (0.87, 1.00)

↔ AUC 0.94 (0.90, 0.98)

↔ Cmin 1.12 (1.05, 1.20)

Ледипасвир

↔ Cmax 1.10 (1.01, 1.19)

↔ AUC 1.18 (1.10, 1.28)

↔ Cmin 1.26 (1.17, 1.36)

Софосбувир

↔ Cmax 1.08 (0.85, 1.35)

↔ AUC 1.21 (1.09, 1.35)

GS 331007

↔ Cmax 1.00 (0.94, 1.07)

↔ AUC 1.05 (1.01, 1.09)

↔ Cmin 1.08 (1.01, 1.14)

Ледвир препаратымен бірге қолдану жөніндегі нұсқаулар

Ледвир немесе абакавир/ламивудин дозаларын түзетудің қажеті жоқ.

9. АИТВ ЕМДЕУ ҮШІН ВИРУСТАРҒА ҚАРСЫ ПРЕПАРАТТАР: АИТВ ПРОТЕАЗА ТЕЖЕГІШТЕРІ

Ритонавирмен күшейтілген Атазанавир (тәулігіне бір рет 300 мг/100 мг)/ледипасвир (тәулігіне бір рет 90 мг)c/софосбувир (тәулігіне бір рет 400 мг)c, d

Дәрілік заттардың деңгейлеріне ықпал етуі.

AUC, Cмакс, Cминa, b үшін орташа пайыздық өзгеріс (90% сенімді аралық)

Атазанавир

↔ Cmax 1.07 (1.00, 1.15)

↔ AUC 1.33 (1.25, 1.42)

↑ Cmin 1.75 (1.58, 1.93)

Ледипасвир

↑ Cmax 1.98 (1.78, 2.20)

↑ AUC 2.13 (1.89, 2.40)

↑ Cmin 2.36 (2.08, 2.67)

Софосбувир

↔ Cmax 0.96 (0.88, 1.05)

↔ AUC 1.08 (1.02, 1.15)

GS 331007

↔ Cmax 1.13 (1.08, 1.19)

↔ AUC 1.23 (1.18, 1.29)

↔ Cmin 1.28 (1.21, 1.36)

Ледвир препаратымен бірге қолдану жөніндегі нұсқаулар

Ледвир немесе атазанавир (ритонавирмен күшейтілген) дозасын түзетудің қажеті жоқ.

Тенофовир/эмтрицитабин + атазанавир/ритонавир біріктірілімі туралы ақпарат төменде берілген.

Ритонавирмен күшейтілген атазанавир (тәулігіне бір рет 300 мг/100 мг) + эмтрицитабин/ тенофовир дизопроксил фумараты (тәулігіне бір рет 200 мг/300 мг)/ ледипасвир (тәулігіне бір рет 90 мг)c/ софосбувир (тәулігіне бір рет 400 мг)c, d

Бір мезгілде дозаланадыf

Дәрілік заттардың деңгейлеріне ықпал етуі.

AUC, Cмакс, Cминa, b үшін орташа пайыздық өзгеріс (90% сенімді аралық)

Атазанавир

↔ Cmax 1.07 (0.99, 1.14)

↔ AUC 1.27 (1.18, 1.37)

↑ Cmin 1.63 (1.45, 1.84)

Ритонавир

↔ Cmax 0.86 (0.79, 0.93)

↔ AUC 0.97 (0.89, 1.05)

↑ Cmin 1.45 (1.27, 1.64)

Эмтрицитабин

↔ Cmax 0.98 (0.94, 1.02)

↔ AUC 1.00 (0.97, 1.04)

↔ Cmin 1.04 (0.96, 1.12)

Тенофовир

↑ Cmax 1.47 (1.37, 1.58)

↔ AUC 1.35 (1.29, 1.42)

↑ Cmin 1.47 (1.38, 1.57)

Ледипасвир

↑ Cmax 1.68 (1.54, 1.84)

↑ AUC 1.96 (1.74, 2.21)

↑ Cmin 2.18 (1.91, 2.50)

Софосбувир

↔ Cmax 1.01 (0.88, 1.15)

↔ AUC 1.11 (1.02, 1.21)

GS 331007

↔ Cmax 1.17 (1.12, 1.23)

↔ AUC 1.31 (1.25, 1.36)

↑ Cmin 1.42 (1.34, 1.49)

Ледвир препаратымен бірге қолдану жөніндегі нұсқаулар

Атазанавирмен/ ритонавирмен біріктірілген тенофовир дизопроксил фумаратымен біріктіріп енгізгенде Ледвир препараты тенофовирдің концентрациясын арттырды.

Ледвир препаратының және фармакокинетикалық күшейткіштердің (мысалы, ритонавир немесе кобицистат) аясында тенофовир дизопроксил фумаратын қолданудың қауіпсіздігі туралы деректер жоқ.

Егер емдеудің басқа нұсқалары жеткіліксіз болса, бүйрек функциясын жиі бақылай отырып, біріктірілімді сақтықпен пайдалану керек.

Атазанавирдің концентрациясы да артады, билирубин/сарғыштық деңгейлерінің арту қаупі бар. Бұл қауіп, егер рибавирин С гепатиті вирусын емдеудің бөлігі ретінде пайдаланылса, жоғарылайды.

Ритонавирмен күшейтілген дарунавир (тәулігіне бір рет 800 мг/100 мг)/ ледипасвир (тәулігіне бір рет 90 мг)d

Дәрілік заттардың деңгейлеріне ықпал етуі.

