Котеллик

Котеллик

Кобиметиниб

Үлбірлі қабықпен қапталған таблеткалар 20 мг

Бір таблетканың құрамында

белсенді зат - 22,20 мг кобиметиниб гемифумараты (20,00 мг кобиметинибке баламалы),

қосымша заттар: микрокристалды целлюлоза, лактоза моногидраты, натрий кроскармеллозасы, магний стеараты,

қабық: поливинил спирті, титанның қостотығы Е171, макрогол/ПЭГ 3350, тальк

Бір жағында «СОВ» таңбалануы бар, дөңгелек пішінді, ақ түсті үлбірлі қабықпен қапталған таблеткалар.

Ісікке қарсы және иммуномодуляциялайтын препараттар. Ісікке қарсы басқа препараттар. Протеинкиназа тежегіштері. Кобиметиниб.

АТХ коды L01ХЕ38

Фармакокинетикасы

Кобиметинибтің фармакокинетикалық параметрлері (ФП) онкологиялық пациенттерде және І фаза зерттеуінде дені сау сыналатындарда анықталған.

Сіңуі

Онкологиялық науқастарда 60 мг ішке қабылдағаннан кейін кобиметиниб 2,4 сағатқа тең орташа Тmax сіңу деңгейін көрсетті. Орташа Сmax анықталған фазасында 273 нг/мл және орташа AUC0-24 мәні 4340 нг*сағ/мл құрады. Анықталған фазасында орташа жинақталу коэффициенті шамамен 2.4 есеге көп болды.

10 мг-ден 100 мг-ге дейінгі дозалар аумағында кобиметинибтің фармакокинетикасы дозаға байланысты.

Дені сау сыналатындарда кобиметинибтің абсолюттік биожетімділігі 45.9% құрайды (КИ 90%: 39,7%, 53,1%). Дені сау сыналатындарда адамдағы зат мөлшерінің теңгеріміне зерттеу жүргізілді және ол кобиметинибтің жоғары дәрежеде метаболизденетінін және нәжіспен бөлініп шығарылатынын көрсетті. Сіңетін бөлігі шамамен 88%-ды құрайтындықтан, сіңу дәрежесінің жоғарылығы және алғашқы өту әсерінің жоғарылығымен өзгеруі туралы қорытынды шығаруға болады.

Дені сау сыналатындарда ас ішуден бас тартқаннан кейінгі қабылдаумен салыстырғанда майлы тағамды бір мезгілде қабылдағанда кобиметиниб фармакокинетикасы өзгерген жоқ. Ас ішу кобиметинибтің фармакокинетикасын өзгертпейтіндіктен, ол ас ішуге байланыссыз қабылдана алады.

Таралуы

94,8%-ға дейінгі кобиметиниб плазма ақуыздарымен in vitro байланысады. Эритроциттермен байланысу басымдылығы байқалған жоқ (қан: плазма коэффициенті 0,93).

Дені сау сыналатындарда таралу көлемі 2 мг венаішілік дозаны қабылдағаннан кейін 1050 литрді құрады. ФП-популяция талдауына қарай онкологиялық науқастарда болжамды таралу көлемі 806 литрді құрайды.

Метаболизмі

Орта есеппен дозаның 94%-ы 17 күн ішінде жаңадан байқалды. Кобиметиниб жоғары дәрежеде метаболизденіп, нәжіспен шығарылады; негізгі метаболит анықталмаған.

Кобиметиниб көбінесе CYP3A есебінен тотығу арқылы және UGT2B7 есебінен глюкорондалу арқылы метаболизденеді. Бұдан бөлек, плазмада концентрациясы жалпы айналымдағы радиоактивтіліктен 10%-ға асатындай ешқандай тотықтырғыш метаболиттер немесе адамға спецификалы метаболиттер анықталмаған. 6,6% және 1,6% дейінгі алынған доза өзгермеген күйде нәжіспен және тиісінше несеппен шығарылады, бұл кобиметинибтің бүйрек арқылы азғана шығарылуымен бастапқыда метаболизденетінін білдіреді.

Шығарылуы

Кобиметинибтің 2 мл венаішілік дозасынан кейін плазмадағы орташа клиренсі (ПК) 10,7 л/с құрайды. 60 мг орташа болжамды ПК ішу арқылы қабылдағаннан кейін онкологиялық науқастарда 13,8 л/с құрады.

