Кливас Плюс (40+10 мг)

Кливас Плюс

Нет

Лекарственная форма, дозировка

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 10+10 мг, 20+10 мг, 40+10 мг

Сердечно-сосудистая система. Липид-модифицирующие препараты. Липид-модифицирующие препараты, их комбинации. HMG-CoA-редуктазы редуктазы в сочетании с другими гиполипидемическими средствами. Розувастатин и эзетимиб.

Код АТХ С10ВА06

Первичная гиперхолестеринемия

Препарат Кливас Плюс показан в качестве вспомогательной терапии к диете для лечения первичной гиперхолестеринемии (типа IIа, в том числе с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией) у взрослых пациентов, у которых достаточный контроль заболевания достигается одновременным применением розувастатина и эзетимиба как монокомпонентных препаратов в тех же дозах, которые содержит фиксированная комбинация.

Профилактика сердечно-сосудистых заболеваний

Кливас Плюс показан для заместительной терапии взрослых пациентов, состояние которых должным образом контролируется посредством сопутствующего применения розувастатина и эзетимиба как отдельных препаратов в тех же дозах, которые входят в состав комбинированного препарата, с целью снижения риска развития сердечно-сосудистых заболеваний у пациентов с ишемической болезнью сердца (ИБС) и острым коронарным синдромом (ОКС) в анамнезе.

Перечень сведений, необходимых до начала применения

• Повышенная чувствительность к действующему веществу (розувастатину, эзетимибу) или любому из компонентов препарата

• заболевания печени в активной фазе, включая стойкое повышение сывороточной активности трансаминаз неизвестной этиологии и повышение сывороточного уровня любой трансаминазы более чем в 3 раза от верхней границы нормы (ВГН)

• беременность и кормление грудью

• женщинам репродуктивного возраста, не использующим надлежащие средства контрацепции

• тяжелое нарушение функции почек (клиренс креатинина < 30 мл/мин)

• миопатия

• одновременное применение с комбинацией софосбувира/велпатасвира/воксилапревира

• сопутствующая терапия циклоспорином

Пациентам с факторами риска развития миопатии/рабдомиолиза применение дозы 40 мг/10 мг противопоказано. К таким факторам относятся:

• нарушение функции почек умеренной тяжести (клиренс креатинина <60 мл/мин)

• гипотиреоз

• наследственные мышечные заболевания в личном или семейном анамнезе

• присутствие в анамнезе токсического воздействия на мышцы, вызванного другими ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы или фибратами

• злоупотребление алкоголем

• ситуации, в которых может возникать повышение уровня лекарственного средства в плазме крови

• азиатское происхождение пациента

• сопутствующее применение фибратов

Взаимодействия с другими лекарственными препаратами

Связанные с розувастатином

Влияние сопутствующих препаратов на розувастатин

Ингибиторы транспортных белков

Розувастатин является субстратом для некоторых транспортных белков, в том числе печеночного транспортера захвата ОАТР1В1 и эфлюксного транспортера BCRP. Одновременное применение розувастатина с лекарственными средствами, подавляющими эти транспортные белки, может приводить к повышению концентрации розувастатина в плазме крови и увеличению риска миопатии (см. таблицу 1).

Тикагрелор

Тикагрелор может вызвать почечную недостаточность и влиять на почечную экскрецию розувастатина, увеличивая риск его накопления. В некоторых случаях одновременный прием тикагрелора и розувастатина приводил к снижению функции почек, повышению уровня креатинфосфокиназы (КФК) и рабдомиолизу. При одновременном применении тикагрелора и розувастатина рекомендуется контролировать функцию почек и уровень КФК.

Циклоспорин

При одновременном применении розувастатина и циклоспорина значения AUC розувастатина были в среднем примерно в 7 раз выше, чем наблюдавшиеся у здоровых добровольцев (см. таблицу 1). Розувастатин противопоказан пациентам, получающим одновременно циклоспорин.

Одновременное применение розувастатина и циклоспорина не влияло на концентрацию циклоспорина в плазме крови.

Ингибиторы протеазы

Хотя точный механизм взаимодействия неизвестен, сопутствующее применение ингибиторов протеазы может значительно повышать экспозицию розувастатина (см. таблицу 1). Например, в исследовании фармакокинетики одновременное применение 10 мг розувастатина и комбинированного лекарственного средства, содержавшего два ингибитора протеазы (300 мг атазанавира / 100 мг ритонавира), у здоровых добровольцев сопровождалось повышением AUC и Cmax розувастатина примерно в 3 и 7 раз соответственно. Одновременное применение розувастатина и некоторых комбинаций ингибиторов протеазы возможно после тщательной корректировки дозы розувастатина с учетом ожидаемого роста его экспозиции (см. таблицу 1).

Гемфиброзил и другие липидоснижающие средства

Одновременное применение розувастатина и гемфиброзила приводит к увеличению значений Cmax и AUC розувастатина в два раза.

Учитывая данные специальных исследований, фармакокинетически значимое взаимодействие с фенофибратом не ожидается, однако возможно фармакодинамическое взаимодействие. Гемфиброзил, фенофибрат, другие фибраты и липидоснижающие дозы (≥ 1 г/сут) ниацина (никотиновой кислоты) увеличивают риск миопатии при сопутствующем применении с ингибиторами ГМГ-КоА, вероятно, за счет того, что они могут вызывать миопатию, когда они применяются по отдельности. Доза 40 мг противопоказана при сопутствующем применении фибратов. Таким пациентам также следует начинать терапию розувастатином с дозы 5 мг.

Эзетимиб

Одновременное применение 10 мг розувастатина и 10 мг эзетимиба у пациентов с гиперхолестеринемией приводило к росту AUC розувастатина в 1,2 раза (см. таблицу 1). Нельзя исключить фармакодинамическое взаимодействие между розувастатином и эзетимибом, что может привести к возникновению побочных реакций.

Антациды

Одновременное применение розувастатина с антацидной суспензией, содержащей алюминий и магния гидроксид, привело к снижению концентрации розувастатина в плазме крови примерно на 50 %. Этот эффект был менее выражен, когда антацид применялся через 2 ч после розувастатина. Клиническая значимость этого взаимодействия не изучалась.

Эритромицин

Одновременное применение розувастатина и эритромицина приводило к снижению AUC розувастатина на 20 %, а Cmax — на 30 %. Такое взаимодействие может быть вызвано повышением перистальтики кишечника в результате действия эритромицина.

Ферменты цитохрома Р450

Результаты исследований in vitro и in vivo свидетельствуют о том, что розувастатин не является ингибитором или индуктором изоферментов цитохрома Р450. Кроме того, розувастатин является слабым субстратом этих изоферментов. Поэтому не ожидается взаимодействий в результате метаболизма, связанного с ферментами цитохрома Р450. Не наблюдалось клинически значимых взаимодействий между розувастатином и флуконазолом (ингибитором CYP2C9 и CYP3A4) или кетоконазолом (ингибитором CYP2A6 и CYP3A4).

Взаимодействия, требующие коррекции дозы розувастатина (см. также таблицу 1).

