Ледвир
Инструкция
-
русский
-
қазақша
Инструкция по медицинскому применению лекарственного средства
▼ Данный лекарственный препарат подлежит дополнительному мониторингу. Это позволит быстро выявить новую информацию по безопасности. Работников здравоохранения просят сообщать о любых подозреваемых нежелательных реакциях.
Торговое наименование
Ледвир
Международное непатентованное название
Нет
Лекарственная форма
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 90 мг/400 мг
Состав
Одна таблетка содержит
интрагранулят:
активные вещества: софосбувир 400.00 мг, ледипасвира премикс 1 180.00 мг (эквивалентно ледипасвиру 90.00 мг),
вспомогательные вещества: лактозы моногидрат (Часть-1)2, лактозы моногидрат (Часть-2)3, целлюлоза микрокристаллическая, натрия кроскармеллоза (Часть-1), кремния диоксид коллоидный (Часть-1), магния стеарат (Часть-1),
экстрагранулят: целлюлоза микрокристаллическая, натрия кроскармеллоза (Часть-2), кремния диоксид коллоидный (Часть-2), магния стеарат (Часть-2),
оболочка: OpadryÒ II голубой 85F5050504, вода очищенная5.
1 - В составе: ледипасвир - 90 мг, коповидон - 90.0 мг, безводный этанол - q.s. Этанол удаляется в процессе производства.
2 - Количество лактозы моногидрата корректируется на основе количества сухого распыления дисперсии ледипасвира для сохранения постоянства массы.
3 - Количество лактозы моногидрата корректируется на основе количества софосбувира для сохранения постоянства массы.
4 - Используют до 30 % избытка для компенсации потерь при производстве. В составе: поливиниловый спирт частично гидролизованный (Е 1203), титана диоксид (Е 171), макрогол/полиэтиленгликоль (Е 1521), тальк (Е 553b), FD&C голубой #2/индигокармин AL 3% - 5% (Е 132), FD&C голубой #2/индигокармин алюминиевый лак (Е 132).
5 - Удаляется в процессе производства.
Описание
Таблетки овальной формы, с двояковыпуклой поверхностью, покрытые пленочной оболочкой светло-голубого цвета, с фаской и гравировкой «LSF» на одной стороне и «М» на другой стороне.
Фармакотерапевтическая группа
Противоинфекционные препараты для системного использования. Противовирусные средства для системного применения. Противовирусные препараты прямого действия. Противовирусные препараты для лечения вирусного гепатита С. Cофосбувир и ледипасвир.
Код АТХ J05AР51
Фармакологические свойства
Фармакокинетика
Всасывание
При пероральном приеме комбинации ледипасвир/софосбувир у пациентов, инфицированных вирусом гепатита С, средний пик концентрации ледипасвира в плазме наблюдался через 4 часа после приема. Софосбувир всасывался быстро. Средний пик концентрации в плазме наблюдался приблизительно через 1 час после приема. Средний пик концентрации GS‑331007 в плазме наблюдался через 4 часа после приема.
По результатам популяционных фармакокинетических исследований у пациентов, инфицированных вирусом гепатита С, в равновесном состоянии значения AUC0‑24 ледипасвира, софосбувира и GS‑331007 были 7290 нг•ч/мл, 1320 и 12000 нг•ч/мл соответственно. В равновесном состоянии Cmax ледипасвира, софосбувира и GS‑331007 составило 323 нг/мл, 618 и 707 нг/мл соответственно. AUC0‑24 и Cmax софосбувира и GS‑331007 совпадали у здоровых лиц и у пациентов, инфицированных вирусом гепатита С. Показатели AUC0‑24 и Cmax ледипасвира были на 24% и 32% ниже у пациентов, инфицированных вирусом гепатита С, чем у здоровых лиц. Значения AUC ледипасвира пропорционально принятой дозе в диапазоне доз от 3 мг до 100 мг. Значение AUC софосбувира и GS‑331007 приблизительно пропорциональны принятой дозе в диапазоне доз от 200 мг до 400 мг.
Влияние приема пищи
Прием одной дозы комбинации ледипасвир/софосбувир с умеренно жирной пищей или пищей с высоким содержанием жира натощак увеличивало AUC0‑инф софосбувира примерно в 2 раза, но не влияло значительно на Cmax софосбувира. Тип питания не оказывал воздействия на показатели GS‑331007 и ледипасвир. Препарат Ледвир может приниматься независимо от приема пищи.
Распределение
Степень связывания ледипасвира с белками плазмы крови человека составляет более 99.8%. После однократного приема дозы 90 мг [14C]‑ледипасвира у здоровых испытуемых коэффициент соотношения [14C]‑радиоактивности крови и плазмы был в диапазоне от 0.51 до 0.66.
Степень связывания софосбувира с белками плазмы крови человека составляет 61-65%. Связывание происходит независимо от концентрации лекарственного препарата в диапазоне от 1 мкг/мл до 20 мкг/мл. Связывание GS‑331007 с белками плазмы крови человека было минимальным. После однократного приема дозы 400 мг [14C]‑софосбувира у здоровых испытуемых, коэффициент соотношения [14C]‑радиоактивности крови и плазмы составил приблизительно 0.7.
Биотрансформация
Метаболизм ледипасвира, вызванный цитохромами человека CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 и CYP3A4, не выявлен в исследованиях in vitro. Наблюдался медленный окислительный метаболизм, механизм которого неизвестен. После однократного приема 90 мг [14C]-ледипасвира системная экспозиция почти полностью зависела от исходной субстанции препарата (>98%). В кале ледипасвир также оставался неизменным в значительной степени.
Софосбувир метаболизируется преимущественно в печени с образованием фармакологически активного трифосфата аналога нуклеозида GS‑461203. Активный метаболит выделен не был. Метаболический путь активации включает последовательный гидролиз эфира карбоновой кислоты, который катализируется катепсином А человека или карбоксилэстеразой 1, и расщепление фосфорамидата нуклеотид-связывающим белком 1 с гистидиновыми триадами с последующим фосфорилированием в процессе биосинтеза пиримидинового нуклеотида. Дефосфорилирование приводит к образованию нуклеозидного метаболита GS‑331007, который не поддается эффективному рефосфорилированию, не обладает действием против вируса гепатита С in vitro. В комбинации ледипасвир/софосбувир доля GS‑331007 составляет приблизительно 85% от общей системной экспозиции препарата.
Выведение
После однократного приема внутрь [14С]‑ледипасвира в дозе 90 мг, средняя величина общего выведения дозы [14С]‑радиоактивного компонента в кал и мочу составила 87%, при этом большая часть содержалась в кале (86%). 70% ледипасвира выводилась с калом в неизменном виде, а на окислительный метаболит M19 приходится 2.2% дозы. Эти данные свидетельствуют, что экскреция неизмененного ледипасвира с желчью является основным путем выведения, а почечная экскреция – вторичным (приблизительно 1%). Средний период полураспада ледипасвира у здоровых добровольцев после приема комбинации ледипасвир/софосбувир натощак составил 47 часов.
После однократного приема внутрь [14С]-софосбувира в дозе 400 мг, средняя величина общего выведения дозы составляла более 92%, их которых приблизительно 80%, 14% и 2.5% выводилось с мочой, калом и выдыхаемым воздухом соответственно. Большую часть дозы софосбувира, выводимой с мочой, составлял GS‑331007 (78%) и лишь 3.5% выводилось с неизменном виде. Эти данные показывают, что почечный клиренс является основным путем выведения GS‑331007, а большая его часть выводится в результате активной секреции. Средний период полураспада софосбувира и GS‑331007 после приема комбинации ледипасвир/софосбувир составил 0.5 и 27 часов соответственно.
Ни ледипасвир, ни софосбувир не являются субстратами для транспортеров печеночного захвата, транспортера органических катионов (ТОК)1, транспортного полипептида органических анионов (ТПОА) 1B1 или ТПОА1B3. GS‑331007 не является субстратом для транспортеров почечного захвата, включающих транспортер органических анионов (ТОА)1 или ТОА3 или ТОА2.
In vitro моделирование возможности влияния комбинации ледипасвир/софосбувир на другие лекарственные средства
При концентрациях, достигнутых в клинических условиях, ледипасвир не является ингибитором транспортеров печеночного захвата ТПОА 1B1 или 1B3, БТСЖК (белок-транспортер солей желчных кислот), ТОК1, ТОК2, ТОА1, ТОА3, транспортеров белка экструзии нескольких лекарственных препаратов и токсинов (MATE) 1, белка множественной лекарственной резистентности (БМЛР) 2 или БМЛР4. Софосбувир и GS‑331007 не являются ингибиторами транспортеров P‑gp лекарственных препаратов, БРРМЖ, БМЛР2, БТСЖК, ТПОА1B1, OATP1B3, ТОК1, а GS‑331007 не является ингибитором ТОА1, ТОК2 и MATE1.
Софосбувир и GS‑331007 не являются ингибиторами или индукторами CYP или ферментов глюкоронозилтрансферазы (ГПТ) 1A1.
Особые группы пациентов
Раса и пол
Расовая принадлежность не оказывает клинически значимого эффекта на фармакокинетикиу ледипасвира, софосбувира или GS‑331007. Пол не оказывает клинически значимого эффекта на фармакокинетику ледипасвира, софосбувира или GS‑331007. AUC и Cmax ледипасвира у женщин были выше, чем у мужчин на 77% и 58% соответственно. Однако, считается, что связь между полом и воздействием ледипасвира клинически не значима.
Пациенты пожилого возраста
На основании популяционного анализа фармакокинетики у пациентов, инфицированных вирусом гепатита С (18-80 лет), возраст не оказывает клинически значимого эффекта на фармакокинетику ледипасвира, софосбувира или GS‑331007.
Нарушения функции почек
Фармакокинетику ледипасвира определяли вводя разовую дозу ледипасвира 90 мг пациентам, не инфицированным вирусом гепатита С с тяжелым нарушением функции почек (eGFR <30 мл/мин по формуле Кокрофт-Голта, среднее значение (диапазон) CrCl составил 22 [17‑29] мл/мин). Клинически значимые различия фармакокинетики ледипасвира у здоровых лиц и пациентов с тяжелой степенью нарушения функции почек отсутствуют.
Фармакокинетику софосбувира изучали после введения разовой дозы софосбувира 400 мг у пациентов, не инфицированных вирусом гепатита С с легким (eGFR ≥ 50 и <80 мл/мин/1.73 м2), умеренным (eGFR ≥ 30 и <50 мл/мин/1.73 м2) и тяжелым нарушением функции почек (eGFR <30 мл/мин/1.73 м2), а также у пациентов с терминальной стадией заболевания почек, которым необходим гемодиализ. По сравнению с пациентами с нормальной функцией почек (eGFR <80 мл/мин/1.73 м2) показатель AUC0‑инф софосбувира при легком, умеренном и тяжелом нарушении функции почек был увеличен соответственно на 61%, 107% и 171%, в то время как повышение AUC0‑инф GS‑3310077 составило 55%, 88% и 451% соответственно. У пациентов с терминальной стадией заболевания почек, по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек, наблюдалось повышение AUC0‑инф софосбувира на 28% при приеме софосбувира за 1 час до гемодиализа и на 60% – через 1 час после гемодиализа. У пациентов с терминальной стадией заболевания почек, которые приняли софосбувир за 1 час до или 1 час после гемодиализа, показатель AUC0‑инф GS‑331007 увеличился не менее, чем в 10 и 20 раз соответственно. GS‑331007 эффективно выводится гемодиализом с коэффициентом экстракции примерно 53%. После однократного приема 400 мг софосбувира при 4-часовом сеансе гемодиализа выводится 18% введенной дозы софосбувира. Безопасность и эффективность софосбувира у пациентов с тяжелым нарушением функции почек или терминальной стадией заболевания почек не изучались.