Кобиметинибті пероральді қабылдағаннан кейін орташа шығарылу уақыты 43,6 сағатты құрады (23,1-ден 69,6 сағатқа дейін). Дені сау сыналатындар таңбаланған кобиметинибті қабылдағаннан кейін реактивтілігінің орташа анықталу дәрежесі 94,3% құрады, бұл ретте дозаның 76,5%-ы нәжіспен және 17,8%-ы несеппен бөлініп шығарылды. Нәжіспен және несеппен бөлініп шығарылған кобиметинибтің бөлігі өзгермеген қалыпта 6,6% және тиісінше 1,6% құрады.

Пациенттердің арнайы тобындағы фармакокинетикасы

Популяция фармакокинетикасының талдауы жынысының, этникалық тегінің, Шығыс біріккен онкологиялық тобының (ECOG) емнің басталуына және жеңіл және орташа ауырлық дәрежесіндегі бүйрек функциясының төмендеуіне кобиметинибтің ФП әсерін анықтамады. Жасы мен дене салмағының мәні емнің басында кобиметинибтің таралу көлеміне сәйкес статистикалық маңызды ауыспалы клиренс ретінде көрсетті. Жүйе сезімталдығының талдауы бұл ауысулардың ешбірі тұрақты қалыпта экспозицияға клиникалық маңызды әсері болмағанын көрсетті.

Жынысы

277 әйелден және 277 ер адамнан тұратын популяция фармакокинетикасы талдауына сәйкес жынысы кобиметинибтің экспозициясына әсер етпейді.

Егде жастағы пациенттер

≥65 жастағы 133 пациентті қоса, популяция фармакокинетикасы талдауына сәйкес жасы кобиметинибтің экспозициясына әсер етпейді.

Бүйрек функциясының бұзылуы

Практикалық деректерге және адамдағы зат мөлшерінің теңгеріміне қатысты зерттеулерге қарай кобиметиниб жоғары дәрежеде және ең төменгі бүйрек арқылы шығарылумен метаболизденеді. Бүйрек функциясы төмен пациенттерге бейресми ФП зерттеу жүргізілмеген.

Бүйрек функциясының жеңіл бұзылуы бар (креатинин клиренсі – CRCL 60 кемінде 90 мл/мин дейін) 151 пациент, орташа дәрежедегі бүйрек функциясының бұзылуы бар (CRCL 30 кемінде 60 мл/мин дейін) 48 пациент және бүйрек функциясы қалыпты (CRCL 90 мл/мин артық немесе тең) 286 пациент деректерімен популяция фармакокинетикасының талдауы CRCL кобиметиниб экспозициясына айтарлықтай әсер етпейтінін көрсетті.

Популяция фармакокинетикасы талдауына қарай жеңілден орташа ауырлық дәрежесіне дейінгі бүйрек функциясының бұзылуы кобиметиниб экспозициясына әсер етпейді. Шектеулі деректерге байланысты бүйрек функциясының ауыр бұзылуы бар пациенттер үшін дозаны түзетудің әлеуетті қажеттілігін анықтау мүмкін емес.

Бауыр функциясының бұзылуы

Бауыр функциясы төмен пациенттерде кобиметиниб фармакокинетикасы бойынша зерттеулер жүргізілген жоқ.

Фармакодинамикасы

Котеллик – бұл биохимиялық және жасушалық сынамалардағы күшті тежегіш әсері бар ішуге арналған жоғары селективті аллостериялық МЕК ½ тежегіші. BRAF және KRAS мутацияларымен қоса, ксенотрансплантаттық ісік модельдерінде Котеллик, сонымен қатар, in vivo ісікке қарсы ауқымды белсенділік көрсетеді.

Митоген белсендіретін протеинкиназа (MAPK) арқылы өтетін сигнал/жасушадан тыс реттелетін киназа сигналын беру (MEK) жасуша пролиферациясын, жасушалық циклді, жасушалардың тіршілік қабілетін, ангиогенезді және жасушалардың көшуін реттеуге арналған сигналдың орталық жолы болып табылады.

