Китруда

МНН: Пембролизумаб
Производитель: МСД Ирландия (Карлоу)
Анатомо-терапевтическо-химическая классификация: Пембролизумаб
Номер регистрации в РК: № РК-БП-5№021845
Период регистрации: 25.11.2015 - 25.11.2020

Инструкция

Саудалық атауы

Китруда

Халықаралық патенттелмеген атауы

Пембролизумаб

Дәрілік түрі

Көктамырішілік инфузияға арналған ерітінді, 25 мг/мл

Состав

1 мл препараттың құрамында

белсенді зат - 25 мг пембролизумаб

қосымша заттар: L-гистидин - 1.55 мг, полисорбат-80 - 0.2 мг, сахароза - 70 мг, инъекцияға арналған су - 1.0 мл дейін.

Сипаттамасы

Түссізден ашық сары түске дейінгі, іс жүзінде көзге көрінетін бөлшектерден бос мөлдір немесе бозаңданатын ерітінді.

Фармакотерапиялық тобы

Ісікке қарсы препараттар. Басқа да ісікке қарсы препараттар. Моноклональді антиденелер. Пембролизумаб

АТХ коды L01XC18

Фармакологиялық қасиеттері

Фармакокинетикасы

Препараттың фармакокинетикасы пембролизумабты 2 аптада 1 рет 1 - 10 мг/кг немесе 3 аптада 1 рет 2 - 10 мг/кг дозада қабылдаған 2195 пациентте зерттелді.

Ауқымды ісігі бар пациенттерде клиренс ауытқуының орташа коэффициенті (CL), тепе-тең таралу көлемі, және ақырғы жартылай шығарылу кезеңі тиісінше 202 мл/тәулік (37%), 7.38 л (19%), және 27 күнді (38%) құрайды.

3 аптада 1 рет дозалаудың тұрақты режимінде пембролизумаб тұрақты концентрациясына емнің 19 аптасында жеткен, ал жүйелік жинақталуы шамамен 2.2 есе ұлғайған. 3 аптада 1 рет 2 -ден 10 мг/кг дейінгі диапазон дозасында тағайындағанда пембролизумабтың ең жоғары концентрациясы (Cmax), ең төмен концентрациясы (Cmin) және тепе-тең жай-күйдегі «концентрация-уақыт» қисығы астындағы ауданы (AUCss) дозаға пропорционалды ұлғайған.

Ерекше топтағылар. Фармакокинетикалық деректер талдауы пембролизумабтың клиренсі доза түзетуді талап ететін дене салмағына пропорционалды артатындығын анықтады. Алайда пембролизумаб клиренсіне пациенттің жасы (15-тен 94 жасқа дейінгі жас), жынысы, нәсілі, бүйрек жеткіліксіздігі, жеңіл дәрежелі бүйрек жеткіліксіздігі немесе ауыр дәрежелі ісік үдерісі сияқты факторлар әсер етпейді.

Бүйрек жеткіліксіздігі. Ісіктің әртүрлі ауқымды типтері бар және жеңіл (шумақтық сүзіліс жылдамдығы ШСЖ 60-89 мл/мин/1.73 м2, n= 937), орташа (ШСЖ 30-59 мл/мин/1.73 м2, n=201) немесе ауыр (ШСЖ 15-29 мл/мин/1.73 м2, n=4) дәрежелі бүйрек жеткіліксіздігі бар пациенттер мен бүйрек функциясы қалыпты (ШСЖ ≥ 90 мл/мин/1.73 м2, n= 1027) пациенттер арасындағы пембролизумаб клиренсінің айырмашылығын салыстырғандағы клиникалық мәні анықталмаған. Бүйрек функциясы қалыпты және бүйрек жеткіліксіздігі бар пациенттер арасындағы пембролизумаб клиренсінің айырмашылығының клиникалық мәні анықталмаған.

Бауыр жеткіліксіздігі. Ісіктің әртүрлі ауқымды типтері бар және жеңіл дәрежелі бауыр жеткіліксіздігі (жалпы билирубин (ЖБ) ≤ жоғарғы қалып шегі (ЖҚШ) және аспартатаминотрансфераза деңгейі (АСТ) ˃ ЖҚШ немесе ЖБ ˃ ЖҚШ 1 - 1.5 есе және АСТ, n=269) кез келген деңгейі бар пациенттер бауыр функциясы қалыпты (ЖБ және АСТ ≤ ЖҚШ, n=1871) пациенттер арасындағы пембролизумаб клиренсінің айырмашылығын салыстырғандағы клиникалық мәні анықталмаған. Бауыр функциясы қалыпты және ауырлық дәрежесі жеңіл бауыр жеткіліксіздігі бар пациенттер арасындағы пембролизумаб клиренсінің айырмашылығының клиникалық мәні анықталмаған. Қазіргі уақытта орташа және ауыр дәрежелі бауыр жеткіліксіздігі бар пациенттер арасындағы пембролизумаб клиренсінің айырмашылығының клиникалық мәнін анықтау бойынша деректер жеткіліксіз.

