Левофолик

• русский
• қазақша

• Скачать инструкцию медикамента

Торговое название

Левофолик

Международное непатентованное название

Нет

Лекарственная форма

Раствор для инъекций или инфузий 50 мг/мл 1мл (50 мг), 4 мл (200 мг),

9 мл (450 мг)

Состав

1 мл препарата содержит:

активное вещество - динатрия левофолинат 54,65 мг (эквивалентно кислоте левофолиниевой 50 мг)

вспомогательные вещества: 5М раствор натрия гидроксида, 1М раствор кислоты хлороводородной, вода для инъекций

Описание

Прозрачный, от слегка желтоватого до желтого цвета раствор, не содержащий посторонних видимых частиц

Фармакотерапевтическая группа

Прочие лекарственные препараты. Препараты, снижающие токсичность цитотоксической терапии

Код АТХ V03АF

Фармакологические свойства

Фармакокинетика

Динатрия левофолинат биоэквивалентен левофолинату кальция, также как рацемату динатрия фолината в отношении плазменных концентраций левофолиниевой кислоты и основного активного метаболита – 5-метилтетрагидрофолиевой кислоты после внутривенного назначения активного изомера той же молярной дозы.

Распределение

Около 27% левофолиниевой кислоты связывается с белками. Объем распределения составляет около 17,5 литров.

Выведение

Активный изомер левофолиниевой кислоты (1-5-формилтетрагидрофолиевая кислота) быстро метаболизируется в 5-метилтетрагидрофолиевую кислоту в печени. Считается, что данное преобразование осуществляется без участия дигидрофолатредуктазы. Около 20% введенной внутривенно дозы выделяется в неизмененном виде (левофолиниевая кислота) с мочой. Клиренс левофолиниевой кислоты составляет около 205 мл/мин. После внутривенного введения период полувыведения левофолиниевой кислоты и ее активного метаболита 5-метилтетрагидрофолиевой кислоты составляет 0,5 часа и 6,5 часов соответственно.

Фармакодинамика

Фолиниевая кислота является формиловым производным тетрагидрофолиевой кислоты, то есть активной формой фолиевой кислоты. Левофолиниевая кислота - это биологически активный L-изомер рацемической формы фолиниевой кислоты, задействованный в различных метаболических процессах, включая, синтез пуринов, синтез пиримидин нуклеотидов и аминокислотный метаболизм.

Левофолиниевая кислота часто применяется для снижения токсичности и противодействия нежелательным эффектам антагонистов фолиевой кислоты, подобных метотрексату. Левофолиниевая кислота использует тот же способ транспортирования в клетку, что и антагонисты фолиевой кислоты, и конкурирует с ними за данный транспорт, тем самым способствуя их выведению. Она также защищает клетки от эффектов антагонистов фолиевой кислоты за счет пополнения пониженного резерва фолиевой кислоты в организме. Метаболизм левофолиниевой кислоты не требует участия фермента дигидрофолатредуктазы. Таким образом, левофолиниевая кислота служит источником Н4-фолатов, может обходить вызванную антагонистами фолиевой кислоты блокаду дигидрофолатредуктазы и обеспечивает источник различных ко-энзимных форм фолиевой кислоты.

Биохимическое обоснование комбинированной терапии динатрия левофолинатом и 5-фторурацилом:

5-фторурацил может ингибировать синтез ДНК посредством присоединения к ферменту тимидилатсинтетазе. Комбинация динатрия фолината и фторурацила имеет своим следствием формирование стабильного тройного комплекса, включающего тимидилатсинтетазу, 5-фтордеоксиуридинмонофосфат и 5,10-метенилтетрагидрофолат. Это ведет к расширенной блокаде тимидилатсинтетазы с углублением ингибиции биосинтеза ДНК, а в результате – к увеличившейся цитотоксичности в сравнении с монотерапией 5-фторурацилом.

Показания к применению

- для уменьшения токсичности и купирования действия антагонистов фолиевой кислоты, таких как метотрексат, в ходе цитотоксической терапии и при передозировке у взрослых и детей

- для комбинирования с 5-фторурацилом при цитотоксической терапии колоректального рака

Способ применения и дозы:

Внутривенно струйно в неразведенном виде или внутривенно инфузионно после разведения 0,9% раствором натрия хлорида или 5% раствором глюкозы.

Не вводить интратекально.

Динатрия левофолинат в комбинации с 5-фторурацилом при цитотоксической терапии

Назначать комбинированную терапию динатрия левофолинатом и 5-фторурацилом может врач, имеющий опыт комбинирования фолинатов с 5-фторурацилом при цитотоксической терапии.