Биохимиялық және құрылымдық зерттеулерде Котеллик пен МЕК арасындағы өзара әрекеттесу МЕК фосфорлағанда конформацияның динамикалық өзгеруіне қатысты барынша сезімтал емес ретінде анықталды. Сондықтан, егер МЕК фосфорланса, Котелликтің қосылу ұқсастығы мен тежегіш әсері сақталады. Обырлық жасушалық желілерде тежегіш әсерінің және BRAF мутациясымен әдетте ісіктерде болатындай, МЕК күшті фосфорлану ісіктерінде осы дистинктивтік аллостериялық механизмінің себебінен Котеллик өте күшті белсенділік танытты.

МАРК-дисреттелетін обырлық жасушаларды және ісіктерді практикалық зерттеулерде Котелликпен емдеу жалғыз белгілі МЕК1/2 субстраты ERK1/2 фосфорлануының тежелуіне әкеледі. МАРК сигналдық жолы арқылы функционалдық хабарлау ERK1/2 белсенділігіне байланысты, себебі бұл протеиндік мақсат цитоплазмада және ядрода фосфорланады, олар жасушалар циклі үдеуін, жасушалық пролиферациясын, жасушалардың тіршілік қабілетін және көшуін индукциялайды. Сондықтан Котеллик МЕК1/2 сигналын беру торабын тежеу жолымен МАРК сигналдық жолы арқылы индукцияланатын про-митогендік және онкогендік белсенділікке қарсы әсер етеді.

Зелбораф пен Котелликтен тұратын біріктірілім бір мезгілде BRAF және MEK бағытталған және осы бойынша МЕК1/2 арқылы МАРК сигналдық жолының реактивациясын тежейді. Клиника алдындағы модельдерде бұдан сигнал берудің күшті тежелуі, ісік жасушаларының барынша күшті апоптозы және тек Зелбораф қолданғандағыға қарағанда ісікті емдеуге берілетін жақсы жауап анықталды.

• BRAFV600 мутациясымен операция жасалмайтын немесе метастаздық меланомасы бар пациенттерді емдеу үшін Зелборафпен біріктірілімде

Котелликпен емдеу онкологиялық пациенттерді емдеу тәжірибесі бар дәрігердің бақылауымен және басшылығымен жүргізілуі тиіс.

Зелборафпен біріктірілімде Котеллик қабылдайтын пациенттерде BRAFV600 мутациясымен меланома диагностикалануы тиіс, бұл ретте ісік статусы валидациядан өткен тесттің көмегімен расталуы тиіс.

Бұдан бөлек, Котелликпен біріктірілімде қолданылатын Зелбораф препараты туралы толық ақпаратты назарға алу қажет.

Котелликтің ұсынылған дозасы күніне бір рет 60 мг құрайды (20 мг-ден үш таблетка).

Котелликтің әр дозасы 20 мг-ден үш таблетканы құрайды (60 мг), олар 21 күн бойы қатарынан күнде (бірінші күннен бастап жиырма бірінші күнге дейін – емдеу фазасы) тиісінше күніне бір рет қабылдануы тиіс. Мұнан соң жеті күндік үзіліс басталады (жиырма бірінші күннен бастап жиырма сегізінші күнге дейін – емдеу үзілісі). Осылайша, 28 күндік цикл (21+7) жүреді.

Таблеткаларды тамақтану барысында немесе ас ішуге байланыссыз сумен іше отырып шайнамай жұтады.

Емдеу ұзақтығы

Препаратпен емдеу ауру үдегенге дейін немесе тиімсіз уыттылық пайда болғанға дейін жалғастырылуы тиіс.

Кешіктіріп қабылданған дозалар, өткізіп алған дозалар

Өткізіп алған доза келесі дозаны қабылдағанға дейін 12 сағаттан кешіктірілмей қабылдануы тиіс.

Құсу

Егер Котелликті қабылдағаннан кейін пациент құса бастаса тиісті пациент/тиісті пациент әйел сол күні Котелликтің келесі дозасын қабылдамауы тиіс. Мұның орнына келесі күнге тағайындаумен сәйкес емдеуді жалғастыру қажет.

Дозаны түзету

Котеллик дозасын түзету Зелбораф дозасын түзетуге байланыссыз жүргізілуі мүмкін. Котелликке қатысты тиісті нұсқаулар осы бөлімде келтірілген; Зелбораф дозасын түзету бойынша нұсқауларға қатысты Зелбораф препараты туралы толық ақпаратты назарға алу қажет.

Бір немесе екі дәрілік препараттың дозасын төмендету туралы шешім клиникалық бағалауға қарай қабылдануы тиіс.

