Ксарелто®

Ксарелто

Ривароксабан

Гранулы для приготовления суспензии для приема внутрь, 1 мг/мл

Кровь и органы кроветворения. Антитромботические препараты. Прямые ингибиторы фактора Ха. Ривароксабан.

Код АТХ В01AF01

Препарат показан для лечения венозной тромбоэмболии (ВТЭ) и профилактики рецидива ВТЭ у доношенных новорожденных, детей грудного и младшего возраста, детей и подростков в возрасте до 18 лет по истечению по меньшей мере 5 дней после начала парентеральной антикоагулянтной терапии

Перечень сведений, необходимых до начала применения

• повышенная чувствительность к ривароксабану или вспомогательным веществам препарата.

• активное клинически значимое кровотечение.

• нарушение или состояние, считающееся значимым фактором риска массивного кровотечения, такие как имеющаяся или недавно имевшая место язва желудочно-кишечного тракта, наличие злокачественных новообразований с высоким риском кровотечения, недавняя травма головного или спинного мозга, недавнее хирургическое вмешательство на головном, спинном мозге или глазах, недавнее внутричерепное кровоизлияние, диагностированное варикозное расширение вен пищевода или подозрение на него, артериовенозные аномалии развития, сосудистые аневризмы или патология крупных сосудов спинного или головного мозга.

• сопутствующая терапия любыми другими антикоагулянтами, такими как нефракционированный гепарин (НФГ), низкомолекулярные гепарины (эноксапарин, далтепарин и т.д.), производные гепарина (фондапаринукс и т.д.), пероральные антикоагулянты (варфарин, дабигатрана этексилат, апиксабан и т.п.), за исключением особых случаев перехода на другую антикоагулянтную терапию или когда НФГ вводится в дозах, необходимых для обеспечения проходимости центрального венозного или артериального катетера.

• заболевание печени, сопровождающееся коагулопатией, связанной с риском развития клинически значимого кровотечения, включая пациентов с циррозом печени класса В и С по Чайлд-Пью.

• беременность и период грудного вскармливания.

Необходимые меры предосторожности при применении

На протяжении всего периода лечения рекомендуется проводить клиническое наблюдение в рамках установленной практики антикоагулянтой терапии.

Дозировка ривароксабана не может быть точно определена у следующих групп пациентов, так как не изучалась в них. Поэтому принимать препарат не рекомендуется детям младше 6 месяцев, которые:

• при рождении имели срок гестации менее 37 недель, или

• имели массу тела менее 2,6 кг, или

• если кормление через рот осуществлялось менее 10 дней.

Риск кровотечения

Как и при применении других антикоагулянтов, на фоне приема Ксарелто, необходимо тщательно наблюдать за пациентами для выявления признаков кровотечения. Рекомендуется использовать Ксарелто с осторожностью при лечении пациентов с повышенным риском кровотечения. При развитии тяжелого кровотечения прием Ксарелто® должен быть прекращен.

Кровотечения из слизистых оболочек (например, носовое, десневое, желудочно-кишечное и из мочеполового тракта, включая патологическое вагинальное и более обильное менструальное кровотечение) и анемия часто отмечались при длительном лечении препаратом Ксарелто® по сравнению с лечением АВК. Следовательно, в дополнение к стандартному клиническому наблюдению, и, если целесообразно, может иметь ценность лабораторное определение уровня гемоглобина/гематокрита для выявления скрытого кровотечения и количественная оценка клинической значимости явного кровотечения.

Некоторые подгруппы пациентов, описанных ниже, имеют повышенный риск развития кровотечения.

Эти пациенты с момента начала лечения должны находиться под тщательным наблюдением врача для выявления признаков и симптомов кровотечения и анемии.

При необъяснимом падении уровня гемоглобина или артериального давления необходимо искать источник кровотечения.

Несмотря на то, что лечение ривароксабаном не требует рутинного мониторинга экспозиции, в исключительных ситуациях, когда знание об экспозиции ривароксабана может помочь в принятии клинического решения, например, при передозировке и необходимости экстренной операции, измерение ривароксабана с помощью калиброванного количественного теста активности против Xa фактора может оказаться полезным.

Данные по детям с тромбозом церебральных вен и синусов твёрдой мозговой оболочки, у которых есть инфекция ЦНС, ограничены. Риск кровотечения следует тщательно оценивать до и во время терапии ривароксабаном.

Почечная недостаточность

Ксарелто® не рекомендуется детям в возрасте 1 года и старше с умеренной или тяжелой степенью почечной недостаточности (скорость клубочковой фильтрации <50 мл/мин/1,73 м2), поскольку клинические данные отсутствуют.

Ксарелто® не рекомендуется применять детям младше 1 года с уровнем сывороточного креатинина выше 97,5 перцентиля, так как клинические данные отсутствуют.

Взаимодействие с другими лекарственными препаратами

Отсутствуют клинические данные о детях, получающих сопутствующее системное лечение сильными ингибиторами CYP3A4 и гликопротеина P.

Препарат Ксарелто® не рекомендуется к применению у пациентов, получающих системное лечение противогрибковыми препаратами азоловой группы (например, кетоконазолом, итраконазолом, вориконазолом и позаконазолом) или ингибиторами протеазы ВИЧ (например, ритонавиром). Эти активные вещества являются сильными ингибиторами CYP3A4 и гликопротеина Р. Как следствие, эти лекарственные препараты могут повышать концентрацию ривароксабана в плазме до клинически значимого уровня (в среднем в 2,6 раза), что увеличивает риск развития кровотечений.

Необходимо соблюдать осторожность при назначении Ксарелто пациентам, получающим лекарственные препараты, влияющие на гемостаз, например, нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), ацетилсалициловую кислоту (АСК) и ингибиторы агрегации тромбоцитов или селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) и ингибиторы обратного захвата серотонина и норэпинефрина (СИОЗСН). Пациентам, имеющим риск развития язвенной болезни желудочно-кишечного тракта, следует рассмотреть вопрос о проведении соответствующего профилактического лечения.