AUC, Cмакс, Cминa, b үшін орташа пайыздық өзгеріс (90% сенімді аралық)

Дарунавир

↔ Cmax 1.02 (0.88, 1.19)

↔ AUC 0.96 (0.84, 1.11)

↔ Cmin 0.97 (0.86, 1.10)

Ледипасвир

↑ Cmax 1.45 (1.34, 1.56)

↑ AUC 1.39 (1.28, 1.49)

↑ Cmin 1.39 (1.29, 1.51)

Ритонавирмен күшейтілген Дарунавир (тәулігіне бір рет 800 мг/100 мг)/софосбувир (тәулігіне бір рет 400 мг)

Дәрілік заттардың деңгейлеріне ықпал етуі.

AUC, Cмакс, Cминa, b үшін орташа пайыздық өзгеріс (90% сенімді аралық)

Дарунавир

↔ Cmax 0.97 (0.94, 1.01)

↔ AUC 0.97 (0.94, 1.00)

↔ Cmin 0.86 (0.78, 0.96)

Софосбувир

↑ Cmax 1.45 (1.10, 1.92)

↑ AUC 1.34 (1.12, 1.59)

GS 331007

↔ Cmax 0.97 (0.90, 1.05)

↔ AUC 1.24 (1.18, 1.30)

Ледвир препаратымен бірге қолдану жөніндегі нұсқаулар

Ледвир немесе дарунавир (ритонавирмен күшейтілген) дозаларын күшейтудің қажеті жоқ.

Тенофовир/эмтрицитабин + дарунавир/ритонавир біріктірілімі үшін төмендегі нұсқауларды қараңыз.

Ритонавирмен күшейтілген дарунавир (тәулігіне бір рет 800 мг/100 мг) + эмтрицитабин/ тенофовир дизопроксил фумараты (тәулігіне бір рет 200 мг/300 мг)/ледипасвир (тәулігіне бір рет 90 мг)c/софосбувир (тәулігіне бір рет 400 мг)c, d

Препараттарды бір мезгілде қабылдауf

Дәрілік заттардың деңгейлеріне ықпал етуі.

AUC, Cмакс, Cминa, b үшін орташа пайыздық өзгеріс (90% сенімді аралық)

Дарунавир

↔ Cmax 1.01 (0.96, 1.06)

↔ AUC 1.04 (0.99, 1.08)

↔ Cmin 1.08 (0.98, 1.20)

Ритонавир

↔ Cmax 1.17 (1.01, 1.35)

↔ AUC 1.25 (1.15, 1.36)

↑ Cmin 1.48 (1.34, 1.63)

Эмтрицитабин

↔ Cmax 1.02 (0.96, 1.08)

↔ AUC 1.04 (1.00, 1.08)

↔ Cmin 1.03 (0.97, 1.10)

Тенофовир

↑ Cmax 1.64 (1.54, 1.74)

↑ AUC 1.50 (1.42, 1.59)

↑ Cmin 1.59 (1.49, 1.70)

Ледипасвир

↔ Cmax 1.11 (0.99, 1.24)

↔ AUC 1.12 (1.00, 1.25)

↔ Cmin 1.17 (1.04, 1.31)

Софосбувир

↓ Cmax 0.63 (0.52, 0.75)

↓ AUC 0.73 (0.65, 0.82)

GS 331007

↔ Cmax 1.10 (1.04, 1.16)

↔ AUC 1.20 (1.16, 1.24)

↔ Cmin 1.26 (1.20, 1.32)

Ледвир препаратымен бірге қолдану жөніндегі нұсқаулар

Тенофовир дизопроксил фумаратымен біріктірілген дарунавирмен/ритонавирмен бірге енгізген кезде Ледвир препараты тенофовирдің концентрациясын арттырды.

Тенофовир дизопроксил фумараты Ледвирмен және фармакокинетикалық күшейткішпен (мысалы, ритонавирмен немесе кобицистатпен) біріктірудің қауіпсіздігі анықталған жоқ.

Егер емдеудің басқа нұсқалары жеткіліксіз болса, бүйрек функциясын жиі бақылай отырып, біріктірілімді сақтықпен пайдалану керек.

Ритонавирмен күшейтілген Лопинавир  + эмтрицитабин /тенофовир дизопроксил фумараты

Дәрілік заттардың деңгейлеріне ықпал етуі.

AUC, Cмакс, Cминa, b үшін орташа пайыздық өзгеріс (90% сенімді аралық)

Өзара әрекеттесуі зерттелген жоқ.

Болжам:

↑ лопинавир

↑ ритонавир

↔ эмтрицитабин

↑ тенофовир

↑ ледипасвир

↔ софосбувир

↔ GS 331007

Ледвир препаратымен бірге қолдану жөніндегі нұсқаулар

Тенофовир дезопроксил фумаратымен, атазанавирмен/ритонавирмен, Ледвирмен біріктіріп бір мезгілде қолданғанда тенофовирдің концентрациясы артады.

Тенофовир дизопроксил фумаратын Ледвирмен және фармакокинетикалық күшейткішпен (мысалы, ритонавирмен немесе кобицистатпен) біріктірудің қауіпсіздігі анықталған жоқ. Біріктірілімді, егер емдеудің басқа баламалы әдістері жеткіліксіз болса, бүйрек функциясын ұдайы бақылай отырып, сақтықпен пайдалану керек.

Ритонавирмен күшейтілген Типранавир

Дәрілік заттардың деңгейлеріне ықпал етуі.

AUC, Cмакс, Cминa, b үшін орташа пайыздық өзгеріс (90% сенімді аралық)

Өзара әрекеттесуі зерттелген жоқ.