Нарушение функции печени
Фармакокинетику ледипасвира определяли вводя разовую дозу ледипасвира 90 мг пациентам, не инфицированным вирусом гепатита С с тяжелым нарушением функции печени (класс C по СРТ). Содержание ледипасвира в плазме (AUCинф) у пациентов с тяжелым нарушением функции печени у исследуемых пациентов с нормальной функцией печени было одинаковым. Популяционные анализы фармакокинетики у пациентов, инфицированных вирусом гепатита С показали, что цирроз печени не оказывает клинически значимого влияния на экспозицию ледипасвира.
Фармакокинетику софосбувира изучали после приема дозы софосбувира 400 мг в течение 7 дней у пациентов, инфицированных вирусом гепатита С с умеренным и тяжелым нарушением функции печени (класс B и C по СРТ). По сравнению с пациентами с нормальной функцией печени показатель AUC0‑24 софосбувира при умеренной и тяжелой форме нарушения функции почек был увеличен на 126%, и 143% соответственно, в то время как повышение AUC0‑24 GS‑331007 составило 18% и 9% соответственно. Популяционные анализы фармакокинетики у пациентов, инфицированных вирусом гепатита С, что цирроз печени не оказывает клинически значимого влияния на экспозицию софосбувира и GS‑331007.
Масса тела
На основании популяционных анализов фармакокинетики масса тела не оказывает существенного влияния на экспозицию софосбувира. Экспозиция ледипасвира уменьшается при увеличении массы тела, но такой эффект не считается клинически значимым.
Дети
Фармакокинетика ледипасвира, софосбувира и GS‑331007 у детей не изучалась.
Фармакодинамика
Механизм действия
Ледипасвир является ингибитором вируса гепатита С, воздействующим на NS5A-белок вируса гепатита С, который участвует в репликации РНК и выступает важным элементом формирования области скопления вирионов вируса гепатита С. В настоящее время возможность подтвердить биохимическим методом факт ингибирования NS5A ледипасвиром отсутствует, поскольку NS5A не обладает ферментативной функцией. Лабораторные исследования на предмет определения условий резистентности и перекрестной резистентности указывают, что ледипасвир воздействует на NS5A, т.е. является спусковым элементом механизма действия.
Софосбувир является ингибитором РНК-зависимой полимеразы вируса гепатита С NS5B, необходимой для репликации вируса. Софосбувир представляет собой нуклеотидное пролекарство, которое в процессе внутриклеточного метаболизма образовывает фармакологически активный трифосфат (GS‑461203), аналог уридина, который встраивается в РНК вируса гепатита С с помощью полимеразы NS5B и действует как терминатор цепи. GS‑461203 (активный метаболит софосбувира) не является ингибитором ДНК- и РНК-полимераз человека и митохондриальной РНК-полимеразы.
Противовирусная активность
Значения ЕС50 ледипасвира и софосбувира против полноразмерных или химерных репликонов, кодирующих последовательности NS5A и NS5B у клинических изолятов подробно изложено ниже. Присутствие 40% сыворотки человека не оказывало влияния на активность софосбувира против вируса гепатита С, но снизило в 12 раз активность ледипасвира против вируса гепатита С, в сравнении с репликонами генотипа вируса гепатита С генотипа 1a.
Активность ледипасвира и софосбувира против химерных репликонов
Репликоны генотипа
Генотип 1a
Активность ледипасвира (EC50, нм)
Стабильные репликоны 0.031
NS5A-переходные репликоны
Среднее значение (диапазон)a 0.018 (0.009‑0.085)
Активность софосбувира (EC50, нм)
Стабильные репликоны 40
NS5В-переходные репликоны
Среднее значение (диапазон)a 62 (29-128)
Генотип 1b
Активность ледипасвира (EC50, нм)
Стабильные репликоны 0.004
NS5A-переходные репликоны
Среднее значение (диапазон)a 0.006 (0.004‑0.007)
Активность софосбувира (EC50, нм)
Стабильные репликоны 110
NS5В-переходные репликоны
Среднее значение (диапазон)a 102 (45-170)
Генотип 2a
Активность ледипасвира (EC50, нм)
Стабильные репликоны 21‑249
NS5A-переходные репликоны
Среднее значение (диапазон)a -
Активность софосбувира (EC50, нм)
Стабильные репликоны 50
NS5В-переходные репликоны
Среднее значение (диапазон)a 29 (14‑81)
Генотип 2b
Активность ледипасвира (EC50, нм)
Стабильные репликоны 16‑530b
NS5A-переходные репликоны
Среднее значение (диапазон)a -
Активность софосбувира (EC50, нм)
Стабильные репликоны 15b
NS5В-переходные репликоны
Среднее значение (диапазон)a -
Генотип 3a
Активность ледипасвира (EC50, нм)
Стабильные репликоны 168
NS5A-переходные репликоны
Среднее значение (диапазон)a -
Активность софосбувира (EC50, нм)
Стабильные репликоны 50
NS5В-переходные репликоны
Среднее значение (диапазон)a 81 (24‑181)
Генотип 4a
Активность ледипасвира (EC50, нм)
Стабильные репликоны 0.39
NS5A-переходные репликоны
Среднее значение (диапазон)a -
Активность софосбувира (EC50, нм)
Стабильные репликоны 40
NS5В-переходные репликоны
Среднее значение (диапазон)a -
Генотип 4d
Активность ледипасвира (EC50, нм)
Стабильные репликоны 0.60
NS5A-переходные репликоны
Среднее значение (диапазон)a -
Активность софосбувира (EC50, нм)
Стабильные репликоны –
NS5В-переходные репликоны
Среднее значение (диапазон)a -
Генотип 5a
Активность ледипасвира (EC50, нм)
Стабильные репликоны 0.15b
NS5A-переходные репликоны
Среднее значение (диапазон)a -
Активность софосбувира (EC50, нм)
Стабильные репликоны 15b
NS5В-переходные репликоны
Среднее значение (диапазон)a -
Генотип 6a
Активность ледипасвира (EC50, нм)
Стабильные репликоны 1.1b
NS5A-переходные репликоны
Среднее значение (диапазон)a -
Активность софосбувира (EC50, нм)
Стабильные репликоны 14b
NS5В-переходные репликоны
Среднее значение (диапазон)a -
Генотип 6e
Активность ледипасвира (EC50, нм)
Стабильные репликоны 264b
NS5A-переходные репликоны
Среднее значение (диапазон)a -
Активность софосбувира (EC50, нм)
Стабильные репликоны –
NS5В-переходные репликоны
Среднее значение (диапазон)a -
a. Переходные репликоны, переносящие NS5A или NS5B из клинических штаммов.
b. Химерные репликоны, несущие гены NS5A генотипов 2b, 5а, 6а и 6е, были использованы для тестирования ледипасвира, а химерные репликоны, несущие гены NS5B генотипов 2b, 5а или 6а, были использованы для тестирования софосбувира.
Резистентность
В клеточной культуре
В культуре клеток были выделены репликоны вируса гепатита С с пониженной чувствительностью к ледипасвиру для генотипов 1a и 1b. Снижение чувствительности к ледипасвиру было связано с первичным замещением Y93H в NS5A генотипов 1а и 1b. Кроме того, в репликонах генотипа 1а наблюдалось замещение Q30E. Направленный мутагенез замены NS5A, дающими кратное изменение > 100 и ≤ 1000 в чувствительности к ледипасвиру, являются Q30H/R, L31I/M/V, P32L и Y93T в генотипе 1a, и P58D и Y93S в генотипе 1b; и заменами, дающими кратное изменение > 1000, являются M28A/G, Q30E/G/K, H58D, Y93C/H/N/S в генотипе 1a и A92K и Y93H в генотипе 1b.
Репликоны вируса гепатита С с пониженной чувствительностью к софосбувиру были выделены в клеточной культуре для многих генотипов, включая 1b, 2a, 2b, 3а, 4а, 5а и 6а. Пониженная чувствительность к софосбувиру была связана с первичным замещением S282T в NS5B у репликонов всех исследуемых генотипов. Направленный мутагенез замены S282T в репликонах 8 генотипов приводил к 2-18-кратному снижению чувствительности к софосбувиру и снижению репликативной активности вируса 89%–99% по сравнению с соответствующим вирусом дикого типа.
Дети
Эффективность ледипасвира/софосбувира у пациентов, инфицированных ВГС в возрасте от 12 до <18 лет оценивалась в открытом клиническом исследовании фазы 2, в котором приняли участие 100 пациентов с хроническим ВГС генотипа 1. В общей сложности, 80 пациентов (80%) ранее не получали лечения, и 20 пациентов (20%) уже получали лечение. Все пациенты в исследовании получали ледипасвир/софосбувир в течение 12 недель.
Демографические и исходные характеристики были сопоставимы между группами, которые ранее не получали лечения, и группами, которые получали лечение. Из 100 пролеченных пациентов, средний возраст составлял 15 лет (диапазон от 12 до 17 лет); 63% пациентов были девушки; 90% были белыми, 7% были черными и 2% были азиатами; 13% были латиноамериканцами / испанского происхождения; средней индекс массы тела составлял 61.3 кг (диапазон: от 33 до 126 кг/м2); 18% прошли курс лечения; 55% имели базовые уровни РНК ВГС, превышающие или равные 800 000 МЕ/мл; 81% пацентов имели генотип 1а ВГС; 76% пациентов имели аллели не-CC IL28B (СТ или ТТ); и у 1% пациентов был цирроз. Большинство пациентов (84%) были инфицированы путем "вертикальной" передачи.
Частота УВО12 составила 98% (98% [78/80] в группе пациентов, ранее не получавших лечения, и 100 % [20/20] у пациентов, ранее получавших лечение). В общей сложности у 2 из 100 (2%) пациентов, в обеих группах лечения, не удалось достичь УВО12 (по причине невозможности последующего наблюдения). Ни у одного из пациентов не наблюдалось вирусологической неудачи.
Показания к применению
Препарат Ледвир предназначен для лечения хронического гепатита С (ХГС) у взрослых и подростков от 12 до 18 лет.
Способ применения и дозы
Препарат Ледвир начинают и продолжают принимать под наблюдением врача, имеющего опыт в лечении пациентов с хроническим гепатитом С.
Дозировка
Взрослые и подростки от 12 до 18 лет
Рекомендуемая доза препарата Ледвир – одна таблетка один раз в день во время еды или независимо от приема пищи см.ниже.
Рекомендуемая продолжительность лечения с ледипасвиром/софосбувиром 90 мг/400 мг таблетки, покрытые пленочной оболочкой и рекомендуемое одновременное применение рибавирина для определенных подгрупп
Пациенты
(включая ВИЧ-ко-инфицированных пациентов)
Взрослые и подростки от 12 лет и старше с генотипом ВГС 1, 4, 5 или 6
1. Пациенты без цирроза
Продолжительность лечения
Ледипасвир/софосбувир 90 мг/400 мг в течение 12 недель.