Другие факторы риска развития кровотечения

Ксарелто, так же, как и другие антитромботические препараты, не рекомендуется использовать при лечении пациентов с повышенным риском кровотечения, а именно с такими состояниями как:

• врожденные или приобретенные нарушения, связанные с кровотечениями

• неконтролируемая тяжелая артериальная гипертония

• другие заболевания желудочно-кишечного тракта без активного изъязвления, которые могут осложняться кровотечениями (например, воспалительные заболевания кишечника, эзофагит, гастрит, гастроэзофагеальный рефлюкс)

• сосудистая ретинопатия

• бронхоэктазы или легочное кровотечение в анамнезе

Пациенты со злокачественными новообразованиями

Пациенты со злокачественными новообразованиями могут одновременно иметь более высокий риск кровотечения и тромбоза. Индивидуальную пользу антитромботического лечения следует сопоставить с риском кровотечения у пациентов с активным раком в зависимости от локализации опухоли, противоопухолевой терапии и стадии заболевания. Опухоли, расположенные в желудочно-кишечном или мочеполовом тракте, были связаны с повышенным риском кровотечения во время терапии ривароксабаном.

У пациентов со злокачественными новообразованиями с высоким риском кровотечения применение ривароксабана противопоказано.

Пациенты с искусственным клапаном сердца

Ксарелто® не следует использовать для тромбопрофилактики у пациентов, недавно перенесших транскатетерную замену аортального клапана (TAVR). Безопасность и эффективность применения Ксарелто® у пациентов с искусственным клапаном сердца не изучалась, следовательно, данные об адекватном антикоагулянтном действии Ксарелто® у такой популяции пациентов отсутствуют. Не рекомендуется лечение препаратом Ксарелто® у таких пациентов.

Пациенты с антифосфолипидным синдромом (АФС).

Пациентам, с тромбозом в анамнезе, у которых диагностирован антифосфолипидный синдром, не рекомендуется назначать пероральные антикоагулянты прямого действия, включая ривароксабан. Лечение пероральными антикоагулянтами прямого действия может быть связано с повышением частоты рецидивирующих тромботических событий по сравнению с терапией антагонистами витамина К, в особенности у пациентов с позитивностью всех трех типов антифосфолипидных антител (волчаночный антикоагулянт, антитела к кардиолипину и антитела к бета-2-гликопротеину 1).

Гемодинамически нестабильные пациенты с ТЭЛА, нуждающиеся в тромболизисе или легочной эмболэктомии

Ксарелто® не рекомендуется применять в качестве альтернативы нефракционированного гепарина у пациентов с ТЭЛА и нестабильностью гемодинамики или у которых возможно проведение тромболизиса или легочной эмболэктомии, поскольку безопасность и эффективность Ксарелто® при данных клинических ситуациях не была установлена.

Нейроаксиальная (эпидуральная/спинальная) анестезия или люмбальная пункция

При проведении нейроаксиальной (спинальной/эпидуральной) анестезии или спинальной/эпидуральной пункции, пациенты, принимающие антитромботические средства для профилактики тромбоэмболических осложнений, подвергаются риску развития эпидуральной или спинальной гематомы, которая может вызвать длительный или стойкий паралич.

Риск развития таких явлений повышается еще больше при использовании постоянных эпидуральных катетеров или при совместном приеме препаратов, влияющих на гемостаз. Риск может так же повышаться после травматичной или повторной эпидуральной или спинальной пункции. Пациентов следует часто контролировать для выявления признаков или симптомов неврологических нарушений (например, онемение или слабость в ногах, дисфункция толстого кишечника или мочевого пузыря). При обнаружении неврологических отклонений необходимо провести срочную диагностику и лечение пациента. Врач должен учитывать потенциальную пользу по отношению к риску, прежде чем проводить нейроаксиальное вмешательство у пациентов, получающих антикоагулянты или пациентов, которым предстоит антикоагулянтная терапия для тромбопрофилактики. Клинический опыт применения ривароксабана в таких ситуациях отсутствует.

С целью снижения потенциального риска кровотечения, ассоциированного с проведением эпидуральной/спинальной анестезии или люмбальной пункции на фоне одновременного применения ривароксабана, следует учитывать фармакокинетический профиль ривароксабана. Установку или удаление эпидурального катетера или люмбальную пункцию лучше проводить тогда, когда антикоагулянтный эффект ривароксабана оценивается как слабый. Однако точное время достижения достаточно низкого антикоагулянтного эффекта у каждого пациента неизвестно, и его следует сопоставлять со срочностью диагностической процедуры.

Нет данных о сроках установки или удаления нейроаксиального катетера у детей во время лечения препаратом Ксарелто®. В таких случаях следует прекратить прием ривароксабана и рассмотреть вопрос о парентеральном антикоагулянте короткого действия.

Рекомендации по дозировке при инвазивных процедурах и хирургических вмешательствах

Если требуется проведение инвазивной процедуры или хирургического вмешательства, прием Ксарелто® следует, по возможности, прекратить, по крайней мере, за 24 часа до вмешательства и на основании клинического заключения врача.

Если процедуру нельзя отложить, повышенный риск кровотечения следует оценивать в сопоставлении со срочностью вмешательства.

Прием Ксарелто® следует возобновить как можно скорее после инвазивной процедуры или хирургического вмешательства, если, по оценке лечащего врача, позволяет клиническая ситуация и достигнут адекватный гемостаз.

Кожные реакции

Серьезные кожные реакции, включая синдром Стивенса-Джонсона/токсический эпидермальный некролиз и DRESS-синдром, сообщались в ходе постмаркетингового наблюдения во временной взаимосвязи с применением ривароксабана. По-видимому, наиболее высокий риск проявления таких реакций у пациентов приходится на начало лечения: в большинстве случаев такие реакции проявляются в течение первых недель лечения. При появлении первых признаков тяжелой кожной сыпи (т.е. распространение, усиление сыпи и/или образование волдырей) или любых признаков гиперчувствительности со стороны слизистых оболочек прием ривароксабана следует отменить.

Информация о вспомогательных веществах

Препарат Ксарелто®, гранулы, содержит 1,8 мг натрия бензоата (Е 211) на 1 мл приготовленной суспензии. Бензоат натрия может усилить желтуху (пожелтение кожи и глаз) у новорожденных (в возрасте до 4 недель). Увеличение билирубинемии после вытеснения билирубина из связи с альбумином может усилить неонатальную желтуху, которая может перерасти в ядерную желтуху (отложения неконъюгированного билирубина в ткани головного мозга).

Данный препарат содержит менее 1 ммоль (23 мг) натрия на 1мл приготовленной суспензии, т.е. можно считать, что препарат «без натрия».

Взаимодействия с другими лекарственными препаратами

Степень взаимодействия в педиатрической популяции не известна. Приведенные ниже данные о взаимодействиях были получены у взрослых. Предупреждения, указанные в разделе «Необходимые меры предосторожности при применении», следует принимать во внимание для педиатрической популяции.