Котеллик дозасын түзетуді тиісті пациентпен препараттың қауіпсіздігі немесе көтерімдігін бағалау негізінде емдеуші дәрігер жүргізуі тиіс.

Котеллик дозаларын қабылдауды уыттылығына байланысты жіберіп алған жағдайда өткізіп алынған дозалар қабылдануы тиіс. Котеллик дозасы бір рет төмендетілгеннен кейін ол кейіннен қайта арттырылмауы тиіс.

1-кестеде Котеллик дозасын түзету бойынша жалпы нұсқаулар бар.

1-кесте. Котеллик дозасының ұсынылған түзетулері

* Common Terminology Criteria for Adverse Events v4.0 (CTC-AE) сәйкес клиникалық жағымсыз құбылыстар қарқындылығының жіктелуі (Жағымсыз құбылыстар терминологиясының жалпы критерийлері)

Дәрілік затқа белгілі бір жағымсыз реакциялар болғанда Котеллик дозасын түзету бойынша нұсқаулар

Сол жақ қарынша дисфункциясы

Котелликті қолданумен байланыстыратын жүрек жеткіліксіздігі симптомдарында Котелликпен емдеуді тоқтату туралы мәселені қарастыру қажет. Егер бұл клиникалық тұрғыдан қолданылатын болса, егер Котелликпен емдеу түзетілетін болса, Зелборафпен емдеу жалғастырылуы мүмкін; бұл үшін Зелбораф препараты туралы толық ақпаратты назарға алу керек.

2-кесте. Емнің басындағы мәндермен салыстырғанда сол жақ қарыншаның лықсу фракциясы (СҚЛФ) төмендеуімен пациенттер үшін Котеллик дозасының ұсынылған түзетулері

Котелликтің төмен дозасымен емді жалғастыратын барлық пациентте шамамен 2 аптадан, 4 аптадан, 10 аптадан және 16 аптадан кейін, осыдан кейін барып клиникалық көрсетілімдерге байланысты СҚЛФ мәні бақылануы тиіс.

Зелборафпен біріктіріп қолданғанда Котеллик дозасын түзету бойынша нұсқаулар

Бауыр көрсеткіштерінің өзгеруі

≤2 бір дәрежелі бауыр көрсеткіштері өзгергенде тағайындалған дозада Котелликпен емді жалғастыру қажет. Егер клиникалық тұрғыдан қолдануға болса, Зелборафты қолдану жалғастырылуы мүмкін; барынша егжей-тегжейлі ақпаратты Зелбораф препараты туралы толық ақпараттан табуға болады.

3-дәреже: Тағайындалған дозада Котелликпен емді жалғастыру. Егер клиникалық көрсетілімдері болса, Зелбораф дозасы төмендетілуі мүмкін.

4-дәреже: Котелликпен емдеуді тоқтату. Зелбораф препараты туралы толық ақпаратқа сәйкес Зелборафпен емдеуді де тоқтату керек. Егер бауыр көрсеткіштерінің өзгерістері ≤1 дәрежеге оралса, 20 мг төмендетілген дозада Котелликпен және клиникалық мөлшерлес дозада Зелборафпен емдеуді қайта жаңғырту қажет.

Егер бауыр көрсеткіштері 4 апта ішінде ≤1 дәрежеге қайта оралмаса, немесе егер 4 дәрежелі бауыр көрсеткіштерінің өзгерістері тағы туындаса, Котелликпен емдеуді тоқтату қажет. Зелбораф препараты туралы толық ақпаратқа сәйкес Зелборафпен емдеуді де тоқтату керек.

Креатинфосфокиназа көрсеткіштерінің жоғарылауы

Креатинфосфокиназа мәндерінің симптомсыз жоғарылауын басқару үшін дозаны түзету немесе Котелликпен емдеуді тоқтату қажет емес. Егер клиникалық тұрғыдан қолдануға болса, Зелборафты қолдану жалғастырылуы мүмкін; барынша егжей-тегжейлі ақпаратты Зелбораф препараты туралы толық ақпараттан табуға болады.

Фотосенсибилизация

≤2 дәрежелі фотосенсибилизация (рұқсат етіледі): демеуші ем.