При необходимости применения розувастатина с другими лекарственными средствами, способными повышать экспозиции розувастатина, дозу розувастатина необходимо скорректировать. Если ожидается, что экспозиция препарата (AUC) возрастет примерно в 2 или более раз, применение розувастатина следует начинать с дозы 5 мг один раз в сутки. Максимальную суточную дозу розувастатина следует скорректировать таким образом, чтобы ожидаемая экспозиция розувастатина не превышала экспозицию, отмечаемую при приеме дозы 40 мг/сут без применения лекарственных средств, взаимодействующих с препаратом; например, при применении с гемфиброзилом доза розувастатина составит 20 мг (увеличение экспозиции в 1,9 раза), при применении с комбинацией ритонавир/атазанавир — 10 мг (увеличение в 3,1 раза).

Если лекарственное средство увеличивает AUC розувастатина менее чем в 2 раза, начальную дозу снижать не нужно, но следует соблюдать осторожность при увеличении дозы розувастатина до более 20 мг.

Таблица 1

Влияние сопутствующих лекарственных средств на экспозицию розувастатина (AUC; в порядке убывания) по опубликованным данным клинических исследований

* Данные, представленные как изменение в х раз, представляют собой соотношение между применением розувастатина в комбинации и по отдельности. Данные, представленные в виде % изменения, представляют собой % разницы в отношении показателей при применении розувастатина по отдельности.

Увеличение отмечено значком ↑, уменьшение — ↓.

** Было проведено несколько исследований взаимодействия при разных дозах розувастатина, в таблице 1 представлено наиболее значимое соотношение.

Лекарственные средства / комбинации, не оказавшие клинически значимое влияние на показатель AUC розувастатина при одновременном применении: алеглитазар 0,3 мг в течение 7 дней; фенофибрат 67 мг 3 раза в сутки, 7 дней; флуконазол 200 мг 1 раз в сутки, 11 дней; фозампренавир 700 мг / ритонавир 100 мг 2 раза в сутки, 8 дней; кетоконазол 200 мг 2 раза в сутки, 7 дней; рифампин 450 мг 1 раз в сутки, 7 дней; силимарин 140 мг 3 раза в сутки, 5 дней.

Воздействие розувастатина на сопутствующие лекарственные средства

Антагонисты витамина К

Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, в начале лечения или при повышении дозы розувастатина одновременное применение антагонистов витамина К (например, варфарина или другого кумаринового антикоагулянта) может привести к увеличению международного нормализованного отношения (МНО). Прекращение применения или снижение дозы розувастатина может привести к уменьшению МНО. В таких ситуациях желательно осуществлять соответствующий контроль МНО.

Пероральные контрацептивы / гормонозаместительная терапия (ГЗТ)

Одновременное применение розувастатина и пероральных контрацептивов приводило к повышению AUC этинилэстрадиола и норгестрела на 26 и 34 % соответственно. При подборе дозы пероральных контрацептивов следует учитывать следующие повышения плазменных уровней лекарственных средств. Данные о фармакокинетике препаратов у пациентов, одновременно получающих розувастатин и ГЗТ, отсутствуют, поэтому нельзя исключить влияние розувастатина на фармакокинетику ГЗТ. Однако указанное сочетание широко применялось женщинам в рамках клинических исследований и переносилось хорошо.

Другие лекарственные средства

Дигоксин

По данным специальных исследований, клинически значимое взаимодействие с дигоксином не ожидается.

Фузидовая кислота

Исследования взаимодействия розувастатина с фузидовой кислотой не проводились. Риск развития миопатии, включая рабдомиолиз, может возрастать при одновременном применении фузидовой кислоты системного действия со статинами. Механизм этого взаимодействия (фармакодинамический, фармакокинетический или оба) пока неизвестен. Сообщалось о развитии рабдомиолиза (включая летальные исходы) у пациентов, получавших эту комбинацию.

Если возникает необходимость в применении фузидовой кислоты системного действия, терапию розувастатином следует прекратить на весь период лечения фузидовой кислотой.

Связанные с эзетимибом

В доклинических исследованиях было показано, что эзетимиб не индуцирует ферменты цитохрома Р450, метаболизирующие препарат. Не наблюдалось клинически значимых фармакокинетических взаимодействий между эзетимибом и препаратами, которые, как известно, метаболизируются цитохромами P450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 и 3A4 или N-ацетилтрансферазой.

В клинических исследованиях взаимодействий при одновременном применении эзетимиб не влиял на фармакокинетику дапсона, декстрометорфана, дигоксина, пероральных контрацептивов (этинилэстрадиола и левоноргестрела), глипизида, толбутамида или мидазолама. При одновременном приеме с эзетимибом циметидин не влиял на биодоступность эзетимиба.

Антациды

Одновременное применение антацидов снижало скорость всасывания эзетимиба, но не влияло на его биодоступность. Такое понижение скорости всасывания не считается клинически значимым.

Холестирамин

Одновременное применение холестирамина уменьшало среднее значение площади под кривой (AUC) общего эзетимиба (эзетимиб + эзетимиба глюкуронид) примерно на 55 %. Это взаимодействие может вызвать постепенное снижение уровня холестерина липопротеинов низкой плотности (ХС ЛПНП), обусловленное добавлением эзетимиба к холестирамину.

Фибраты

Врачи должны помнить о возможном риске развития желчнокаменной болезни и заболеваниях желчного пузыря у пациентов, получающих фенофибрат и эзетимиб. В случае возникновения подозрения на желчнокаменную болезнь у пациента, получающего эзетимиб и фенофибрат, следует провести обследование желчного пузыря и прекратить такую терапию. Одновременное применение фенофибрата или гемфиброзила умеренно повышало общую концентрацию эзетимиба (примерно в 1,5 и 1,7 раза соответственно).

Одновременное применение эзетимиба с другими фибратами не изучалось.

Фибраты могут усилить экскрецию холестерина в желчь, что приводит к развитию желчнокаменной болезни. В исследованиях на животных эзетимиб иногда повышал уровень холестерина в желчи желчного пузыря, но не у всех видов. Нельзя исключить литогенный риск, связанный с терапевтическим применением эзетимиба.

Статины

При одновременном применении эзетимиба с аторвастатином, симвастатином, правастатином, ловастатином, флувастатином или розувастатином не было выявлено клинически значимых фармакокинетических взаимодействий.

