Левофолик

• русский
• қазақша

• Скачать инструкцию медикамента

Саудалық атауы

Левофолик

Халықаралық патенттелмеген атауы

Жоқ

Дәрілік түрі

Инъекцияға немесе инфузияға арналған 50 мг/мл 1мл (50 мг), 4 мл (200 мг), 9 мл (450 мг) ерітінді

Құрамы

1 мл препараттың құрамында

белсенді зат - 54,65 мг динатрий левофолинаты (50 мг левофолиний қышқылына баламалы)

қосымша заттар: 5М натрий гидроксидінің ерітіндісі, 1М хлорсутек қышқылының ерітіндісі, инъекцияға арналған су

Сипаттамасы

Мөлдір, сәл сарғыштан сары түстіге дейінгі ерітінді, құрамында көзге көрінетін бөгде бөлшектер жоқ

Фармакотерапиялық тобы

Басқа да дәрілік препараттар. Цитоуытты емнің уыттылығын төмендететін препараттар

АТХ коды V03АF

Фармакологиялық қасиеттері

Фармакокинетикасы

Динатрий левофолинаты, левофолин қышқылы мен негізгі белсенді метаболиті – 5-метилтетрагидрофолий қышқылының белсенді изомерін тура сондай молярлық дозада көктамыр ішіне тағайындағаннан кейінгі плазмадағы концентрацияларына қатысты динатрий фолинатының рацематына баламалылығы сияқты кальций левофолинатына биобаламалы.

Таралуы

Левофолиний қышқылының 27%-ға жуығы ақуыздармен байланысады. Таралу көлемі 17,5 литрге жуықты құрайды.

Шығарылуы

Левофолиний қышқылының белсенді изомері (1-5-формилтетрагидрофолий қышқылы) бауырда 5-метилтетрагидрофолий қышқылына белсенді түрде метаболизденеді. Бұл өзгеріс дигидрофолатредуктазаның қатысуынсыз жүзеге асады деп есептеледі. Енгізілген дозаның 20%-ға жуығы өзгермеген күйінде (левофолиний қышқылы) несеппен бөлініп шығады. Левофолиний қышқылының клиренсі минутына 205 мл-ге жуықты құрайды. Көктамыр ішіне енгізгеннен кейін левофолиний қышқылы мен оның белсенді метаболиті 5-метилтетрагидрофолий қышқылының жартылай шығарылу кезеңі сәйкесінше 0,5 сағатты және 6,5 сағатты құрайды.

Фармакодинамикасы

Фолиний қышқылы тетрагидрофолий қышқылының формилді туындысы, яғни фолий қышқылының белсенді түрі болып табылады. Левофолиний қышқылы – бұл пуриндер синтезін, пиримидин нуклеотидтерінің синтезін және аминқышқылды метаболизмді қоса, түрлі метаболизмдік үдерістерге қатысатын фолиний қышқылының рацемиялық түрінің биологиялық белсенді L-изомері.

Левофолиний қышқылы метотрексат сияқты фолий қышқылының антагонистерінің уыттылығын төмендету және жағымсыз әсерлеріне қарсы әрекет ету үшін жиі қолданылады. Левофолиний қышқылы жасушаға тасымалданудың тура фолий қышқылының антагонистері сияқты тәсілін пайдаланады және олармен осы тасымал үшін бәсекелеседі, сол арқылы олардың шығарылуына мүмкіндік береді. Сондай-ақ ол организмдегі фолий қышқылының төмендеген қорының орнын толтыру есебінен жасушаларды фолий қышқылының антагонистерінің әсерінен қорғайды. Левофолиний қышқылының метаболизмі дигидрофолатредуктаза ферментінің қатысуын қажет етпейді. Осылайша, левофолиний қышқылы Н4-фолаттар көзінің қызметін атқарады, фолий қышқылының антагонистері туғызған дигидрофолатредуктаза бөгелісін айналып өтеді және фолий қышқылының алуан ко-энзимдік түрінің көзін қамтамасыз етеді.