- Следует рассмотреть назначение ледипасвира/софосбувира 90 мг/400 мг таблетки, покрытые пленочной оболочкой, в течение 8 недель у пациентов с генотипом 1, ранее не получавших лечения.
2. Пациенты с компенсированным циррозом
Продолжительность лечения
Ледипасвир/софосбувир 90 мг/400 мг + рибавирин в течение 12 недель или Ледипасвир/софосбувир 90 мг/400 мг (без рибавирина) в течение 24 недель.
- Следует рассмотреть назначение ледипасвира/софосбувира 90 мг/400 мг (без рибавирина) в течение 12 недель у пациентов, у которых риск прогрессирования клинических заболеваний считается низким и у которых существует возможность последующих вариантов повторного лечения.
3. Пациенты после трансплантации печени без цирроза или с компенсированным циррозом
Продолжительность лечения
Ледипасвир/софосбувир 90 мг/400 мг + рибавиринa в течение 12 недель.
- Следует рассмотреть назначение ледипасвира/софосбувира 90 мг/400 мг (без рибавирина) в течение 12 недель (у пациентов без цирроза) или 24 недели (у пациентов с циррозом) для пациентов, которым противопоказан или имеется непереносимость рибавирина.
4. Пациенты с декомпенсированным циррозом, независимо от статуса трансплантации
Продолжительность лечения
Ледипасвир/софосбувир 90 мг/400 мг + рибавиринb в течение 12 недель.
- Следует рассмотреть назначение ледипасвира/софосбувира 90 мг/400 мг (без рибавирина) в течение 24 недель у пациентов, которым противопоказан или имеется непереносимость рибавирина.
Взрослые и подростки от 12 лет и старше с генотипом ВГС 3
Пациенты с компенсированным циррозом и/или предшествующим лечением, не имевшим успеха
Продолжительность лечения
Ледипасвир/софосбувир 90 мг/400 мг + рибавиринa в течение 24 недель.
а) Взрослые: рибавирин, с расчетом по массе тела (<75 кг = 1000 мг и ≥ 75 кг = 1200 мг), принимаемый перорально в две разделенные дозы во время еды. Подростки: рекомендации по дозировке рибавирина см. ниже.
b) Рекомендации по дозировке рибавирина у пациентов с декомпенсированным циррозом см. ниже.
Руководство по дозировке рибавирина при одновременном применении с Ледвиром, у пациентов с декомпенсированным циррозом
Пациент
1. С циррозом до трансплантации, классификация по Чайлду-Тюркотту-Пью (CPT) Класс B
Доза рибавирина* - 1000 мг в день для пациентов с массой тела <75 кг и 1200 мг для пациентов с массой тела ≥75 кг
2. С циррозом до трансплантации, CPT класс C
С циррозом после трансплантации, CPT класс C или В
Доза рибавирина* - начальная доза 600 мг, которую можно титровать до максимальной 1,000/1,200 мг (1,000 мг для пациентов с массой тела <75 кг и 1,200 мг для пациентов с массой тела ³75 кг), если лечение хорошо переносится. Если начальная доза плохо переносится, дозу следует уменьшить, как указано клинически, на основании уровней гемоглобина.
* Если более нормализованная доза рибавирина (рассчитанная по массе тела и почечной функции) не может быть достигнута по причине переносимости, следует рассмотреть применение Ледвира в течение 24 недель + рибавирин, чтобы свести к минимуму риск рецидивов.
При назначении рибавирина в сочетании с Ледвиром следует обратиться к Краткой характеристике на лекарственный препарат рибавирина.
У подростков в возрасте от 12 до 18 лет рекомендуется дозировка рибавирина, где суточную дозу рибавирина делят на два приема и принимают во время еды:
Рекомендации по дозированию рибавирина при приеме с Ледвиром у подростков в возрасте от 12 до 18 лет.
Масса тела в кг - <47
Доза рибавирина* - 15 мг/кг/сутки
Масса тела в кг - 47-49
Доза рибавирина* - 600 мг/сутки
Масса тела в кг - 50-65
Доза рибавирина* - 800 мг/сутки
Масса тела в кг - 66-74
Доза рибавирина* - 1000 мг/сутки
Масса тела в кг - > или = 75
Доза рибавирина* - 1200 мг/сутки
* Рибавирин принимают перорально, разделив суточную дозу на два приема во время еды.
Модификация дозы рибавирина у взрослых, принимающих 1000-1200 мг в день
Если Ледипасвир/софосбувир 90 мг/400 мг, таблетки, покрытые пленочной оболочкой назначают в сочетании с рибавирином, и у пациента наблюдается серьезная побочная реакция, потенциально связанная с рибавирином, доза рибавирина должна быть модифицирована или прием препарата должен быть прекращен, если это необходимо, до тех пор, пока побочная реакция не будет устранена или не уменьшится тяжесть симптомов. Ниже приведены рекомендации по модификации дозы и прекращению приема, основанные на уровне гемоглобина пациента и состоянии сердечной функции пациента.
Инструкции по модификации дозы рибавирина, принимаемого в сочетании с Ледипасвиром/софосбувиром 90 мг/400 мг, таблетки, покрытые пленочной оболочкой у взрослых
Лабораторные показатели
- Гемоглобин у пациентов без заболеваний сердца
Снижение дозы рибавирина до 600 мг/сутки, если: < 10 г/дл
Прекращение приема рибавирина, если: < 8.5 г/дл
- Гемоглобин у пациентов с историей стабильного заболевания сердца
Снижение дозы рибавирина до 600 мг/сутки, если: ≥ 2 г/дл снижение уровня гемоглобина в течение 4-недельного периода лечения
Прекращение приема рибавирина, если: < 12 г/дл несмотря на 4 недели приема в сниженной дозе
После отмены приема рибавирина по причине отклонений по лабораторным показателям или клинического проявления побочной реакции, может быть предпринята попытка возобновить прием рибавирина в дозе 600 мг в день и дополнительно увеличить дозу до 800 мг в день. Однако не рекомендуется увеличивать дозу рибавирина до первоначально назначенной дозы (от 1,000 мг до 1,200 мг в день).
Дети в возрасте <12 лет
Безопасность и эффективность Ледвра у детей в возрасте <12 лет не установлены. Данных о применении препарата у детей в возрасте <12 лет не имеется.
Пропущенная доза
Пациентов следует проинформировать, что, если рвота возникает в течение 5 часов после приема дозы, следует принять дополнительную таблетку. Если рвота происходит спустя более 5 часов после приема дозы, приема дополнительной дозы не требуется.
В случае пропуска дозы, если прошло не более 18 часов после обычного времени приема препарата, пациенты должны быть проинструктированы принять таблетку как можно скорее, а затем принять следующую дозу в обычное время. Если прошло более 18 часов после приема последней дозы, пациентам следует подождать и принять следующую дозу в обычное время. Пациенты должны быть проинструктированы не принимать двойную дозу.
Пожилые люди
Коррекции дозы не требуется для пожилых людей.
Почечная недостаточность
Для пациентов с легкой или умеренной почечной недостаточностью не требуется корректировки дозы ледипасвира/софосбувира 90 мг/400 мг таблетки, покрытые пленочной оболочкой. Безопасность ледипасвира/софосбувира не оценивалась у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (расчетная скорость клубочковой фильтрации [eGFR] <30 мл/мин/1.73 м2) или заболеваниями почек терминальной стадии (ESRD), требующими гемодиализа.
Печеночная недостаточность
Для пациентов с легкой, умеренной или тяжелой печеночной недостаточностью не требуется корректировки дозы препарата ледипасвир/cофосбувир 90 мг/400 мг таблетки, покрытые пленочной оболочкой (классификация по Чайлду - Тюркотту - Пью [CPT] класса A, B или C). Безопасность и эффективность ледипасвира/софосбувира были установлены у пациентов с декомпенсированным циррозом.
Способ применения
Для приема внутрь
Таблетки следует проглатывать целиком, не разжевывая, вне зависимости от приема пищи. Из-за горького вкуса не рекомендуется разжевывать или растирать таблетки с пленочным покрытием перед приемом.
Побочные действия
Краткое описание профиля безопасности
Оценка безопасности применения комбинации ледипасвир/софосбувир основана на обобщенных данных клинических исследований, состоящих из 3 фаз, в которых принимали участие 215, 539 и 326 пациента, получавших комбинацию ледипасвир/софосбувир в течение 8, 12 и 24 недель, соответственно; а также 216, 328 и 328 пациента, получавших комбинацию ледипасвир/софосбувир + комбинированную терапию рибавирином в течение 8, 12 и 24 недель, соответственно. Указанные исследования не подразумевали наличие контрольной группы, не получающей комбинацию ледипасвир/софосбувир. Дополнительные данные включают результаты двойного слепого сравнения безопасности комбинации ледипасвир/софосбувир (12 недель) и плацебо у 155 пациентов с циррозом печени.
Доля пациентов, которые навсегда прекратили лечение из-за проявления побочных действий, составила 0%, <1% и 1% для пациентов, получавших ледипасвир/софосбувир в течение 8, 12 и 24 недель, соответственно; и <1%, 0% и 2% для пациентов, получавших комбинированную терапию ледипасвиром/софосбувиром + рибавирин в течение 8, 12 и 24 недель, соответственно.
В клинических исследованиях такие побочные действия, как недомогание и головная боль, наблюдались чаще у пациентов, получавших ледипасвир/софосбувир, по сравнению с плацебо. Когда ледипасвир/софосбувир принимают в сочетании с рибавирином, наиболее частые побочные реакции на комбинированную терапию ледипасвира/софосбувира + рибавирин соответствовали известному профилю безопасности рибавирина без увеличения частоты или тяжести ожидаемых побочных реакций на лекарственные препараты.
Побочные действия по классам систем органов и частоте возникновения представлены ниже. Побочные действия по частоте определялись следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 – <1/10), не часто (≥1/1000 – <1/100), редко (≥1/10000 – <1/1000) или очень редко (<1/10 000).
Очень часто
- головная боль
- усталость
Часто
- сыпь
Неизвестная частота
- ангионевротический отек
Пациенты с декомпенсированным циррозом и (или) ожидающие пересадку печени или перенесшие трансплантацию печени
Профиль безопасности ледипасвира /софосбувира с рибавирином в течение 12 или 24 недель у взрослых с декомпенсированным заболеванием печени и/или с последующей трансплантацией печени оценивали в двух исследованиях открытого типа (SOLAR-1 и SOLAR-2). Никаких новых побочных реакций не было выявлено среди пациентов с декомпенсированным циррозом и/или которые перенесли операцию по трансплантации печени, и которые получали ледипасвир/софосбувир с рибавирином. Несмотря на то, что побочные действия, в том числе серьезные побочные эффекты, чаще встречались в этом исследовании по сравнению с исследованиями, в которых не принимали участие пациенты с декомпенсированным циррозом, и/или пациенты, перенесшие трансплантацию печени, наблюдаемые побочные действия были ожидаемыми, и рассматривались как клинические осложнения прогрессирующего заболевания печени и/или операции по трансплантации, или были совместимы с известным профилем безопасности рибавирина.