Циклоспорин

В исследовании с участием восьми пациентов после трансплантации почки с клиренсом креатинина > 50 мл/мин, получавших стабильные дозы циклоспорина, однократная доза 10 мг привела к увеличению в 3,4 раза (от 2,3 до 7,9 раза) среднего значения AUC общего эзетимиба по сравнению с соответствующим показателем у здоровых участников контрольной группы, получавших эзетимиб отдельно, в другом исследовании (n = 17). В другом исследовании у пациента после трансплантации почки с тяжелой почечной недостаточностью, получавшего циклоспорин и многие другие препараты, экспозиция общего эзетимиба в 12 раз превышала таковую у контрольных участников, получавших только эзетимиб. В перекрестном исследовании с двумя периодами, в котором приняли участие 12 здоровых добровольцев, ежедневное применение 20 мг эзетимиба в течение 8 дней и однократный прием циклоспорина в дозе 100 мг на 7-й день привели к увеличению AUC циклоспорина в среднем на 15 % (в диапазоне от снижения на 10 % до повышения на 51 %) по сравнению с применением только циклоспорина в дозе 100 мг однократно. Контролируемое исследование влияния эзетимиба при его одновременном применении с циклоспорином на экспозицию циклоспорина у пациентов после трансплантации почки не проводилось. Следует соблюдать осторожность, начиная прием эзетимиба с циклоспорином. Следует контролировать концентрацию циклоспорина у пациентов, получающих эзетимиб и циклоспорин.

Антикоагулянты

Одновременное применение эзетимиба (10 мг один раз в сутки) не влияло на биодоступность варфарина и протромбиновое время в исследовании с участием 12 здоровых взрослых мужчин. Однако в период пострегистрационного применения сообщалось о повышении МНО у пациентов, принимавших эзетимиб одновременно с варфарином или флуиндионом. В случае одновременного применения комбинации розувастатин/эзетимиб с варфарином, другим кумариновым антикоагулянтом или флуиндионом следует надлежащим образом контролировать МНО.

Дети

Исследования взаимодействия проводились только с участием взрослых. Степень взаимодействия лекарственных средств у детей неизвестна.

Специальные предупреждения

Сообщалось о нескольких случаях дебюта миастении гравис, спровоцированной применением статинов или обострением существующей миастении гравис, или глазной формы миастении. В случае ухудшения симптомов применение лекарственного средства Кливас следует прекратить. Сообщалось о развитии рецидива миастении при повторном применении того или иного статина.

Воздействие на почки

Протеинурия, выявленная в результате анализа по тест-полоскам и преимущественно канальцевого происхождения, наблюдалась у пациентов, лечившихся более высокими дозами розувастатина, в частности 40 мг, и в большинстве случаев была временной или прерывистой. Протеинурия не являлась предвестником острой или прогрессирующей болезни почек. Частота сообщений о серьезных явлениях со стороны почек в постмаркетинговых исследованиях выше при применении дозы 40 мг. У пациентов, принимающих лекарственное средство в дозе 40 мг, следует регулярно проверять функцию почек.

Воздействие на скелетные мышцы

Поражения скелетных мышц, например миалгия, миопатия и редко рабдомиолиз, наблюдались у пациентов при применении розувастатина и эзетимиба, в частности в дозах > 20 мг. Очень редко случаи рабдомиолиза отмечались при применении эзетимиба в комбинации с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы. Нельзя исключать возможность фармакодинамического взаимодействия, поэтому такую комбинацию следует применять с осторожностью.

Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, частота сообщений о случаях рабдомиолиза, связанного с применением розувастатина, в постмаркетинговый период была выше при применении дозы 40 мг.

При подозрении на миопатию, проявляющуюся симптомами со стороны мышц или повышением уровня креатинкиназы более чем в 10 раз от верхней границы нормы, следует немедленно прекратить прием лекарственного средства и любого другого препарата, который пациент принимает одновременно. Всех пациентов, начинающих лечение препаратом, действующими веществами которого являются эзетимиб в комбинации с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы, следует проинформировать о риске возникновения миопатии и необходимости срочно сообщать о появлении боли в мышцах, вялости или слабости невыясненной этиологии.

Известно, что в международном исследовании IMPROVE-IT было рандомизировано 18 144 пациента с ИБС и ОКС в анамнезе для получения лекарственного средства, содержащего эзетимиб/симвастатин 10/40 мг/сут (n = 9067) или симвастатин 40 мг/сут (n = 9067). В ходе последующего наблюдения со средней продолжительностью 6 лет частота возникновения миопатии составила 0,2 % при применении комбинации эзетимиб/симвастатин и 0,1 % при применении симвастатина, а миопатия определялась как слабость или боль в мышцах неизвестной этиологии с уровнем креатинкиназы в сыворотке крови в ≥ 10 раз от ВГН или с уровнем креатинкиназы при двух последовательных обследованиях в ≥ 5 и ˂ 10 раз от ВГН. Частота возникновения рабдомиолиза составила 0,1 % при применении комбинации эзетимиб/симвастатин и 0,2 % при применении симвастатина, при этом острый рабдомиолиз определялся как слабость или боль в мышцах неизвестной этиологии с уровнем креатинкиназы в сыворотке крови, в ≥ 10 раз от ВГН, с подтверждением поражения почек, ≥ 5 раз от ВГН и ˂ 10 раз от ВГН с подтверждением поражения почек в двух случаях подряд или с уровнем креатинкиназы ≥ 10000 мк Ед/мл без признаков поражения почек.

В ходе клинических исследований с участием более 9000 пациентов с хронической почечной недостаточностью, которые были рандомизированы для получения комбинации эзетимиба 10 мг со статином 20 мг в сутки (n = 4650) или плацебо (n = 4620) (средний период наблюдения 4,9 года), количество случаев миопатии составило 0,2 % при применении эзетимиба в комбинации с симвастатином и 0,1 % при применении плацебо.

Уровень креатинкиназы

Уровень креатинкиназы (КК) не следует измерять после значительной физической нагрузки или при наличии правдоподобной альтернативной причины повышения уровня КК, которая может мешать интерпретации результатов.

Если исходный уровень КК значительно повышен (> 5 × ВГН), в течение 5–7 дней необходимо сделать дополнительный подтверждающий анализ. Если результат повторного анализа подтверждает исходный уровень > 5 ВГН, лечение не следует начинать.

Перед началом лечения

Следует с осторожностью назначать комбинацию розувастатина/эзетимиба и другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы пациентам, имеющим факторы риска развития миопатии/рабдомиолиза. К таким факторам относятся:

• нарушение функции почек;

• гипотиреоз;

• наличие наследственных мышечных заболеваний в личном или семейном анамнезе;

• присутствие в анамнезе токсического воздействия на мышцы, вызванного другими ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы или фибратами;

• злоупотребление алкоголем;

• возраст > 70 лет;

• ситуации, которые могут привести к повышению уровня препарата в плазме крови;

• сопутствующее применение фибратов.

У таких пациентов следует учитывать риски, связанные с лечением, по сравнению с ожидаемой пользой и рекомендуется проводить клинический мониторинг. Если исходный уровень КК значительно повышен (> 5 × ВГН), начинать лечение не следует.