Фармакодинамикасы

Әсер ету механизмі. Пембролизумаб Т-жасушаларында PD-1 рецепторларымен байланысатын және олардың ісік жасушаларының PD-L1 және PD-L2 лигандаларымен байланысуын бөгейтін моноклональді антиденелерге жатады.

PD-1 (PD-L1, PD-L2) лигандаларының Т-жасушаларында орналасқан PD-1 рецепторларымен байланысуы Т-жасушаларының пролиферациясын, цитокиндер өндірілуін бәсеңдетеді және ісікке қарсы иммундық қадағалауды бөгейді. Осылайша ісіктің микроортасында және ісікке қарсы иммунитетте цитоуытты Т-лимфоциттердің ісікке спецификалық реактивациясы жүреді. Ісікте лиганд PD-1 мөлшері артқанда ісіктің өсуіне Т-жасушаларының белсенді иммунологиялық қадағалауы тежеледі.

Тышқандардағы изогенді желінің ісік модельдерінде PD-1 белсенділігін бөгеу ісік өсуінің төмендеуіне әкелді.

Қолданылуы

- меланомада (BRAF V600 гені мутациясы жағдайында ипилимумабпен және BRAF тежегішімен ем жүргізгеннен кейін операция жасауға болмайтын немесе метастаздық меланомасы немесе ауру үдеуі бар пациенттерді емдеуде)

- ұсақ жасушалы емес өкпе обырында (ауру үдегенде платина препараттарымен химиялық ем жүргізу уақытында немесе одан кейін ісік жасушаларында нақты лиганда PD-L1 болған метастаздық ұсақ жасушалы емес өкпе обыры (ҰЖЕӨО) бар пациенттерді емдеу; эпидермальді өсу рецепторлары (EGFR) және апластикалық лимфомалы киназа (ALK) болуын қоса, бұрын жүргізілген емнен кейінгі ауру үдеуі бар, геномды ісік ауытқулары болған пациенттерді емдеу)

Қолдану тәсілі және дозалары

Пациенттерді таңдау

Пациенттердің ҰЖЕӨО үдемелі сатысын емдеу үшін олардың ісік жасушаларында лиганд PD-L1 болуына қарай топқа қосылады.

Китруданың клиникалық тиімділігі лигандасы PD-L1 ≥ 50% бар ісік жасушалары мөлшерін анықтаған зерттеудің арнайы әдісін (Dako PD-L1 IHC 22C3 pharmDxTM Kit) қолданумен көрсетілген.

Китруда әрбір 3 аптада 30 минут бойына көктамырішілік инфузия (к/і) түрінде дене салмағына қарай 2 мг/кг есебімен тағайындалады. Қолдануға болмайтын уыттылық дамығанда немесе ауру үдегенде емді тоқтату керек.

Дозалауын өзгерту

Китрудамен ем келесі жағдайларда тоқтатылады:

  • 2 дәрежелі* пневмонит

  • 2 немесе 3 дәрежелі колит

  • 3 немесе 4 дәрежелі эндокринопатия

  • 2 дәрежелі нефрит

  • АСТ немесе АЛТ деңгейінің ≥ ЖҚШ 3-5 есе жоғарылауы немесе ЖБ ≥ ЖҚШ 1.5 - 3 есе жоғарылауы

  • жүргізілетін емге байланысты ауыр немесе ауырлығы 3 дәрежелі басқа да жағымсыз реакциялардың дамуы

Китрудамен ем жағымсыз әсерлерінің ауырлығы 0-1 дәрежеге дейін азайғанда жаңғыртылуы мүмкін.