Снижение уровня гемоглобина до <10 г/дл и <8,5 г/дл во время лечения наблюдалось соответственно у 39% и 13% пациентов, получающих комбинацию ледипасвир/софосбувир с рибавирином. У 15% из этих пациентов рибавирин был отменен.
У 7% пациентов, перенесших трансплантацию печени, был изменен режим введения иммунодепрессантов.
Дети
Безопасность и эффективность Ледвира у подростков в возрасте от 12 до 18 лет основаны на данных открытого клинического исследования фазы 2 (исследование 1116), в котором было зарегистрировано 100 пациентов с ВГС генотипа 1, получавших лечение с Ледвиром в течение 12 недель. Описание отдельных побочных действий
Аритмия сердца
Имеются сведения о случаях тяжелой брадикардии и блокады сердца при введении препарата Ледвир одновременно с амиодароном и/или другими препаратами, которые снижают частоту сердечных сокращений.
Отчетность о подозреваемых побочных реакциях
Отчетность о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение и позволяет продолжать мониторинг соотношения польза/риск лекарственного средства. Работников здравоохранения и потребителей просят сообщать о любых подозреваемых побочных реакциях через национальную систему отчетности.
Противопоказания
Гиперчувствительность к активным компонентам или к любому другому вспомогательному компоненту, входящему в состав препарата и перечисленному.
Совместное применение с розувастатином.
Применение с мощными индукторами P-gp
Лекарственные средства, которые являются мощными индукторами
P-гликопротеина (P-gp) в кишечнике (рифампицин, рифабутин, зверобой [Hypericum perforatum], карбамазепин, фенобарбитал и фенитоин). Одновременный прием таких препаратов значительно снижает концентрацию ледипасвира и софосбувира в плазме и может привести к потере эффективности препарата Ледвир.
Лекарственные взаимодействия
Поскольку препарат Ледвир содержит ледипасвир и софосбувир, при его приеме возможны любые случаи взаимодействия, обусловленные указанными активными веществами по отдельности.
Возможное влияние препарата Ледвир на другие лекарственные средства
Ледипасвир является ингибитором in vitro транспортера P-gp лекарственного средства и белка резистентности рака молочной железы (BCRP) и может увеличить всасывание в кишечнике одновременно принимаемых субстратов для этих транспортеров.
Возможное влияние других лекарственных средств на препарат Ледвир
Ледипасвир и софосбувир являются субстратами переносчика действующего вещества P-gp и белка резистентности рака молочной железы, а GS‑331007 – нет.
Лекарственные препараты, являющиеся сильными индукторами P-gp (рифампицин, рифабутин, зверобой, карбамазепин, фенобарбитал и фенитоин), способны значительно снизить концентрацию ледипасвира и софосбувира в плазме, что приводит к снижению терапевтического эффекта комбинации ледипасвир/софосбувир, поэтому они противопоказаны к совместному применению с препаратом Ледвир. Лекарственные средства, которые являются умеренными индукторами P-gp в кишечнике (например, окскарбазепин), могут снижать концентрацию лидипасвира и софосбувира в плазме, что приводит к снижению терапевтического эффекта ледипасвира/софосбувира 90 мг/400 мг таблетки, покрытые пленочной оболочкой. Одновременный прием ледипасвира/софосбувира 90 мг/400 мг таблетки, покрытые пленочной оболочкой с такими лекарственными средствами, не рекомендуется. Одновременный прием с лекарственными средствами, ингибирующими P-gp и/или BCRP, может увеличивать концентрацию ледипасвира и софосбувира в плазме, без увеличения плазменных концентраций GS-331007.
Ледипасвир/софосбувир 90 мг/400 мг таблетки, покрытые пленочной оболочкой, можно одновременно принимать с ингибиторами P-gp и/или BCRP. Клинически значимых взаимодействий ледипасвира/софосбувира
90 мг/400 мг таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с лекарственными препаратами метаболизируемыми ферментами CYP450 или UGT1A1, не ожидается.
Пациенты, получающие антагонисты витамина К
Поскольку во премя приема препарата Ледвир возможно изменение функции печени, рекомендуется тщательное наблюдение за международным нормализованным отношением (МНО).
Взаимодействие препарата Ледвир и других лекарственных средств
Ниже представлен список зафиксированных или потенциально клинически значимых случаев взаимодействия лекарственных средств (коэффициент 90% доверительного интервала геометрического среднего, рассчитанного методом наименьших квадратов был без изменений- "↔", повысился - "↑", понизился - "↓"). Описанные случаи взаимодействия лекарственных средств основаны на исследованиях, проведенных с применением комбинации ледипасвир/софосбувир или ледипасвира и софосбувира, как отдельных действующих веществ, или же существуют предпосылки для случаев взаимодействия лекарственных средств, обусловленных применением комбинации ледипасвир/софосбувир.
Взаимодействие препарата Ледвир и других лекарственных средств
Лекарственное средство по направлениям лечения
1. ВОССТАНОВИТЕЛИ КИСЛОТЫ
Рекомендации по совместному применению с препаратом Ледвир
Растворимость ледипасвира снижается при повышении уровня рН. Ожидается, что лекарственные препараты, повышающие уровень рН желудка, снижают концентрацию ледипасвира.
Антациды например, гидроксид алюминия или магния; карбонат кальция
Влияние на уровни лекарственных средств.
Среднее процентное изменение (90% доверительный интервал) для AUC, Cмакс, Cминa, b
Взаимодействие не изучалось.
Прогноз:
↓ ледипасвир
↔ софосбувир
↔ GS‑331007
(Увеличение pH желудка)
Рекомендации по совместному применению с препаратом Ледвир
Рекомендуется раздельное введение антацидов и Ледвир с интервалом в 4 часа.
Антагонисты H2‑рецептора:
Фамотидин (40 мг однократно)/ледипасвир (90 мг однократно)с/софосбувир (400 мг однократно)c, d
Фамотидин дозируется одновременно с Ледвиромd
Циметидинe
Низатидинe
Ранитидинe
Влияние на уровни лекарственных средств.
Среднее процентное изменение (90% доверительный интервал) для AUC, Cмакс, Cминa, b
Ледипасвир
↓ Cмакс 0.80 (0.69, 0.93)
↔ AUC 0.89 (0.76, 1.06)
Софосбувир
↑ Cmax 1.15 (0.88, 1.50)
↔ AUC 1.11 (1.00, 1.24)
GS‑331007
↔ Cmax 1.06 (0.97, 1.14)
↔ AUC 1.06 (1.02, 1.11)
(Увеличение pH желудка)
Фамотидин (40 мг однократно)/ледипасвир (90 мг однократно)с/софосбувир (400 мг однократно)c, d
Фамотидин вводят за 12 часов до Ледвира d
Влияние на уровни лекарственных средств.
Среднее процентное изменение (90% доверительный интервал) для AUC, Cмакс, Cминa, b
Ледипасвир
↓ Cmax 0.83 (0.69, 1.00)
↔ AUC 0.98 (0.80, 1.20)
Софосбувир
↔ Cmax 1.00 (0.76, 1.32)
↔ AUC 0.95 (0.82, 1.10)
GS‑331007
↔ Cmax 1.13 (1.07, 1.20)
↔ AUC 1.06 (1.01, 1.12)
(Увеличение pH желудка)
Рекомендации по совместному применению с препаратом Ледвир
Антагонисты H2‑рецептора можно вводить одновременно или отдельно от Ледвира в дозе, не превышающей дозы, сопоставимой с фамотидином 40 мг дважды в сутки.
Ингибиторы протонного насоса:
Омепразол (20 мг один раз/сутки)/ледипасвир (90 мг однократно)с/софосбувир (400 мг однократно)c
Омепразол дозируется одновременно с Ледвир
Лансопразолe
Рабепразолe
Пантопразолe
Эзомепразолe
Влияние на уровни лекарственных средств.
Среднее процентное изменение (90% доверительный интервал) для AUC, Cмакс, Cминa, b
Ледипасвир
↓ Cmax 0.89 (0.61, 1.30)
↓ AUC 0.96 (0.66, 1.39)
Софосбувир
↔ Cmax 1.12 (0.88, 1.42)
↔ AUC 1.00 (0.80, 1.25)
GS‑331007
↔ Cmax 1.14 (1.01, 1.29)
↔ AUC 1.03 (0.96, 1.12)
(Увеличение pH желудка)
Рекомендации по совместному применению с препаратом Ледвир
Дозы ингибитора протонного насоса, сопоставимые с омепразолом 20 мг, можно вводить одновременно с Ледвир. Ингибиторы протонного насоса не следует вводить до приема Ледвира.
2. АНТИАРИТМИЧЕСКИЕ ПРЕПАРАТЫ
Амиодарон
Влияние на уровни лекарственных средств.
Среднее процентное изменение (90% доверительный интервал) для AUC, Cмакс, Cминa, b
Взаимодействие не изучалось.
Рекомендации по совместному применению с препаратом Ледвир
Применять только в случае отсутствия другой альтернативы. При совместном введении Ледвира с амиодароном рекомендуется тщательный контроль.
Дигоксин
Влияние на уровни лекарственных средств.
Среднее процентное изменение (90% доверительный интервал) для AUC, Cмакс, Cминa, b
Взаимодействие не изучалось.
Прогноз:
↑ дигоксин
↔ ледипасвир
↔ софосбувир
↔ GS‑331007
(Ингибирование Р-gp)
Рекомендации по совместному применению с препаратом Ледвир
Совместное введение Ледвира с дигоксином может привести к увеличению концентрации дигоксина. При совместном введении с препаратом Ледвир рекомендуется принять во внимание все предостережения и контролировать концентрацию дигоксина.
3. АНТИКОАГУЛЯНТЫ
Дабигатрана этексилат
Влияние на уровни лекарственных средств.
Среднее процентное изменение (90% доверительный интервал) для AUC, Cмакс, Cминa, b
Взаимодействие не изучалось.
Прогноз:
↑ дабигатран
↔ ледипасвир
↔ софосбувир
↔ GS‑331007
(Ингибирование Р-gp)
Рекомендации по совместному применению с препаратом Ледвир
При совместном введении Ледвир и дабигатран этексилата рекомендуется проводить клинический контроль на предмет обнаружения признаков кровотечения и анемии. Анализ на свертывание крови помогает выявить пациентов с повышенным риском кровотечения в связи с усилением воздействия дабигатрана.
Антагонисты витамина К
Влияние на уровни лекарственных средств.
Среднее процентное изменение (90% доверительный интервал) для AUC, Cмакс, Cминa, b
Взаимодействие не изучено.
Рекомендации по совместному применению с препаратом Ледвир
Во время приема всех антагонистов витамина К рекомендуется тщательное наблюдение за МНО. Это связано с изменениями функции печени во время приема препарата Ледвир.
4. ПРОТИВОСУДОРОЖНЫЕ ПРЕПАРАТЫ
Карбамазепин
Фенобарбитал
Фенитоин
Окскарбазепин
Влияние на уровни лекарственных средств.
Среднее процентное изменение (90% доверительный интервал) для AUC, Cмакс, Cминa, b
Взаимодействие не изучалось.