Применяются различные режимы терапии с использованием различных доз препарата:

Двухнедельный режим: 100 мг/м² левофолиниевой кислоты (эквивалентно 109,3 мг/м² динатрия левофолината) посредством внутривенной инфузии продолжительностью более 2 часов с последующим введением болюса 5-фторурацила из расчета 400 мг/м² и 22-х-часовая инфузия 5-фторурацила (600 мг/м²) в течение 2-х последующих дней каждые 2 недели в 1-й и 2-й дни.

Недельный режим: 10 мг/м² левофолиниевой кислоты (эквивалентно 10,93 мг/м² динатрия левофолината) посредством болюсной внутривенной инъекции или от 100 до 250 мг/м² левофолиниевой кислоты (эквивалентно от 109,3 мг/м² до 273,25 мг/м² динатрия левофолината) внутривенно инфузионно в течение периода свыше 2-х часов в сочетании с внутривенной болюсной инъекцией 5-фторурацила в середине или конце инфузии динатрия левофолината.

Месячный режим: 10 мг/м² левофолиниевой кислоты (эквивалентно 10,93 мг/м² динатрия левофолината) посредством болюсной внутривенной инъекции или от 100 до 250 мг/м² левофолиниевой кислоты (эквивалентно от 109,3 мг/м² до 273,25 мг/м² динатрия левофолината) внутривенно инфузионно в течение 2-х часов, с последующим немедленным болюсным введением 425 или 370 мг/м² 5-фторурацила в течение последующих 5 дней.

Для комбинированной терапии с 5-фторурацилом модификации дозирования 5-фторурацила и продолжительность свободного от лечения интервала определяются состоянием пациента, клиническим ответом и дозировкой, ограничивающей токсичность, как указывается в инструкции по медицинскому применению 5-фторурацила. Снижение дозировки динатрия левофолината не требуется.

Вышеуказанные режимы используются у взрослых и пожилых людей при терапии местнораспространенного или метастатического колоректального рака. Количество повторных курсов определяется лечащим врачом. Информация о применении данных комбинаций у детей отсутствует.

Использование динатрия левофолината для снижения токсичности при терапии метотрексатом

Динатрия левофолинат в качестве средства, предупреждающего токсические эффекты метотрексата, может использоваться у взрослых, пожилых и детей.

Назначение динатрия левофолината обязательно, когда метотрексат назначается в дозах, превышающих 500 мг/м² поверхности тела, и должно быть рассмотрено при лечении дозами в пределах 100-500 мг/м² поверхности тела.

Доза и продолжительность терапии динатрия левофолинатом зависят от способа введения и дозирования метотрексата, возникновения токсических симптомов и индивидуальной экскреции метотрексата. Как правило, первая доза левофолиниевой кислоты составляет 7,5 мг (3-6 мг/м²) и употребляется в пределах 12-24 часов (24 часа – самое позднее) после начала инфузии метотрексата. Та же доза назначается каждые 6 часов на протяжении периода в 72 часа. После введения нескольких доз парентерально далее лечение может осуществляться путем приема внутрь.

В дополнение к назначению левофолиниевой кислоты важны и другие меры по обеспечению быстрой экскреции метотрексата.

Эти меры включают:

а. Ощелачивание мочи с увеличением рН мочи свыше 7,0 до начала инфузии метотрексата (для увеличения растворимости метотрексата и его метаболитов)

б. Контроль за объемом выводимой жидкости (мочи) не менее 1800-2200 см3/м²/24 часа посредством увеличения введения жидкости внутрь и внутривенно во 2, 3 и 4 дни после терапии метотрексатом.

с. Концентрация метотрексата в плазме, азот мочевины крови и креатинин должны измеряться по дням 2, 3 и 4.

Данные меры должны продолжаться до тех пор, пока уровень метотрексата в плазме снизится не менее чем до 10-7 моль (0,1мкмоль).

Замедленная экскреция метотрексата отмечается у некоторых пациентов. Это может быть вызвано патологическим накоплением жидкости в организме (например, при асцитах или плевральных выпотах), почечной недостаточностью или недостаточной гидратацией, а также назначением НПВП. В связи с этими обстоятельствами могут быть назначены более высокие дозы левофолиниевой кислоты или продленный курс терапии. У пациентов с замедленной элиминацией метотрексата на ранних этапах вероятно развитие обратимой почечной недостаточности.

Спустя 48 часов от начала инфузии метотрексата должен замеряться остаточный уровень метотрексата в крови. Если данный уровень ниже 0,5 мкмоль/л, дозировки динатрия левофолината должны быть адаптированы согласно следующей таблице:

Побочные действия

Частота:

Очень часто (≥ 1/10)

Часто (≥1/100 – 1/10)

Нечасто (≥1/1000  1/100)

Редко (≥1/10000 -  1/1000)

Очень редко (1/10000)

Нечасто:

- лихорадка

Редко:

- бессонница, тревога и депрессия при приеме больших доз

- желудочно-кишечные расстройства при приеме больших доз

- увеличение частоты эпилептических припадков

Очень редко:

- аллергические реакции до анафилактических и уртикарных проявлений

Комбинированная терапия с 5-фторурацилом

В целом, безопасность терапии определяется режимом применения 5-фторурацила вследствие усиления динатрия левофолинатом токсических эффектов 5-фторурацила.