Во время лечения

Пациентов следует предупредить о необходимости немедленно сообщать о неясном происхождении мышечной боли, мышечной слабости или судорогах, особенно если они сопровождаются недомоганием или лихорадкой. У таких пациентов следует определить уровень КК. Следует прекратить лечение, если уровень КК значительно повышен (> 5 × ВГН) или если мышечные симптомы тяжелые и вызывают дискомфорт в повседневной жизни (даже если уровни КК ≤ 5 × ВГН). Если симптомы исчезают и уровень КК возвращается в норму, можно рассмотреть вопрос о повторном назначении розувастатина или альтернативного ингибитора ГМГ-КоА-редуктазы в минимальной дозе и под тщательным контролем состояния пациента. Регулярный контроль уровня КК у пациентов без указанных выше симптомов не требуется. Очень редко сообщалось о случаях иммуноопосредованной некротизирующей миопатии (ИОНМ) во время или после лечения статинами, включая розувастатин. Клинически ИОНМ характеризуется слабостью проксимальных мышц и повышением сохраняющегося сывороточного уровня креатинкиназы, несмотря на прекращение лечения статинами.

В клинических испытаниях не было получено доказательств усиления влияния на скелетные мышцы у небольшого числа пациентов, получавших розувастатин и сопутствующую терапию. Однако увеличение частоты миозита и миопатии наблюдалось у пациентов, получавших другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы вместе с производными фиброевой кислоты, в частности гемфиброзилом, а также с циклоспорином, никотиновой кислотой, азольными противогрибковыми средствами и ингибиторами протеазы и макролидными антибиотиками. Гемфиброзил повышает риск развития миопатии при сопутствующем применении с некоторыми ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы. Поэтому не рекомендуется применять лекарственное средство вместе с гемфиброзилом. Пользу дальнейшего изменения уровня липидов при применении розувастатина в комбинации с фибратами или ниацином следует тщательно взвешивать по сравнению с потенциальными рисками, связанными с применением таких комбинаций. Доза 40 мг противопоказана при одновременном применении фибратов.

Розувастатин не следует применять одновременно с препаратами фузидовой кислоты системного действия или в течение 7 дней после прекращения лечения фузидовой кислотой. Пациентам, у которых применение фузидовой кислоты системного действия считается необходимым, лечение статинами следует прекратить на весь срок лечения фузидовой кислотой. Сообщалось о рабдомиолизе (в том числе о нескольких летальных исходах) у пациентов, получавших комбинацию фузидовой кислоты и статинов. Пациентам следует посоветовать немедленно обратиться за медицинской помощью, если они ощущают какие-либо симптомы мышечной слабости, боли или болезненной чувствительности. Терапию статинами можно возобновить через семь дней после последней дозы фузидовой кислоты. В исключительных случаях, когда требуется фузидовая кислота системного пролонгированного действия, например, для лечения тяжелых инфекций, необходимость одновременного назначения розувастатина и фузидовой кислоты следует рассматривать только в каждом конкретном случае, а применение осуществлять под тщательным медицинским контролем.

Лекарственное средство не следует назначать пациентам с острыми, серьезными состояниями, указывающими на миопатию, или с факторами риска развития почечной недостаточности на фоне рабдомиолиза (например, сепсис, артериальная гипотензия, серьезное хирургическое вмешательство, травма, тяжелые метаболические, эндокринные или электролитные нарушения, или неконтролируемые судороги).

Тяжелые кожные побочные реакции

При применении розувастатина сообщалось о тяжелых кожных побочных реакциях, включая синдром Стивенса — Джонсона (SJS) и реакцию на лекарственные средства с эозинофилией и системными симптомами (DRESS), которые могут быть опасными для жизни или привести к летальным последствиям. При назначении препарата пациентов следует проинформировать о признаках и симптомах тяжелых кожных реакций и тщательно наблюдать за ними. Если появляются признаки и симптомы, свидетельствующие об этой реакции, применение лекарственного средства следует немедленно прекратить и рассмотреть альтернативное лечение.

Если при применении лекарственного средства у пациента развилась серьезная реакция, например, SJS или DRESS, лечение этим препаратом у данного пациента ни в коем случае не должно возобновляться.

Влияние на печень

Поскольку эффекты повышенного содержания эзетимиба у пациентов с печеночной недостаточностью умеренной и тяжелой степени неизвестны, лекарственное средство для применения этой категории пациентов не рекомендовано.

Как и другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, розувастатин следует с осторожностью применять пациентам, злоупотребляющим алкоголем и/или имеющим заболевания печени в анамнезе.

Рекомендуется проводить функциональные печеночные пробы через 3 месяца после начала применения розувастатина. Если уровни сывороточных трансаминаз превышают верхний предел нормы более чем в 3 раза, применение комбинации розувастатина/эзетимиба следует прекратить или снизить дозу лекарственного средства. В ходе пострегистрационного применения частота серьезных нежелательных явлений со стороны печени (преимущественно случаев повышения уровней печеночных трансаминаз) была выше при применении дозы 40 мг.

У пациентов с вторичной гиперхолестеринемией, вызванной гипотиреозом или нефротическим синдромом, перед началом применения комбинации розувастатин/эзетимиб необходимо провести лечение основного заболевания.

Печеночные ферменты

В ходе контролируемых клинических испытаний у пациентов, применявших комбинацию статин и эзетимиб, наблюдалось постепенное повышение уровней трансаминаз (≥ 3 раза от верхней границы нормы). При приеме комбинации эзетимиб со статином следует проводить функциональные печеночные пробы в начале терапии и в соответствии с рекомендациями по применению статина.

В международное исследование «Эффективность Виторина в улучшении результатов снижения сердечно-сосудистого риска» (IMPROVE-IT) было рандомизировано 18 144 пациента с ИБС и ОКС в анамнезе для получения комбинации эзетимиб/симвастатин 10/40 мг/сут (n = 9067) мг/сут (n = 9077). В ходе последующего наблюдения со средней продолжительностью 6 лет частота повышения уровней трансаминаз (≥ 3 × ВГН) составила 2,5 % при применении эзетимиба/симвастатина и 2,3 % при применении симвастатина.

Интерстициальное заболевание легких

При применении некоторых статинов, особенно при длительной терапии, сообщалось о развитии интерстициального заболевания легких. Возможные признаки могут включать одышку, непродуктивный кашель и ухудшение общего самочувствия (усталость, снижение массы тела и лихорадка). Если возникает подозрение, что у пациента развилось интерстициальное заболевание легких, терапию статинами следует прекратить.

Сахарный диабет

Некоторые данные свидетельствуют о том, что статины как класс повышают уровень глюкозы крови и у некоторых пациентов с высоким риском развития диабета могут вызывать уровень гипергликемии, при котором необходимо лечение, как при сахарном диабете. Однако снижение сосудистого риска в результате применения статинов превышает риск развития гипергликемии, поэтому последний не является основанием для прекращения лечения статинами. У пациентов, подвергающихся риску развития диабета (уровень глюкозы натощак 5,6–6,9 ммоль/л, индекс массы тела (ИМТ) > 30 кг/м2, повышенные уровни триглицеридов, артериальная гипертензия), следует контролировать как клинические, так и биохимические показатели в соответствии с национальными руководствами.

Известно, что в исследовании JUPITER зарегистрированная общая частота сахарного диабета составила 2,8 % в группе приема розувастатина и 2,3 % — в группе плацебо, преимущественно у пациентов с уровнем глюкозы натощак от 5,6 до 6,9 ммоль/л.

