Котеллик

Котеллик

Кобиметиниб

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой 20 мг

Одна таблетка содержит

активное вещество - кобиметиниба гемифумарат 22,20 мг (эквивалентно кобиметиниба 20,00 мг),

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, лактозы моногидрат, натрия кроскармеллоза, магния стеарат,

оболочка: спирт поливиниловый, титана диоксид Е171, макрогол/ПЭГ 3350, тальк

Таблетки круглой формы, покрытые пленочной оболочкой белого цвета, с маркировкой «СОВ» на одной стороне

Фармакотерапетическая группа

Противоопухолевые и иммуномодулирующие препараты. Противоопухолевые препараты другие. Ингибиторы протеинкиназы. Кобиметиниб.

Код АТХ L01ХЕ38

Фармакокинетика

Фармакокинетические параметры (ФП) кобиметиниба были определены у онкологических пациентов и у здоровых испытуемых в исследовании I фазы.

Абсорбция

После орального приема 60 мг у онкологических больных кобиметиниб показывал средний уровень абсорбции со средним Тmax, равным 2,4 часа. Среднее Сmax в установившейся фазе составляло 273 нг/мл и среднее значение AUC0-24 составляло 4340 нг*час/мл. Средний коэффициент аккумуляции в установившейся фазе был примерно в 2.4 раза больше.

В области доз от 10 мг до 100 мг кобиметиниб имеет линейную фармакокинетику.

Абсолютная биодоступность кобиметиниба у здоровых испытуемых составляла 45.9% (КИ 90%: 39,7%, 53,1%). У здоровых испытуемых было проведено исследование баланса количества вещества у человека, и оно показало, что кобиметиниб в высокой степени метаболизируется и выделяется с испражнениями. Поскольку абсорбированная часть составляет приблизительно 88%, можно сделать вывод о высокой степени абсорбции и превращения с высоким эффектом первого прохождения.

При одновременном приеме с богатой жирами пищей по сравнению с приемом после воздержания от приёма пищи у здоровых испытуемых фармакокинетика кобиметиниба не изменилась. Поскольку питание не изменяет фармакокинетику кобиметиниба, он может приниматься независимо от приемов пищи.

Распределение

До 94,8% кобиметиниба in vitro связывается с белками плазмы. Предпочтительного связывания с эритроцитами не наблюдалось (кровь: коэффициент плазмы 0,93).

Объем распределения у здоровых испытуемых после получения внутривенной дозы 2 мг составлял 1050 литров. Исходя из анализа ФП-популяции кажущийся объем распределения у онкологических больных составляет 806 литров.

Метаболизм

В среднем 94% дозы снова обнаруживались в течение 17 дней. Кобиметиниб метаболизировался в высокой степени и выводился с испражнениями; главный метаболит установлен не был.

Кобиметиниб метаболизируется преимущественно путем окисления за счет CYP3A и глюкуронизации за счет UGT2B7. Кроме того в плазме не были установлены никакие окислительные метаболиты, чья концентрация превышала бы 10% от общей циркулирующей радиоактивности, или специфичные для человека метаболиты. Полученная доза до 6,6% и 1,6% выводится в неизмененном виде с испражнениями и соответственно с мочой, что означает, что кобиметиниб первично метаболизируется с очень небольшим выведением через почки.

Выведение

После внутривенной дозы 2 мл кобиметиниба средний клиренс плазмы (КП) составляет 10,7 л/ч. Средний кажущийся КП после орального приема 60 мг у онкологических больных составлял 13,8 л/ч.

Среднее время полувыведения после перорального приема кобиметиниба составлял 43,6 часов (от 23,1 до 69,6 часов). После приема меченного кобиметиниба здоровыми испытуемыми средняя степень обнаружения реактивности составляла 94,3%, при этом 76,5% дозы было выделено с испражнениями и 17,8% с мочой. Доля выделенного с испражнениями и с мочой кобиметиниба в неизмененном состоянии составляла 6,6% и соответственно 1,6%.

Фармакокинетика у специальных групп пациентов

Анализ фармакокинетики популяции не выявил влияния пола, этнической принадлежности, Восточной объединённой онкологической группы (ECOG) на начало терапии и снижения почечной функции легкой и средней тяжести на ФП кобиметиниба. Значения возраста и массы тела в начале терапии продемонстрировали себя как статистически важные переменные клиренса соответственно объема распределения кобиметиниба. Анализ чувствительности системы все же показал, что ни одна из этих переменных не имела клинически значимого влияния на экспозицию в устойчивом состоянии.