Прогноз:
↓ ледипасвир
↓ софосбувир
↓ GS‑331007
(Индукция Р-gp)
Рекомендации по совместному применению с препаратом Ледвир
Препарат Ледвир не следует применять в комбинации с карбамазепином, фенобарбиталом и фенитоином, которые являются сильными индукторами Р-gp в кишечнике.
При совместном введении препарата Ледвир с окскарбазепином ожидается снижение концентрации ледипасвира и софосбувира, что может привести к снижению терапевтического эффекта препарата Ледвир. Такое совместное введение не рекомендуется.
5. АНТИМИКОБАКТЕРИАЛЬНЫЕ ПРЕПАРАТЫ
Рифампицин (600 мг один раз/сутки)/ледипасвир (90 мг однократно)d
Влияние на уровни лекарственных средств.
Среднее процентное изменение (90% доверительный интервал) для AUC, Cмакс, Cминa, b
Взаимодействие не изучалось.
Прогноз:
Рифампицин
↔ Cmax
↔ AUC
↔ Cmin
Наблюдалось:
Ледипасвир
↓ Cmax 0.65 (0.56, 0.76)
↓ AUC 0.41 (0.36, 0.48)
(Индукция Р-gp)
Рифампицин (600 мг один раз/сутки)/софосбувир (90 мг однократно)d
Влияние на уровни лекарственных средств.
Среднее процентное изменение (90% доверительный интервал) для AUC, Cмакс, Cминa, b
Взаимодействие не изучалось.
Прогноз:
Рифампицин
↔ Cmax
↔ AUC
↔ Cmin
Наблюдалось:
Софосбувир
↓ Cmax 0.23 (0.19, 0.29)
↓ AUC 0.28 (0.24, 0.32)
GS‑331007
↔ Cmax 1.23 (1.14, 1.34)
↔ AUC 0.95 (0.88, 1.03)
(Индукция Р-gp)
Рекомендации по совместному применению с препаратом Ледвир
Препарат Ледвир не следует применять совместно с рифампицином, высокоактивным индуктором P-gp в кишечнике.
Рифабутин
Рифапентин
Влияние на уровни лекарственных средств.
Среднее процентное изменение (90% доверительный интервал) для AUC, Cмакс, Cминa, b
Взаимодействие не изучалось.
Прогноз:
↓ ледипасвир
↓ софосбувир
↔ GS‑331007
(Индукция P-gp)
Рекомендации по совместному применению с препаратом Ледвир
Препарат Ледвир не следует применять совместно с рифампицином, высокоактивным индуктором P-gp в кишечнике.
При совместном введении Ледвира с рифапентином ожидается снижение концентрации ледипасвира и софосбувира, что может привести к снижению терапевтического эффекта препарата Ледвир. Такое совместное введение не рекомендуется.
6. СЕДАТИВНЫЕ ПРЕПАРАТЫ/СНОТВОРНОЕ
Мидазолам (2.5 мг разовая доза)/ледипасвир (90 мг разовая доза)
Ледипасвир (90 мг разовая доза)
Влияние на уровни лекарственных средств.
Среднее процентное изменение (90% доверительный интервал) для AUC, Cмакс, Cминa, b
Наблюдается:
Мидазолам
↔ Cmax 1.07 (1.00, 1.14)
↔ AUC 0.99 (0.95, 1.04)
(Ингибирование CYP3A)
Мидазолам
↔ Cmax 0.95 (0.87, 1.04)
↔ AUC 0.89 (0.84, 0.95)
(Индукция CYP3A)
Ожидается:
↔ Софосбувир
↔ GS-331007
Рекомендации по совместному применению с препаратом Ледвир
Не требуется корректировки дозы Ледвира или мидазолама.
7. ПРЕПАРАТЫ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ВИРУСА ГЕПАТИТА С
Симепревир (150 мг один раз/сутки)/ледипасвир (30 мг один раз/сутки)
Влияние на уровни лекарственных средств.
Среднее процентное изменение (90% доверительный интервал) для AUC, Cмакс, Cминa, b
Симепревир
↑ Cmax 2.61 (2.39, 2.86)
↑ AUC 2.69 (2.44, 2.96)
Ледипасвир
↑ Cmax 1.81 (1.69, 2.94)
↑ AUC 1.92 (1.77, 2.07)
Симепревирh
Влияние на уровни лекарственных средств.
Среднее процентное изменение (90% доверительный интервал) для AUC, Cмакс, Cминa, b
Симепревир
↔ Cmax 0.96 (0.71, 1.30)
↔ AUC 0.94 (0.67, 1.33)
Софосбувир
↑ Cmax 1.91 (1.26, 2.90)
↑ AUC 3.16 (2.25, 4.44)
GS‑331007
↓ Cmax 0.69 (0.52, 0.93)
↔ AUC 1.09 (0.87, 1.37)
Рекомендации по совместному применению с препаратом Ледвир
При совместном введении препарата Ледвир с ледипасвиром, софосбувиром и симепревиром концентрация последних возрастает. Совместное введение не рекомендуется.
8. ПРОТИВОВИРУСНЫЕ ПРЕПАРАТЫ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ВИЧ: ИНГИБИТОРЫ ОБРАТНОЙ ТРАНСКРИПТАЗЫ
Эфавиренз/эмтрицитабин/тенофовира дизопроксила фумарат (600 мг/200 мг/ 300 мг/один раз/сутки)/ледипасвир (90 мг один раз/сутки)c/софосбувир (400 мг один раз/сутки)c, d
Влияние на уровни лекарственных средств.
Среднее процентное изменение (90% доверительный интервал) для AUC, Cмакс, Cминa, b
Эфавиренз
↔ Cmax 0.87 (0.79, 0.97)
↔ AUC 0.90 (0.84, 0.96)
↔ Cmin 0.91 (0.83, 0.99)
Эмтрицитабин
↔ Cmax 1.08 (0.97, 1.21)
↔ AUC 1.05 (0.98, 1.11)
↔ Cmin 1.04 (0.98, 1.11)
Тенофовир
↑ Cmax 1.79 (1.56, 2.04)
↑ AUC 1.98 (1.77, 2.23)
↑ Cmin 2.63 (2.32, 2.97)
Ледипасвир
↓ Cmax 0.66 (0.59, 0.75)
↓ AUC 0.66 (0.59, 0.75)
↓ Cmin 0.66 (0.57, 0.76)
Софосбувир
↔ Cmax 1.03 (0.87, 1.23)
↔ AUC 0.94 (0.81, 1.10)
GS‑331007
↔ Cmax 0.86 (0.76, 0.96)
↔ AUC 0.90 (0.83, 0.97)
↔ Cmin 1.07 (1.02, 1.3)
Рекомендации по совместному применению с препаратом Ледвир
Коррекция дозы Ледвир или эфавиренза/эмтрицитабина/тенофовира дизопроксила фумарата не требуется.
Эмтрицитабин/рилпивирин/тенофовира дизопроксила фумарат (200 мг/25 мг/300 мг/ один раз/сутки)/ледипасвир (90 мг один раз/сутки)c/софосбувир (400 мг один раз/сутки)c, d
Влияние на уровни лекарственных средств.
Среднее процентное изменение (90% доверительный интервал) для AUC, Cмакс, Cминa, b
Эмтрицитабин
↔ Cmax 1.02 (0.98, 1.06)
↔ AUC 1.05 (1.02, 1.08)
↔ Cmin 1.06 (0.97, 1.15)
Рилпивирин
↔ Cmax 0.97 (0.88, 1.07)
↔ AUC 1.02 (0.94, 1.11)
↔ Cmin 1.12 (1.03, 1.21)
Тенофовир
↔ Cmax 1.32 (1.25, 1.39)
↑ AUC 1.40 (1.31, 1.50)
↑ Cmin 1.91 (1.74, 2.10)
Ледипасвир
↔ Cmax 1.01 (0.95, 1.07)
↔ AUC 1.08 (1.02, 1.15)
↔ Cmin 1.16 (1.08, 1.25)
Софосбувир
↔ Cmax 1.05 (0.93, 1.20)
↔ AUC 1.10 (1.01, 1.21)
GS‑331007
↔ Cmax 1.06 (1.01, 1.11)
↔ AUC 1.15 (1.11, 1.19)
↔ Cmin 1.18 (1.13, 1.24)
Рекомендации по совместному применению с препаратом Ледвир
Коррекция дозы Ледвир или эмтрицитабина/рилпивирина/тенофовира дизопроксила фумарата не требуется.
Абакавир/ламивудин (600 мг/300 мг/один раз/сутки)/ледипасвир (90 мг один раз/сутки)c /софосбувир (400 мг один раз/сутки)c, d
Влияние на уровни лекарственных средств.
Среднее процентное изменение (90% доверительный интервал) для AUC, Cмакс, Cминa, b
Абакавир
↔ Cmax 0.92 (0.87, 0.97)
↔ AUC 0.90 (0.85, 0.94)
Ламивудин
↔ Cmax 0.93 (0.87, 1.00)
↔ AUC 0.94 (0.90, 0.98)
↔ Cmin 1.12 (1.05, 1.20)
Ледипасвир
↔ Cmax 1.10 (1.01, 1.19)
↔ AUC 1.18 (1.10, 1.28)
↔ Cmin 1.26 (1.17, 1.36)
Софосбувир
↔ Cmax 1.08 (0.85, 1.35)
↔ AUC 1.21 (1.09, 1.35)
GS‑331007
↔ Cmax 1.00 (0.94, 1.07)
↔ AUC 1.05 (1.01, 1.09)
↔ Cmin 1.08 (1.01, 1.14)
Рекомендации по совместному применению с препаратом Ледвир
Коррекция дозы Ледвир или абакавира/ламивудина не требуется.
9. ПРОТИВОВИРУСНЫЕ ПРЕПАРАТЫ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ВИЧ: ИНГИБИТОРЫ ПРОТЕАЗЫ ВИЧ
Атазанавир, усиленный ритонавиром (300 мг/100 м/один раз/сутки)/ледипасвир (90 мг один раз/сутки)c/софосбувир (400 мг один раз/сутки)c, d
Влияние на уровни лекарственных средств.
Среднее процентное изменение (90% доверительный интервал) для AUC, Cмакс, Cминa, b
Атазанавир
↔ Cmax 1.07 (1.00, 1.15)
↔ AUC 1.33 (1.25, 1.42)
↑ Cmin 1.75 (1.58, 1.93)
Ледипасвир
↑ Cmax 1.98 (1.78, 2.20)
↑ AUC 2.13 (1.89, 2.40)
↑ Cmin 2.36 (2.08, 2.67)
Софосбувир
↔ Cmax 0.96 (0.88, 1.05)
↔ AUC 1.08 (1.02, 1.15)
GS‑331007
↔ Cmax 1.13 (1.08, 1.19)
↔ AUC 1.23 (1.18, 1.29)
↔ Cmin 1.28 (1.21, 1.36)
Рекомендации по совместному применению с препаратом Ледвир
Коррекция дозы Ледвир или атазанавира (усиленного ритонавиром) не требуется.
Информация о комбинации тенофовир/эмтрицитабин + атазанавир/ритонавир представлена ниже.
Атазанавир, усиленный ритонавиром (300 мг/100 мг один раз/сутки) + эмтрицитабин/ тенофовира дизопроксила фумарат (200 мг/300 мг один раз/сутки)/ ледипасвир (90 мг один раз/сутки)c/ софосбувир (400 мг один раз/сутки)c, d
Дозируются одновременноf
Влияние на уровни лекарственных средств.