Болжам:

↓ ледипасвир

↓ софосбувир

↔ GS 331007

(P-gp индукциясы)

Ледвир препаратымен бірге қолдану жөніндегі нұсқаулар

Ледвирді типранавирмен (күшейтілген ритонавирмен) бір мезгілде қабылдау ледипасвирдің концентрациясын төмендетеді деп күтіледі, бұл Ледвирдің емдік әсерінің төмендеуіне әкеледі. Осы препараттардың бір мезгілде қабылдау ұсынылмайды.

10. АИТВ ЕМДЕУ ҮШІН ВИРУСТАРҒА ҚАРСЫ ПРЕПАРАТТАР: ИНТЕГРАЗА ТЕЖЕГІШТЕРІ

Ралтегравир (тәулігіне екі рет 400 мг/100 мг)/ледипасвир (тәулігіне бір рет 90 мг один)d

Дәрілік заттардың деңгейлеріне ықпал етуі.

AUC, Cмакс, Cминa, b үшін орташа пайыздық өзгеріс (90% сенімді аралық)

Ралтегравир

↓ Cmax 0.82 (0.66, 1.02)

↔ AUC 0.85 (0.70, 1.02)

↑ Cmin 1.15 (0.90, 1.46)

Ледипасвир

↔ Cmax 0.92 (0.85, 1.00)

↔ AUC 0.91 (0.84, 1.00)

↔ Cmin 0.89 (0.81, 0.98)

Ралтегравир (тәулігіне екі рет 400 мг/100 мг)/софосбувир (тәулігіне бір рет 400 мг)d

Дәрілік заттардың деңгейлеріне ықпал етуі.

AUC, Cмакс, Cминa, b үшін орташа пайыздық өзгеріс (90% сенімді аралық)

Ралтегравир

↓ Cmax 0.57 (0.44, 0.75)

↓ AUC 0.73 (0.59, 0.91)

↔ Cmin 0.95 (0.81, 1.12)

Софосбувир

↔ Cmax 0.87 (0.71, 1.08)

↔ AUC 0.95 (0.82, 1.09)

GS 331007

↔ Cmax 1.09 (0.99, 1.19)

↔ AUC 1.02 (0.97, 1.08)

Ледвир препаратымен бірге қолдану жөніндегі нұсқаулар

Ледвирдің немесе ралтегравирдің дозасын түзетудің қажеті жоқ.

Элвитегравир/кобицистат/эмтрицитабин/тенофовир дизопроксил фумараты (тәулігіне бір рет 150 мг/150 мг/200 мг/300 мг)/ледипасвир (тәулігіне бір рет 90 мг)c/софосбувир (тәулігіне бір рет 400 мг)c

Дәрілік заттардың деңгейлеріне ықпал етуі.

AUC, Cмакс, Cминa, b үшін орташа пайыздық өзгеріс (90% сенімді аралық)

Өзара әрекеттесуі зерттелген жоқ.

Болжам:

↔ эмтрицитабин

↑ тенофовир

Наблюдалось:

Элвитегравир

↔ Cmax 0.88 (0.82, 0.95)

↔ AUC 1.02 (0.95, 1.09)

↑ Cmin 1.36 (1.23, 1.49)

Кобицистат

↔ Cmax 1.25 (1.18, 1.32)

↑ AUC 1.59 (1.49, 1.70)

↑ Cmin 4.25 (3.47, 5.22)

Ледипасвир

↑ Cmax 1.63 (1.51, 1.75)

↑ AUC 1.78 (1.64, 1.94)

↑ Cmin 1.91 (1.76, 2.08)

Софосбувир

↑ Cmax 1.33 (1.14, 1.56)

↑ AUC 1.36 (1.21, 1.52)

GS 331007

↑ Cmax 1.33 (1.22, 1.44)

↑ AUC 1.44 (1.41, 1.48)

↑ Cmin 1.53 (1.47, 1.59)

Ледвир препаратымен бірге қолдану жөніндегі нұсқаулар

Элвитегравирмен/кобицистатпен/эмтрицитабинмен/тенофовир дизопроксил фумаратымен бірге енгізген кезде Ледвир тенофовирдің концетрациясын аттыруға қабілетті деп болжам жасалады.

Ледвир препаратының және фармакокинетикалық күшейткіштердің (мысалы, ритонавир немесе кобицистат) аясында тенофовир дизопроксил фумаратын қолданудың қауіпсіздігі туралы деректер жоқ.

Егер емдеудің басқа нұсқалары жеткіліксіз болса, бүйрек функциясын жиі бақылай отырып, біріктірілімді сақтықпен пайдалану керек.

Долутегравир

Дәрілік заттардың деңгейлеріне ықпал етуі.

AUC, Cмакс, Cминa, b үшін орташа пайыздық өзгеріс (90% сенімді аралық)

Өзара әрекеттесуі зерттелген жоқ.

Болжам:

↔ долутегравир

↔ ледипасвир

↔ софосбувир

↔ GS 331007

Ледвир препаратымен бірге қолдану жөніндегі нұсқаулар

Дозаны түзетудің қажеті жоқ.

11. ӨСІМДІКТЕН ЖАСАЛҒАН ДӘРІЛІК ПРЕПАРАТТАР

Шайқурай

Дәрілік заттардың деңгейлеріне ықпал етуі.

AUC, Cмакс, Cминa, b үшін орташа пайыздық өзгеріс (90% сенімді аралық)

Өзара әрекеттесуі зерттелген жоқ.