Пол

Исходя из анализа фармакокинетики популяции, состоящей из 277 женщин и 277 мужчин, пол не оказывает влияния на экспозицию кобиметиниба.

Пожилые пациенты

Исходя из анализа фармакокинетики популяции, включая 133 пациента ≥65 лет, возраст не оказывает влияния на экспозицию кобиметиниба.

Нарушение функции почек

Исходя из практических данных и исследования в отношении баланса количества вещества у человека, метаболизируется кобиметиниб в высокой степени и с минимальной почечной элиминацией. Формальное ФП-исследование пациентов со сниженной функцией почек не проводилось.

Анализ фармакокинетики популяции с данными о 151 пациенте с легким нарушением функции почек (клиренс креатинина – CRCL 60 до менее чем 90 мл/мин), о 48 пациентах с нарушением функции почек средней степени (CRCL 30 до менее чем 60 мл/мин) и 286 пациентах с нормальной функцией почек (CRCL больше или равен 90 мл/мин) показал, что CRCL не оказывает существенного влияния на экспозицию кобиметиниба.

Исходя из анализа фармакокинетики популяции, нарушение функции почек от легкой до средней степени не оказывает влияния на экспозицию кобиметиниба. По причине ограниченных данных потенциальная необходимость коррекции дозы для пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек не может быть определена.

Нарушение функции печени

Исследования по фармакокинетике кобиметиниба у пациентов со сниженной функцией печени не проводились.

Фармакодинамика

Котеллик – это оральный высоко селективный аллостерический ингибитор МЕК 1/2 с сильным ингибирующим действием в биохимических и клеточных пробах. В ксенотрансплантатных моделях опухолей, включая такие с мутациями BRAF и KRAS, Котеллик кроме того показывает широкую противоопухолевую активность in vivo.

Подача сигнала, происходящая через митоген активируемую протеинкиназу (MAPK)/внеклеточную сигнал регулируемую киназу (MEK), является центральным путем сигнала для регулирования клеточной пролиферации, клеточного цикла, выживания клеток, ангиогенеза и миграции клеток.

В биохимических и структурных исследованиях взаимодействие между Котелликом и МЕК обнаружилось как более нечувствительное по отношению к динамическим изменениям конформации при фосфорилировании МЕК. Поэтому сродство соединения и ингибирующее действие Котеллика сохраняется, если МЕК фосфорилируется. По причине этого дистинктивного аллостерического механизма ингибирующего действия в раковых клеточных линиях и опухолях сильным фосфорилированием МЕК, как это обычно бывает у опухолей с мутацией BRAF, Котеллик показал самую сильную активность.

В практических исследованиях терапия Котелликом МАРК-дисрегулированных раковых клеток и опухолей ведет к ингибированию фосфорилирования ERK1/2, единственного известного субстрата МЕК1/2. Функциональное сообщение через сигнальный путь МАРК зависит от активности ERK1/2, поскольку эти протеиновые цели фосфорилируют в цитоплазме и ядре, которые индуцируют прогрессию цикла клетки, клеточную пролиферацию, выживание и миграцию клеток. Поэтому Котеллик противодействует индуцированной через сигнальный путь МАРК про-митогенной и онкогенной активности путем ингибирования узла подачи сигнала МЕК1/2.

Комбинация из Зелборафа и Котеллика нацелена одновременно на BRAF и MEK и ингибирует тем самым реактивацию сигнального пути МАРК через МЕК1/2. В преклинических моделях из этого следовало более сильное ингибирование подачи сигнала, более сильный апоптоз опухолевых клеток и лучший ответ опухоли, чем при применении только Зелборафа.

• в комбинации с Зелборафом для лечения пациентов с неоперабельной или метастатической меланомой с мутацией BRAFV600

Терапия Котелликом должна производиться только под руководством и контролем врача, имеющего опыт лечения онкологических пациентов.

У пациентов, получающих терапию Котелликом в комбинации с Зелборафом, должна быть диагностирована меланома с мутацией BRAFV600, при этом статус опухоли должен быть подтвержден с помощью прошедшего валидацию теста.

Кроме того, необходимо принимать во внимание полную информацию о препарате Зелбораф, который применяется в комбинации с Котелликом.

Рекомендованная доза Котеллика составляет 60 мг один раз в день (три таблетки по 20 мг).