Взаимодействие с ингибиторами CYP3A4 и гликопротеина Р

Совместное применение Ксарелто и кетоконазола (400 мг 1 раз в сутки) или ритонавира (600 мг два раза в сутки) приводило к повышению средней равновесной AUC Ксарелто в 2,6/2,5 раза и увеличению средней Смакс Ксарелто® в 1,7/1,6 раза, сопровождающимися значимым усилением фармакодинамических эффектов препарата, способных привести к повышенному риску развития кровотечений. Cледовательно, применение Ксарелто® не рекомендуется пациентам, получающим системную терапию азоловыми противогрибковыми препаратами, такими как кетоконазол, итраконазол, вориконазол и позаконазол, или ингибиторами протеазы ВИЧ. Эти вещества являются сильными ингибиторами CYP3A4 и гликопротеина Р.

Ожидается, что лекарственные вещества, сильно угнетающие только один из путей выведения ривароксабана – с участием CYP3A4 или гликопротеина Р – в меньшей степени будут повышать концентрацию ривароксабана в плазме.

К примеру, кларитромицин (500 мг 2 раза в сутки), который считается сильным ингибитором CYP3A4 и умеренным ингибитором гликопротеина Р, вызывал увеличение средней AUC в 1,5 раза и Смакс. ривароксабана в 1,4 раза. Взаимодействие с кларитромицином, вероятно, не является клинически значимым у большинства пациентов, но может быть потенциально значимым у пациентов высокого риска.

Эритромицин (500 мг 3 раза в сутки), умеренно подавляющий CYP3A4 и Р-гликопротеин, вызывал увеличение средней AUC и Смакс ривароксабана в 1,3 раза. Взаимодействие с эритромицином, вероятно, не является клинически значимым у большинства пациентов, но может быть потенциально значимым у пациентов высокого риска.

У пациентов с легкой почечной недостаточностью прием эритромицина (500 мг три раза в сутки) вызывал повышение средней AUC ривароксабана в 1,8 раз и Смакс. в 1,6 раз по сравнению с лицами с нормальной функцией почек.

У пациентов с умеренной почечной недостаточностью применение эритромицина вызывало повышение средней AUC в 2,0 раза и Смакс в 1,6 раз по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. Эффект эритромицина дополняет влияние почечной недостаточности.

Флуконазол (400 мг один раз в сутки), считающийся умеренным ингибитором CYP3A4, приводит к увеличению средней AUC ривароксабана в 1,4 раза и увеличение средней Cмакс в 1,3 раза. Взаимодействие с флуконазолом, вероятно, не является клинически значимым у большинства пациентов, но может быть потенциально значимым у пациентов высокого риска.

Имеющиеся клинические данные по применению дронедарона ограничены, поэтому следует избегать его совместного применения с Ксарелто®.

Антикоагулянты

После комбинированного применения эноксапарина (однократной дозы 40 мг) и Ксарелто® (однократной дозы 10 мг) наблюдалось усиление действия против Ха фактора, что не сопровождалось дополнительными изменениями тестов на свертываемость крови (протромбиновое время, АЧТВ). Эноксапарин не влиял на фармакокинетику ривароксабана.

В связи с повышенным риском кровотечений пациентам следует соблюдать осторожность при применении Ксарелто® совместно с другими антикоагулянтами.

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) / ингибиторы агрегации тромбоцитов

После совместного назначения Ксарелто® (15 мг) и напроксена в дозе 500 мг клинически значимого удлинения времени кровотечения не наблюдалось. Тем не менее, у отдельных лиц возможен более выраженный фармакодинамический ответ.

При совместном применении Ксарелто® и ацетилсалициловой кислоты (АСК) в дозе 500 мг клинически значимых фармакокинетических и фармакодинамических взаимодействий не наблюдалось.

Не обнаружено фармакокинетического взаимодействия между Ксарелто® 15 мг и клопидогрелом (ударная доза 300 мг, затем поддерживающая доза 75 мг), однако у некоторых пациентов было обнаружено значимое увеличение времени кровотечения, не коррелировавшее с агрегацией тромбоцитов и уровнем Р-селектина или уровнем рецепторов к GPIIb/IIIa.

Следует соблюдать осторожность при одновременном назначении НВПП (включая АСК) и ингибиторов агрегации тромбоцитов, поскольку данные препараты, как правило, повышают риск кровотечения.

Селективный ингибитор обратного захвата серотонина/серотонина-норэпинефрина (СИОЗС/СИОЗСН)

Как и в случае с другими антикоагулянтами, существует вероятность того, что пациенты подвергаются повышенному риску кровотечения в случае сочетанного применения с СИОЗС или СИОЗСН из-за их влияния на тромбоциты. При одновременном использовании в клинической программе ривароксабана во всех группах лечения отмечена более высокая частота больших и небольших клинически значимых кровотечений.

Варфарин

Переход пациентов с антагониста витамина К варфарина (МНО от 2,0 до 3,0) на Ксарелто® (20 мг) или с Ксарелто® (20 мг) на варфарин увеличивал протромбиновое время/МНО (реагент Неопластин) в большей степени, чем этого можно было бы ожидать при простом суммировании эффектов (отдельные значения МНО могут достигать 12), в то время как влияние на АЧТВ, подавление активности Ха фактора и эндогенного потенциала тромбина было аддитивным.

В случае необходимости исследования фармакодинамических эффектов ривароксабана во время такого переходного периода, в качестве необходимых тестов, на которые не оказывает влияние варфарин, можно использовать определение активности против Ха фактора, PiCT и HepTest.

Начиная с 4-го дня после отмены варфарина, все результаты анализов (в том числе ПВ, АЧТВ, ингибирование активности Ха фактора и ЭПТ (эндогенный потенциал тромбина)) отражают только эффект Ксарелто®.

В случае необходимости исследования фармакодинамических эффектов варфарина во время переходного периода можно использовать определение МНО на фоне C0 ривароксабана (через 24 часа после приема предыдущей дозы Ксарелто®), поскольку ривароксабан оказывает минимальное влияние на этот показатель в данный период.

Между варфарином и Ксарелто® не отмечено фармакокинетических взаимодействий.

Индукторы CYP3A4

Совместное назначение Ксарелто® и сильного индуктора CYP3A4 рифампицина приводило к снижению средней AUC ривароксабана приблизительно на 50% и параллельному уменьшению его фармакодинамических эффектов. Совместное применение Ксарелто® с другими сильными индукторами CYP3A4 (например, фенитоином, карбамазепином, фенобарбиталом или зверобоем продырявленным) также может привести к снижению концентраций ривароксабана в плазме.