2 дәрежелі немесе ≥3 дәрежелі фотосенсибилизация (рұқсат етілмейді): Котелликті қолдану ≤1 дәрежеге дейін төмендетілумен тоқатылуы тиіс. Зелбораф препараты туралы толық ақпаратқа сәйкес Зелборафпен емдеуді де тоқтату керек. Содан соң емдеу Котеллик дозасын өзегртпей-ақ жалғастырылуы мүмкін. Егер клиникалық тұрғыдан қолдануға болса, Зелбораф дозасы төмендетілуі тиіс; барынша егжей-тегжейлі ақпаратты Зелбораф препараты туралы толық ақпараттан табуға болады.

Экзантема

Котелликпен немесе Зелборафпен емдеген кезде экзантема туындауы мүмкін. Клиникалық көрсетілімдерге байланысты Котелликпен емдеу тоқтатылуы және/немесе дозасы төмендетілуі тиіс. Сондай-ақ, клиникалық көрсетілімдерге байланысты Зелборафпен емдеу тоқтатылуы және/немесе дозасы төмендетілуі тиіс; барынша егжей-тегжейлі ақпаратты Зелбораф препараты туралы толық ақпараттан табуға болады.

≤2 дәрежелі экзантема (рұқсат етіледі): демеуші ем.

2 дәрежелі немесе ≥3 дәрежелі экзантема (рұқсат етілмейді):

• Безеу тәрізді экзантема: 1-кестеде ұсынылған Котеллик дозасын түзетуге қатысты жалпы нұсқауларға назар аудару қажет. Котеллик дозасын түзеткен кезде егер клиникалық тұрғыдан қолдануға болса, Зелборафпен емдеу жалғастырылуы мүмкін. Барынша егжей-тегжейлі ақпаратты Зелбораф препараты туралы толық ақпараттан табуға болады.

• Безеу тәрізді емес немесе макулопапулезді экзантема: Дозаны түзетпей-ақ Котелликпен емдеу жалғастырылуы мүмкін (егер клиникалық тұрғыдан қодануға болса). Егер клиникалық тұрғыдан қодануға болса, Зелборафпен емдеу тоқтатылуы және/немесе дозасы төмендетілуі мүмкін; барынша егжей-тегжейлі ақпаратты Зелбораф препараты туралы толық ақпараттан табуға болады.

Дозаға қатысты арнайы нұсқаулар

Бауыр функциясының бұзылуы

Бауыр функциясының төмендеуімен пациенттерде Котелликтің қауіпсіздігі мен тиімділігіне қатысты зерттеулер жүргізілмеген. Орташа және ауыр дәрежедегі бауыр аурулары бар пациенттерге қатысты фармакокинетикалық деректер жоқ, сондықтан бастапқы дозаны түзету қажет болмауы мүмкін. Орташа және ауыр дәрежедегі бауыр функциясының төмендеуімен пациенттерде Котеллик сақтықпен қолданылуы тиіс.

Бүйрек функциясының бұзылуы

Популяция фармакокинетикасының талдауларына қарай жеңіл немесе орташа дәрежедегі бүйрек функциясының бұзылуы бар пациенттер үшін Котеллик дозасын түзету ұсынылмайды. Ауыр дәрежедегі бүйрек функциясының бұзылуы бар пациенттер үшін Котелликтің қауіпсіздігі мен тиімділігі зерттелмеген.

Егде жастағы пациенттер

Жасы Котелликтің экспозициясына әсер етпейді.

≥65 жас тобындағы пациенттер үшін Котелликтің дозасын түзету қажет емес.

Балалар мен жасөспірімдер

Балалар мен жасөспірімдер (<18 жас) үшін Котелликтің қауіпсіздігі мен тиімділігі зерттелмеген.

Жынысы

Жынысы Котелликтің экспозициясына әсер етпейді.

Клиникалық зерттеулер

Зелборафпен біріктіргенде Котелликтің қауіпсіздігі GO28141 зерттеуінде BRAFV600 мутациясымен асқынып кеткен меланомасы бар 254 пациентте зерттелді.

≥3 дәрежелі алғашқы жағымсыз құбылыстар басталғанға дейінгі орташа уақыт кезеңі қолды плацебо плюс Зелборафтың көмегімен емдегенде 0,8 аймен салыстырғанда Котеллик плюс Зелборафпен емдеген қолда 0,5 айды құраған.