Антикоагулянты

При добавлении комбинации розувастатин/эзетимиб к варфарину, другому кумариновому антикоагулянту или флуиндиону следует надлежащим образом контролировать международное нормализованное отношение (МНО).

Циклоспорин

Розувастатин противопоказан пациентам, получающим одновременно циклоспорин. Одновременное применение розувастатина и циклоспорина не влияло на концентрацию циклоспорина в плазме крови.

Следует соблюдать осторожность, начиная прием эзетимиба с циклоспорином. Следует контролировать концентрацию циклоспорина у пациентов, получающих эзетимиб и циклоспорин.

Фибраты

Безопасность и эффективность применения эзетимиба с фибратами не установлены.

В случае возникновения подозрения на желчнокаменную болезнь у пациента, получающего комбинацию розувастатин/эзетимиб и фенофибрат, следует выполнить обследование желчного пузыря и прекратить терапию.

Ингибиторы протеазы

Усиление системной экспозиции розувастатина наблюдалось у лиц, получавших розувастатин одновременно с различными ингибиторами протеазы в сочетании с ритонавиром. Следует учитывать, как пользу от снижения уровней липидов под влиянием препарата у пациентов с ВИЧ, получающих ингибиторы протеазы, так и возможность повышения концентрации розувастатина в плазме крови в начале терапии и при постепенном повышении дозы розувастатина у пациентов, получающих ингибиторы протеазы. Сопутствующее применение с некоторыми ингибиторами протеазы не рекомендуется до проведения коррекции дозы розувастатина.

Раса

В исследованиях фармакокинетики розувастатина наблюдался рост экспозиции розувастатина у пациентов азиатского происхождения по сравнению с представителями европеоидной расы.

Препарат содержит лактозу, поэтому пациентам с наследственной непереносимостью лактозы-галактозы применять препарат Кливас Плюс не рекомендуется.

Лекарственное средство содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) на таблетку, то есть практически не содержит натрия.

Применение в педиатрии

Оценка линейного роста (рост), массы тела, ИМТ (индекса массы тела) и вторичных характеристик полового созревания по Таннеру у детей в возрасте от 6 до 17 лет, принимавших розувастатин, ограничена периодом продолжительностью 2 года. После 2 лет исследуемого лечения никакого влияния на рост, массу тела, ИМТ или половое созревание выявлено не было. В клиническом исследовании у детей и подростков, принимавших розувастатин в течение 52 недель, повышение уровня КК > 10 раз выше ВГН и симптомы со стороны мышц после физической нагрузки или повышенной физической активности наблюдались чаще по сравнению с таковыми у взрослых. Эффективность и безопасность применения эзетимиба пациентам в возрасте от 6 до 10 лет с гетерозиготной семейной или несемейной гиперхолестеринемией оценивались в 12-недельном плацебо-контролируемом клиническом исследовании. Эффекты эзетимиба в течение периода лечения > 12 недель в этой возрастной группе не исследовались.

Не исследовалось применение эзетимиба пациентам в возрасте младше 6 лет.

Эффективность и безопасность применения эзетимиба, который назначался в комбинации с симвастатином пациентам в возрасте от 10 до 17 лет с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией, оценивались в контролируемом клиническом исследовании с участием мальчиков (стадия Таннера II или выше) и девочек (не менее чем через год после менархе).

Безопасность и эффективность применения эзетимиба вместе с симвастатином детям младше 10 лет не изучались.

Долгосрочная эффективность терапии эзетимибом пациентов в возрасте младше 17 лет для снижения заболеваемости и летальных исходов в зрелом возрасте не исследовалась.

Во время беременности или лактации

Препарат Кливас Плюс противопоказан во время беременности и кормления грудью. Женщины репродуктивного возраста должны применять надлежащие средства контрацепции.

Беременность

Розувастатин. Поскольку холестерин и другие продукты биосинтеза холестерина существенно важны для развития плода, потенциальный риск ингибирования ГМГ-КоА-редуктазы превышает пользу применения препарата в период беременности. Исследования на животных дают ограниченные доказательства репродуктивной токсичности. При наступлении беременности в период применения препарата лечение следует немедленно прекратить.

Эзетимиб. Клинические данные о применении эзетимиба во время беременности отсутствуют.

Исследования монотерапии эзетимибом на животных не предоставили никаких доказательств прямого или косвенного вредного влияния на беременность, эмбриофетальное развитие, роды или постнатальное развитие.

Период кормления грудью

Розувастатин. Известно, что розувастатин экскретируется в молоко у крыс. Данные об экскреции розувастатина в грудное молоко у человека отсутствуют.

Эзетимиб. В исследованиях на крысах было установлено, что эзетимиб выделяется в молоко. Неизвестно, выделяется ли эзетимиб с грудным молоком у человека.

Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами

Комбинация розувастатина/эзетимиба не влияет или оказывает незначительное влияние на способность управлять автотранспортом или работать с другими механизмами. Исследования влияния розувастатина и/или эзетимиба на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами не проводились. При управлении автотранспортом или работе с другими механизмами следует учитывать, что во время лечения может возникнуть головокружение.

Рекомендации по применению

Пациент должен соблюдать соответствующую гиполипидемическую диету и продолжать ее соблюдать во время лечения препаратом Кливас Плюс.

Режим дозирования

Препарат Кливас Плюс не подходит для начальной терапии. Начинать лечение следует только монокомпонентными препаратами и при необходимости корректировать их дозу, а после определения необходимых доз возможен переход на применение комбинированного препарата с соответствующей фиксированной дозировкой.

Пациенты должны принимать препарат в дозировке, соответствующей дозам предварительного лечения. Рекомендуемая доза составляет одну таблетку в сутки.

Сопутствующее применение секвестрантов желчных кислот

Препарат Кливас Плюс следует принимать за ≥ 2 ч до или через ≥ 4 ч после применения секвестранта желчных кислот.

Метод и путь введения

Для перорального применения.

Препарат Кливас Плюс следует принимать ежедневно один раз в одно и то же время суток вне зависимости от приема пищи. Таблетку следует глотать целиком, запивая водой.

Особые группы пациентов

Дети

Безопасность и эффективность применения розувастатина/эзетимиба детям (младше 18 лет) не установлены, поэтому назначать его пациентам в возрасте младше 18 лет не рекомендуется.

Пациенты пожилого возраста

Для пациентов в возрасте > 70 лет начальная доза розувастатина составляет 5 мг. Комбинированный препарат не подходит для начальной терапии. Начинать лечение следует только монокомпонентами и при необходимости корректировать их дозу, а после определения необходимых доз возможен переход на применение комбинированного препарата с соответствующей фиксированной дозировкой.

Нарушение функции почек

Пациентам с нарушением функции почек легкой степени тяжести корректировка дозы не требуется.

Для пациентов с нарушением функции средней степени тяжести почек (клиренс креатинина < 60 мл/мин) рекомендуемая начальная доза розувастатина составляет 5 мг. Пациентам с нарушением функции средней степени тяжести почек применение дозы 40 мг/10 мг противопоказано.