Поэтому следует избегать назначения Ксарелто® совместно с сильными индукторами CYP3A4 без тщательного наблюдения пациента в отношении признаков и симптомов тромбоза.

Другое сопутствующее лечение

Не отмечалось клинически значимых фармакокинетических или фармакодинамических взаимодействий между ривароксабаном и мидазоламом (субстрат CYP3A4), дигоксином (субстрат гликопротеина Р) или аторвастатином (субстрат CYP3A4 и гликопротеина Р) или омепразолом (ингибитор протонной помпы). Ксарелто® не ингибирует и не индуцирует основные изоферменты цитохрома CYP, такие как CYP3A4.

Лабораторные параметры

Ожидается, что Ксарелто® влияет на параметры свертываемости крови (ПВ, АЧТВ, HepTest) благодаря его механизму действия.

Специальные предупреждения

Во время беременности или лактации

Безопасность и эффективность Ксарелто® при лечении беременных женщин не установлены. Учитывая потенциальную репродуктивную токсичность, риск кровотечения и доказательства прохождения ривароксабана через гематоплацентарный барьер, беременным женщинам ривароксабан противопоказан.

Девочкам-подросткам репродуктивного возраста следует избегать наступления беременности в период лечения препаратом Ксарелто®.

Безопасность и эффективность Ксарелто® у женщин в период грудного вскармливания не установлены. Ксарелто® противопоказан во время кормления грудью. Должно быть принято решение о прерывании грудного вскармливании либо о прекращении/воздержании от лечения.

Фертильность

Специальные исследования ривароксабана у людей для оценки влияния на фертильность не проводились.

Особенности влияния препарата на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами

Ксарелто® имеет незначительное влияние на способность управлять автотранспортом и механизмами. Сообщалось о таких нежелательных реакциях, как обморочное состояние (частота: нечасто) и головокружение (частота: часто). Пациентам, у которых наблюдались подобные реакции, следует воздержаться от управления автотранспортом или механизмами.

Рекомендации по применению

Режим дозирования

Для приема внутрь. Доза и частота приема определяются в зависимости от массы тела (см. Таблицу 1).

Таблица 1: Рекомендуемая доза Ксарелто® для доношенных новорожденных (после не менее 10 дней питания через рот и при массе не менее 2,6 кг) и для детей моложе 18 лет

Следует регулярно контролировать вес ребенка и пересматривать дозу, особенно для детей с массой тела до 12 кг. Это необходимо для поддержания терапевтической дозы. Корректировку дозы следует производить только на основании изменений массы тела.

Переход с парентеральных антикоагулянтов на Ксарелто®

У пациентов, получающих парентеральные антикоагулянты, применение препарата Ксарелто® следует начинать за 0-2 часа до времени следующего планового парентерального введения препарата (например, низкомолекулярного гепарина) или в момент прекращения непрерывного парентерального введения препарата (например, внутривенного введения нефракционированного гепарина).

Переход с Ксарелто® на парентеральные антикоагулянты

Следует отменить препарат Ксарелто® и ввести первую дозу парентерального антикоагулянта в тот момент, когда нужно было бы принять следующую дозу препарата Ксарелто®.

Переход с антагонистов витамина K (АВК) на Ксарелто®

Необходимо прекратить прием АВК, а лечение препаратом Ксарелто® следует начинать, когда Международное нормализованное отношение (МНО) будет ≤2,5.

При переходе пациентов с АВК на Ксарелто®, после приема Ксарелто® значения МНО будут ложно повышенными. МНО не подходит для определения антикоагулянтной активности Ксарелто®, и поэтому не должно использоваться с этой целью.

Переход с Ксарелто® на антагонисты витамина К (АВК)

Существует вероятность недостаточного антикоагулянтного эффекта при переходе с Ксарелто® на АВК. В связи с этим необходимо обеспечить непрерывный достаточный антикоагулянтный эффект во время любого перехода на другой антикоагулянт. Следует отметить, что Ксарелто® может способствовать повышению МНО.

Детям, которые перешли с Ксарелто® на АВК, необходимо продолжать прием Ксарелто® в течение 48 часов после первой дозы АВК. После 2 дней совместного введения необходимо получить результат МНО до следующей запланированной дозы Ксарелто®. Рекомендуется продолжать совместный прием Ксарелто® и АВК до тех пор, пока МНО не достигнет ≥ 2,0. После прекращения применения Ксарелто® достоверное определение МНО можно проводить не менее чем через 24 ч после приема последней дозы препарата.

Дополнительная информация по отдельным популяциям пациентов

Почечная недостаточность

• Дети в возрасте 1 года и старше с почечной недостаточностью легкой степени (скорость клубочковой фильтрации 50-80 мл/мин/1,73 м2): на основании данных, полученных для взрослых, и ограниченных данных по детям, коррекции дозы не требуется.

• Детям от 1 года и старше с почечной недостаточностью умеренной и тяжелой степени (скорость клубочковой фильтрации <50 мл/мин/1,73 м2): Ксарелто® не рекомендуется, поскольку клинические данные отсутствуют.

• Дети до 1 года: почечную недостаточность следует определять посредством сывороточного креатинина. Ксарелто® не рекомендуется применять детям младше 1 года с уровнем сывороточного креатинина выше 97,5 перцентиля (см. Таблицу 2), так как данные отсутствуют.

Таблица 2: Эталонные значения сывороточного креатинина у детей младше 1 года

Печеночная недостаточность

Клинических данных по детям с печеночной недостаточностью не имеется. Ксарелто® противопоказан пациентам с печёночной недостаточностью, связанной с коагулопатией и риском клинически значимых кровотечений, включая пациентов циррозом печени степени В и С по шкале Чайлд-Пью.

Масса тела

Для детей доза определяется в зависимости от массы тела

Пол

Коррекция дозы не требуется.

Дети и подростки

Безопасность и эффективность Ксарелто® у детей в возрасте от 0 до <18 лет не установлены по всем показаниям, за исключением венозной тромбоэмболии (ВТЭ) и профилактики рецидивов ВТЭ. По другим показаниям данных нет. Таким образом, Ксарелто® не рекомендуется применять детям младше 18 лет по показаниям, отличным от лечения ВТЭ и профилактики рецидивов ВТЭ.

Метод и путь введения

Ксарелто® предназначен для перорального применения.

Пероральную суспензию следует принимать во время кормления или приема пищи.

Подробную информацию о приготовлении и применении пероральной суспензии см. далее в разделе «Инструкция по приготовлению суспензии и приему препарата».