Зелборафпен біріктіргенде Котелликтің қауіпсіздігі NO25395 зерттеуінде BRAFV600 мутациясымен асқынып кеткен меланомасы бар 129 пациентте зерттелді. NO25395 зерттеуінде қауіпсіздік бейіні GO28141 зерттеуінде байқалған қауіпсіздік бейінімен сәйкес келді.

Төменде келтірілген кесте III фазаны зерттеген кезде Зелборафпен біріктірілімде Котелликпен ем қабылдайтын пациенттерде туындаған дәрілік заттарға жағымсыз реакцияарды қамтиды. Келесі жиілік санаттары қолданылды: өте жиі (≥1/10), жиі (≥1/100-ден <1/10 дейін), кейде (≥1/1000-нан <1/100 дейін), сирек (≥1/10000-нан <1/1´000 дейін), өте сирек (<1/10000).

Жиілігі емдеу үшін Котеллик қолданылған қолдың ІІІ фазасының GO28141 зерттеуі барысында кез келген дәрежедегі жағымсыз құбылыстарға негізделген.

Өте жиі

- диарея, жүрек айнуы, құсу

- гаммаглутаминтрансфераза, аланинаминотрансфераза, аспартатаминотрансфераза, сілтілік фосфатаза, билирубин деңгейлерінің жоғарылауы

- фотосенсибилизация (фотосенсибилизация реакциялары, күнге күю, күннен болатын дерматит, актиниялық эластоз), экзантема, макулопапулезді экзантема, безеулі дерматит, гиперкератоз

- қызба

- қандағы креатин-фосфокиназа (CPK) жоғарылауы

- хориоретинопатия

- артериялық қысымның жоғарылауы, қан кету (церебральді геморрагиялар, асқазан-ішек жолындағы геморрагиялар, ұрпақ өрбіту жүйесіндегі геморрагиялар, гематурия)

Жиі:

- базальді жасушалы карцинома, тегіс жасушалы тері карциномасы, кератоакантома

- дегидратация, гипофосфатемия, гипонатриемия, гипергликемия

-бұлыңғырланып көру, торқабықтың ажырауы, көрудің бұзылуы

- лықсыту фракциясының төмендеуі

-пневмония

Емдеу үшін плацебо плюс Зелбораф қолданылған пациенттерге қарағанда емдеу үшін Котеллик пен Зелбораф қолданылған пациенттерге қатысты қан кету құбылыстары туралы жиі хабарланды (барлық түрлері мен барлық дәрежелері: 6%-ға қарсы 10%). Емдеу үшін Котеллик пен Зелбораф қолданылған пациенттерге қатысты церебральді геморрагиялар (0%-ға қарсы 1%), асқазан-ішек жолындағы геморрагиялар (1%-ға қарсы 3%), ұрпақ өрбіту жүйесіндегі геморрагиялар (1%-ға қарсы 2%) және гематуриялар (1%-ға қарсы 2%) жиі туындады.

Көптеген құбылыстар 1 немесе 2 дәрежелі болды және ауыр болған жоқ (плацебо плюс Зелборафпен ем қабылдайтын 5 % пациентпен салыстырғанда Котеллик пен Зелборафпен ем қабылдайтын пациенттердің 9%-ы). 3-5 дәрежедегі құбылыстар тиісінше 1%, 0,4% пациентте туындады.

Бірінші пайда болғанға дейінгі орташа уақыт кезеңі емдеу үшін Котеллик плюс Зелбораф қолданылған қолға қатысты 2,8 айды құрады (0,0 - 12,7 ай аумағында).

Фотосенсибилизация

Емдеу үшін Котеллик плюс Зелбораф қолданылған топта фотосенсибилизацияны емдеу үшін плацебо плюс Зелбораф қолданылған топқа қарағанда жиі туындады (31%-ға қарсы 41%). Құбылыстардың көпшілігі 1 немесе 2 дәрежелі болды, бұл ретте ≥3 дәрежесінің құбылыстары қолды емдеу үшін плацебо плюс Зелбораф қолданылған 0% пациентпен салыстырғанда қолды емдеу үшін Котеллик плюс Зелбораф қолданылған пациенттердің 3%-да пайда болды.