Месячный режим:

Очень часто:

- тошнота и рвота

- мукозиты вплоть до очень тяжелых

Усиления других токсических эффектов 5-фторурацила (например, нейротоксичности) не отмечалось.

Недельный режим:

Очень часто:

- тяжелые диарея и дегидратация, ведущие к госпитализации и даже смерти

Противопоказания

- гиперчувствительность к динатрия левофолинату или к любому другому из компонентов, входящих в состав препарата.

- пернициозная (злокачественная) анемия или другие анемии, обусловленные дефицитом цианокобаламина (витамина В12)

С осторожностью препарат назначается при:

- эпилепсии

- нарушении функции почек

Комбинация динатрия левофолината с 5-фторурацилом противопоказана при:

- наличии противопоказаний к 5-фторурацилу

- тяжелой диарее

- при беременности и кормлении грудью

Лекарственные взаимодействия

Динатрия левофолинат является антидотом по отношению к антагонистам фолиевой кислоты, например, к метотрексату. Вводимый после приема метотрексата динатрия левофолинат в избыточной дозе может привести к снижению терапевтического эффекта метотрексата.

Когда динатрия левофолинат назначается совместно с препаратами-антагонистами фолиевой кислоты (например, ко-тримоксазол, пириметамин) терапевтический эффект последних может быть как снижен, так и полностью устранен.

Совместное применение динатрия левофолината противодействует антинео- пластическому эффекту метотрексата и увеличивает цитотоксическое действие 5-фторурацила.

Диареи с угрозой для жизни отмечались при одновременном назначении 600 мг/м² 5-фторурацила (внутривенно болюсно один раз в неделю) и динатрия левофолината. Когда динатрия левофолинат и 5-фторурацил используются в комбинации, доза 5-фторурацила должна быть меньше, чем при использовании 5-фторурацила в режиме монотерапии.

Динатрия левофолинат может снижать эффективность противосудорожных препаратов: фенобарбитала, примидона, фенитоина и сукцинамида, что может увеличить частоту развития судорожных припадков (снижение в плазме крови уровней энзиматических индукторов противоэпилептических средств может наблюдаться вследствие усиления печеночного метаболизма, т.к. фолаты являются одним из ко-факторов последнего).

Особые указания

Общие

Динатрия левофолинат следует использовать с метотрексатом или 5-фторурацилом только под прямым наблюдением врача, имеющего опыт работы с противоопухолевыми химиотерапевтическими препаратами.

Лечение левофолиниевой кислотой может маскировать проявления злокачественной анемии и других анемий вследствие дефицита витамина В12.

Многие цитотоксические медицинские препараты – прямые или непрямые ингибиторы синтеза ДНК – ведут к развитию макроцитоза (гидроксикарбамид, цитарабин, меркаптопурин, тиогуанин). Подобный макроцитоз не должен лечиться с помощью левофолиниевой кислоты.

Пациенты с эпилепсией

У пациентов с эпилепсией, получающих лечение фенобарбиталом, фенитоином, примидоном, отмечается увеличенный риск развития судорожных припадков вследствие снижения концентрации противоэпилептических препаратов в сыворотке крови. Рекомендовано клиническое наблюдение, по возможности, мониторирование плазменных концентраций и, если необходимо, адаптация дозы противосудорожных препаратов на время назначения и после прекращения курса лечения динатрия левофолинатом.

Левофолиниевая кислота / 5-фторурацил

При комбинированном применении с 5-фторурацилом профиль токсичности 5-фторурацила может быть изменен и увеличен при помощи динатрия левофолината. Наиболее частые проявления включают лейкопению, мукозит, стоматит и/или диарею, что может привести к ограничению дозы. При комбинированном использовании динатрия левофолината и 5-фторурацила доза 5-фторурацила в случаях токсичности может быть уменьшена значительнее, чем при применении одного 5-фторурацила. Признаки гастроинтестинальной токсичности наблюдаются более часто и могут быть более тяжелыми и даже угрожающими жизни (особенно, стоматит и диарея). В тяжелых случаях отменяются 5-фторурацил и динатрия левофолинат и назначается симптоматическая внутривенная терапия. Комбинированная терапия 5-фторурацилом и динатрия левофолинатом не должна ни начинаться, ни продолжаться у пациентов с симптомами гастроинтестинальной токсичности независимо от их степени тяжести до полного исчезновения всех указанных симптомов.