Динатрий левофолинатымен және 5-фторурацилмен біріктірілген емнің биохимиялық негіздемесі:

5-фторурацил тимидилатсинтетаза ферментіне қосылу арқылы ДНҚ синтезін тежеуі мүмкін. Динатрий фолинаты мен фторурацилдің біріктірілімі өзінен кейін тимидилатсинтетаза, 5-фтордеоксиуридинмонофосфат және 5,10-метенилтетрагидрофолаттан тұратын тұрақты үштік кешен түзеді. Бұл ДНҚ биосинтезінің тежелуін тереңдете түсіп, тимидилатсинтетаза блокадасының кеңеюіне, ал нәтижесінде – 5-фторурацил монотерапиясымен салыстырғанда цитоуыттылығының артуына әкеледі.

Қолданылуы

- цитоуыттық ем барысында және ересектер мен балалардағы артық дозалану кезінде метотрексат сияқты фолий қышқылы антагонистерінің уыттылығын азайту және әсерін басу үшін

- колоректальді обырды цитоуыттық емдеу кезінде 5-фторурацилмен біріктіру үшін

Қолдану тәсілі мен дозалары:

Көктамыр ішіне сұйылтылмаған күйінде сорғалатып немесе көктамыр ішіне 0,9% натрий хлоридінің ерітіндісімен немесе 5% глюкоза ерітіндісімен сұйылтқаннан кейін инфузиялық жолмен.

Интратекальді енгізуге болмайды.

Цитоуыттық ем кезінде 5-фторурацилмен біріктірілген динатрий левофолинаты

Динатрий левофолинаты және 5-фторурацил біріктірілімімен емдеуді цитоуыттық ем кезінде фолинаттарды 5-фторурацилмен біріктіру тәжірибесі бар дәрігер тағайындай алады.

Препараттың түрлі дозаларын қолдана отырып, емдеудің түрлі режимдері қолданылады:

Екі апталық режимі: 100 мг/м² левофолиний қышқылын (109,3 мг/м² динатрий левофолинатына баламалы) ұзақтығы 2 сағаттан асатын көктамырішілік инфузия арқылы, әрі қарай 400 мг/м² есебінен 5-фторурацил болюсін енгізе отырып және 5-фторурацилдің 22 сағаттық инфузиясы (600 мг/м²) қатарынан 2 күн бойы әр 2 аптаның 1-інші және 2-інші күндері.

Апталық режимі: 10 мг/м² левофолиний қышқылы (10,93 мг/м² динатрий левофолинатына баламалы) болюстік көктамырішілік инъекция арқылы немесе 100-ден 250 мг/м² дейін левофолиний қышқылын (109,3 мг/м²-ден 273,25 мг/м² дейінгі динатрий левофолинатына баламалы) көктамыр ішіне инфузиялық жолмен 2 сағаттан астам уақыт бойы 5-фторурацилдің көктамырішілік болюстік инъекциясымен біріктіре отырып, динатрий левофолинаты инфузиясының ортасында немесе аяғында.

Айлық режимі: 10 мг/м² левофолиний қышқылын (10,93 мг/м² динатрий левофолинатына баламалы) болюстік көктамырішілік инъекция арқылы немесе 100-ден 250 мг/м² дейін левофолиний қышқылын (109,3 мг/м²-ден 273,25 мг/м² дейін динатрий левофолинатына баламалы) көктамыр ішіне инфузиялық жолмен 2 сағат бойы, әрі қарай келесі 5 күн бойы 425 немесе 370 мг/м² 5-фторурацилді болюстік инъекция түрінде дереу енгізу.

5-фторурацилмен біріктірілген ем үшін, 5-фторурацил дозасының модификациялары және емдеуден бос аралығының ұзақтығы препарат бойынша 5-фторурацилге берілген нұсқаулықта көрсетілгендей, емделушінің жағдайымен, клиникалық жауаппен және уыттылықты шектейтін дозасымен анықталады. Динатрий левофолинатының дозасын төмендету қажет емес.

Жоғарыда аталған режимдер ересектерде және егде жастағыларда жергілікті таралған немесе метастаздық колоректальді обырды емдеу кезінде пайдаланылады. Қайталау курстарының санын емдеуші дәрігер белгілейді. Осы біріктірілімдердің балаларда қолданылуы жөнінде ақпарат жоқ.