Болжам:

↓ ледипасвир

↓ софосбувир

↓ GS 331007

(P-gp индукциясы)

Ледвир препаратымен бірге қолдану жөніндегі нұсқаулар

Ледвир препаратын және ішектегі P-gp күшті индукторы – шайқурайды бір мезгілде қолдануға болмайды.

12. ГМГ КоА РЕДУКТАЗА ТЕЖЕГІШТЕРІ

Розувастатинg

Дәрілік заттардың деңгейлеріне ықпал етуі.

AUC, Cмакс, Cминa, b үшін орташа пайыздық өзгеріс (90% сенімді аралық)

↑ розувастатин

(Әсер етуші заттарды тасымалдаушыларының ОАПТ және СБАРО тежелуі)

Ледвир препаратымен бірге қолдану жөніндегі нұсқаулар

Ледвир препаратын розувастатинмен бірге енгізу розувастатиннің концентрациясын едәуір арттыруы мүмкін (AUC артуы бірнеше есе), бұл рабдомиолизді қоса, миопатияның даму қаупінің жоғарылауымен байланысты. Ледвир препаратын және розувастатинді бір мезгілде қолдануға болмайды.

Правастатинg

Дәрілік заттардың деңгейлеріне ықпал етуі.

AUC, Cмакс, Cминa, b үшін орташа пайыздық өзгеріс (90% сенімді аралық)

↑ Правастатин

Ледвир препаратымен бірге қолдану жөніндегі нұсқаулар

Ледвир препаратын правастатинмен бірге енгізу может значительно увеличить концентрацию правастатиннің концентрациясын едәуір арттыруы мүмкін, бұл миопатияның даму қаупінің жоғарылауымен байланысты. Мұндай пациенттерде клиникалық және биохимиялық бақылу жүргізу ұсынылады, сондай-ақ дозаны түзету қажет болуы мүмкін.

Другие статины

Дәрілік заттардың деңгейлеріне ықпал етуі.

AUC, Cмакс, Cминa, b үшін орташа пайыздық өзгеріс (90% сенімді аралық)

Болжам:

↑ Статиндер

Ледвир препаратымен бірге қолдану жөніндегі нұсқаулар

ГМГ КоА редуктазаның басқа тежегіштерімен өзара әрекеттесуі фактісін жоққа шығаруға болмайды. Ледвир препаратымен бірге енгізген кезде следует подумать о назначении сниженной дозы статиндердің төмендетілген дозасы тағайындау туралы ойлану керек, сондай-ақ статиндерге жағымсыз әсерлердің байқалуы тұрғысында мұқият бақылау жүргізу керек.

13. ЕСІРТКІЛІК АНАЛЬГЕТИКТЕР

Метадон

Дәрілік заттардың деңгейлеріне ықпал етуі.

AUC, Cмакс, Cминa, b үшін орташа пайыздық өзгеріс (90% сенімді аралық)

Өзара әрекеттесуі зерттелген жоқ.

Болжам:

↔ ледипасвир

Метадон (метадонмен демеуші ем [тәулігіне 30-130 мг])/софосбувир (тәулігіне бір рет 400 мг)d

Дәрілік заттардың деңгейлеріне ықпал етуі.

AUC, Cмакс, Cминa, b үшін орташа пайыздық өзгеріс (90% сенімді аралық)

R метадон

↔ Cmax 0.99 (0.85, 1.16)

↔ AUC 1.01 (0.85, 1.21)

↔ Cmin 0.94 (0.77, 1.14)

S метадон

↔ Cmax 0.95 (0.79, 1.13)

↔ AUC 0.95 (0.77, 1.17)

↔ Cmin 0.95 (0.74, 1.22)

Софосбувир

↓ Cmax 0.95 (0.68, 1.33)

↑ AUC 1.30 (1.00, 1.69)

GS 331007

↓ Cmax 0.73 (0.65, 0.83)

↔ AUC 1.04 (0.89, 1.22)

Ледвир препаратымен бірге қолдану жөніндегі нұсқаулар

Ледвирдің немесе метадонның дозасын түзетудің қажеті жоқ.

14. ИММУНОСУПРЕССАНТТАР

Циклоспоринg

Дәрілік заттардың деңгейлеріне ықпал етуі.

AUC, Cмакс, Cминa, b үшін орташа пайыздық өзгеріс (90% сенімді аралық)

Өзара әрекеттесуі зерттелген жоқ.

Болжам:

↑ ледипасвир

↔ циклоспорин

Циклоспорин (бір рет 600 мг)/софосбувир (бір рет 400 мг)h

Дәрілік заттардың деңгейлеріне ықпал етуі.

AUC, Cмакс, Cминa, b үшін орташа пайыздық өзгеріс (90% сенімді аралық)

Циклоспорин

↔ Cmax 1.06 (0.94, 1.18)

↔ AUC 0.98 (0.85, 1.14)

Софосбувир

↑ Cmax 2.54 (1.87, 3.45)

↑ AUC 4.53 (3.26, 6.30)

GS 331007

↓ Cmax 0.60 (0.53, 0.69)

↔ AUC 1.04 (0.90, 1.20)

Ледвир препаратымен бірге қолдану жөніндегі нұсқаулар

Ледвирдің немесе циклоспориннің дозасын түзетудің қажеті жоқ.

Такролимус

Дәрілік заттардың деңгейлеріне ықпал етуі.

AUC, Cмакс, Cминa, b үшін орташа пайыздық өзгеріс (90% сенімді аралық)

Өзара әрекеттесуі зерттелген жоқ.