Китрудамен ем келесі жағдайларда тоқтатылады:

  • орын басу гормональді емі көмегімен бақыланатын эндокринопатиядан басқа, өмірге қауіп төндіретін кез келген жағымсыз реакциялардың дамуы

  • 3 немесе 4 дәрежелі пневмонит немесе 2 дәрежелі пневмонитттің қайталануы

  • 3 немесе 4 дәрежелі нефрит

  • АСТ немесе АЛТ ≥ ҚЖШ 5 есе немесе ЖБ ≥ ҚЖШ 3 еседен астам деңгейі жоғарылауы

  • бастапқы деңгейден АСТ немесе АЛТ ≥ 50% жоғарылауы және АСТ немесе АЛТ 2 дәрежелі деңгейінде бастаған емді бауырда метастаздары бар пациенттерде бұл жоғарылаудың 1 апта бойына сақталуы,

  • инфузия енгізген орындағы 3 немесе 4 дәрежелі реакциялар

  • 12 апта бойына күніне ≤ 10 мг преднизонмен кортикостероидты емнің дозасын төмендету мүмкін болмауы

  • Китруданың соңғы дозасын енгізгеннен кейін 12 апта бойына 0-1 дәрежеге дейін азаймайтын 2 немесе 3 дәрежелі жағымсыз реакциялар

  • емге байланысты ауыр немесе 3 дәрежелі кез келген жағымсыз реакциялардың қайталап дамуы

* Ауру ауырлығының дәрежесі Америка Ұлттық Онкологиялық Институты (NCI-CTCAE) жіктемесі бойынша анықталады

Инфузиялық ерітіндіні дайындау

Препаратты тіке түсетін күн сәулесінен қорғау керек, мұздатып қатыруға және сілкуге болмайды. Китруда ерітіндісін қолданар алдында бөлме температурасына дейін жеткізу керек.

  • Парентеральді қолдануға арналған басқа да кез келген препараттар сияқты дайын ерітіндіні көзге көрінетін бөлшектерді және енгізер алдында түсінің өзгерісін анықтау үшін дайын ерітіндіні көзбен қарау керек. Түссізден ашық сары түске дейінгі, ерітінді мөлдір, сәл бозаңданатын болуы тиіс. Көзге көрінетін бөлшектер пайда болған жағдайда ерітінді қолдану үшін жарамсыз болады.

  • Китруда ерітіндісін к/і енгізу алдында сұйылту керек.

  • Препараттың қажетті көлемін дене салмағына қарай 2 мг/кг есебімен құтыдағы ерітіндіден алу керек және көктамырішілік құюға арналған құрамында ақырғы концентрациясы 1 –ден 10 мг/мл дейінгі диапазондағы

сұйылтылған ерітінді дайындауға арналған натрий хлоридінің 0.9% ерітіндісі немесе 5% декстроза ерітіндісі бар құтыға немесе пакетке құяды және абайлап араластырады.

  • Препараттың пайдаланылмаған қалдығы бар құтыны тастау керек. Препарат құрамында консерванттар жоқ.

Дайындалған ерітіндінің сақталуы

Дайындалған ерітіндіні дереу пайдалану керек. Дайындалған ерітіндіні дереу пайдалану мүмкін болмаған жағдайда, оны инфузия уақытын қоса, бөлме температурасында 6 сағаттан асырмай сақтауға болады. Сондай-ақ дайындалған ерітіндіні 20С-ден 80С-ге дейінгі температурада 24 сағаттан асырмай сақтауға болады. Егер препарат тоңазытқышта сақталса, к/і құюға арналған құтыдағы немесе пакеттегі ерітіндіні қолданар алдында бөлме температурасына дейін жеткізу керек.

ИНФУЗИЯЛЫҚ ЕРІТІНДІНІ МҰЗДАТЫП ҚАТЫРУҒА БОЛМАЙДЫ!

Инфузиялық ерітіндіні енгізу

Орнатылған немесе қосымша стерильді, апирогенді қан плазмасындағы ақуыздарды әлсіз байланыстыратын тесігінің диаметрі 0.2–5.0 микрон сүзгісі бар к/і катетерді пайдалана отырып, 30 минут бойына к/і инфузиялау арқылы ерітіндіні енгізу керек.

Осы к/і катетер арқылы басқа дәрілік препараттарды енгізуге болмайды.

Енгізгеннен кейін қалған ерітіндіні одан әрі қолдануға болмайды және оны ресми талаптарға сәйкес утилизациялау керек.

Педиатрияда қолданылуы. Қазіргі уақытта педиатриялық пациенттерде Китруда қолданудың қауіпсіздігі және тиімділігі бойынша деректер жеткіліксіз.