Среднее процентное изменение (90% доверительный интервал) для AUC, Cмакс, Cминa, b
Атазанавир
↔ Cmax 1.07 (0.99, 1.14)
↔ AUC 1.27 (1.18, 1.37)
↑ Cmin 1.63 (1.45, 1.84)
Ритонавир
↔ Cmax 0.86 (0.79, 0.93)
↔ AUC 0.97 (0.89, 1.05)
↑ Cmin 1.45 (1.27, 1.64)
Эмтрицитабин
↔ Cmax 0.98 (0.94, 1.02)
↔ AUC 1.00 (0.97, 1.04)
↔ Cmin 1.04 (0.96, 1.12)
Тенофовир
↑ Cmax 1.47 (1.37, 1.58)
↔ AUC 1.35 (1.29, 1.42)
↑ Cmin 1.47 (1.38, 1.57)
Ледипасвир
↑ Cmax 1.68 (1.54, 1.84)
↑ AUC 1.96 (1.74, 2.21)
↑ Cmin 2.18 (1.91, 2.50)
Софосбувир
↔ Cmax 1.01 (0.88, 1.15)
↔ AUC 1.11 (1.02, 1.21)
GS‑331007
↔ Cmax 1.17 (1.12, 1.23)
↔ AUC 1.31 (1.25, 1.36)
↑ Cmin 1.42 (1.34, 1.49)
Рекомендации по совместному применению с препаратом Ледвир
При введении с тенофовира дизопроксила фумаратом в сочетании с атазанавиром/ ритонавиром препарат Ледвир увеличивал концентрацию тенофовира.
Данные о безопасности применения тенофовира дизопроксила фумарата на фоне препарата Ледвир и фармакокинетического усилителя (например, ритонавира или кобицистата) отсутствуют.
Если другие варианты лечения недоступны, комбинацию следует использовать с осторожностью при частом контроле функции почек.
Концентрация атазанавира также увеличивается, существует риск увеличения уровня билирубина/иктеричности. Этот риск повышается, если рибавирин используется как часть терапии вируса гепатита С.
Дарунавир, усиленный ритонавиром (800 мг/100 мг один раз/сутки)/ ледипасвир (90 мг один раз/сутки)d
Влияние на уровни лекарственных средств.
Среднее процентное изменение (90% доверительный интервал) для AUC, Cмакс, Cминa, b
Дарунавир
↔ Cmax 1.02 (0.88, 1.19)
↔ AUC 0.96 (0.84, 1.11)
↔ Cmin 0.97 (0.86, 1.10)
Ледипасвир
↑ Cmax 1.45 (1.34, 1.56)
↑ AUC 1.39 (1.28, 1.49)
↑ Cmin 1.39 (1.29, 1.51)
Дарунавир, усиленный ритонавиром (800 мг/100 мг один раз/сутки)/софосбувир (400 мг один раз/сутки)
Влияние на уровни лекарственных средств.
Среднее процентное изменение (90% доверительный интервал) для AUC, Cмакс, Cминa, b
Дарунавир
↔ Cmax 0.97 (0.94, 1.01)
↔ AUC 0.97 (0.94, 1.00)
↔ Cmin 0.86 (0.78, 0.96)
Софосбувир
↑ Cmax 1.45 (1.10, 1.92)
↑ AUC 1.34 (1.12, 1.59)
GS‑331007
↔ Cmax 0.97 (0.90, 1.05)
↔ AUC 1.24 (1.18, 1.30)
Рекомендации по совместному применению с препаратом Ледвир
Не требуется корректировки дозы Ледвира или дарунавира (усиленного ритонавиром).
Для комбинации тенофовира/эмтрицитабина + дарунавира/ритонавира
см. рекомендации ниже.
Дарунавир, усиленный ритонавиром (800 мг/100 мг один раз/сутки) + эмтрицитабин/ тенофовира дизопроксила фумарат (200 мг/300 мг один раз/сутки)/ледипасвир (90 мг один раз/сутки)c/софосбувир (400 мг один раз/сутки)c, d
Одновременный прием препаратовf
Влияние на уровни лекарственных средств.
Среднее процентное изменение (90% доверительный интервал) для AUC, Cмакс, Cминa, b
Дарунавир
↔ Cmax 1.01 (0.96, 1.06)
↔ AUC 1.04 (0.99, 1.08)
↔ Cmin 1.08 (0.98, 1.20)
Ритонавир
↔ Cmax 1.17 (1.01, 1.35)
↔ AUC 1.25 (1.15, 1.36)
↑ Cmin 1.48 (1.34, 1.63)
Эмтрицитабин
↔ Cmax 1.02 (0.96, 1.08)
↔ AUC 1.04 (1.00, 1.08)
↔ Cmin 1.03 (0.97, 1.10)
Тенофовир
↑ Cmax 1.64 (1.54, 1.74)
↑ AUC 1.50 (1.42, 1.59)
↑ Cmin 1.59 (1.49, 1.70)
Ледипасвир
↔ Cmax 1.11 (0.99, 1.24)
↔ AUC 1.12 (1.00, 1.25)
↔ Cmin 1.17 (1.04, 1.31)
Софосбувир
↓ Cmax 0.63 (0.52, 0.75)
↓ AUC 0.73 (0.65, 0.82)
GS‑331007
↔ Cmax 1.10 (1.04, 1.16)
↔ AUC 1.20 (1.16, 1.24)
↔ Cmin 1.26 (1.20, 1.32)
Рекомендации по совместному применению с препаратом Ледвир
При введении с дарунавиром/ритонавиром в сочетании с тенофовира дизопроксила фумаратом препарат Ледвир увеличивал концентрацию тенофовира.
Безопасность тенофовира дизопроксила фумарата в сочетании с Ледвиром и фармакокинетического усилителя (например, ритонавира или кобицистата) не установлена. Комбинацию следует использовать с осторожностью с регулярным контролем функции почек, если другие альтернативные методы лечения недоступны.
Лопинавир, усиленный ритонавиром + эмтрицитабин /тенофовира дизопроксила фумарат
Влияние на уровни лекарственных средств.
Среднее процентное изменение (90% доверительный интервал) для AUC, Cмакс, Cминa, b
Взаимодействие не изучалось.
Прогноз:
↑ лопинавир
↑ ритонавир
↔ эмтрицитабин
↑ тенофовир
↑ ледипасвир
↔ софосбувир
↔ GS‑331007
Рекомендации по совместному применению с препаратом Ледвир
При одновременном применении с тенофовиром дизопроксил фумаратом, в сочетании с атазанавиром/ритонавиром, Ледвиром увеличивается концентрация тенофовира.
Безопасность тенофовира дизопроксила фумарата в сочетании с Ледвиром и фармакокинетическим усилителем (например, ритонавиром или кобицистатом) не установлена. Комбинацию следует использовать с осторожностью с регулярным контролем функции почек, если другие альтернативные методы лечения недоступны.
Типранавир, усиленный ритонавиром
Влияние на уровни лекарственных средств.
Среднее процентное изменение (90% доверительный интервал) для AUC, Cмакс, Cминa, b
Взаимодействие не изучалось.
Прогноз:
↓ ледипасвир
↓ софосбувир
↔ GS‑331007
(Индукция P-gp)
Рекомендации по совместному применению с препаратом Ледвир
Ожидается, что одновременный прием Ледвира с типранавиром (усиленным ритонавиром), понизит концентрацию ледипасвира, что приведет к снижению терапевтического эффекта Ледвира. Одновременый прием этих препаратов не рекомендуется.
10. ПРОТИВОВИРУСНЫЕ ПРЕПАРАТЫ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ВИЧ: ИНГИБИТОРЫ ИНТЕГРАЗЫ
Ралтегравир (400 мг/100 мг два раза/сутки)/ледипасвир (90 мг один раз/сутки)d
Влияние на уровни лекарственных средств.
Среднее процентное изменение (90% доверительный интервал) для AUC, Cмакс, Cминa, b
Ралтегравир
↓ Cmax 0.82 (0.66, 1.02)
↔ AUC 0.85 (0.70, 1.02)
↑ Cmin 1.15 (0.90, 1.46)
Ледипасвир
↔ Cmax 0.92 (0.85, 1.00)
↔ AUC 0.91 (0.84, 1.00)
↔ Cmin 0.89 (0.81, 0.98)
Ралтегравир (400 мг/100 мг два раза/сутки)/софосбувир (400 мг один раз/сутки)d
Влияние на уровни лекарственных средств.
Среднее процентное изменение (90% доверительный интервал) для AUC, Cмакс, Cминa, b
Ралтегравир
↓ Cmax 0.57 (0.44, 0.75)
↓ AUC 0.73 (0.59, 0.91)
↔ Cmin 0.95 (0.81, 1.12)
Софосбувир
↔ Cmax 0.87 (0.71, 1.08)
↔ AUC 0.95 (0.82, 1.09)
GS‑331007
↔ Cmax 1.09 (0.99, 1.19)
↔ AUC 1.02 (0.97, 1.08)
Рекомендации по совместному применению с препаратом Ледвир
Коррекция дозы Ледвира или ралтегравира не требуется.
Элвитегравир/кобицистат/эмтрицитабин/тенофовира дизопроксила фумарат (150 мг/150 мг/200 мг/300 мг один раз/сутки)/ледипасвир (90 мг один раз/сутки)c/софосбувир (400 мг один раз/сутки)c
Влияние на уровни лекарственных средств.
Среднее процентное изменение (90% доверительный интервал) для AUC, Cмакс, Cминa, b
Взаимодействие не изучалось.
Прогноз:
↔ эмтрицитабин
↑ тенофовир
Наблюдалось:
Элвитегравир
↔ Cmax 0.88 (0.82, 0.95)
↔ AUC 1.02 (0.95, 1.09)
↑ Cmin 1.36 (1.23, 1.49)
Кобицистат
↔ Cmax 1.25 (1.18, 1.32)
↑ AUC 1.59 (1.49, 1.70)
↑ Cmin 4.25 (3.47, 5.22)
Ледипасвир
↑ Cmax 1.63 (1.51, 1.75)
↑ AUC 1.78 (1.64, 1.94)
↑ Cmin 1.91 (1.76, 2.08)
Софосбувир
↑ Cmax 1.33 (1.14, 1.56)
↑ AUC 1.36 (1.21, 1.52)
GS‑331007
↑ Cmax 1.33 (1.22, 1.44)
↑ AUC 1.44 (1.41, 1.48)
↑ Cmin 1.53 (1.47, 1.59)
Рекомендации по совместному применению с препаратом Ледвир
При введении с элвитегравиром/кобицистатом/эмтрицитабином/тенофовир дизопроксил фумаратом предполагается, что препарат Ледвир способен увеличивать концентрацию тенофовира.
Данные о безопасности применения тенофовира дизопроксила фумарата на фоне препарата Ледвир и фармакокинетического усилителя (например, ритонавира или кобицистата) отсутствуют.
Если другие варианты лечения недоступны, комбинацию следует использовать с осторожностью при частом контроле функции почек.
Долутегравир
Влияние на уровни лекарственных средств.
Среднее процентное изменение (90% доверительный интервал) для AUC, Cмакс, Cминa, b
Взаимодействие не изучалось.