Болжамы:

↔ ледипасвир

Такролимус (бір рет 5 мг)/софосбувир (бір рет 400 мг)h

Дәрілік заттардың деңгейлеріне ықпал етуі.

AUC, Cмакс, Cминa, b үшін орташа пайыздық өзгеріс (90% сенімді аралық)

Такролимус

↓ Cmax 0.73 (0.59, 0.90)

↑ AUC 1.09 (0.84, 1.40)

Софосбувир

↓ Cmax 0.97 (0.65, 1.43)

↑ AUC 1.13 (0.81, 1.57)

GS 331007

↔ Cmax 0.97 (0.83, 1.14)

↔ AUC 1.00 (0.87, 1.13)

Ледвир препаратымен бірге қолдану жөніндегі нұсқаулар

Ледвирдің немесе такролимустың дозасын түзетудің қажеті жоқ.

15. ОРАЛЬДІ КОНТРАЦЕПТИВТЕР

Норгестимат/этинилэстрадиол (норгестимат 0.180 мг/0.215 мг/ 0.25 мг/этинилэстрадиол 0.025 мг) /ледипасвир (тәулігіне бір рет 90 мг)d

Дәрілік заттардың деңгейлеріне ықпал етуі.

AUC, Cмакс, Cминa, b үшін орташа пайыздық өзгеріс (90% сенімді аралық)

Норелгестромин

↔ Cmax 1.02 (0.89, 1.16)

↔ AUC 1.03 (0.90, 1.18)

↔ Cmin 1.09 (0.91, 1.31)

Норгестрел

↔ Cmax 1.03 (0.87, 1.23)

↔ AUC 0.99 (0.82, 1.20)

↔ Cmin 1.00 (0.81, 1.23)

Этинилэстрадиол

↑ Cmax 1.40 (1.18, 1.66)

↔ AUC 1.20 (1.04, 1.39)

↔ Cmin 0.98 (0.79, 1.22)

Норгестимат/этинилэстрадиол (норгестимат 0.180 мг/0.215 мг/ 0.25 мг/этинилэстрадиол 0.025 мг)/софосбувир (тәулігіне бір рет 400 мг)d

Дәрілік заттардың деңгейлеріне ықпал етуі.

AUC, Cмакс, Cминa, b үшін орташа пайыздық өзгеріс (90% сенімді аралық)

Норелгестромин

↔ Cmax 1.07 (0.94, 1.22)

↔ AUC 1.06 (0.92, 1,21)

↔ Cmin 1.07 (0.89, 1.28)

Норгестрел

↔ Cmax 1.18 (0.99, 1.41)

↑AUC 1.19 (0.98, 1.45)

↑ Cmin 1.23 (1.00, 1.51)

Этинилэстрадиол

↔ Cmax 1.15 (0.97, 1.36)

↔ AUC 1.09 (0.94, 1.26)

↔ Cmin 0.99 (0.80, 1.23)

Ледвир препаратымен бірге қолдану жөніндегі нұсқаулар

Оральді контрацептивтердің дозасын түзетудің қажеті жоқ.

a. Зерттелетін дәрілік препаратпен жекелей немесе біріктіріп бірге енгізілетін препарат фармакокинетикасының орташа пайыздық арақатынасы (90% сенімді аралық). Әсерінің болмауы = 1.00.

b. Өзара әрекеттесудің барлық зерттеулері дені сау ерікті адамдарда жүргізілді.

c. Ледвирдегі сияқты енгізіледі.

d. Фармакокинетикалық өзара әрекеттесулер шектеулерінің болмауы 70 143% құрайды.

e. Бұл препараттар өзара әрекеттесудің ұқсас жағдайларын алдын ала білу мүмкін болып табылатын бір класы.

f. Атазанавир/ритонавир + эмтрицитабин/тенофовир дизопроксил фумараты немесе дарунавир/ритонавир + эмтрицитабин/тенофовир дизопроксил фумараты және Ледвир біріктірілімін уақытқа бөліп (аралық – 12 сағат) енгізу ұқсас нәтижелер берді.

g. Осы зерттеу вирустарға қарсы тікелей әсер ететін тағы екі препаратты қолдау кезінде жүргізілді.

h. Биобаламалылық/баламалылық шегі 80-125% құрайды.

Қант диабеті бар пациенттерде қолданылуы.

С вирустық гепатитін вирустарға қарсы тікелей әсер ететін дәрілік заттармен емдеуді бастағаннан кейін, қант диабеті бар пациенттер глюкоза деңгейін бақылаудың жеңілдегенін сезінуі мүмкін, бұл симптоматикалық гипогликемияға әкелуі мүмкін. Вирустарға қарсы тікелей әсер ететін препараттарды қабылдауды бастаған, қант диабеті бар пациенттерде қандағы глюкоза мөлшерінің деңгейін, әсіресе алғашқы үш ай ішінде өте мұқият бақылау қажет, сондай-ақ қажет болған кезде диабетті емдеуді түзету керек. Қант диабеті бар пациентке ем тағайындайтын дәрігер пациентті вирустарға қарсы тікелей әсер ететін препараттарды тағайындағанынан хабардар етуі қажет.

Ледвирді құрамында софосбувир бар басқа дәрілік заттармен бір мезгілде қолданбаған жөн.

Генотиптердің алуан түрлері

С гепатиті вирусының әртүрлі генотиптерінде қабылдаудың ұсынылған сызбасы.