Егде пациенттер. Китрудамен ем қабылдаған, меланомасы бар 411 пациенттің 39%-ы 65 жастан үлкен жаста болды. Жасы кіші топтың пациенттерімен салыстырғанда бұл пациенттерде қауіпсіздік пен тиімділіктің жалпы бейінінде айырмашылық анықталмаған. ҰЖЕӨО бар, Китруда қабылдаған 550 пациенттің 47 %-ы 65 жастан үлкен жаста болды. Жас және егде пациенттердің арасында пембролизумабпен емдеудің қауіпсіздігі мен тиімділігінің қандай да бір елеулі айырмашылығы анықталмады.

Бүйрек жеткіліксіздігі. Популяциялық фармакокинетикалық талдауларға қарағанда, бүйрек жеткіліксіздігі бар пациенттерде доза түзету талап етілмейді.

Бауыр жеткіліксіздігі. Популяциялық фармакокинетикалық талдауларға қарағанда, бауырдың жеңіл жеткіліксіздігі бар пациенттерде доза түзету талап етілмейді (ЖБ ≤ ҚЖШ және АСТ деңгейі ˃ ҚЖШ немесе ЖБ ˃ ҚЖШ 1 - 1.5 есе және АСТ кез келген деңгейі). Қазіргі уақытта орташа (ЖБ ˃ ҚЖШ 1.5-3 есе және АСТ кез келген деңгейі) және ауыр (ЖБ ˃ ҚЖШ 3 есе және АСТ кез келген деңгейі) бауыр жеткіліксіздігі бар пациенттерде Китруда қолдану бойынша деректер жоқ.

Жағымсыз әсерлері

Нұсқаулықтың басқа бөлімдерінде келесі жағымсыз реакциялар толығырақ сипатталады:

- иммунитетке байланысты пневмонит, иммунитетке байланысты колит, иммунитетке байланысты гепатит, иммунитетке байланысты эндокринопатия, бүйрек жеткіліксіздігі және иммунитетке байланысты нефрит, басқа да иммунитетке байланысты жағымсыз реакциялар және инфузиялық реакциялар

Операция жасауға болмайтын және метастаздық меланома

Китрудамен ем қабылдаған ≥10% пациенттерде анықталған жағымсыз әсерлер:

- қажығыштық, дене температурасының жоғарылауы, әлсіздік

- қышыну, бөртпе‡,, витилиго§

- артралгия, арқаның ауыруы

-іш қатуы, диарея, жүрек айнуы, құсу, іш аумағындағы ауырулар

-жөтел, ентігу

- тәбет төмендеуі

- бас ауыруы

‡- бөртпені, эритематозды бөртпені, фолликулярлық бөртпені, жайылған бөртпені, макулезді бөртпені, макулопапулезді бөртпені, папулезді бөртпені, қышыған бөртпені , эксфолиативті бөртпені қоса

§- тері гипопигментациясын қоса

Меланомасы бар, Китруда препаратын қабылдаған ≥ 20% пациенттердегі бастапқы көрсеткіштерімен салыстырғанда зертханалық көрсеткіштер нашарлаған:

- гипергликемия, гиперглицеридемия, гипонатриемия, гипоальбуминемия, сілтілік фосфатаза жоғарылауы, АСТ жоғарылауы, АЛТ жоғарылауы, бикарбонаттар деңгейінің төмендеуі, гипокальциемия, гиперхолестеролемия

- анемия, лимфопения

ҰЖЕӨО

Китруда қабылдаған ≥10% пациенттерде бақыланған жағымсыз реакциялар*:

- қажығыштық†, дене температурасының жоғарылауы, шеткері ісінулер

- тәбет төмендеуі

- ентігу, жөтел ‡

- жүрек айнуы, диарея, іш қатуы, құсу

- артралгия, арқаның ауыруы

- анемия

-қышыну, бөртпе§

* ≥10% жағымсыз реакциялардың ешбір жағдайында ауырлығы 4 немесе 5 дәрежелі реакциялардың дамығаны анықталмады

†қажығыштық және астенияны қоса,

‡жөтел, ылғалды жөтел және қан қақыруды қоса

§ дерматит, акне түріндегі дерматит, полиморфты эритеманы, дәрілік бөртпені, бөртпені, жайылған бөртпені, қышыған бөртпені, макулезді бөртпені / макулопапулезді бөртпені, папулезді бөртпені қоса

ҰЖЕӨО бар ≥ 20% пациенттердегі бастапқы көрсеткіштерімен салыстырғанда зертханалық көрсеткіштер нашарлаған:

- гипергликемия*, гипонатриемия, гипоальбуминемия, сілтілік фосфатаза жоғарылауы, гипертриглицеридемия, АСТ жоғарылауы, гиперхолестеролемия*, анемия*

* Тек гипергликемия, гиперхолестеролемия, және анемия ауырлықтың 4 дәрежесіне жеткен

Қолдануға болмайтын жағдайлар

  • препараттың құрамына кіретін белсенді затына немесе кез келген қосымша заттарына аса жоғары сезімталдық

Дәрілермен өзара әрекеттесуі

Қазіргі уақытта Китрудамен дәрілік өзара әрекеттесулер бойынша деректер жеткіліксіз.