Суспензию можно вводить через назогастральный или желудочный зонд. Перед введением препарата следует проверить положение зонда в желудке. Поскольку абсорбция ривароксабана зависит от места высвобождения активного вещества, следует избегать введения ривароксабана дистальнее желудка, так как это может привести к снижению абсорбции и, следовательно, к уменьшению воздействия активного вещества. После введения необходимо промыть питательный зонд водой. Сразу после этого необходимо дать кормление через назогастральный или желудочный зонд.

Сразу после каждой дозы препарата следует принять обычное количество жидкости. Эта обычная порция может составлять объем жидкости, используемый для кормления.

В случае, если пациент сразу срыгивает дозу или его рвет в течение 30 минут после приема препарата, следует дать новую дозу. Однако, если у пациента рвота возникает более чем через 30 минут после приема дозы, препарат не следует вводить повторно. Следующую же дозу нужно принимать в соответствии со схемой лечения.

Если на момент назначения доз ривароксабана 15 или 20 мг не имеется готовой пероральной суспензии, то она может быть получена путем измельчения таблетки 15 или 20 мг и смешивания ее с водой или яблочным пюре непосредственно перед приемом или пероральным введением.

Частота применения с указанием времени приема

• Для схемы лечения 1 раз в день: Дозы следует принимать с интервалом примерно 24 часа.

• Для схемы лечения 2 раза в день: Дозы следует принимать с интервалом примерно 12 часов.

• Для схемы лечения 3 раза в день: Дозы следует принимать с интервалом примерно 8 часов.

Пациентам с массой тела от 2,6 кг до 30 кг следует использовать только суспензию для приема внутрь. Не разламывайте (не разделяйте) таблетки Ксарелто® пополам для применения у детей с массой тела ниже 30 кг.

У пациентов с массой тела не менее 30 кг суспензия Ксарелто® или таблетки с дозировкой 15 или 20 мг могут приниматься один раз в день.

Препарат Ксарелто®, гранулы для приготовления суспензии для приема внутрь, поставляется в комплекте с синими мерными шприцами объемом 1 мл, 5 мл и 10 мл (шприц для приема суспензии) и адаптером. Для обеспечения точного дозирования рекомендуется использовать синие шприцы следующим образом (см. Таблицу 1):

• Синий шприц объемом 1 мл (с градуировкой по 0,1 мл) следует использовать у пациентов с массой тела менее 4 кг.

• Синий шприц объемом 5 мл (с градуировкой по 0,2 мл) можно использовать у пациентов с массой тела от 4 кг до 30 кг.

• Синий шприц объемом 10 мл (с градуировкой по 0,5 мл) рекомендуется использовать только у пациентов с массой тела 12 кг и более.

У пациентов с массой тела от 12 кг до 30 кг можно использовать синие шприцы емкостью 5 или 10 мл.

Для обеспечения введения правильного объема, специалистам в области здравоохранения рекомендуется проконсультировать пациента или его опекуна в отношении того, какой из синих шприцев необходимо использовать (см. далее Инструкцию по приготовлению суспензии и приему препарата).

Начало лечения

• Дети (от доношенных новорожденных до младенцев в возрасте менее 6 месяцев) Лечение детей от доношенных новорожденных до младенцев в возрасте менее 6 месяцев, которые при рождении имели срок гестации не менее 37 недель, весили не менее 2,6 кг и подвергались пероральному кормлению в течение не менее 10 дней, следует начинать не менее чем через 5 дней после парентеральной антикоагулянтной терапии. Ксарелто® дозируется в зависимости от массы тела с использованием пероральной суспензии (см. Таблицу 1).

• Дети (в возрасте от 6 месяцев до 18 лет)

Лечение детей в возрасте от 6 месяцев до 18 лет следует начинать не менее чем через 5 дней после начальной парентеральной антикоагулянтной терапии.

Ксарелто® дозируется в зависимости от массы тела (см. Таблицу 1).

Длительность лечения

• Всем детям, кроме детей младше 2 лет с тромбозом, связанным с применением катетера.

Терапию следует продолжать не менее 3 месяцев. При клинической необходимости лечение может быть продлено до 12 месяцев. Нет данных, которые указывают на необходимость снизить дозу препарата после 6 месяцев лечения. Соотношение польза-риск после продолжения терапии через 3 месяца следует оценивать отдельно, принимая во внимание риск повторного тромбоза по сравнению с потенциальным риском кровотечения.

• Дети в возрасте менее 2 лет с тромбозом, связанным с применением катетера. Терапию следует продолжать не менее 1 месяца. При клинической необходимости лечение может быть продлено до 3 месяцев. Соотношение польза-риск после продолжения терапии через 1 месяц следует оценивать отдельно, принимая во внимание риск повторного тромбоза по сравнению с потенциальным риском кровотечения.

Меры, которые необходимо принять в случае передозировки

Были зарегистрированы редкие случаи передозировки при приеме ривароксабана до 1960 мг у взрослых. В случае передозировки пациенты подлежат тщательному наблюдению на предмет развития кровотечений или других нежелательных реакций (см. раздел «Тактика при кровотечениях»). В связи с ограниченным всасыванием ожидается развитие низкоуровневого плато концентрации препарата без дальнейшего увеличения его экспозиции в плазме крови при применении доз, превышающих терапевтические, равных 50 мг и выше.

Андексанет альфа является специфическим реверсивным агентом (или препаратом обратного действия), нейтрализующим фармакодинамические эффекты ривароксабана.

В случае передозировки для снижения всасывания ривароксабана можно использовать активированный уголь.

Тактика при кровотечениях

Если у пациента, получающего ривароксабан, возникло осложнение в виде кровотечения, следующий прием препарата следует отложить или, при необходимости, отменить. Период полувыведения ривароксабана у взрослых составляет приблизительно 5-13 часов. Период полувыведения у детей, рассчитанный с использованием подходов к моделированию популяционной фармакокинетики (попФК), короче. Лечение должно быть индивидуализированным в зависимости от тяжести и локализации кровотечения. При необходимости можно использовать соответствующее симптоматическое лечение, такое как механическая компрессия (например, при тяжелых носовых кровотечениях), хирургический гемостаз с процедурами для остановки кровотечения, восполнение жидкости и гемодинамическую поддержку, переливание препаратов крови (эритроцитарной массы или свежезамороженной плазмы, в зависимости от наличия сопутствующей анемии или коагулопатии) или тромбоцитов.