Прогноз:
↔ долутегравир
↔ ледипасвир
↔ софосбувир
↔ GS‑331007
Рекомендации по совместному применению с препаратом Ледвир
Коррекция дозы не требуется.
11. РАСТИТЕЛЬНЫЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ПРЕПАРАТЫ
Зверобой
Влияние на уровни лекарственных средств.
Среднее процентное изменение (90% доверительный интервал) для AUC, Cмакс, Cминa, b
Взаимодействие не изучалось.
Прогноз:
↓ ледипасвир
↓ софосбувир
↓ GS‑331007
(Индукция P-gp)
Рекомендации по совместному применению с препаратом Ледвир
Одновременное применение препарата Ледвир и зверобоя — сильного индуктора P-gp в кишечнике — противопоказано.
12. ИНГИБИТОРЫ ГМГ‑КоА РЕДУКТАЗЫ
Розувастатинg
Влияние на уровни лекарственных средств.
Среднее процентное изменение (90% доверительный интервал) для AUC, Cмакс, Cминa, b
↑ розувастатин
(Ингибирование переносчиков действующего вещества ТПОА и БРРМЖ)
Рекомендации по совместному применению с препаратом Ледвир
Совместное введение препарата Ледвир с розувастатином может значительно увеличить концентрацию розувастатина (увеличение AUC в несколько раз), что связано с повышенным риском развития миопатии, включая рабдомиолиз. Одновременное применение препарата Ледвир и розувастатина противопоказано.
Правастатинg
Влияние на уровни лекарственных средств.
Среднее процентное изменение (90% доверительный интервал) для AUC, Cмакс, Cминa, b
↑ Правастатин
Рекомендации по совместному применению с препаратом Ледвир
Совместное введение препарата Ледвир с правастатином может значительно увеличить концентрацию правастатина, что связано с повышенным риском развития миопатии. У таких пациентов рекомендуется проводить клинический и биохимический контроль, а также возможно потребуется коррекция дозы.
Другие статины
Влияние на уровни лекарственных средств.
Среднее процентное изменение (90% доверительный интервал) для AUC, Cмакс, Cминa, b
Прогноз:
↑ Статины
Рекомендации по совместному применению с препаратом Ледвир
Нельзя исключать факт взаимодействия с другими ингибиторами ГМГ‑КоА редуктазы. При совместном введении с препаратом Ледвир следует подумать о назначении сниженной дозы статинов, а также следует проводить тщательный контроль на предмет выявления побочных действий на статины.
13. НАРКОТИЧЕСКИЕ АНАЛЬГЕТИКИ
Метадон
Влияние на уровни лекарственных средств.
Среднее процентное изменение (90% доверительный интервал) для AUC, Cмакс, Cминa, b
Взаимодействие не изучалось.
Прогноз:
↔ ледипасвир
Метадон (поддерживающая терапия метадоном [30-130 мг/сутки]) /софосбувир (400 мг один раз/сутки)d
Влияние на уровни лекарственных средств.
Среднее процентное изменение (90% доверительный интервал) для AUC, Cмакс, Cминa, b
R‑метадон
↔ Cmax 0.99 (0.85, 1.16)
↔ AUC 1.01 (0.85, 1.21)
↔ Cmin 0.94 (0.77, 1.14)
S‑метадон
↔ Cmax 0.95 (0.79, 1.13)
↔ AUC 0.95 (0.77, 1.17)
↔ Cmin 0.95 (0.74, 1.22)
Софосбувир
↓ Cmax 0.95 (0.68, 1.33)
↑ AUC 1.30 (1.00, 1.69)
GS‑331007
↓ Cmax 0.73 (0.65, 0.83)
↔ AUC 1.04 (0.89, 1.22)
Рекомендации по совместному применению с препаратом Ледвир
Коррекция дозы Ледвир или метадона не требуется.
14. ИММУНОСУПРЕССАНТЫ
Циклоспоринg
Влияние на уровни лекарственных средств.
Среднее процентное изменение (90% доверительный интервал) для AUC, Cмакс, Cминa, b
Взаимодействие не изучалось.
Прогноз:
↑ ледипасвир
↔ циклоспорин
Циклоспорин (600 мг однократно)/софосбувир (400 мг однократно)h
Влияние на уровни лекарственных средств.
Среднее процентное изменение (90% доверительный интервал) для AUC, Cмакс, Cминa, b
Циклоспорин
↔ Cmax 1.06 (0.94, 1.18)
↔ AUC 0.98 (0.85, 1.14)
Софосбувир
↑ Cmax 2.54 (1.87, 3.45)
↑ AUC 4.53 (3.26, 6.30)
GS‑331007
↓ Cmax 0.60 (0.53, 0.69)
↔ AUC 1.04 (0.90, 1.20)
Рекомендации по совместному применению с препаратом Ледвир
Коррекция дозы Ледвира или циклоспорина не требуется.
Такролимус
Влияние на уровни лекарственных средств.
Среднее процентное изменение (90% доверительный интервал) для AUC, Cмакс, Cминa, b
Взаимодействие не изучалось.
Прогноз:
↔ ледипасвир
Такролимус (5 мг однократно)/софосбувир (400 мг однократно)h
Влияние на уровни лекарственных средств.
Среднее процентное изменение (90% доверительный интервал) для AUC, Cмакс, Cминa, b
Такролимус
↓ Cmax 0.73 (0.59, 0.90)
↑ AUC 1.09 (0.84, 1.40)
Софосбувир
↓ Cmax 0.97 (0.65, 1.43)
↑ AUC 1.13 (0.81, 1.57)
GS‑331007
↔ Cmax 0.97 (0.83, 1.14)
↔ AUC 1.00 (0.87, 1.13)
Рекомендации по совместному применению с препаратом Ледвир
Коррекция дозы Ледвира или такролимуса не требуется.
15. ОРАЛЬНЫЕ КОНТРАЦЕПТИВЫ
Норгестимат/этинилэстрадиол (норгестимат 0.180 мг/0.215 мг/0.25 мг /этинилэстрадиол 0.025 мг) /ледипасвир (90 мг один раз/сутки)d
Влияние на уровни лекарственных средств.
Среднее процентное изменение (90% доверительный интервал) для AUC, Cмакс, Cминa, b
Норелгестромин
↔ Cmax 1.02 (0.89, 1.16)
↔ AUC 1.03 (0.90, 1.18)
↔ Cmin 1.09 (0.91, 1.31)
Норгестрел
↔ Cmax 1.03 (0.87, 1.23)
↔ AUC 0.99 (0.82, 1.20)
↔ Cmin 1.00 (0.81, 1.23)
Этинилэстрадиол
↑ Cmax 1.40 (1.18, 1.66)
↔ AUC 1.20 (1.04, 1.39)
↔ Cmin 0.98 (0.79, 1.22)
Норгестимат/этинилэстрадиол (норгестимат 0.180 мг/0.215 мг/ 0.25 мг/этинилэстрадиол 0.025 мг)/софосбувир (400 мг один раз/сутки)d
Влияние на уровни лекарственных средств.
Среднее процентное изменение (90% доверительный интервал) для AUC, Cмакс, Cминa, b
Норелгестромин
↔ Cmax 1.07 (0.94, 1.22)
↔ AUC 1.06 (0.92, 1,21)
↔ Cmin 1.07 (0.89, 1.28)
Норгестрел
↔ Cmax 1.18 (0.99, 1.41)
↑AUC 1.19 (0.98, 1.45)
↑ Cmin 1.23 (1.00, 1.51)
Этинилэстрадиол
↔ Cmax 1.15 (0.97, 1.36)
↔ AUC 1.09 (0.94, 1.26)
↔ Cmin 0.99 (0.80, 1.23)
Рекомендации по совместному применению с препаратом Ледвир
Коррекция дозы оральных контрацептивов не требуется.
a. Среднее процентное соотношение (90% доверительный интервал) фармакокинетики совместно вводимого препарата с исследуемым лекарственным препаратом в отдельности или в комбинации. Отсутствие эффекта = 1.00.
b. Все исследования взаимодействия проводились у здоровых добровольцев.
c. Вводится так же, как Ледвир.
d. Отсутствие ограничений фармакокинетического взаимодействия составляет 70‑143%.
e. Эти препараты одного класса, где представляется возможным предвидеть подобные случаи взаимодействия.
f. Разделенное во времени (промежуток – 12 часов) введение комбинаций атазанавир/ритонавир + эмтрицитабин/тенофовира дизопроксила фумарат или дарунавир/ритонавир + эмтрицитабин/тенофовира дизопроксила фумарат и Ледвир дало аналогичные результаты.
g. Данное исследование было проведено при применении еще двух противовирусных препаратов прямого действия.
h. Пределы биоэквивалентности/эквивалентности составляют 80-125%.
Особые указания
Применение у пациентов с сахарным диабетом.
После начала лечения вирусного гепатита С противовирусными лекарственными средствами прямого действия, пациенты с сахарным диабетом могут испытывать облегчение контроля уровня глюкозы, что может привести к симптоматической гипогликемии. У пациентов с сахарным диабетом, которые начинают прием противовирусных препаратов прямого действия, необходимо более тщательно контролировать уровень содержания глюкозы в крови, особенно в течение первых трех месяцев, а также при необходимости откорректировать лечение диабета. Врача, назначающего терапию пациенту с сахарным диабетом, необходимо проинформировать о назначении противовирусных препаратов прямого действия.
Ледвир не следует применять одновременно с другими лекарственными средствами, содержащими софосбувир.
Различные типы генотипов
Рекомендованные схемы приема при различных генотипах вируса гепатита С.
Клинические данные в поддержку использования препарата Ледвир у пациентов, инфицированных вирусом гепатита С генотипа 3 ограничены. Данные об относительной эффективности 12‑недельной схемы лечения комбинацией препаратов ледипасвир/софосбувир + рибавирин по сравнению с 24‑недельной схемой лечения комбинацией софосбувир + рибавирин отсутствуют. Консервативный курс лечения в течение 24 недель рекомендуется для всех проходивших лечение пациентов с генотипом 3, а также для пациентов с генотипом 3 с осложнением в виде цирроза печени, не проходивших лечение.
Клинические данные в поддержку использования препарата Ледвир у пациентов с вирусом гепатита С генотипа 2 и 6 ограничены.
Тяжелая брадикардия и блокада сердца
Случаи тяжелой брадикардии и блокады сердца наблюдались при применении ледипасвира/софосбувира 90 мг/400 мг таблеток, покрытых пленочной оболочкой, одновременно с амиодароном с или без других лекарственных препаратов, которые, как известно могут понижать частоту сердечных сокращений. Механизм взаимодействия не установлен.
Одновременное применение амиодарона в сочетании с софосбувиром и противовирусными препаратами прямого действия (DAAs) ограничивается клиническим исследованием. Такие случаи потенциально опасны для жизни, поэтому амиодарон следует назначать в комбинации с ледипасвиром/софосбувиром таблетки 90 мг/400 мг, когда другие альтернативные противоаритмические препараты не переносятся пациентами или противопоказаны.
При необходимости одновременного применения амиодарона, рекомендуется строгий контроль за пациентами, начинающим прием препарата ледипасвир/софосбувир таблетки 90 мг/400 мг, покрытые пленочной оболочкой. Пациенты, входящие в группу высокого риска развития брадиартримии, должны находится на непрерывном контроле в течение 48 часов в условиях стационара.