Пациентам с тяжелой степенью нарушения функции почек противопоказано применение препарата Кливас Плюс в любой дозе.

Нарушение функции печени

Пациентам с нарушением функции печени легкой степени (от 5 до 6 баллов по шкале Чайлда — Пью) корректировка дозы не требуется. Лечение препаратом Кливас Плюс не рекомендовано пациентам со средней (от 7 до 9 баллов по шкале Чайлда — Пью) или тяжелой (> 9 баллов по шкале Чайлда — Пью) степенью нарушения функции печени. Препарат Кливас Плюс противопоказан пациентам с заболеванием печени в активной фазе.

Раса

У пациентов азиатской расы наблюдалось усиление системной экспозиции розувастатина. Для пациентов азиатского происхождения рекомендуемая начальная доза розувастатина составляет 5 мг. Этим пациентам препарат Кливас Плюс в дозе 40 мг/10 мг противопоказан.

Генетические полиморфизмы

Существуют определенные типы генетических полиморфизмов, которые могут вызвать усиление экспозиции розувастатина. Пациентам, имеющим любой из этих специфических типов полиморфизмов, рекомендуется назначать более низкую суточную дозу.

Дозы для пациентов с факторами риска развития миопатии

Для пациентов с факторами риска развития миопатии рекомендуемая начальная доза розувастатина составляет 5 мг. Некоторым из этих пациентов препарат Кливас Плюс в дозе 40 мг/10 мг противопоказан.

Сопутствующая терапия

Розувастатин представляет собой субстрат различных транспортных белков (например, ОАТР1В1 и BCRP). Риск развития миопатии (включая рабдомиолиз) возрастает при одновременном применении препарата Кливас Плюс с определенными лекарственными средствами, способными увеличивать концентрацию розувастатина в плазме крови путем взаимодействия с этими транспортными белками (например, с циклоспорином и некоторыми ингибиторами протеазы, включая комбинации ритонавира с атазанавиром, лопинавиром и/или типранавиром.

По возможности следует рассмотреть альтернативное лечение и в некоторых случаях временно прекратить лечение препаратом Кливас Плюс. В ситуациях, когда одновременного применения таких лекарственных средств избежать нельзя, следует тщательно рассмотреть вопрос о преимуществах и рисках сопутствующего лечения и корректировке дозы розувастатина.

Меры, которые необходимо принять в случае передозировки

При передозировке необходимо начать симптоматическую и поддерживающую терапию.

Эзетимиб. В клинических исследованиях применение эзетимиба в дозе 50 мг/сут в течение 14 дней 15 здоровым добровольцам или в дозе 40 мг/сут в течение 56 дней 18 пациентам с первичной гиперхолестеринемией, как правило, переносилось хорошо. У животных токсические эффекты после введения однократных пероральных доз 5000 мг/кг эзетимиба крысам и мышам и 3000 мг/кг собакам не наблюдались.

Сообщалось о нескольких случаях передозировки эзетимиба, большинство из них не привели к развитию нежелательных явлений. Зарегистрированные нежелательные явления не были серьезными.

Розувастатин. Следует контролировать характеристики функции печени и уровень КК. Препарат не выводится с помощью гемодиализа.

Рекомендации по обращению за консультацией к медицинскому работнику для разъяснения способа применения лекарственного препарата

Обратитесь к врачу за советом прежде, чем принимать лекарственный препарат.

Описание нежелательных реакций, которые проявляются при стандартном применении лекарственного препарата и меры, которые следует принять в этом случае

Побочные реакции, наблюдавшиеся при применении розувастатина, были, как правило, легкими и носили временный характер. В контролируемых клинических испытаниях менее 4 % пациентов, получавших розувастатин, прекратили участие в исследовании по причине побочных реакций.

Известно, что в клинических исследованиях продолжительностью до 112 недель 2396 пациентов получали эзетимиб отдельно в дозе 10 мг/сут, 11 308 пациентов — в комбинации со статином, а 185 пациентов — в комбинации с фенофибратом. Побочные реакции в большинстве случаев были легкой тяжести и носили временный характер. В группах эзетимиба и плацебо общая частота побочных эффектов была одинаковой. Подобным образом в обеих группах частота прекращения лечения из-за побочных реакций была сопоставимой.

Эзетимиб назначается отдельно или одновременно со статином.

Указанные ниже побочные реакции чаще наблюдались у пациентов, получавших эзетимиб (N = 2396), чем у принимавших плацебо (N = 1159), или у пациентов, получавших эзетимиб одновременно со статином (N = 11 308), чем у принимавших статин отдельно (N = 9361). Информация о побочных реакциях в постмаркетинговый период была получена из сообщений, где указывался эзетимиб, применявшийся отдельно или со статином.

Часто

- сахарный диабет1, 2, головная боль2, 4, головокружение2, запор2, тошнота2, абдоминальная боль2, 3, диарея3, метеоризм3, миалгия2, 3, астения2, усталость3, повышение уровня АЛТ и/или АСТ3.

Нечасто

- снижение аппетита3, парестезия3, приливы жара3, артериальная гипертензия3, кашель3, диспепсия3, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь3, тошнота3, сухость во рту3, гастрит, зуд2, 3, сыпь2, 3, крапивница2, 3, артралгия3, мышечные спазмы3, боли в шее3, боли в спине3, мышечная слабость3, боли в конечностях3, боль в груди3, боль3, астения3, периферический отек3, повышение уровня КФК в крови3, повышение уровня гамма-глутамилтрансферазы3, отклонение от нормы показателей функции печени3.

Редко

- тромбоцитопения2, реакции гиперчувствительности, включая ангионевротический отек2, панкреатит2, повышение уровней печеночных трансаминаз2, миопатия (включая миозит)2, рабдомиолиз2, волчанообразный синдром2, разрыв мышц2.

Очень редко

- полинейропатия2, потеря памяти2, желтуха2, гепатит2, артралгия2, гематурия2, гинекомастия2.

Неизвестно

- тромбоцитопения3, гиперчувствительность (включая сыпь, крапивницу, анафилаксию и ангионевротический отек)3, депрессия2, 3, глазная форма миастении, периферическая нейропатия2, нарушение сна (включая бессонницу и кошмары)2, головокружение3, миастения гравис, кашель2, одышка2, 3, диарея2, панкреатит3, запор3, гепатит3, желчнокаменная болезнь3, холецистит3, синдром Стивенса — Джонсона2, DRESS — синдром, клинически проявляющийся эозинофилией и системными симптомами, мультиформная эритема3, иммуноопосредованная некротизирующая миопатия2, расстройства со стороны сухожилий, иногда осложненные разрывом2, миопатия/рабдомиолиз3, отек2.

1 Частота зависит от присутствия или отсутствия факторов риска (таких как уровень глюкозы натощак ≥ 5,6 ммоль/л, ИМТ > 30 кг/м2, повышенные уровни триглицеридов, артериальная гипертензия в анамнезе) — для розувастатина.

2 Профиль побочных реакций розувастатина на основании данных, полученных в ходе клинических исследований и длительного пострегистрационного применения.