С гепатиті вирусының 3 генотипімен инфекцияланған пациенттерде Ледвир препаратын пайдалануды демейтін клиникалық деректер шектеулі. Ледипасвир/софосбувир + рибавирин препараттарының біріктірілімімен емдеудің 12 апталық сызбасының, софосбувир + рибавирин біріктірілімімен емдеудің 24 апталық сызбасымен салыстырғанда, салыстырмалы тиімділігі туралы деректер жоқ. 24 апта ішінде емдеудің консервативтік курсы емдеуден өткен 3 генотипі бар барлық пациенттер үшін, сондай-ақ емдеуден өтпеген, бауыр циррозы түрінде асқынған, 3 генотипі бар пациенттер үшін де ұсынылады.

С гепатиті вирусының 2 және 6 генотипі бар пациенттерде Ледвир препаратын пайдалануды демеудің клиникалық деректері шектеулі.

Ауыр брадикардия және жүрек блокадасы

Брадикардияның және жүрек блокадасының ауыр жағдайлары ледипасвирдің/софосбувирдің үлбірлі қабықпен қапталған 90 мг/400 мг таблеткаларын басқа дәрілік препараттармен бірге немесе онсыз амидаронмен бір мезгілде қолданған кезде байқалды, олар, белгілі болғандай, жүректің жиырылу жиілігін төмендетуі мүмкін. Өзара әрекеттесу механизмі анықталған жоқ.

Амиодаронды софосбувирмен және вирустарға қарсы тікелей әсер ететін препараттармен (DAAs) бір мезгілде қолдану клиникалық зерттеумен шектеледі. Мұндай жағдайлар өмір үшін потенциалды қауіпті, сондықтан аритмияға қарсы басқа баламалы препараттар пациенттерге жақпағанда немесе қолдану қайшы келгенде, амиодаронды ледипасвирдің/софосбувирдің 90 мг/400 мг таблеткаларымен біріктіріп тағайындау керек.

Амиодаронды бір мезгілде қолдану қажет болғанда, ледипасвир/софосбувирдің үлбірлі қабықпен қапталған 90 мг/400 мг таблеткаларын қабылдауды бастаған пациенттерді қатаң бақылау ұсынылады. Брадиаритмияның даму қаупі жоғары топқа кіретін пациенттер стационар жағдайында 48 сағат бойы үздіксіз бақылауда болуы тиіс.

Амиодаронның жартылай шығарылу кезеңінің ұзақтығына байланысты, соңғы бірнеше ай ішінде амиодарон қабылдауды тоқтатқан және ледипасвир/софосбувирдің үлбірлі қабықпен қапталған 90 мг/400 мг таблеткаларымен емделуді бастаған пациенттерде тиісті мониторинг жүргізу қажет.

Ледипасвир/софосбувирдің үлбірлі қабықпен қапталған 90 мг/400 мг таблеткаларын жүректің жиырылу жиілігін төмендететін басқа препараттармен бірге немесе онсыз амиодаронмен біріктіріп, ем қабылдап жүрген барлық пациенттерге брадикардияның және жүрек блокадасының көрініс беру симптомдары туралы алдын ала ескертілуі, және мұндай симптомдар көрініс берген жағдайда шұғыл медициналық көмек алу қажеттілігі туралы хабардар етілуі тиіс.

С гепатиті вирусына алдын ала вирустарға қарсы тікелей әсер ететін препараттармен ем қабылдаған пациенттерді емдеу

Көптеген жағдайларда ледипасвир/софосбувир біріктірілімімен емдеуге реакция бермеген пациенттерде резистент-NS5A мутацияның әртүрлі нұсқалары байқалды, бұл ледипасвирге сезімталдықты елеулі төмендетті. Шектеулі деректер NS5A мутацияны ұзақ мерзімдік перспективті бақылаудың қайтымды әсерінің жоқ екендігін көрсетеді. Қазіргі таңда ледипасвир/софосбувир біріктірілімімен емдеуге, кейіннен NS5A тежегішін қосуға жауап бермеген пациенттерде емдеу курсын қайталаудың тиімділігін айғақтайтын деректер жоқ. Сондай-ақ қазіргі сәтте, кешенді элементі NS3/4A протеаза болған емге бұрын жауап бермеген пациенттерде NS3/4А протеаза тежегіштері әсерінің тиімділігін айғақтайтын деректер де жоқ. Сондықтан С гепатиті вирусын емдеу үшін мұндай пациенттерге препараттардың басқа кластарын қолдану керек болуы мүмкін. Демек, пациенттерде қайталап емдеудің белгілі емес кейінгі нұсқаларымен ұзағырақ емдеу курсын қарастыру қажет.

Бүйрек функциясының бұзылулары

Бүйрек функциясының жеңіл немесе орташа дәрежедегі бұзылулары бар пациенттер үшін Ледвир препаратының дозасын түзетудің қажеттілігі жоқ. Ледвирдің қауіпсіздігіне бүйрек функциясының ауыр дәрежедегі бұзылулары (есептік шумақтық сүзілу жылдамдығы [eGFR] <30 мл/мин/1.73 м2) немесе бүйрек функциясының гемодиализді қажет ететін терминальді созылмалы жеткіліксіздігі бар науқастарда баға берілген жоқ. Егер Ледвир препараты рибавиринмен біріктіріп пайдаланылса, сондай-ақ креатинин клиренсі CrCl <50 мл/мин болатын пациенттер үшін рибавириннің медициналық қолдану жөніндегі нұсқаулығын қараңыз.