Каждая доза Котеллика состоит из трех таблеток по 20 мг (60 мг), которые должны приниматься соответственно один раз в день в течение 21 следующего один за другим дня (с первого по двадцать первый день – фаза терапии). После этого следует семидневная пауза (с двадцать второго по двадцать восьмой день – перерыв в терапии). Таким образом, получается 28-дневный цикл (21+7).

Таблетки проглатывают, не разжевывая, запивая водой, во время еды или независимо от приема пищи.

Длительность терапии

Терапия препаратом должна продолжаться до прогрессирования заболевания или до появления неприемлемой токсичности.

Дозы, принятые с опозданием, пропущенные дозы

Пропущенная доза может быть принята самое позднее за 12 часов до приема следующей дозы.

Рвота

Если после приема Котеллика у пациента начинается рвота, соответствующий пациент/соответствующая пациентка не должен принимать в этот день следующую дозу Котеллика. Вместо этого необходимо продолжить терапию в соответствии с назначением на следующий день.

Коррекция дозы

Коррекция дозы Котеллика может проводиться независимо от коррекции дозы Зелборафа. Соответствующие рекомендации в отношении Котеллика приведены в этом разделе; в отношении рекомендаций по коррекции дозы Зелборафа необходимо принимать во внимание полную информацию о препарате Зелбораф.

Решение об уменьшении дозы одного или обоих лекарственных препаратов должно приниматься, исходя из клинической оценки.

Корректировка дозы Котеллика должна производиться лечащим врачом на основании оценки безопасности или переносимости препарата соответствующим пациентом.

В случае если дозы Котеллика пропускаются в связи с токсичностью, пропущенные дозы не должны приниматься. После того, как доза Котеллика однажды была уменьшена, она не должна быть снова повышена позднее.

Таблица 1 содержит общие рекомендации по коррекции дозы Котеллика.

Таблица 1. Рекомендованные коррекции дозы Котеллика

*Классификация интенсивности клинических нежелательных явлений в соответствии с Common Terminology Criteria for Adverse Events v4.0 (CTC-AE) (Общие критерии терминологии нежелательных явлений)

Рекомендации по коррекции дозы Котеллика при наличии определенных нежелательных реакций на лекарственное средство

Дисфункция левого желудочка

При симптомах сердечной недостаточности, которые связывают с применением Котеллика, необходимо рассмотреть вопрос о приостановке терапии Котелликом. Если это клинически показано, может быть продолжена терапия Зелборафом, если терапия Котелликом корректируется; для этого необходимо принимать во внимание полную информацию о препарате Зелбораф.

Таблица 2. Рекомендованные коррекции дозы Котеллика для пациентов со снижением фракции выброса левого желудочка (ФВЛЖ) по сравнению со значениями на начало терапии

У всех пациентов, которые продолжают терапию со сниженной дозой Котеллика, должны контролироваться значения ФВЛЖ примерно через 2 недели, 4 недели, 10 недель и 16 недель и после этого в зависимости от клинических показаний.

Рекомендации по коррекции дозы Котеллика при применении в комбинации с Зелборафом

Изменения печеночных показателей

При изменении печеночных показателей одной степени ≤2 необходимо продолжать терапию Котелликом в назначенной дозе. Также может быть продолжена терапия Зелборафом, если это клинически показано; более точные данные можно получить из полной информации о препарате Зелбораф.

Степень 3: Продолжение терапии Котелликом в назначенной дозе. Доза Зелборафа может быть снижена, если для этого есть клинические показания.

Степень 4: Прерывание терапии Котелликом. Также применение Зелборафа необходимо прервать в соответствии с полной информацией о препарате Зелбораф. Если изменения печеночных показателей возвращаются к степени ≤1, необходимо снова возобновить терапию Котелликом в уменьшенной на 20 мг дозе и Зелборафом в клинически соразмерной дозе.

Если печеночные показатели в течение 4 недель не возвращаются к степени ≤1 или если снова возникают изменения печеночных показателей 4 степени, необходимо прекратить терапию Котелликом. Также необходимо прекратить и терапию Зелборафом в соответствии с полной информацией о препарате Зелбораф.

Повышения показателей креатинфосфокиназы

Для управления бессимптомным повышением значений креатинфосфокиназы не требуется коррекция дозы или прерывание терапии Котелликом. Применение Зелборафа также может быть продолжено, если это клинически показано; более детальную информацию можно найти в полной информации о препарате Зелбораф.