3 Побочные реакции, наблюдавшиеся при применении эзетимиба (со статином или без него).

Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, частота побочных реакций обычно зависит от дозы.

Воздействие на почки

У пациентов, получавших розувастатин, наблюдалась протеинурия (определенная с помощью тест-полоски) преимущественно канальцевого происхождения. Изменения содержания белка в моче от нуля или следов до ++ или более наблюдались в определенное время при лечении у < 1 % пациентов, принимавших препарат в дозе 10 и 20 мг, и примерно у 3 % пациентов при применении дозы 40 мг. Незначительное увеличение частоты случаев повышения белка в моче от отсутствия или следов до + наблюдалось при применении дозы 20 мг. В большинстве случаев протеинурия ослаблялась или спонтанно исчезала при продолжении лечения.

По данным клинических исследований и постмаркетинговых наблюдений, на сегодняшний день не выявлено причинно-следственной связи между протеинурией и острым или прогрессирующим заболеванием почек.

На фоне применения розувастатина отмечены случаи гематурии; по данным клинических исследований, частота ее возникновения низкая.

Воздействие на скелетные мышцы

Поражение скелетных мышц, например миалгия, миопатия (включая миозит) и изредка рабдомиолиз с острой почечной недостаточностью или без нее, наблюдались у пациентов при применении любых доз розувастатина, особенно доз > 20 мг.

У пациентов, получавших розувастатин, наблюдался дозозависимый рост уровня КК; в большинстве случаев явление носило слабый, бессимптомный и временный характер. Если уровень КК повышен (> 5 × ВГН), лечение следует прекратить.

Воздействие на печень

Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, у небольшого числа пациентов, получавших розувастатин, наблюдалось дозозависимое увеличение уровней трансаминаз; в большинстве случаев явление носило слабый, бессимптомный и временный характер.

На фоне применения некоторых статинов отмечались следующие нежелательные явления:

• половая дисфункция;

• исключительные случаи интерстициального заболевания легких, особенно при длительной терапии.

Рабдомиолиз, серьезные нарушения функции почек и печени (преимущественно случаи повышения печеночных трансаминаз) чаще возникали при применении розувастатина в дозе 40 мг.

Сопутствующий прием эзетимиба и фенофибрата

Расстройства со стороны желудочно-кишечного тракта: абдоминальная боль (часто).

Известно, что в многоцентровом двойном слепом плацебо-контролируемом клиническом исследовании с участием пациентов со смешанной гиперлипидемией 625 пациентов получали лечение в течение 12 недель и 576 пациентов — в течение 1 года. В этом исследовании 172 пациента, получавших эзетимиб и фенофибрат, завершили 12-недельную терапию, а 230 пациентов, получавших эзетимиб и фенофибрат (в том числе 109, получавших только эзетимиб в течение первых 12 недель), завершили 1 год терапии. Это исследование не преследовало цели сравнения групп лечения по поводу нечастых нежелательных явлений. Однако частота возникновения (95 %-й ДИ) клинически важных повышений сывороточных трансаминаз (> 3 × ВГН) составила 4,5 % (1,9; 8,8) и 2,7 % (1,2; 5,4) в случае монотерапии фенофибратом и применения эзетимиба с фенофибратом соответственно с учетом влияния лечения. Что касается показателей холецистэктомии, то они составили 0,6 % (0,0; 3,1) и 1,7 % (0,6; 4,0) в случае мототерапии фенофибратом и применения эзетимиба с фенофибратом соответственно.

Пациенты с ИБС и ОКС в анамнезе

В исследовании IMPROVE-IT, к участию в котором были привлечены 18 144 пациента, получавших лечение комбинацией эзетимиб/симвастатин в дозе 10 мг/40 мг (n = 9067; из которых для 6 % доза препарата эзетимиб/симвастатин была повышена до 10 мг / 80 мг) или симвастатином в дозе 40 мг (n = 9077; из которых для 27 % доза препарата эзетимиб/симвастатин 10 мг / 40 мг была повышена до 80 мг), профили безопасности были схожими в течение среднего периода последующего наблюдения, который длился 6 лет. Показатели исключения из-за нежелательных явлений составили 10,6 % для пациентов, получавших лечение препаратом эзетимиб/симвастатин, и 10,1 % для пациентов, получавших лечение симвастатином. Частота возникновения миопатии составила 0,2 % при применении эзетимиба/симвастатина и 0,1 % при применении симвастатина, при этом миопатия определялась как слабость или боль в мышцах неизвестной этиологии с уровнем креатинкиназы в сыворотке крови, в ≥ 10 раз от ВГН, или с уровнем креатинкиназы при двух последовательных обследованиях, в ≥ 5 и < 10 раз от ВГН. Частота возникновения рабдомиолиза составила 0,1 % при применении эзетимиба/симвастатина и 0,2 % при применении симвастатина, при этом рабдомиолиз определялся как слабость или боль в мышцах неизвестной этиологии с уровнем креатинкиназы в сыворотке крови, в ≥ 10 раз от ВГН с признаками поражения почек, ≥ 5 раз от ВГН и ˂ 10 раз от ВГН с признаками поражения почек в двух случаях подряд, или с уровнем креатинкиназы ≥ 10 000 Ед/л без признаков поражения почек. Частота возникновения последовательных повышений уровней трансаминаз (≥ 3 × ВГН) составила 2,5 % при применении препарата эзетимиб/симвастатин и 2,3 % при применении симвастатина. Сообщалось, что побочные явления, связанные с желчным пузырем, возникли у 3,1 % пациентов, которым был назначен эзетимиб/симвастатин, и у 3,5 % пациентов, которым был назначен симвастатин. Частота случаев госпитализации в связи с холецистэктомией составила 1,5 % в обеих группах лечения. Рак (определяемый как любое злокачественное новообразование) в ходе исследования был диагностирован у 9,4 % и у 9,5 % пациентов соответственно.

Пациенты с хронической почечной недостаточностью

В ходе исследования SHARP с участием более 9000 пациентов, получавших 10 мг / 20 мг эзетимиба/симвастатина в сутки (n = 4650) или плацебо (n = 4620), профили безопасности были в среднем сопоставимы в течение периода наблюдения 4,9 года. В ходе этого исследования фиксировались только серьезные нежелательные явления и случаи прекращения лечения из-за любых нежелательных явлений. Количество случаев прекращения лечения из-за нежелательных явлений было сопоставимо (10,4 % у пациентов, получавших эзетимиб/симвастатин, 9,8 % у пациентов, получавших плацебо). Количество случаев миопатии/рабдомиолиза составило 0,2 % у пациентов, получавших эзетимиб/симвастатин, и 0,1 % у пациентов, получавших плацебо. Последовательное повышение уровней трансаминаз (в 3 раза и больше от ВГН) произошло у 0,7 % пациентов, получавших эзетимиб/симвастатин, по сравнению с 0,6 % пациентов, получавших плацебо. В ходе исследования не было статистически значимых увеличений частоты заранее обусловленных нежелательных явлений, в том числе рака (9,4 % при применении эзетимиба в сочетании с симвастатином и 9,5 % при применении плацебо), гепатита, холецистэктомии или осложнений желчнокаменной болезни либо панкреатита.