Метотрексатпен емдеу кезінде динатрий левофолинатын уыттылықты төмендету үшін пайдалану

Динатрий левофолинатын метотрексаттың уытты әсерлерінің алдын алатын дәрі ретінде ересектерге, егде жастағыларға және балаларға пайдалануға болады.

Метотрексат дене беткейінің әр м² шаққанда 500 мг-ден асатын дозаларда тағайындалғанда, динатрий левофолинатын міндетті түрде тағайындау керек және дене беткейінің әр м² шаққанда 100-500 мг шегіндегі дозалармен емдеуде қарастырылуы тиіс.

Динатрий левофолинатымен емдеу дозасы мен ұзақтығы емдеу тәсіліне және метотрексаттың дозасына, метотрексаттың уытты симптомдары мен жекелей шығарылуына тәуелді. Әдеттегідей, левофолиний қышқылының бірінші дозасы 7,5 мг (3-6 мг/м²) құрайды және метотрексат инфузиясы басталғаннан кейін 12 -24 сағат шегінде (24 сағат – ең кештеуі) қолданылады. Тура сол доза 72 сағат кезең бойына әр 6 сағат сайын тағайындалады. Бірнеше дозаларын парентеральді енгізгеннен кейін әрі қарай емдеуді ішке қабылдау арқылы жүзеге асыруға болады.

Левофолиний қышқылын тағайындауға қосымша ретінде метотрексаттың жылдам шығарылуын қамтамасыз ететін басқа шаралар да маңызды.

Бұл шараларға мыналар жатады:

а. Метотрексат инфузиясы басталғанға дейін несептегі рН 7,0-ден астам арттыру арқылы несепті сілтілендіру (метотрексат пен оның метаболиттерінің ерігіштігін арттыру үшін)

б. Шығарылатын сұйықтық (несеп) көлемінің кемінде 1800-2200 см3/м²/24 сағат болуын сұйықтықты ішке немесе метотрексатпен емдеуден кейінгі 2, 3 және 4-күндері көктамыр ішіне енгізуді арттыру арқылы бақылау.

с. Метотрексаттың плазмадағы концентрациясы, қандағы мочевина азоты және креатинин 2, 3 және 4-күндері өлшенуі тиіс.

Бұл шаралар метотрексаттың плазмадағы деңгейі кемінде 10-7 мольге (0,1мкмоль) дейін төмендегенше жалғастырылуы тиіс.

Метотрексаттың баяу шығарылуы кейбір емделушілерде байқалады. Бұл организмде сұйықтықтың патологиялық жинақталуынан (мысалы, асциттер немесе плевралық жалқықтарда), бүйрек функциясының жеткіліксіздігінен немесе гидратация жеткіліксіздігінен, сондай-ақ ҚҚСП тағайындалуынан туындауы мүмкін. Осы жағдайларға байланысты левофолиний қышқылының жоғарырақ дозалары немесе ұзартылған емдеу курсын тағайындауға болады. Бастапқы сатыларда метотрексаттың шығарылуы баяулаған емделушілерде бүйрек функциясының қайтымды жеткіліксіздігі дамуы ықтимал.

Метотрексат инфузиясы басталғаннан кейін 48 сағат өткен соң метотрексаттың қандағы қалдығының деңгейі өлшенуі тиіс. Егер бұл деңгей 0,5 мкмоль/л-ден төмен болса, динатрий левофолинатының дозалары төмендегі кестеге сәйкес бейімделуі тиіс:

Жағымсыз әсерлері

Жиілігі:

Өте жиі (≥ 1/10)

Жиі (≥1/100 – 1/10)

Жиі емес (≥1/1000  1/100)

Сирек (≥1/10000 -  1/1000)

Өте сирек (1/10000)

Жиі емес:

- қызба

Сирек:

- жоғары дозаларын қабылдағанда ұйқысыздық, үрей және депрессия

- жоғары дозаларын қабылдағанда асқазан-ішек бұзылыстары

- эпилепсия ұстамалары жиілігінің артуы

Өте сирек:

- анафилактикалық және уртикарлық көріністерге дейінгі аллергиялық реакциялар

5-фторурацилмен біріктірілген ем

Тұтас алғанда, динатрий левофолинатының 5-фторурацилдің уытты әсерлерін күшейтуі салдарынан емдеудің қауіпсіздігі 5-фторурацилді қолдану режимімен анықталады.