Фотосенсибилизация

Фотосенсибилизация степени ≤2 (допустимо): поддерживающая терапия.

Фотосенсибилизация степени 2 (не допустимо) или степени ≥3: применение Котеллика должно быть прервано до уменьшения до степени ≤1. Также необходимо прекратить и терапию Зелборафом в соответствии с полной информацией о препарате Зелбораф. Затем терапия может быть продолжена без изменения дозы Котеллика. Доза Зелборафа должна быть снижена, если это клинически показано; более детальную информацию можно найти в полной информации о препарате Зелбораф.

Экзантема

При терапии Котелликом или Зелборафом может возникнуть экзантема. В зависимости от клинических показаний терапия Котелликом может быть прервана и/или снижена доза. Также и терапия Зелборафом может быть прервана и/или снижена доза в зависимости от клинических показаний; более детальную информацию можно найти в полной информации о препарате Зелбораф.

Экзантема степени ≤2 (допустимо): поддерживающее лечение.

Экзантема степени 2 (не допустимо) или степени ≥3:

• Угревидная экзантема: Необходимо обращать внимание на общие рекомендации в отношении коррекции дозы Котеллика, представленные в Таблице 1. Терапия Зелборафом при коррекции дозы Котеллика может быть продолжена, если это клинически показано. Более детальную информацию можно найти в полной информации о препарате Зелбораф.

• Неугревидная или макулопапулезная экзантема: Терапия Котелликом может быть продолжена без коррекции дозы (если клинически показано). Терапия Зелборафом может быть прервана и/или снижена доза, если это клинически показано; более детальную информацию можно найти в полной информации о препарате Зелбораф.

Специальные указания в отношении дозировки

Нарушения функции печени

Исследования в отношении безопасности и эффективности Котеллика у пациентов со сниженной функцией печени не проводились. В отношении пациентов с заболеваниями печени средней и тяжелой степени не имеется фармакокинетических данных, поэтому не может быть определена коррекция начальной дозы. Котеллик у пациентов со сниженной функции печени средней и тяжелой степени должен применяться с осторожностью.

Нарушения функции почек

Исходя из анализа фармакокинетики популяции, для пациентов с легкой или средней степенью нарушения функции почек коррекция дозы Котеллика не рекомендуется. Безопасность и эффективность Котеллика для пациентов с тяжелой степенью нарушения функции почек не были исследованы.

Пожилые пациенты

Возраст не влияет на экспозицию Котеллика.

Для пациентов возрастной группы ≥65 лет коррекция дозы Котеллика не требуется.

Дети и подростки

Безопасность и эффективность Котеллика для детей и подростков (<18 лет) не были исследованы.

Пол

Пол не влияет на экспозицию Котеллика.

Клинические исследования

Безопасность Котеллика в комбинации с Зелборафом было исследовано на 254 пациентах с далеко зашедшей меланомой с мутацией BRAFV600 в исследовании GO28141.

Средний период времени до наступления первых нежелательных явлений степени ≥3 составил 0,5 месяцев в руке, которую лечили Котелликом плюс Зелборафом, по сравнению с 0,8 месяцами при лечении руки с помощью плацебо плюс Зелбораф.

Безопасность Котеллика в комбинации с Зелборафом кроме того была исследована на 129 пациентах с далеко зашедшей меланомой с мутацией BRAFV600 в исследовании NO25395. Профиль безопасности в исследовании NO25395 совпадал с профилем безопасности, наблюдаемым в исследовании GO28141.

Нижеприведенная таблица охватывает нежелательные реакции на лекарственные средства, которые возникали у пациентов, получающих терапию Котелликом в комбинации с Зелборафом во время исследования фазы III. Применялись следующие категории частотности: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 до <1/10), иногда (≥1/1000 до <1/100), редко (≥1/10000 до <1/1´000), очень редко (<1/10000).

Частотность базируется на нежелательных явлениях любой степени во время исследования GO28141 фазы III руки, для лечения которой применялся Котеллик.