Айрықша нұсқаулар

Иммунитетке байланысты пневмонит

Өліммен аяқталуын қоса, иммунитетке байланысты пневмониттің Китруда қабылдаған пациенттерде дамығаны туралы деректер бар. Пациенттердің жай-күйін пневмониттің белгілері мен симптомдары болуына бақылау керек, сондықтан рентгенодиагностиканы пайдалану керек. Ауырлығы 2 дәрежелі және одан жоғары пневмонит диагностикаланғанда кейін доза төмендетуі болатын, бастапқы дозада 1-2 мг/кг/тәулік преднизонға баламалы дозада кортикостероидты ем тағайындау керек. Ауырлығы орташа (2 дәрежелі) пневмониті бар пациенттерде Китруда емін тоқтату керек және ауыр пневмонитте (3 дәрежелі) немесе өмірге қауіп төндіретін пневмонитте (4 дәрежелі) немесе ауырлығы орташа (2 дәрежелі) пневмониттің қайталануында Китруда емін толық тоқтату керек.

Меланома. Меланомасы бар 1567 пациенттегі клиникалық зерттеулерде 1 дәрежелі (0.8%), 2 дәрежелі (0.8%) және 3 дәрежелі (0.4%) пневмонитті қоса пневмонит 32 пациентте (2.0%) дамыған. Орташа алғанда пневмонит ем басталғаннан кейін 4.3 айдан соң диагностикаланды және орташа алғанда 2.6 ай бойы жалғасты. 32 пациенттің он екісі (38%) кортикостероидты ем қабылдаған, 12 пациенттің 9-ы кейіннен кортикостероидтар дозасын біртіндеп төмендете отырып орташа алғанда 8 күн бойы жоғары дозада жүйелі кортикостероидтар қабылдаған. 9 (0.6%) пациентте Китруда емін тоқтатуға тура келді; 32 пациенттің ішінде 21 пациент (66%) пневмониттен жазылды.

ҰЖЕӨО. Клиникалық зерттеулер ҰЖЕӨО бар 550 науқастың 19-да (3.5%) Китруда емінен кейін, ауырлығы 2 дәрежелі (1.1%), ауырлығы 3 дәрежелі (1.3%), ауырлығы 4 дәрежелі (0.4%), немесе ауырлығы 5 дәрежелісін (0.2%) қоса, пневмонит дамығандығын анықтады. Орташа алғанда ем басталғаннан кейін 1.7 айдан кейін пневмонит дамыды. Әрбір 2 аптада 10 мг/кг дозада Китрудамен ем қабылдаған пациенттерде пневмонит ем басталғаннан кейін 1.5 айдан соң дамыды, ал препаратты әрбір 3 аптада 10 мг/кг дозада қабылдаған пациенттерде пневмонит 3.5 айдан соң дамыды. 84% пациент (19 науқастың 16-да) кортикостероидтпен ем қабылдаған, олардың 74%-ы (19-дың 14-і) жүйелік кортикостероидтардың жоғары дозаларымен ем қажет болды (≥ 40 мг преднизон немесе соған баламалы тәуліктік доза). Зерттеуге қатысқан барлық 14 пациентте емнің орташа ұзақтығы 8 күн болғанда жоғары дозаланған кортикостероидтардың бастапқы дозасы орташа алғанда тәулігіне 60 мг құрады. Орташа алғанда пневмонит 1.2 ай бойына жалғасты. Пневмонит бұған ұқсас анамнезі жоқ (3.1%) пациенттермен салыстырғанда көбіне анамнезінде демікпесі/өкпенің созылмалы обструктивті аурулары бар пациенттерде (5.4%) диагностикаланған. Пневмонит бұрын бұған ұқсас сәулелік ем түрін өтпеген (2.6%) пациенттермен салыстырғанда бұрын кеуде аумағына сәулелік ем әсері болған пациенттерде (6.0%) жиі дамыған. Пневмонитті диагностикалау 12 (2.2%) пациентте Китруда емін тоқтатуға әкелді. Пневмониттен 9 пациент толық жазылды. Китруда емі аяқталған соң 30 күннен кейін аяғына дейін емделмеген пневмониті бар пациенттерде өліммен аяқталу жағдайы анықталды.