Результаты лабораторных анализов

В контролируемых клинических испытаниях монотерапии частота клинически важного повышения уровней сывороточных трансаминаз (АЛТ и/или АСТ ≥ 3 × ВГН последовательно) была одинаковой в группах эзетимиба (0,5 %) и плацебо (0,3 %). В ходе испытаний сопутствующей терапии частота клинически важного повышения уровней сывороточных трансаминаз составила 1,3 % у пациентов, получавших эзетимиб одновременно со статином, и 0,4 % у пациентов, получавших статин отдельно. Такое повышение, как правило, было бессимптомным и не сопровождалось холестазом, а после прекращения терапии или продолжения лечения значения вернулись к исходному уровню.

В клинических испытаниях сообщалось о повышении уровня КФК > 10 × ВГН у 4 из 1674 (0,2 %) пациентов, получавших эзетимиб отдельно, по сравнению с 1 из 786 (0,1 %) пациентов, получавших плацебо, и у 1 из 917 (0,1 %) пациентов, одновременно получавших эзетимиб и статин, по сравнению с 4 из 929 (0,4 %) пациентов, получавших статин отдельно. При применении эзетимиба не было отмечено увеличение частоты миопатии и рабдомиолиза по сравнению с соответствующей контрольной группой (плацебо или статин по отдельности).

Пациенты детского возраста

Безопасность и эффективность применения препарата детям (младше 18 лет) пока не установлены.

Розувастатин. Повышение уровня креатинкиназы >10 раз выше ВГН и симптомы со стороны мышц после физической нагрузки или повышенной физической активности наблюдались чаще в 52-недельном клиническом исследовании с участием детей и подростков по сравнению со взрослыми. Однако профиль безопасности розувастатина у детей был похож на таковой у взрослых.

Эзетимиб. Дети в возрасте от 6 до 17 лет.

В исследовании, в котором принимали участие дети в возрасте от 6 до 10 лет с гетерозиготной семейной или несемейной гиперхолестеринемией (n = 138), повышение уровней АЛТ и/или АСТ (в ≥ 3 × ВГН последовательно) наблюдалось у 1,1 % (1 участник) пациентов группы эзетимиба по сравнению с 0 % в группе плацебо. Не было зарегистрировано случаев повышения уровня КФК (≥ 10 × ВГН). Не было зарегистрировано случаев миопатии.

В отдельном исследовании, в котором приняли участие подростки в возрасте от 10 до 17 лет с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией (n = 248), повышение уровней АЛТ и/или АСТ (≥ 3 × ВГН последовательно) наблюдалось у 3 % (4 пациента) участников группы применения эзетимиба/симвастатина по сравнению с 2 % (2 пациента) участников группы монотерапии симвастатином; показатели повышения уровня КФК (≥ 10 × ВГН) составили соответственно 2 % (2 пациента) и 0 %. Не было зарегистрировано случаев миопатии.

В данном исследовании не сравнивались редкие побочные реакции на препарат.

При возникновении нежелательных лекарственных реакций обращаться к медицинскому работнику, фармацевтическому работнику или напрямую в информационную базу данных по нежелательным реакциям (действиям) на лекарственные препараты, включая сообщения о неэффективности лекарственных препаратов

РГП на ПХВ «Национальный центр экспертизы лекарственных средств и медицинских изделий» Комитета медицинского и фармацевтического контроля Министерства здравоохранения Республики Казахстан

http://www.ndda.kz

активные вещества: розувастатина кальция 10.4 мг, эквивалентно розувастатину 10.0 мг, эзетимиба 10.0 мг, розувастатина кальция 20.8 мг, эквивалентно розувастатину 20.0 мг, эзетимиба 10.0 мг, розувастатина кальция 41.6 мг, эквивалентно розувастатину 40.0 мг, эзетимиба 10.0 мг,

вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, натрия кроскармеллоза, повидон K-29/32, натрия лаурилсульфат, целлюлоза микрокристаллическая 102, гипромеллоза 2910, кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат, вода очищенная.

Состав пленочной оболочки Opadry Beige 02F270003: гидроксипропилметилцеллюлоза 2910/Гипромеллоза (Е464), железа оксид желтый (Е172, CI 77492), титана диоксид (Е171, CI 77891), макрогол 4000/Полиэтиленгликоль 4000 (Е1521), тальк (Е553b), вода очищенная.

Состав пленочной оболочки Vivacoat PC-2P-308: гипромеллоза (Гидроксипропилметилцеллюлоза) 6 (Е464), железа оксид желтый (Е172, CI 77492), титана диоксид (Е171, CI 77891), макрогол 4000/Полиэтиленгликоль 4000 (Е1521), тальк (Е553b), вода очищенная.

Состав пленочной оболочки Opadry White OY-L-28900: лактозы моногидрат, гидроксипропилметилцеллюлоза 2910/Гипромеллоза (Е464), титана диоксид (Е171, CI 77891), макрогол 4000/Полиэтиленгликоль 4000 (Е1521), вода очищенная.

Описание внешнего вида, запаха, вкуса

Дозировка 10+10 мг. Бежевые, круглые, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, диаметром около 10 мм и маркировкой «EL 4» с одной стороны.

Дозировка 20+10 мг. Желтые, круглые, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, диаметром около 10 мм и маркировкой «EL 3» с одной стороны.

Дозировка 40+10 мг. Белые, круглые, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, диаметром около 10 мм и маркировкой «EL 2» с одной стороны.

По 10 таблеток помещают в контурную ячейковую упаковку из формованной фольги OPA/Al/PVC (ориентированный полиамид/алюминиевая фольга/поливинилхлорид) и алюминиевой фольги.

По 3 контурные ячейковые упаковки вместе с инструкцией по медицинскому применению на казахском и русском языках помещают в картонную пачку.

3 года.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 ºС.

Хранить в недоступном для детей месте!

По рецепту

Сведения о производителе

ЭЛПЕН ФАРМАСЬЮТИКАЛ Ко. Инк.

Маратхонос Аве. 95, Пикерми Аттики, 19009, Греция

Тел./факс: +30 210 6039326-9

e-mail: info@elpen.gr, ra@elpen.gr

Держатель регистрационного удостоверения

ООО «Асино Украина»,

Украина, г. Киев, бул. В. Гавела, 8

Тел./факс: +38044 2812333

e-mail: office_ua@acino.swiss

Наименование, адрес и контактные данные (телефон, электронная почта) организации на территории Республики Казахстан, принимающей претензии (предложения) по качеству лекарственных средств от потребителей и ответственной за пострегистрационное наблюдение за безопасностью лекарственного средства

ТОО «Ацино Каз»,

Казахстан, 050047, город Алматы, Бостандыкский район,

проспект Нұрсұлтан Назарбаев, дом 223, н.п. 243

Телефон: 8 (727) 364-56-61

е-mail: PV-KAZ@acino.swiss