Очень часто

- диареи, тошнота, рвота

- повышение уровня гаммаглутаминтрансферазы, аланинаминотрансферазы, аспартатаминотрансферазы, щелочной фосфатазы, билирубина

- фотосенсибилизация (реакции фотосенсибилизации, солнечный ожог, солнечный дерматит, актинический эластоз), экзантема, макулопапулезная экзантема, угревой дерматит, гиперкератоз

- лихорадка

- повышение в крови креатин-фосфокиназы (CPK)

- хориоретинопатия

- высокое артериальное давление, кровотечения (церебральные геморрагии, геморрагии в желудочно-кишечном тракте, геморрагии в репродуктивной системе, гематурии)

Часто:

- базальноклеточная карцинома, кожная плоскоклеточная карцинома, кератоакантома

- дегидратация, гипофосфатемия, гипонатриемия, гипергликемия

-расплывчатое изображение, отслаивание сетчатки, нарушение зрения

- снижение фракции выброса

-пневмония

В отношении пациентов, для лечения которых применялись Котеллик и Зелбораф, о явлениях кровотечений сообщалось чаще, чем в отношении пациентов, для лечения которых применялись плацебо плюс Зелбораф (все формы и все степени: 10% против 6%). В отношении пациентов, для лечения которых применялись Котеллик и Зелбораф, чаще возникали церебральные геморрагии (1% против 0%), геморрагии в желудочно-кишечном тракте (3% против 1%), геморрагии в репродуктивной системе (2% против 1%) и гематурии (2% против 1%).

Большинство явлений были степени 1 или 2 и не были тяжелыми (9% пациентов, получающих терапию Котелликом и Зелборафом по сравнению с 5 % пациентов, получающих терапию плацебо плюс Зелбораф). Явления степени 3-5 возникали у 1% соответственно 0,4% пациентов.

Средний период времени до первого появления составлял в отношении руки, для лечения которой применялись Котеллик плюс Зелбораф, 2,8 месяцев (область 0,0 до 12,7 месяцев).

Фотосенсибилизация

В группе, для лечения которой применялись Котеллик плюс Зелбораф, фотосенсибилизаци возникала чаще, чем в группе, для лечения которой применялись плацебо плюс Зелбораф (41% против 31%). Большинство явлений были степени 1 или 2, при этом явления степени ≥3 появлялись у 3% пациентов, для лечения руки которых применялись Котеллик плюс Зелбораф, по сравнению с 0% пациентов, для лечения руки которых применялись плацебо плюс Зелбораф.

Что касается периода времени до появления явлений степени ≥3, невозможно было установить явную тенденцию. Для лечения явлений фотосенсибилизации степени ≥3 в отношении группы, для лечения которой применялись Котеллик плюс Зелбораф, применялись первичные топические медикаменты и прерывание терапии Котелликом и Зелборафом.

При применении кобиметиниба в качестве монотерапии признаки фотосенсибилизации не проявлялись.

Кожная плоскоклеточная карцинома, кератоакантома и гиперкератоз

О кожной плоскоклеточной карциноме в группе, для лечения которой применялись Котеллик плюс Зелбораф, сообщалось с меньшей частотой, чем в отношении группы, для лечения которой применялись плацебо плюс Зелбораф (все степени: 3% против 11%). И о кератоакантоме в отношении группы, для лечения которой применялись Котеллик плюс Зелбораф, сообщалось с меньшей частотой, чем в отношении группы, для лечения которой применялись плацебо плюс Зелбораф (все степени: 1% против 8%). О гиперкератозе в отношении группы, для лечения которой применялись Котеллик плюс Зелбораф, сообщалось с меньшей частотой, чем в отношении группы, для лечения которой применялись плацебо плюс Зелбораф (все степени: 10% против 29%).

Лабораторные показатели

Аномалии печеночных показателей степени >3 у пациентов, получающих лечение Котелликом и Зелборафом, и у пациентов, получающих лечение Зелборафом и плацебо, были сопоставимы.

• гиперчувствительность к кобиметинибу или к какому-либо из вспомогательных ингредиентов препарата

• беременность и период лактации

• детский и подростковый возраст до 18 лет

Ингибиторы и индукторы CYP3A

CYP3A принимает участие в процессе метаболизма кобиметиниба и в присутствии сильного ингибитора CYP3A (итраконазол) значение AUC кобиметиниба повышается у здоровых испытуемых примерно в 7 раз. Поскольку кобиметиниб является чувствительным субстратом CYP3A, вполне вероятно, что экспозиция кобиметиниба в присутствии индукторов CYP3A значительно уменьшается. Одновременное применение сильных индукторов и ингибиторов CYP3A поэтому не рекомендуется. Если кобиметиниб назначается одновременно с умеренными индукторами и ингибиторами CYP3A, рекомендуется соблюдать осторожность.