Айлық режимі:

Өте жиі:

- жүректің айнуы және құсу

- өте ауыр жағдайларға дейінгі мукозиттер

5-фторурацилдің басқа уытты әсерлерінің күшеюі (мысалы, нейроуыттылық) байқалмаған.

Апталық режим:

Өте жиі:

- ауруханаға жатқызуға және тіпті өлімге әкеп соғатын ауыр диарея және дегидратация

Қолдануға болмайтын жағдайлар

- динатрий левофолинатына немесе препарат құрамына кіретін кез-келген басқа компонентке аса жоғары сезімталдық.

- пернициоздық (қатерлі) анемия немесе цианокобаламин (В12 витамині) тапшылығынан болған басқа да анемиялар

Препаратты сақтықпен тағайындайды:

- эпилепсияда

- бүйрек функциясының бұзылуларында

Динатрий левофолинатының 5-фторурацилмен біріктірілімін мыналарда қолдануға болмайды:

- 5-фторурацилге қарсы көрсетілімдердің болуы

- ауыр диарея

- жүктілік және бала емізу кезеңі

Дәрілермен өзара әрекеттесуі

Динатрий левофолинаты фолий қышқылының антагонистеріне, мысалы, метотрексатқа қатысты у қайтарғы болып табылады. Метотрексатты қабылдағаннан кейін шамадан тыс дозада енгізілген динатрий левофолинаты метотрексаттың емдік әсерінің төмендеуіне әкелуі мүмкін.

Динатрий левофолинаты фолий қышқылының антагонист препараттарымен (мысалы, ко-тримоксазол, пириметамин) бірге тағайындалғанда соңғыларының емдік әсері төмендеуі де, толығымен жойылуы да мүмкін.

Динатрий левофолинатын бірге қолдану метотрексаттың антинеопластикалық әсеріне қарсы әсер етеді және 5-фторурацилдің цитоуытты әсерін арттырады.

Өмірге қауіп төндіретін диареялар 600 мг/м² 5-фторурацил (аптасына бір рет көктамыр ішіне болюсті түрде) мен динатрий левофолинатын бір мезгілде тағайындағанда байқалған. Динатрий левофолинаты мен 5-фторурацил біріктіріліп пайдаланылған кезде, 5-фторурацилдің дозасы 5-фторурацилді монотерапия режимінде пайдаланғандағыға қарағанда азырақ болуы тиіс.

Динатрий левофолинаты құрысуға қарсы препараттар: фенобарбиталдың, примидонның, фенитоин мен сукцинамидтің тиімділігін азайтуы мүмкін, бұл құрысу ұстамаларының (қан плазмасында эпилепсияға қарсы дәрілердің энзиматикалық индукторлары көлемінің төмендеуі бауырдағы метаболизмнің күшеюі салдарынан байқалуы мүмкін, өйткені фолаттар соңғысының ко-факторларының бірі болып табылады) даму жиілігін арттыруы мүмкін

Айрықша нұсқаулар

Жалпы

Динатрий левофолинатын метотрексатпен немесе 5-фторурацилмен бірге пайдалануды ісікке қарсы химиотерапиялық препараттармен жұмыс жасау тәжірибесі бар дәрігердің тікелей қадағалауымен ғана жүргізу керек.

Левофолиний қышқылымен емдеу қатерлі анемия мен В12 витаминінің тапшылығынан болған басқа анемияларды бүркемелеуі мүмкін.

Көптеген цитоуыттық медициналық препараттар – ДНҚ синтезінің тікелей немесе тікелей емес тежегіштері – макроцитоздың дамуына әкеледі (гидроксикарбамид, цитарабин, меркаптопурин, тиогуанин). Мұндай макроцитоз левофолиний қышқылының көмегімен емделмеуі тиіс.