Поскольку диарея может быть признаком гастроинтестинальной токсичности пациенты с диареей должны тщательно наблюдаться до полного исчезновения всех симптомов, поскольку быстрое нарастание симптоматики может привести к смерти. Если диарея и/или стоматит появились, рекомендуется снижение дозы 5-фторурацила до полного исчезновения симптомов. Токсические эффекты, главным образом, отмечаются у пожилых людей и пациентов с плохим общим состоянием здоровья, поэтому указанная группа во время терапии должна наблюдаться с особой тщательностью.

Все пациенты должны быть инструктированы о необходимости немедленно связаться с лечащим врачом в случае развития стоматита (в т.ч небольших и умеренных изъязвлений) и/или диареи (водянистый стул или усиление моторики кишечника) дважды в день.

Левофолиниевая кислота / метотрексат

Динатрия левофолинат не должен назначаться одновременно с антинеопластическими препаратами - антагонистами фолиевой кислоты (такими как метотрексат) с целью модификации или устранения клинических признаков токсичности, поскольку терапевтический эффект антагонистов может быть сведен к нулю, за исключением случаев передозировки антагонистами фолиевой кислоты.

Случайная передозировка антагонистами фолиевой кислоты, подобными метотрексату, должна лечиться немедленно как неотложное состояние. По мере увеличения временного интервала между введением метотрексата и терапией с помощью динатрия левофолината эффективность последнего в плане купирования признаков токсичности снижается. Мониторирование концентрации метотрексата в сыворотке важно для подбора оптимальной дозы и продолжительности терапии динатрия левофолинатом. Динатрия левофолинат не оказывает влияния на негематологические проявления токсического действия метотрексата, такие как нефротоксичность вследствие преципитации препарата и/или его метаболитов в почках. У пациентов, обнаруживших замедленную элиминацию метотрексата в начале терапии, вероятно развитие обратимой почечной недостаточности и всех других проявлений метотрексат-ассоциированной токсичности. Наличие уже существовавшей или индуцированной метотрексатом почечной недостаточности потенциально ассоциируется с замедленной экскрецией метотрексата и может увеличить необходимость в применении более высоких доз или более продолжительном применении левофолиниевой кислоты.

Чрезмерные дозы левофолиниевой кислоты должны избегаться, поскольку это может ухудшить противоопухолевую активность метотрексата, особенно при опухолях центральной нервной системы, где левофолиниевая кислота накапливается в результате повторных курсов.

Применение во время беременности и лактации

Динатрия левофолинат не оказывает тератогенного действия и самостоятельно (вне комбинаций с другими препаратами) может быть использован у беременных и кормящих женщин при необходимости. Если беременная женщина получает метотрексат, то нет никаких ограничений при использовании динатрия левофолината с целью коррекции токсических эффектов метотрексата. Комбинированная терапия динатрия левофолинатом и 5-фторурацилом беременным и кормящим женщинам не назначается. Перед началом применения метотрексата или 5-фторурацила кормящие женщины должны прекратить грудное вскармливание.

Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять транспортным средством и потенциально опасными механизмами

Не влияет на способность управлять автотранспортом и потенциально опасными механизмами.

Передозировка

Не было описано каких-либо клинических проявлений у пациентов, принявших большую рекомендованной дозу динатрия левофолината.

Специфического антидота не существует.

При лечении метотрексатом передозировка динатрия левофолината может привести к снижению терапевтического эффекта метотрексата.

В случае передозировки при комбинированной терапии 5-фторурацилом и раствором для инъекций или инфузий левофолиниевой кислоты 50 мг/мл применяются меры, показанные при передозировке 5-фторурацила.

Форма выпуска и упаковка

По 1 мл, 4 мл или 9 мл препарата в стеклянный флакон из бесцветного стекла, укупоренный бромбутиловой пробкой и обжатый алюминиевым колпачком с защитной крышкой.

По 1 флакону вместе с инструкцией по медицинскому применению на государственном и русском языках помещают в коробку из картона.

Условия хранения

При температуре от 2 ºС до 8 ºС в защищенном от света месте.

Хранить в недоступном для детей месте!

Срок хранения

3 года.

После вскрытия флакона хранить не более 24 ч при температуре от 2 ºС до 8 ºС в защищенном от света месте.

Условия отпуска из аптек

По рецепту

Производитель

ИДТ Биологика ГмбХ, Дессау-Росслау, Германия

Владелец регистрационного удостоверения и упаковщик

медак ГмбХ, Германия

Адрес организации, принимающей на территории Республики Казахстан претензии от потребителей по качеству продукции:

ТОО «Сhemothera» (Хемотера), Алматы, 050060, пр. Гагарина 258 В, бизнес центр «Азия», офис 318, телефон, факс: +7 7273962037, эл.адрес: a.tushakova@medac.de