Антацидные препараты

При одновременном применении ингибиторы протонной помпы не оказывают действия на фармакокинетику кобиметиниба. Здоровые испытуемые получали кобиметиниб одновременно с рабепразолом (ингибитор протонной помпы), для установления влияния повышенного значения pH. При этом повышение pH желудочной среды не оказывало никакого влияния на абсорбцию кобиметиниба.

CYP-субстраты

Из данных in vitro следует, что кобиметиниб ингибирует CYP3A и CYP2D6. Клиническое исследование в отношении взаимодействия медицинских препаратов у онкологических больных показало, что в присутствии кобиметиниба не возникали изменения концентраций плазмы мидазолама (чувствительный субстрат CYP3A) и декстрометорфана (чувствительный субстрат CYP2D6). Кобиметиниб может применяться вместе с медицинскими препаратами, являющимися субстратами CYP3A и CYP2D6.

Другие противоопухолевые препараты

Зелбораф

Признаков клинически существенного взаимодействия между Котелликом и Зелборафом у пациентов с неоперабельной или метастатической меланомой не наблюдалось.

Влияние кобиметиниба на транспортные системы лекарственных средств

Исследования in vitro показывают, что кобиметиниб является субстратом, а не ингибитором P-гликопротеина (P-gp). Кроме того исследования in vitro показывают, что кобиметиниб не является субстратом белка резистентности рака молочной железы (БРРМЖ), а является слабым до среднего ингибитором БРРМЖ.

Из данных in vitro также следует, что кобиметиниб не является субстратом печеночных транспортеров OATP1B1, OATP1B3 и OCT1, а слабо ингибирует эти транспортеры.

При применении рекомендованных доз кобиметиниба вероятно не возникают клинически значимые взаимодействия с другими лекарственными средствами, чья фармакокинетика возможно подвергается влиянию путем ингибирования этих транспортеров (например, статины).

Таблетки Котеллик содержат лактозу.

Беременность и лактация

Данных о применении Котеллика беременными женщинами нет. При введении беременным крысам кобиметиниб в клинически важных концентрациях был смертелен для эмбрионов и сопровождался фетальными пороками развития крупных сосудов и черепа.

Котеллик не разрешен к применению во время беременности, кроме случаев, когда это однозначно требуется.

Во время терапии Котелликом и минимум три месяца после отмены терапии должны применяться два эффективных метода предохранения.

Безопасное применение Котеллика во время схваток и родов не было установлено.

Неизвестно, проникает ли Котеллик в материнское молоко. Риск для новорожденных/грудных младенцев не может быть исключен. Должно быть принято решение либо об отъеме ребенка от груди, либо об прерывании терапии Котелликом, при этом польза грудного вскармливания для ребенка и польза терапии для матери должны быть взвешены по отношению друг к другу.

Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами

Исследования по влиянию на управление транспортными средствами и на способность управлять механизмами не проводились.

В клинических исследованиях сообщалось о нарушении зрения у некоторых пациентов, получающих терапию Котелликом. Пациентам должно быть рекомендовано поступать сугубо осторожно, если они ведут автомобиль или управляют механизмами и их зрение ухудшилось

В клинических исследованиях случаев передозировки не отмечалось. В случае подозрения на передозировку следует отменить препарат и назначить поддерживающую терапию. Известного антидота нет.

По 21 таблетке помещают в контурную ячейковую упаковку из пленки поливинилхлорид/поливинилдихлоридной (ПВХ/ПВДХ) и фольги алюминиевой.

По 3 контурных упаковки вместе с инструкцией по медицинскому применению на государственном и русском языках вкладывают в пачку из картона.

Хранить при температуре не выше 30 °С.

Хранить в недоступном для детей месте!

2 года

Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке

По рецепту

Ф. Хоффманн-Ля Рош Лтд., Базель, Швейцария

F. Hoffmann-La Roche Ltd, Grenzacherstrasse 124, Basel 4070 Switzerland

Ф. Хоффманн Ля Рош Лтд., Швейцария

Упаковщик

Рош С.п.А., Италия

Адрес организации, принимающей на территории Республики Казахстан претензии от потребителей по качеству товара и ответственной за фармаконадзор

ТОО «Рош Казахстан»

050000, г. Алматы, ул. Кунаева, 77,

Бизнес-центр «Park View Office Tower», 15 этаж

Тел.: +7 (727) 321 24 24, факс: + 7 (727) 321 24 25

e-mail: kz.safety@roche.com, kz.quality@roche.com

Swiss PI, approved 24.08.2015