Эпилепсиясы бар емделушілер

Фенобарбиталмен, фенитоинмен, примидонмен ем қабылдап жүрген эпилепсиясы бар емделушілерде қан сарысуындағы эпилепсияға қарсы препараттар концентрациясының төмендеуі салдарынан құрысу ұстамаларының даму қаупінің жоғарылағаны білінеді. Клиникалық бақылау, мүмкіндігінше, плазмадағы концентрацияларды мониторингілеу және егер қажет болса, динатрий левофолинатымен емдеу курсын тағайындаған кезде және тоқтатқаннан кейін, құрысуға қарсы препараттардың дозасын бейімдеу ұсынылған.

Левофолиний қышқылы / 5-фторурацил

5-фторурацилмен біріктіріп қолданған кезде 5-фторурацилдің уыттылық бейіні өзгеруі және динатрий левофолинатының көмегімен арттырылуы мүмкін. Өте жиірек көріністеріне лейкопения, мукозит, стоматит және/немесе диарея жатады, бұл дозаны шектеуге әкелуі мүмкін. Динатрий левофолинаты мен 5-фторурацилді біріктіріп пайдаланғанда уыттылық жағдайларында 5-фторурацилдің дозасы, бір ғана 5-фторурацилді қолданғандағыға қарағанда, едәуір азайтылуы мүмкін. Гастроинтестинальді уыттылық белгілері жиірек байқалады және одан да ауырырақ және тіпті өмірге қауіп төндіретін (әсіресе, стоматит және диарея) болуы мүмкін. Ауыр жағдайларда 5-фторурацил мен динатрий левофолинаты тоқтатылады және симптоматикалық көктамырішілік ем тағайындалады. 5-фторурацилмен және динатрий левофолинатымен біріктірілген ем гастроинтестинальді уыттылық симптомдары бар емделушілерде олардың ауырлық дәрежелеріне байланыссыз, барлық аталған симптомдар толығымен жоғалғанша басталмауы да, жалғастырылмауы да тиіс.

Диарея гастроинтестинальді уыттылықтың белгісі болуы мүмкін болғандықтан, диареясы бар емделушілер барлық симптомдары толығымен жойылғанша мұқият бақылануы тиіс, өйткені симптоматиканың тез үдеуі өлімге әкелуі мүмкін. Егер диарея және/немесе стоматит пайда болса, 5-фторурацилдің дозасын симптомдары толық жойылғанға дейін төмендету ұсынылады. Уытты әсерлері, негізінен егде жастағыларда және жалпы денсаулық жағдайы нашар емделушілерде байқалады, сондықтан емдеу кезінде аталған топты аса тиянақтылықпен қадағалау керек.

Барлық емделушілер стоматит (соның ішінде, аздаған және орташа ойық жаралары) және/немесе диарея (сұйық нәжіс немесе ішек моторикасының күшеюі) дамыған жағдайда күніне екі рет емдеуші дәрігерімен дереу байланысу қажет екендігінен хабардар болуы тиіс.

Левофолиний қышқылы / метотрексат

Динатрий левофолинаты антинеопластикалық препараттар - фолий қышқылының антагонистерімен (метотрексат сияқты) уыттылығының клиникалық белгілерін модификациялау немесе жою мақсатында бір мезгілде тағайындалмауы тиіс, өйткені фолий қышқылы антагонистерімен артық дозаланған жағдайларды қоспағанда, антагонистердің емдік әсері нөлге шығарылуы мүмкін.

Метотрексат сияқты, фолий қышқылы антагонистерімен байқаусызда артық дозалануды шұғыл жағдай ретінде дереу емдеу керек. Метотрексатты енгізу мен динатрий левофолинатының көмегімен емдеу арасындағы аралықтың ұзаруына қарай, уыттылық белгілерін басуға қатысты соңғысының тиімділігі төмендейді. Метотрексаттың сарысудағы концентрациясын мониторингілеу динатрий левофолинатының оңтайлы дозасын таңдап алу және ұзақ емдеу үшін маңызды. Динатрий левофолинаты препараттың және/немесе оның бүйректегі метаболиттерінің преципитациясы салдарынан болған нефроуыттылық сияқты метотрексаттың уытты әсерлерінің гематологиялық емес көріністеріне әсер етпейді. Емдеудің басында метотрексаттың баяу шығарылуы анықталған емделушілерде, бүйрек функциясының қайтымды жеткіліксіздігі мен метотрексатпен астасқан уыттылықтың басқа барлық көріністері дамуы мүмкін. Бұрыннан бар немесе метотрексатпен индукцияланған бүйрек функциясы жеткіліксіздігінің болуы метотрексаттың баяу шығарылуымен едәуір астасады және левофолиний қышқылын ұзағырақ қолдануды немесе жоғарырақ дозаларын қолдану қажеттілігін арттыруы мүмкін.