≥3 дәрежесінің құбылыстары пайда болғанға дейінгі уақыт кезеңіне келсек, нақты үрдісті анықтау мүмкін болмады. Емдеу үшін Котеллик плюс Зелбораф қолданылған топқа қатысты ≥3 дәрежелі фотосенсибилизация құбылыстарын емдеу үшін бастапқы жергілікті дәрі-дәрмектер қолданылған және Котеллик пен Зелборафпен емдеу тоқтатылды.

Кобиметинибті монотерапия ретінде қолданғанда фотосенсибилизация белгілері көрініс берген жоқ.

Тегіс жасушалы тері карциномасы, кератоакантома және гиперкератоз

Емдеу үшін плацебо плюс Зелбораф қолданылған топқа қарағанда емдеу үшін Котеллик плюс Зелбораф қолданылған топта тегіс жасушалы тері карциномасы туралы төмен жиілікпен хабарланған (барлық дәрежелері: 11%-ға қарсы 3%). Емдеу үшін плацебо плюс Зелбораф қолданылған топқа қарағанда емдеу үшін Котеллик плюс Зелбораф қолданылған топқа қатысты кератоакантома туралы төмен жиілікпен хабарланды (барлық дәрежелері: 8%-ға қарсы 1%). Емдеу үшін плацебо плюс Зелбораф қолданылған топқа қарағанда емдеу үшін Котеллик плюс Зелбораф қолданылған топқа қатысты гиперкератоз туралы төмен жиілікпен хабарланды (барлық дәрежелері: 29%-ға қарсы10%).

Зертханалық көрсеткіштер

Котеллик пен Зелборафпен және Зелборафпен және плацебомен ем қабылдайтын пациенттерде >3 дәрежелі бауыр көрсеткіштерінің аномалиялары салыстырмалы болды.

• кобиметинибке немесе препараттың қосымша ингредиенттерінің қандай да біріне аса жоғары сезімталдық

• жүктілік және лактация кезеңі

• 18 жасқа дейінгі балалар мен жасөспірімдер

CYP3A тежегіштері мен индукторлары

CYP3A кобиметиниб метаболизмі үдерісіне қатысады және и CYP3A күшті тежегішінің (итраконазол) қатысуымен кобиметинибтің AUC мәні дені сау сыналатындарда шамамен 7 есеге жоғарылайды. Кобиметиниб CYP3A сезімтал субстраты болып табылатындықтан, CYP3A индукторларының қатысуымен кобиметиниб экспозициясы айтарлықтай төмендейтіні анық. Сондықтан CYP3A күшті индукторлары мен тежегіштерін бір мезгілде қолдану ұсынылмайды. Егер кобиметиниб CYP3A орташа индукторларымен және тежегіштерімен бір мезгілде тағайындалса, сақ болу ұсынылады.

Антацидтік препараттар

Протондық помпа тежегіштерін бір мезгілде қолданғанда кобиметиниб фармакокинетикасына әсер көрсетпейді. Дені сау сыналатындар pH жоғары мәнінің әсерін анықтау үшін кобиметинибті рабепразолмен (протондық помпа тежегіші) бір мезгілде қабылдады. Бұл ретте асқазан ортасының pH жоғарылауы кобиметинибтің сіңірілуіне ешқандай әсер көрсеткен жоқ.

CYP-субстраттары

In vitro деректерінен кобиметинибтің CYP3A және CYP2D6 тежейтінін білуге болады. Онкологиялық науқастарда медициналық препараттардың өзара әрекеттесуіне қатысты клиникалық зерттеу кобиметинибтің қатысуымен мидазолам (CYP3A сезімтал субстраты) мен декстрометорфан (CYP2D6 сезімтал субтсраты) плазмасы концентрациясының өзгеруі туындамады. Кобиметиниб CYP3A және CYP2D6 субстраттары болып табылатын медициналық препараттармен бірге қолданылуы мүмкін.

Басқа да ісікке қарсы препараттар

Зелбораф

Неоперабельді немесе метастаздық меланомасы бар пациенттерде Котеллик пен Зелбораф арасында клиникалық маңызды өзара әрекеттесу белгілері байқалмаған.

Кобиметинибтің дәрілік заттардың тасымалдау жүйелеріне әсері

In vitro зерттеулері кобиметинибтің P-гликопротеиннің (P-gp) тежегіші емес субстраты болып табылатынын көрсетті. Бұдан бөлек, in vitro зерттеулері кобиметинибтің сүт безі обырының төзімділігі ақуызының субстраты (СБОТАС) емес, орташаға дейін әлсіз СБОТАС тежегіші болып табылатынын көрсетті.