Если перечисленные выше мероприятия не приводят к устранению кровотечения, следует рассмотреть назначение специфических прокоагулянтных препаратов обратного действия, таких, как концентрат протромбинового комплекса (КПК), концентрат активированного протромбинового комплекса (КАПК) или рекомбинантный VIIa фактор (рФVIIa). Однако в настоящее время опыт применения данных препаратов у взрослых пациентов и детей, получающих Ксарелто®, ограничен.

Ожидаемо, протамина сульфат и витамин К не будут оказывать влияние на противосвертывающую активность Ксарелто®.

Имеется ограниченный опыт применения транексамовой кислоты, и нет опыта применения аминокапроновой кислоты и апротинина у взрослых пациентов, получающих Ксарелто®. Опыт применения данных препаратов у детей, получающих ривароксабан, отсутствует.

Научное обоснование целесообразности или опыт использования системных гемостатических препаратов, таких как десмопрессин, у пациентов, получающих Ксарелто®, отсутствует.

Меры, необходимые при пропуске одной или нескольких доз лекарственного препарата

• Схема лечения один раз в день

При приеме препарата один раз в день пропущенную дозу следует принять как можно скорее после того, как вспомнили о пропущенной дозе, но только в этот же день. Если это невозможно, пациенту следует пропустить прием и продолжить прием следующей дозы в соответствии с назначенной схемой лечения. Пациенту не следует принимать две дозы для восполнения пропущенной.

• Схема лечения два раза в день

При приеме препарата два раза в день пропущенную дозу следует принять немедленно после того, как вспомнили о пропущенной дозе, допускается прием пропущенной утренней дозы одновременно с приемом вечерней дозы. Пропущенную вечернюю дозу можно принять только в этот же вечер, пациенту не следует принимать две дозы на следующее утро.

• Схема лечения три раза в день

При приеме препарата три раза в день, где схема лечения рассчитана на 8-часовые интервалы между дозами, следует просто возобновить прием следующей запланированной дозы без компенсации пропущенной.

На следующий день лечение ребенка возобновляется по назначенной схеме (один, два или три раза в день).

Инструкция по приготовлению суспензии и приему препарата

• Внимательно ознакомьтесь со всеми разделами инструкции по применению перед использованием Ксарелто® в первый раз и перед введением каждой дозы.

• Перед началом применения, убедитесь, что Вам понятна инструкция. Если нет, обратитесь к своему врачу.

Каждая упаковка Ксарелто® содержит следующие компоненты:

Предупреждающая информация:

Не следует распаковывать отдельные компоненты, пока об этом не будет сказано в инструкции.

Не следует применять препарат Ксарелто®, если какой-то из компонентов был открыт или поврежден.

Не следует применять препарат Ксарелто® после даты истечения срока годности, указанной на упаковке.

Предупреждения и меры предосторожности

■ Используйте только негазированную питьевую воду для приготовления суспензии:

– свежую водопроводную воду или

– негазированную минеральную воду

■ Для получения корректной концентрации препарата Ксарелто® очень важно добавлять в флакон к гранулам точное количество негазированной питьевой воды.

– Используйте шприц объемом 50 мл, чтобы отмерить 50 мл негазированной питьевой воды (для упаковки для детей с массой тела до 4 кг).

– Используйте шприц объемом 100 мл, чтобы отмерить 100 мл негазированной питьевой воды (для упаковки для детей с массой тела от 4 кг и более).

– Очень аккуратно отмеряйте количество негазированной питьевой воды для добавления во флакон.

■ Суспензия может применяться в течение 14 дней после приготовления.

Обязательно впишите дату истечения срока годности суспензии (дата приготовления плюс 14 дней) в специальное поле на этикетке флакона.

■ Не храните суспензию при температуре выше 30 °C. Не замораживайте.

Если суспензия хранилась в холодильнике, необходимо дать ей нагреться до комнатной температуры, прежде чем извлечь назначенную дозу.

■ Встряхивайте суспензию во флаконе перед каждым применением:

Встряхивайте суспензию не менее 60 секунд при приготовлении и не менее 10 секунд перед каждым применением.

■ Очень важно принимать объем предписанной дозы препарата Ксарелто®.

– Убедитесь, что Вы знаете предписанную дозу и частоту приема.

– Аккуратно наполните синий мерный шприц в соответствии с предписанной дозой.

– Осуществите прием предписанной дозы с предписанной частотой приема, используя синий мерный шприц.

– Проверьте шприц на наличие пузырьков воздуха перед приемом суспензии внутрь.

■ Если Ваш ребенок неоднократно не принимает всю требуемую дозу или частично выплевывает ее, позвоните лечащему врачу Вашего ребенка для дальнейших инструкций.

■ Между приемами доз храните суспензию для приема внутрь в недоступном для детей месте.

■ Храните инструкции таким образом, чтобы Вы могли обратиться к ним позднее во время применения препарата Ксарелто®.

Применение препарата Ксарелто®

■ Препарат Ксарелто® в виде суспензии предназначен только для приема внутрь.

■ Объем и частота применения препарата Ксарелто® зависят от веса Вашего ребенка, поэтому будут меняться со временем, если Ваш ребенок будет получать препарат Ксарелто® в течение длительного периода времени.

– Врач Вашего ребенка сообщит Вам верный объем дозы и частоту применения.

– Всегда используйте объем, предписанный врачом Вашего ребенка, и вписывайте корректную дозу и частоту приема в специальное поле на коробке.

Если данная информация не вписана в специальное поле, попросите Вашего фармацевта или врача предоставить соответствующую информацию.

■ Следуйте подробным инструкциям по применению, приведенным в последующих разделах.

■ Обязательно соблюдайте инструкции касательно приема:

Приготовление суспензии производится один раз с каждой новой упаковкой.

Перед приготовлением суспензии:

Используйте только новые материалы из упаковки каждый раз, когда Вы начинаете новую упаковку.

Этап 1.4: Установка адаптера и смешивание суспензии для приема внутрь

Адаптер используется для наполнения синего шприца суспензией.

Для предотвращения передозировки или недостаточного дозирования необходимо точное дозирование суспензии.

Перед тем как набрать первую дозу из флакона, прилагаемый синий мерный шприц необходимо настроить один раз в соответствии с дозировкой, назначенной врачом Вашего ребенка. Эта информация может быть найдена в соответствующей области картонной пачки. Если информация не была указана, обратитесь к лечащему врачу Вашего ребенка или фармацевту.

После установки дозы один и тот же синий шприц может использоваться для каждого приема суспензии, приготовленной на этапе 1.

Этап 2.1: Выбор подходящего синего шприца

Для упаковки для детей с массой тела до 4 кг:

3. Прием суспензии для приема внутрь

Следуйте действиям, описанным ниже, при каждом приеме.