Декомпенсацияланған бауыр циррозы бар пациенттер және/немесе бауыр трансплантациясын күтіп жүрген немесе бауыр трансплантациясынан кейінгі пациенттер

СГВ 5 және 6 генотиптерімен инфекцияланған, декомпенсацияланған циррозы бар және (немесе) бауыр трансплантациясын күтіп жүрген немесе басынан өткерген пациенттерде ледипасвирді/софосбувирді қолданудың тиімділігі зерттелген жоқ. Сондықтан Ледвир препаратымен емдеуді әрбір жеке пациент үшін потенциалды пайдасы мен қаупіне берілген бағаға қарай отырып, жүргізген жөн.

Р гликопротеиннің орташа индукторларымен бірге қолдану

Р гликопротеиннің (Р-gp) орташа индукторлары болып табылатын дәрілік заттар (мысалы, окскарбазепин) плазмада ледипасвирдің және софосбувирдің концентрацияларын төмендетуі мүмкін, бұл Ледвир препаратының емдік әсерін бәсеңдетуі мүмкін. Мұндай дәрілік заттарды Ледвир препаратымен бірге қолданбау керек.

АИТВ-ні емдеуде антиретровирустық емнің кейбір түрлерін қолдану

Ледвир препаратының, әсіресе АИТВ емдеуге арналған, құрамында тенофовир дизопроксил фумараты және фармакокинетикалық күшейткіш (ритонавир немесе кобицистат) бар препараттармен бірге қолданғанда, тенофовирдің экспозициясын, тенофовирдің экспозициясын арттырғаны туралы деректер бар. Ледвир аясында тенофовир дизопроксил фумаратын және фармакокинетикалық күшейткішті қолданудың қауіпсіздігі туралы деректер жоқ. Потенциалды қаупі мен пайдасын ескеру керек, бұл әсіресе Ледвирді және құрамында элвитегравир/кобицистат/эмтрицитабин/ тенофовир дизопроксил фумараты бар, немесе АИТВ протеазаның күшейтілген тежегішімен (мысалы, атазанавирмен немесе дарунавирмен) біріктірілген тенофовир дизопроксил фумараты бар белгіленген дозадағы біріктірілген таблеткаларды бір мезгілде қабылдаудан бүйрек функциясының бұзылу қаупі жоғарылаған пациенттерге қатысты. Ледвир препаратын элвитегравирмен/кобицистатпен/эмтрицитабинмен/ тенофовир дизопроксил фумаратымен немесе АИТВ протеазаның күшейтілген тежегішімен біріктірілген тенофовир дизопроксил фумаратымен бір мезгілде қабылдап жүрген пациенттердің жағдайын тенофовирді қабылдаумен байланысты жағымсыз әсерлердің көрініс беруі тұрғысында бақылау керек. Бүйрек функциясын бақылау жөніндегі нұсқаулармен танысу үшін құрамына тенофовир дизопроксил фумараты, эмтрицитабин/тенофовир дизопроксил фумараты немесе элвитегравир/кобицистат/эмтрицитабин/тенофовир дизопроксил фумараты кіретін дәрілік заттарды медициналық қолдану жөніндегі нұсқаулықтарды қараңыз.

ГМГ КоА редуктаза тежегіштерімен бірге қолдану

Ледвирді және ГМГ КоА редуктаза тежегіштерін (статиндерді) бірге енгізу статиннің концентрациясын едәуір арттырады, бұл миопатияның және рабдомиолиздің даму қаупін күшейтеді.

С гепатиті вирусы/В гепатиті вирусы біріккен инфекция

Вирустарға қарсы тікелей әсер ететін препараттармен емдеу кезінде немесе одан кейін В гепатиті вирусы (ВГВ) реактивациясының жағдайлары тіркелді, олардың кейбіреулері пациенттердің өліміне әкелді. Емдеуді бастар алдында барлық пациенттерде ВГВ-ге қатысты скрининг жасаған жөн. Біріккен ВГВ/СГВ инфекциясы бар пациенттерде ВГВ реактивациясының қаупі бар, осыған байланысты қазіргі таңдағы клиникалық нұсқауларға сәйкес оларға мониторинг және зерттеу жүргізу қажет.

Балалар

Ледвир препаратын 12 жасқа дейінгі балалар мен жасөспірімдерде қолдану ұсынылмайды, өйткені осы топтта қауіпсіздігіне және тиімділігіне баға беру жүргізілген жоқ.

Қосымша заттар

Фертильділік, жүктілік және лактация кезеңі

Бала туа алатын жастағы әйелдер/еркектердегі және әйелдердегі контрацепция

Егер Ледвир препараты рибавиринмен біріктіріп пайдаланылса, әйел пациенттерде және еркек пациенттердің серіктес әйелдерінде жүктілікке жол бермеу мақсатында ерекше сақтық таныту керек. Рибавирин енгізілген зерттеу елеулі тератогендік және/немесе эмбриоцидтік әсерді көрсетті. Бала туа алатын жастағы әйелдер немесе олардың серіктес-еркектері емделу кезінде және емдеуді аяқтағаннан кейін белгілі кезең ішінде контрацепцияның тиімді тәсілдерін пайдалануы тиіс. Тиісті нұсқаулар және қосымша ақпарат рибавиринді қолдану жөніндегі нұсқаулықта бар.

Жүктілік

Ледипасвирді, софосбувирді немесе Ледвирді жүкті әйелдерге қолдану туралы деректер жоқ немесе шектеулі (жүктіліктің 300-ден азырақ нәтижесінде).  

Зерттеулер репродукциялық функцияға тікелей зиянды уытты әсерін байқаған жоқ. Ледипасвирді немесе софосбувирді егеуқұйрыққа және үй қояндарына енгізген кезде алынған деректер шарананың дамуына елеулі ықпалының жоқтығын көрсетеді. Дегенмен, оның ұсынылған клиникалық дозада адамға әсеріне қатысты егеуқұйрықта софосбувирдің экспозициясы шегіне толық баға беру мүмкін емес болып табылады.