In vitro зерттеулерінен кобиметинибтің OATP1B1, OATP1B3 және OCT1 бауыр тасымалдаушыларының субстраты емес, осы тасымалдаушыларды әлсіз тежейтінін білдіреді.

Кобиметинибтің ұсынылған дозаларын қолданған кезде басқа дәрілік заттармен клиникалық маңызды өзара әрекеттесулер туындамауы мүмкін, оның фармакокинетикасы осы тасымалдаушыларды (мысалы, статиндер) тежеу арқылы әсерге ұшырауы мүмкін.

Котеллик таблеткаларының құрамында лактоза бар.

Жүктілік және лактация

Котелликті жүкті әйелдерге қолдану туралы деректер жоқ. Клиникалық маңызды концентрацияларда буаз егеуқұйрықтарға кобиметиниб енгізген кезде эмбриондар үшін өліммен аяқталды және ірі тамырлар мен бассүйектің фетальді даму ақауларымен қатар жүрді.

Сөзсіз қажет болған жағдайларды қоспағанда Котелликті жүктілік кезінде қолдануға рұқсат етілмейді.

Котелликпен емдеген кезде және емді тоқтатқаннан кейін кемінде үш ай бойы тиімді екі сақтандыру әдісі қолданылуы тиіс. Толғату және босану кездерінде Котелликті қауіпсіз қолдану анықталмаған.

Котелликтің ана сүтіне өту-өтпеуі белгісіз. Жаңа туған нәреслере/емшек еметін сәбилер үшін қауіп жоққа шығарылмайды. Баланы емшектен шығау немесе Котелликпен емдеуді тоқтату туралы шешім қабылдануы тиіс, бұл ретте сәби үшін емшек ему пайдасы мен ана үшін емнің пайдасы бір-біріне қатысты таразылануы тиіс.

Дәрілік заттың көлік құралын немесе қауіптілігі зор механизмдерді басқару қабілетіне әсер ету ерекшеліктері

Көлік құралдарын басқаруға және механизмдерді басқару қабілетіне әсері бойынша зерттеулер жүргізілген жоқ.

Клиникалық зерттеулерде Котелликпен ем қабылдаған кейбір пациенттерде көрудің бұзылуы туралы хабарланған. Пациенттер егер автокөлік жүргізсе немесе механизмдерді басқарса және көру қабілеті нашарласа, өте сақ болулары тиіс.

Клиникалық зерттеулерде артық дозалану жағдайлары тіркелмеген. Артық дозалануға күдік туындағанда препаратты қабылдауды тоқтатып, демеуші ем тағайындау керек. Белгілі антидоты жоқ.

Шығарылу түрі және қаптамасы

Поливинилхлоридті/поливинилдихлоридті (ПВХ/ПВДХ) үлбірден және алюминий фольгадан жасалған пішінді ұяшықты қаптамаға 21 таблеткадан салынған.

3 пішінді қаптамадан медициналық қолдану жөніндегі мемлекеттік және орыс тілдеріндегі нұсқаулықпен бірге картон қорапшаға салынған.

300С-ден аспайтын температурада сақтау керек.

Балалардың қолы жетпейтін жерде сақтау керек!

2 жыл

Қаптамасында көрсетілген жарамдылық мерзімі өткеннен кейін қолдануға болмайды.

Рецепт арқылы

Өндіруші

Ф. Хоффманн-Ля Рош Лтд., Базель, Швейцария

F. Hoffmann-La Roche Ltd, Grenzacherstrasse 124, Basel 4070 Switzerland

Ф. Хоффманн Ля Рош Лтд., Швейцария

Қаптаушы

Рош С.п.А., Италия

Қазақстан Республикасы аумағында тұтынушылардан тауардың сапасына қатысты шағымдарды қабылдайтын және фармакологиялық қадағалауға жауапты ұйымның мекенжайы:

«Рош Казахстан» ЖШС

050000, Алматы қ., Қонаев к-сі, 77,

«Park View Office Tower» бизнес орталығы, 15-қабат

Тел.: +7 (727) 321 24 24, факс: + 7 (727) 321 24 25

e-mail: kz.safety@roche.com, kz.quality@roche.com

Swiss PI, approved 24.08.2015