Иммунитетке байланысты колит

Китруда препаратын қабылдайтын пациенттерде иммунитетке байланысты колит дамыған. Колиттің белгілері және симптомдарын анықтау керек. Ауырлығы 2 дәрежелі және одан жоғары колит дамығанда кейін доза төмендетуі болатын, бастапқы дозада 1-2 мг/кг/тәулік преднизонға баламалы дозада кортикостероидты ем тағайындау керек. Орташа (2 дәрежелі) немесе ауыр (3 дәрежелі) дәрежелі жағдайда Китруда емін тоқтата тұру керек және Китруда колит (4 дәрежелі) дамығанда өмірге қауіп төндіретін Китруда емін тоқтату керек.

Меланома. 1567 пациенттегі клиникалық зерттеулерде 2 дәрежелі (0.5%), 3 дәрежелі (1.1%) және 4 дәрежелі (0.1%) колитті қоса, 31 (2.0%) пациентте колит диагностикаланған. Орташа колит ем басталғаннан кейін 3.4 айдан кейін дамыған. Аурудың орташа ұзақтығы 1.4 айды құрады. 31 пациенттің 21 (68%) –не жоғары дозада кортикостероидтар тағайындау талап етілді және соңынан кортикостероидтың дозасы біртіндеп төмендеуімен орташа алғанда ем 6 күн бойына жалғасты. Колит салдарынан 14 (0.9%)-де Китруда емін тоқтату талап етілген. 31 пациенттің 27-і (87%) колиттен жазылды.

ҰЖЕӨО. Клиникалық зерттеулер барысында 550 науқастың 4-де (0.7%) 2 дәрежелі (0.2%) немесе 3 дәрежелі (0.4%) колит дамыған. Орташа алғанда колит 1.6 айдан кейін дамыған және 16 күн бойына жалғасты. 2 науқаста жоғары дозада кортикостероидтармен ем (≥ 40 мг/тәулік преднизон немесе оның баламасын) бастаған және екі пациентке төмен дозаланған кортикостероидтармен ем тағайындалған. 1 пациент (0.2%) колит салдарынан Китруда препаратымен ем тоқтатты. Колиті бар 3 пациентте үдерістің толық жазылғаны анықталды.

Иммунитетке байланысты гепатит

Китруда препаратымен емделген пациенттерде гепатит дамуы мүмкін. Ем уақытында бауыр функциясының өзгерістерін бақылау керек. 2, 3 дәрежелі және одан жоғары гепатит дамығанда преднизонның бастапқы дозасы тиісінше 0.5-1 мг/кг/тәулік және 1-2 мг/кг/ тәулік, сәйкесінше соңынан дозаны төмендетумен кортикостероидты ем тағайындау керек. Бауыр ферменттерінің деңгейі жоғарылауына қарай Китруда препаратымен емді тоқтата тұру немесе тоқтату керек.

Меланома. Клиникалық зерттеулердегі 1567 пациент ішіндегі 16 (1.0%) пациентте 2 дәрежелі (0.1%), 3 дәрежелі (0.7%) және 4 дәрежелі (0.1%) гепатитті қоса, гепатит диагоностикаланған. Орташа алғанда гепатит 26 күннен кейін дамыған және 1.2 ай бойына жалғасты. 16 пациенттің 11 (69%) кортикостероид қабылдаған, 11 пациенттің 10 орташа алғанда 5 күн бойына соңынан дозаны біртіндеп төмендетумен жоғары дозада жүйелік кортикостероидтар алған. Гепатит дамуы 6 (0.4%) пациентте Китрудамен емді тоқтатуға әкелді. Ауырған 16 пациенттің 14-і (88%) жазылды.