Сақтық шаралары ретінде жүктілік кезінде Ледвир препаратын қолдануға жол бермеген дұрыс.

Емшек емізу

Емшек сүтіне ледипасвирдің немесе софосбувирдің және оның метаболиттерінің бөлініп шығуы туралы деректер жоқ.

Зерттеулердің қолда бар фармакокинетикалық деректері емшек сүтіне ледипасвирдің және софосбувир метаболиттерінің бөлініп шығатындығын көрсетті.

Жаңа туған немесе сәбилер үшін қаупін жоққа шығару мүмкін емес. Сондықтан Ледвир препаратын емшек емізу кезінде қолданбау керек.

Фертильділік

Фертильділікке Ледвир препаратының ықпалы туралы деректер жоқ. Зерттеуде репродукциялық функцияға ледипасвирдің немесе софосбувирдің жағымсыз ықпалы байқалған жоқ.

Егер рибавирин Ледвирмен бірге енгізілсе, жүктілік және емшек емізу кезінде рибавиринді қолданумен байланысты қайшылықтарға көңіл бөлу керек.

Көлік құралын немесе потенциалды қауіпті механизмдерді басқару қабілетіне дәрілік заттың ықпал ету ерекшеліктері

Ледвир препараты (жекелей немесе рибавиринмен біріктіріп енгізілетін) көлік құралын басқару және механизмдермен жұмыс жасау қабілетіне тіпті ықпалын тигізбейді немесе аздаған ықпалын тигізеді. Дегенмен, пациенттерге шаршау сезімі ледипасвир/софосбувир біріктірілімін қабылдаған пациенттерде, плацебо қабылдаған пациенттермен салыстырғанда, жиі көрініс беретіндігін айту керек.

Препаратты енгізген кезде қандай да болсын жағымсыз әсерлер ледипасвирдің тәулігіне екі рет 10 күн бойы 120 мг дозасында және софосбувирдің бір реттік 1200 мг дозасында білінген жоқ. Жоғарырақ дозалардағы ықпалы белгісіз.

Ледвир препаратымен артық дозалануды емдеу үшін арнайы антидот жоқ. Артық дозалану жағдайында уыттану белгілері тұрғысында пациенттің жағдайын бақылау керек. Ледвир препаратының артық дозалануын емдеу, физиологиялық көрсеткіштерді бақылауды, сондай-ақ пациенттің клиникалық жағдайларын бақылауды қоса, жалпы демеуші шаралардан тұрады. Гемодиализ, бәрінен бұрын, ледипасвирдің елеулі шығарылуына әкелмейді, өйткені ол плазма ақуыздарымен күшті тұтасқан. Гемодиализ софосбувирдің айналымдағы доминацияланған метаболитінің, GS 331007 тиімді түрде шығарылуына мүмкідік беруі мүмкін (тазару коэффициенті 53%).

Шығарылу түрі және қаптамасы

Нығыздағыш мақта түйірі және силикагель құрғатқышы салынған алюминий жарғақшасы бар мөлдір емес көгілдір полипропиленнен жасалған қақпақпен бұрап жабылатын, тығыздығы жоғары көгілдір полиэтиленнен жасалған құтыға 28 таблеткадан салынған.

Бір құты медициналық қолдану жөніндегі қазақ және орыс тілдеріндегі нұсқаулықпен бірге картон қорапшаға салынған.

Түпнұсқалық қаптамасында, 30 С-ден аспайтын температурада сақтау керек.

Балалардың қолы жетпейтін жерде сақтау керек!

2 жыл

Жарамдылық мерзімі өткеннен кейін қолдануға болмайды!

Рецепт арқылы

Өндіруші

Майлан Лабораториз Лимитед,

F-4, F-12, МИДК, Малегаон, Синнар, IN - 422 113, Үндістан

Гилеад Сайенсиз Айелэнд Юси лицензиясы бойынша өндірілген.

Тіркеу куәлігінің ұстаушысы

Майлан Лабораториз Лимитед, Хайдерабад, Үндістан

Тұтынушылардан дәрілік заттың сапасы жөніндегі шағымдарды (ұсыныстарды) Қазақстан Республикасы аумағында қабылдайтын және тіркеуден кейін дәрілік заттың қауіпсіздігін бақылауға жауапты ұйымның атауы, мекенжайы және байланыс жасау деректері (телефон, факс, электронды пошта):

«МЕДА Фармасьютикалз Швейцария ГмбХ» Қазақстан Республикасындағы өкілдігі: Алматы қ., Достық даңғ. 97, кеңсе 8, тел. 264-17-94, тел./факс 264-17-71

Электронды пошта: info.safety@meda-cis.com

Егер Сізге компания өнімін қолданумен, соның ішінде жүктілік немесе емшек емізу кезінде қолданумен байланысты, немесе медициналық қателіктер, дұрыс қолданбау, шамадан тыс пайдалану, көрсетілімдері бойынша қолданбау немесе кәсіби және кәсіби емес қызметпен байланысты ықпалы салдарынан, инфекциялық агенттің жұғуының күмәнділігімен немесе тиімділігінің жоқтығымен, сондай-ақ сапа кемістігінің астасуымен байланысты қандай да болсын жағымсыз реакциялар белгілі болса, мұны фармқадағалауға жауапты адамға мына электронды пошта info.safety@meda-cis.com. арқылы хабарлау қажет.