Левофолиний қышқылының шамадан тыс дозаларынан аулақ болу қажет, өйткені курстарды қайталау нәтижесінде левофолиний қышқылы жинақталатын, әсіресе орталық жүйке жүйесінің ісіктері кезінде метотрексаттың ісікке қарсы белсенділігін нашарлатуы мүмкін.

Жүктілік және лактация кезінде қолданылуы

Динатрий левофолинаты тератогендік әсер етпейді және қажет болса жүкті және бала емізетін әйелдерде өз алдына (басқа препараттармен біріктірілуден тыс) пайдаланылуы мүмкін. Егер жүкті әйел, метотрексатты қабылдап жүрсе, онда динатрий левофолинатын метотрексаттың уытты әсерлерін түзету мақсатында пайдалануда ешқандай шектеулер жоқ. Динатрий левофолинатымен және 5-фторурацилмен біріктірілген ем жүкті және бала емізетін әйелдерге тағайындалмайды. Метотрексатты немесе 5-фторурацилды қолдануды бастар алдында бала емізетін әйелдер емшекпен тамақтандыруды тоқтатуы тиіс.

Көлік құралдарын немесе қауіпті механизмдерді басқару қабілетіне дәрілік заттың ықпал ету ерекшеліктері

Автокөлікті және қауіпті механизмдерді басқару қабілетіне ықпалын тигізбейді.

Артық дозалануы

Динатрий левофолинатының ұсынылған үлкен дозасын қабылдаған емделушілерде қандай да бір клиникалық көріністердің болғаны сипатталмаған.

Арнайы у қайтарғысы жоқ.

Метотрексатпен емдеуде динатрий левофолинатының артық дозалануы метотрексаттың емдік әсерінің төмендеуіне әкелуі мүмкін.

5-фторурацилмен және левофолиний қышқылының инъекцияға немесе инфузияға арналған 50 мг/мл ерітінділерін біріктіріп емдеу кезіндегі артық дозалану жағдайында 5-фторурацилдің артық дозалануы кезінде көрсетілген шаралар қолданылады.

Шығарылу түрі мен қаптамасы

Бромбутил тығынмен тығындалған және қорғағыш қақпағы бар алюминий қалпақшамен қаусырылған түссіз шыныдан жасалған шыны құтыда 1 мл, 4 мл немесе 9 мл препараттан.

1 құтыдан медицинада қолданылуы жөнінде мемлекеттік және орыс тілдеріндегі нұсқаулықпен бірге картон қорапқа салынған.

Сақтау шарттары

Жарықтан қорғалған жерде, 2ºС-ден 8ºС-ге дейінгі температурада.

Балалардың қолы жетпейтін жерде сақтау керек!

Сақтау мерзімі

3 жыл

Құтыны ашқаннан кейін 2ºС-ден 8ºС-ге дейінгі температурада, жарықтан қорғалған жерде 24 сағаттан асырмай сақтау керек.

Дәріханалардан босатылу шарттары

Рецепт арқылы

Өндіруші

ИДТ Биологика ГмбХ, Дессау-Росслау, Германия

Тіркеу куәлігінің иесі және қаптаушы

медак ГмбХ, Германия

Тұтынушылардан өнім сапасы жөніндегі шағымдарды Қазақстан Республикасының аумағында қабылдайтын ұйымның мекенжайы:

«Сhemothera» (Хемотера) ЖШС, Алматы, 050060, Гагарин д-лы 258 В, «Азия» бизнес орталығы, 318 кеңсе, телефон, факс: +7 7273962037, эл. поштасы: a.tushakova@medac.de