Иммунитетке байланысты эндокринопатия

Иммунитетке байланысты гипофизит

Китрудамен емдеуде пациенттерде гипофизит дамуы мүмкін. Пациенттердің жай-күйін гипопитуитаризм және бүйрек үсті безінің салдарлы жеткіліксіздігі дамуын қоса, гипофизит белгілері мен симптомдары болуына бақылау керек. Клиникалық қажеттілік жағдайында бүйрек үсті безінің жеткіліксіздігін емдеу және гормоналды орын басу емі үшін кортикостероидтты ем тағайындау туралы мәселені қарастыру керек. Орташа дәрежелі (2 дәрежелі) гипофизит анықталғанда Китрудамен емді тоқтата тұру керек. Ауыр дәрежелі (3 дәрежелі) гипофизит, өмірге қауіп төндіретін (4 дәрежелі) гипофизит диагностикаланғанда Китруда препаратымен емді тоқтата тұру немесе толық тоқтату керек.

Меланома. Жүргізілген клиникалық зерттеулерде 2 дәрежелі (0.3%), 3 дәрежелі (0.3%) және 4 дәрежелі (0.1%) гипофизитті қоса, 1567 пациенттің 13-де (0.8%) гипофизит диагностикаланды. Орташа алғанда гипофизитпен аурудың орташа 2.7 ай ұзақтығымен 3.3 айдан соң дамыды. 13 пациенттің

12-і (92%) кортикостероидтар қабылдаған, 12 пациенттің 4-уі кортикостероидтарды жоғары дозада қабылдаған. Гипофизит дамуы 4 (0.3%) пациентте емді тоқтатуға әкелді. Гипофизиті бар 13 пациенттің 7-уі (54%) жазылды.

ҰЖЕӨО. Клиникалық зерттеулерде осы зерттеуге қатысқан 550 пациенттің 1 пациентінде (0.2%) 3 дәрежелі гипофизит дамыды. Ауру 3.7 айдан кейін диагностикаланды. Пациент Китруда емін жалғастыру аясында жүйелік кортикостероидтар және гормоналды орын басу емін қабылдаған.

Қалқанша без функциясы бұзылуы

Қалқанша без функциясы бұзылуы емнің кез келген кезеңінде дамуы мүмкін.

Қалқанша без функциясында өзгерістер болуына (ем басында, ем уақытында мезгіл-мезгіл және көрсетілімдер бойынша) және қалқанша без функциясының бұзылу симптомдары және клиникалық белгілері болуына пациенттің жай-күйін бақылау керек. Гипотиреоз диагностикаланғанда орын басу гормоналды емін және гипертиреоз диагностикаланғанда тионамидтер және бета-блокаторлар тағайындау керек. Ауыр дәрежелі (3 дәрежелі) гипертиреоз немесе өмірге қауіп төндіретін (4 дәрежелі) гипертиреоз диагностикаланғанда Китруда препаратымен емді тоқтата тұру немесе толық тоқтату керек.

Меланома. Клиникалық зерттеулерде 2 дәрежелі (0.6%) және 3 дәрежелі (0.1%) гипертиреозды қоса, 1567 пациенттің 51-інде (3.3%) гипертиреоз диагностикаланған. Орташа алғанда ауру 1.4 айдан кейін дамыды және 1.7 айға созылды. 2 пациентте (0.2%) гипертиреоз дамуы емді толық тоқтатуға әкелді. Гипертириоздан 19 пациент толық жазылды.

Аурудың 3 сатысы бар 1 пациентті (0.1%) қоса, 1012 пациенттің 75-інде (7.4%) гипотиреоз диагностикаланған. Ауру басталғанға дейінгі орташа уақыт 3.5 айды құрады. Гипотиреоз дамығанда ем тоқтату қажеттігі талап етілмеді.

ҰЖЕӨО. 2 (0.7%) немесе 3 (0.3%) дәрежелі гипертиреозды қоса, Китруда препаратымен ем алатын 550 пациенттің 10-ында (1.8%) гипертиреоз диагностикаланды. Орташа алғанда гипертиреоз 1.8 айдан кейін дамыды және аурудың орташа ұзақтығы 4.5 айды құрады. Гипертиреоз диагностикалануы Китруда препаратымен емді тоқтатуға себеп болмаған. 2 (5.5%) немесе 3 (0.2%) дәрежелі гипертиреозды қоса, гипотиреоз Китруда препаратымен ем алатын 550 пациенттің 38-інде (6.9%) дамыған. Орташа алғанда гипотиреоз 4.2 айдан кейін диагностикаланған, орташа ұзақтығы 5.8 айды құрады. Гипотиреоз диагностикалануы Китруда емін тоқтату үшін себеп болып табылмайды.