Предупреждающая информация:

Дайте суспензии время, чтобы нагреться до комнатной температуры, если она хранилась в холодильнике.

Этап 3.1: Встряхивание суспензии для приема внутрь

Этап 3.2: Извлечение необходимой дозы

Этап 3.3: Прием назначенной дозы

4. Очистка и хранение

Необходимо очищать синий мерный шприц после каждого применения.

Следуйте инструкциям ниже для очистки устройства. В общей сложности для обеспечения надлежащей очистки необходимо три цикла очистки.

Этап 4.1: Очистка

Этап 4.2: Хранение

Храните синий шприц в чистом и сухом месте до следующего использования.

Храните вдали от солнечных лучей.

Рекомендации по обращению за консультацией к медицинскому работнику для разъяснения способа применения лекарственного препарата

В случае возникновения вопросов по приему препарата свяжитесь с вашим врачом.

Описание нежелательных реакций, которые проявляются при стандартном применении ЛП и меры, которые следует принять в этом случае

Обобщенные данные о частоте нежелательных реакций, зарегистрированных при использовании Ксарелто® у пациентов взрослого и детского возраста, приведены ниже по классам систем органов (MedDRA) и частоте.

Частота нежелательных реакций распределена следующим образом:

очень часто (≥1/10)

часто (от ≥1/100 до <1/10)

нечасто (от ≥ 1/1000 до <1/100)

редко (от ≥ 1/10000 до <1/1000)

очень редко (<1/10000)

с неизвестной частотой (частота не может быть установлена по имеющимся данным)

Часто

• анемия (включая соответствующие лабораторные показатели)

• головокружение, головная боль

• кровоизлияние в глаз (включая кровоизлияние в конъюнктиву)

• артериальная гипотензия, гематома

• эпистаксис (носовое кровотечение), кровохаркание

• кровоточивость десен, желудочно-кишечное кровотечение (включая ректальное кровотечение), боли в области желудочно-кишечного тракта, диспепсия, тошнота, запор А, диарея, рвота А

• повышение уровня трансаминаз

• зуд (включая нечастые случаи генерализованного зуда), сыпь, экхимоз, кожные и подкожные кровоизлияния

• боль в конечностях А

• кровотечение из урогенитального тракта (включая гематурию и меноррагию B), почечная недостаточность (включая повышение концентрации креатинина, повышение концентрации мочевины в крови)

• лихорадка (повышение температуры) А, периферические отеки, снижение общей мышечной силы и тонуса (включая слабость и астению)

• кровоизлияния после проведенных процедур (включая послеоперационную анемию и кровотечение из раны), кровоподтек, выделения из раны A

Нечасто

• тромбоцитоз (включая увеличение количества тромбоцитов) А, тромбоцитопения

• аллергическая реакция, аллергический дерматит, ангионевротический отек и аллергический отек

• внутримозговое и внутричерепное кровоизлияние, обморок

• тахикардия

• сухость во рту

• нарушение функции печени, повышение уровней билирубина, щелочной фосфатазы А, гамма-глютамилтрансферазы (ГГТ) А в крови

• крапивница

• гемартроз

• ухудшение общего самочувствия (включая недомогание)

• повышенный уровень ЛДГ А, повышенный уровень липазы А, повышенный уровень амилазы А

Редко

• желтуха, повышение уровня конъюгированного билирубина (при сопутствующем повышении аланинаминотрасферазы (АЛТ) или без него), холестаз, гепатит (включая гепатоцеллюлярное повреждение)

• кровоизлияние в мышцы

• местный отек А

• сосудистая псевдоаневризма С

Очень редко

• анафилактические реакции, включая анафилактический шок

• синдром Стивенса-Джонсона/токсический эпидермальный некролиз, DRESS-синдром

С неизвестной частотой

• компартмент-синдром вследствие кровотечения

• почечная недостаточность/острая почечная недостаточность вследствие кровотечения, достаточного для развития гипоперфузии.

А: регистрировались при профилактике венозной тромбоэмболии (ВТЭ) у взрослых пациентов после планового протезирования коленного или тазобедренного сустава

B: регистрировались при лечении ТГВ и ТЭЛА и профилактике рецидивов как очень частые у женщин < 55 лет

C: регистрировались как нечастые при профилактике внезапной смерти и инфаркта миокарда у пациентов после острого коронарного синдрома (после проведения чрескожных вмешательств).

Описание некоторых нежелательных реакций

Учитывая фармакологический механизм действия Ксарелто®, применение его может сопровождаться повышенным риском скрытого или явного кровотечения из любых органов и тканей, которое может приводить к постгеморрагической анемии. Признаки, симптомы и тяжесть (включая летальный исход) варьируют в зависимости от локализации и степени тяжести или массивности кровотечения и/или анемии.

Кровотечения из слизистых оболочек (например, носовое, десневое, желудочно-кишечное, из мочеполового тракта включая патологическое вагинальное и усиленное менструальное кровотечение) и анемия часто отмечались при длительном лечении Ксарелто® в сравнении с лечением антагонистами витамина K (АВК). Следовательно, в дополнение к адекватному клиническому осмотру, при необходимости, для выявления скрытого кровотечения может иметь значение лабораторное определение уровня гемоглобина/гематокрита и количественная оценка клинической значимости явного кровотечения.

Риск развития кровотечения может быть повышен у некоторых групп пациентов, например, с неконтролируемой тяжелой артериальной гипертензией и/или получающих сопутствующее лечение препаратами, влияющими на гемостаз. Менструальные кровотечения могут быть более длительными и интенсивными. Геморрагические осложнения могут проявляться слабостью, бледностью, головокружением, головной болью, необъяснимой припухлостью, одышкой или необъяснимым шоковым состоянием. В некоторых случаях, вследствие анемии наблюдались симптомы ишемии миокарда, такие как боли за грудиной или стенокардия.

При применении Ксарелто® вследствие тяжелого кровотечения регистрировались и такие известные осложнения как компартмент-синдром и почечная недостаточность в результате гипоперфузии. Поэтому при оценке состояния любого пациента, получающего антикоагулянты, следует рассматривать возможность кровоизлияния.

Пациенты детского возраста

Оценка безопасности у детей и подростков основана на данных по безопасности, полученных в ходе открытых контролируемых исследований, двух исследований фазы II и одного исследования фазы III у детей в возрасте от рождения до 18 лет. Результаты по безопасности ривароксабана и препарата сравнения в разных возрастных группах были сопоставимыми. В целом, профиль безопасности у 412 детей и подростков, получавших ривароксабан, был аналогичен наблюдаемому во взрослой популяции и соответствовал возрастным подгруппам, хотя оценка ограничена небольшим количеством пациентов.