Из-за длительного периода полувыведения амиодарона необходимо проводить соответствующий мониторинг у пациентов, которые прекратили прием амиодарон в течение последних нескольких месяцев, и начинающим лечение с ледипасвиром/софосбувиром таблетки 90 мг/400 мг, покрытые пленочной оболочкой.
Все пациенты, получающие лечение с ледипасвиром/софосбувиром таблетки 90 мг/400 мг, покрытые пленочной оболочкой в сочетании с амиодароном, с или без других препаратов, понижающих частоту сердечных сокращений, также должны быть предупреждены о симптомах проявления брадикардии и блокады сердца, и проинформированы о необходимости срочного обращения за медицинской помощью в случае проявления таких симптомов.
Лечение пациентов, получавших предварительную терапию от вируса гепатита С противовирусными препаратами прямого действия
В большинстве случаев у пациентов, которые не отреагировали на лечение комбинацией ледипасвир/софосбувир, наблюдались различные варианты резистент-мутации NS5A, что существенно снижало восприимчивость к ледипасвиру. Ограниченные данные показывают, что при долгосрочном перспективном наблюдении мутации NS5A не имеют обратного действия. В настоящее время данные, подтверждающие эффективность повторного курса лечения пациентов, которые не отреагировали на лечение комбинацией ледипасвир/софосбувир, с последующим добавлением ингибитора NS5A, отсутствуют. Также, на данный момент, нет данных, подтверждающих эффективность действия ингибиторов протеазы NS3/4А у пациентов, не отреагировавшие ранее на лечение, комплексным элементом которого был ингибитор протеазы NS3/4A. Поэтому для лечения вируса гепатита С таким пациентам, возможно, следует применять другие классы препаратов. Следовательно, необходимо рассмотреть более длительный курс лечения у пациентов с неопределенными последующими вариантами повторной терапии.
Нарушения функции почек
Для пациентов с легкой или умеренной степенью нарушения функции почек нет необходимости корректировать дозу препарата Ледвир. Безопасность Ледвира не оценивалась у больных с тяжелой степенью нарушения функции почек (расчетная скорость клубочковой фильтрации [eGFR] <30 мл/мин/1.73 м2) или с терминальной хронической почечной недостаточностью, требующей гемодиализа. Если препарат Ледвир используется в комбинации с рибавирином, см. также инструкцию по медицинскому применению рибавирина для пациентов с клиренсом креатинина CrCl <50 мл/мин.
Пациенты с декомпенсированным циррозом печени и/или пациенты, которые ожидают трансплантации печени или после трансплантации печени
Эффективность применения ледипасвира/софосбувира у пациентов, инфицированных ВГС генотипов 5 и 6, с декомпенсированным циррозом и (или) ожидающих или перенесших трансплантацию печени не изучена. Поэтому лечение препаратом Ледвир следует проводить, исходя из оценки потенциальной пользы и риска для каждого отдельного пациента.
Применение совместно с умеренными индукторами гликопротеина‑Р
Лекарственные средства, которые являются умеренными индукторами гликопротеина Р (Р-gp) в кишечнике (например, окскарбазепин), могут снизить концентрации ледипасвира и софосбувира в плазме, что может ослабить терапевтическое действие препарата Ледвир. Не следует применять такие лекарственные средства совместно с препаратом Ледвир.
Применение некоторых видов антиретровирусной терапии в лечении ВИЧ
Имеются данные о том, что препарат Ледвир увеличивал экспозицию тенофовира, особенно при совместном применении с препаратами для лечения ВИЧ, содержащими тенофовира дизопроксила фумарат и фармакокинетический усилитель (ритонавир или кобицистат). Данные о безопасности применения тенофовира дизопроксила фумарата на фоне Ледвир и фармакокинетического усилителя отсутствуют. Следует учитывать потенциальный риск и пользу, особенно это касается пациентов с повышенным риском нарушения функции почек, обусловленные одновременным приемом Ледвир и комбинированной таблетки в фиксированной дозе, содержащей элвитегравир/кобицистат/эмтрицитабин/ тенофовира дизопроксила фумарат, или тенофовира дизопроксила фумарат в сочетании с усиленным ингибитором протеазы ВИЧ (например, атазанавиром или дарунавиром). Следует контролировать состояние пациентов, получающих препарат Ледвир одновременно с элвитегравиром/кобицистатом/эмтрицитабином/ тенофовира дизопроксила фумаратом или тенофовира дизопроксила фумаратом в сочетании с усиленным ингибитором протеазы ВИЧ, на предмет проявления побочных действий, связанных с приемом тенофовира. Для ознакомления с рекомендациями по контролю функции почек см. инструкции по медицинскому применению лекарственных препаратов, в состав которых входят тенофовира дизопроксила фумарат, эмтрицитабин/тенофовира дизопроксила фумарат или элвитегравир/кобицистат/эмтрицитабин /тенофовира дизопроксила фумарат.
Применение с ингибиторами ГМГ‑КоА редуктазы
Совместное введение Ледвира и ингибиторов ГМГ‑КоА редуктазы (статинов) значительно увеличивает концентрации статина, что усиливает риск развития миопатии и рабдомиолиза.
Сочетанная инфекция вируса гепатита С/вируса гепатита В
Во время или после лечения противовирусными препаратами прямого действия зарегистрированы случаи реактивации вируса гепатита В (ВГВ), некоторые из которых приводили к смерти пациентов. Перед началом лечения следует выполнять скрининг всех пациентов на ВГВ. Пациенты, имеющие сочетанную инфекцию ВГВ/ВГС, имеют риск реактивации ВГВ, в связи с чем необходимо их мониторирование и ведение в соответствии с современными клиническими рекомендациями.
Дети
Препарат Ледвир не рекомендуется для применения у детей и подростков в возрасте до 12 лет, поскольку оценка безопасности и эффективности в данной группе не проводилась.
Вспомогательные вещества
Препарат Ледвир содержат лактозу. Следовательно, пациентам с редкими наследственными заболеваниями непереносимости галактозы, дефицитом лактазы Лаппа или мальабсорбцией глюкозы-галактозы не рекомендуется назначать лечение с данным лекарственным препаратом.
Фертильность, беременность и период лактации
Женщины детородного возраста/контрацепция у мужчин и женщин
Если препарат Ледвир используется в комбинации с рибавирином, следует соблюдать особую осторожность с целью предотвращения беременности у пациентов-женщин и у женщин, которые являются партнерами пациентов-мужчин. Исследование, в котором вводили рибавирин, показали значительное тератогенное и/или эмбриоцидное действие. Женщины детородного возраста или их партнеры-мужчины должны использовать эффективные способы контрацепции во время лечения и в течение определенного периода после завершения лечения. Соответствующие рекомендации и дополнительная информация содержатся в инструкции по применению рибавирина.
Беременность
Данные о применении ледипасвира, софосбувира или Ледвира у беременных женщин отсутствуют или ограничены (менее 300 исходов беременности).
Исследования не выявили непосредственного вредного токсического воздействия на репродуктивную функцию. Данные, полученные при введении ледипасвира или софосбувира у крыс и кроликов, указывают на отсутствие существенного влияния, на развитие плода. Тем не менее, полностью оценить предел экспозиции софосбувира у крыс по отношению к его воздействию на человека в рекомендованной клинической дозе не представляется возможным.
В качестве меры предосторожности желательно избегать применения препарата Ледвир во время беременности.
Кормление грудью
Данные о выделении ледипасвира или софосбувира и его метаболитов в грудное молоко отсутствуют.
Имеющиеся фармакокинетические данные исследований показали, что ледипасвир и метаболиты софосбувира выделяются в грудное молоко.
Невозможно исключить риск для новорожденных или младенцев. Таким образом, препарат Ледвир не следует применять во время грудного вскармливания.
Фертильность
Данные о влиянии препарата Ледвир на фертильность отсутствуют. Исследование не выявили негативного влияния ледипасвира или софосбувира на репродуктивную функцию.
Если рибавирин вводится совместно с Ледвиром, следует обратить внимание на противопоказания, связанные с применением рибавирина во время беременности и кормления грудью.
Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами
Препарат Ледвир (вводимый отдельно или в комбинации с рибавирином) не оказывает совсем или оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортным средством и работать с механизмами. Тем не менее, пациентам следует сообщить о том, что чувство усталости чаще проявлялось у пациентов, получавших комбинацию ледипасвир/софосбувир, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо.
Передозировка
При введении препарата какого-либо неблагоприятного воздействия не отмечалось при дозе ледипасвира 120 мг два раза в сутки в течение 10 дней и однократной дозе софосбувира 1200 мг. Влияние более высоких доз неизвестно.
Специфического антидота для лечения передозировки препаратом Ледвир нет. В случае передозировки следует контролировать состояние пациента на предмет выявления признаков интоксикации. Лечение передозировки препаратом Ледвир состоит из общих поддерживающих мероприятий, включая контроль физиологических показателей, а также наблюдение за клиническим состоянием пациента. Гемодиализ, скорее всего, не приведет к значимому выведению ледипасвира, поскольку он достаточно сильно сцеплен с белками плазмы. Гемодиализ может способствовать эффективному выведению доминирующего циркулирующего метаболита софосбувира, GS‑331007 (коэффициент очищения 53%).
Форма выпуска и упаковка
По 28 таблеток помещают во флакон из голубого полиэтилена высокой плотности, с закручивающейся крышкой из непрозрачного голубого полипропилена с алюминиевой мембраной, уплотнительным комком ваты и осушителем из силикагеля.
По одному флакону вместе с инструкцией по медицинскому применению на казахском и русском языках вкладывают в пачку из картона.
Условия хранения
Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 30 °С.
Хранить в недоступном для детей месте!
Срок хранения
2 года
Не применять по истечении срока годности!
Условия отпуска из аптек
По рецепту
Производитель
Майлан Лабораториз Лимитед,
F-4, F-12, МИДК, Малегаон, Синнар, IN - 422 113, Индия
Произведено по лицензии Гилеад Сайенсиз Айелэнд Юси.
Держатель регистрационного удостоверения
Майлан Лабораториз Лимитед, Хайдерабад, Индия
Наименование, адрес и контактные данные (телефон, факс, электронная почта) организации на территории Республики Казахстан, принимающей претензии (предложения) по качеству лекарственных средств от потребителей и ответственной за пострегистрационное наблюдение за безопасностью лекарственного средств:
Представительство «МЕДА Фармасьютикалз Швейцария ГмбХ» в Республике Казахстан: г. Алматы, пр. Достык 97, офис 8, тел. 264-17-94, тел./факс 264-17-71
Адрес электронной почты: info.safety@meda-cis.com
Если Вам стали известны какие-либо нежелательные реакции, связанные с применением продукта компании, в т. ч. применением во время беременности или кормления грудью, либо возникшие в результате медицинских ошибок, неправильного применения, злоупотребления, передозировки, применения не по показаниям или вследствие влияния, связанного с профессиональной и непрофессиональной деятельностью, подозреваемой передачей инфекционного агента или отсутствием эффективности, а также ассоциируемые с дефектом качества, необходимо сообщить об этом лицу, ответственному за фармаконадзор, по электронному адресу info.safety@meda-cis.com.