У пациентов детского возраста по сравнению со взрослыми пациентами чаще регистрировались: головная боль (очень часто, 16,7 %), лихорадка (очень часто, 11,7 %), носовое кровотечение (очень часто, 11,2 %), рвота (очень часто, 10,7 %), тахикардия (часто, 1,5 %), повышение уровня билирубина (часто, 1,5 %) и повышенное содержание конъюгированного билирубина (нечасто, 0,7 %). В соответствии с данными по взрослой популяции, меноррагия наблюдалась у 6,6 % (часто) девочек-подростков после наступления менархе. Тромбоцитопения, наблюдаемая в пострегистрационном периоде во взрослой популяции, регистрировалась часто (4,6 %) в педиатрических клинических исследованиях. Неблагоприятные побочные реакции у педиатрических пациентов были в основном легкой или средней степени тяжести.

При возникновении нежелательных лекарственных реакций обращаться к медицинскому работнику, фармацевтическому работнику или напрямую в информационную базу данных по нежелательным реакциям (действиям) на лекарственные препараты, включая сообщения о неэффективности лекарственных препаратов

РГП на ПХВ «Национальный Центр экспертизы лекарственных средств и медицинских изделий» Комитет медицинского и фармацевтического контроля Министерства здравоохранения Республики Казахстан

http://www.ndda.kz

Дополнительные сведения

Состав лекарственного препарата

Один мл приготовленной суспензии содержит

активное вещество - ривароксабан микронизированный, 1,0 мг,

вспомогательные вещества: кислота лимонная безводная (E 330), ароматизатор сладкий кремовый*, гипромеллоза 5сР (2910), маннитол (E 421), целлюлоза микрокристаллическая + кармеллоза натрия (целлюлоза микрокристаллическая + карбоксиметилцеллюлоза натрия), натрия бензоат (E 211), сукралоза (E 955), ксантановая камедь (E 415), вода очищенная in-bulk**.

Один флакон объемом 100 мл содержит

активное вещество - ривароксабан микронизированный, 51,7 мг,

вспомогательные вещества: кислота лимонная безводная (E 330), ароматизатор сладкий кремовый*, гипромеллоза 5сР (2910), маннитол (E 421), целлюлоза микрокристаллическая + кармеллоза натрия (целлюлоза микрокристаллическая + карбоксиметилцеллюлоза натрия), натрия бензоат (E 211), сукралоза (E 955), ксантановая камедь (E 415), вода очищенная in-bulk**.

Один флакон объемом 250 мл содержит

активное вещество - ривароксабан микронизированный, 103,4 мг,

вспомогательные вещества: кислота лимонная безводная (E 330), ароматизатор сладкий кремовый*, гипромеллоза 5сР (2910), маннитол (E 421), целлюлоза микрокристаллическая + кармеллоза натрия (целлюлоза микрокристаллическая + карбоксиметилцеллюлоза натрия), натрия бензоат (E 211), сукралоза (E 955), ксантановая камедь (E 415), вода очищенная in-bulk**.

*Состав ароматизатора: мальтодекстрин (кукурузный), пропиленгликоль (E 1520), аравийская камедь (гуммиарабик, E 414), пищевые ароматизаторы

** Вода является технологическим агентом, удаляется в процессе производства, отсутствует в готовом лекарственном препарате и не влияет на массу лекарственного препарата

Описание внешнего вида, запаха, вкуса

Гранулы

Гранулы от белого до почти белого цвета.

Суспензия

Непрозрачная суспензия от белого до почти белого цвета.

• Для детей весом менее 4 кг:

по 2.625 г гранул во флакон из коричневого стекла объемом 100 мл с навинчивающейся белой непрозрачной ПП крышкой с защитой от детей. 1 флакон в комплекте с двумя мерными шприцами объемом 1 мл, адаптером, дозирующим устройством (шприцем) для растворителя объемом 50 мл вместе с инструкцией по медицинскому применению на казахском и русском языках и руководством по приготовлению и практическому применению помещают в картонную пачку, на которой допускается наличие контроля первого вскрытия (перфорация и/или этикетка).

• Для детей весом 4 кг и более:

по 5.25 г гранул во флакон из коричневого стекла объемом 250 мл с навинчивающейся белой непрозрачной ПП крышкой с защитой от детей. 1 флакон в комплекте с двумя мерными шприцами объемом 5 мл, двумя мерными шприцами объемом 10 мл, адаптером, дозирующим устройством (шприцем) для растворителя объемом 100 мл вместе с инструкцией по медицинскому применению на казахском и русском языках и руководством по приготовлению и практическому применению помещают в картонную пачку, на которой допускается наличие контроля первого вскрытия (перфорация и/или этикетка).

3 года

После разведения суспензия стабильна в течение 14 дней.

Не применять по истечении срока годности.

Хранить при температуре не выше 30 °С. Не замораживать. После разведения хранить в вертикальном положении.

Хранить в недоступном для детей месте!

По рецепту

Сведения о производителе

Байер АГ, Кайзер-Вильгельм Аллее

51368 Леверкузен, Германия

тел.: 0214/30 51 348

факс: 0214/30 51 603

e-mail: medical-information@bayer.com

Держатель регистрационного удостоверения

Байер АГ, Кайзер-Вильгельм Аллее

51368 Леверкузен, Германия

тел.: 0214/30 51 348

факс: 0214/30 51 603

e-mail: medical-information@bayer.com

Наименование, адрес и контактные данные (телефон, факс, электронная почта) организации на территории Республики Казахстан, принимающей претензии (предложения) по качеству лекарственных средств от потребителей

ТОО «Байер КАЗ»

ул. Тимирязева, 42, павильон 15, офис 301

050057 Алматы, Республика Казахстан,

тел. +7 727 258 80 40, факс: +7 727 258 80 39,

e-mail: kz.claims@bayer.com

Наименование, адрес и контактные данные (телефон, факс, электронная почта) организации на территории Республики Казахстан ответственной за пострегистрационное наблюдение за безопасностью лекарственного средства

ТОО «Байер КАЗ»

ул. Тимирязева 42, павильон 15, офис 301

050057, Алматы, Республика Казахстан

тел: +7 701 715 78 46 (круглосуточно)

тел: +7 727 258 80 40, вн. 106 (в рабочие часы)

факс: +7 727 2588 039

e-mail: pv.centralasia@bayer.com