1 типті қант диабеті

Клиникалық зерттеулер барысында меланомасы немесе ҰЖЕӨО бар, Китруда препаратын қабылдаған 2117 пациенттің 3-де (0.1%) диабеттік кетоацидозды қоса, 1 типті қант диабеті бақыланды. Гипергликемияны, диабет белгілері мен симптомдарын анықтау үшін пациенттердің жай-күйін бақылау керек. 1 типті диабет дамығанда инсулин тағайындау қажеттігін қарастыру керек, Китруда емін тоқтата тұру және гипогликемиялық препараттар тағайындау керек.

Бүйрек жеткіліксіздігі және иммунитетке байланысты болатын нефрит

Китрудамен емдегенде иммунитетке байланысты болатын нефрит дамуы мүмкін. Пациенттің жай-күйін бүйрек функциясы өзгерісін анықтайтын белгілерге бақылау керек және 2 немесе одан жоғары дәрежелі нефрит анықталғанда бастапқы дозада кортикостероидты ем, кейіннен доза төмендетілетін преднизонның тәулігіне 1-2 мг/кг баламалы дозасын тағайындау керек. Орташа (2) дәрежеліде Китруда емін тоқтата тұру керек және ауырлығы ауыр (3) дәрежелі немесе өмірге қауіп төндіретін (4 ) дәрежелі нефритте Китруда емін тоқтату керек.

Меланома. Китруда емін алған 2 дәрежелі (0.2%), 3 дәрежелі (0.2%) және 4 дәрежелі (0.1%) нефритті қоса, 1567 пациенттің 7-де (0.4%) нефрит диагностикаланды. Нефрит дамығанға дейінгі уақыт 5.1 айды құрады және бұл 1.1 ай бойы жалғасты. 7 пациенттің 6-ы (86%) кортикостероид қабылдаған, олардың ішінде 5 пациент орташа 15 күн бойына жоғары дозада жүйелік кортикостероидтар қабылдаған, соңынан біртіндеп кортикостероидтардың дозасын төмендеткен. 2 пациентте (0.1%) нефрит дамуы салдарынан Китруда емі тоқтатылды, 7 пациенттің 4 пациентінде (57%) нефрит жазылған.

Басқа да иммунитетке байланысты жағымсыз реакциялар

Иммунитетке байланысты клиникалық елеулі басқа жағымсыз реакциялар дамуы мүмкін. Иммунитетке байланысты жағымсыз реакциялар дамуына күдік болғанда ауру этиологиясын анықтау керек және аурудың басқа себептері бар-жоғын анықтау керек. Жағымсыз реакциялардың ауырлық дәрежесіне қарай Китруда емін тоқтату керек және кортикостероидты ем тағайындау керек. Симптомдары 1 дәрежелі немесе одан да азға азайғаннан кейін 1 ай бойы кортикостероидтар дозасын біртіндеп төмендету керек. Клиникалық зерттеулердің шектеулі деректері негізінде иммунитетке байланысты жағымсыз реакциялар кортикостероидтар көмегімен бақыланбаған пациенттерге қатысты жүйелік иммуноосупрессорлар қолдануды қарастыру керек. Бұл жағдайда Китруда емі жаңғыртылуы ықтимал. Қайталап дамыған және өмірге қауіп төндіретін ауыр немесе ауырлығы 3 дәрежелі иммунитетке байланысты жағымсыз реакцияларда Китруда емін тоқтату керек.

Клиникалық зерттеулер барысында Китруда қолданғанда буллезді пемфигоид және Гийен-Барре синдромы түріндегі клиникалық елеулі иммунитетке байланысты жағымсыз реакциялар туындаған.

Меланома. Эксфолиативті дерматит, увеит, артрит (1.9%), миозит, панкреатит, ауыр тері реакциялары (1.3%), миастениялық синдром, көру жүйкесінің невриті, рабдомиолиз, гемолиздік анемия, парциальді ұстамалар сияқты ми паренхимасында қабыну ошақтары бар пациенттерде туындаған иммунитетке байланысты жағымсыз реакциялар Китрудамен емдегі пациенттердің 1% аз жағдайларында туындаған.

ҰЖЕӨО. Бұндай иммунитетке байланысты жағымсыз реакциялар бөртпе, васкулит, гемолиздік анемия, сарысу құю ауруы және ауыр миастения бақыланған клиникалық зерттеулерге қатысқан, ҰЖЕӨО бар 550 пациенттің 1%-дан азында бақыланды.

Инфузиялық реакциялар

Әртүрлі ауқымды ісіктері бар пациенттердегі клиникалық зерттеулер барысында Китруда препаратын енгізгенде (әртүрлі дозалауда және ем сызбасында) ауыр дәрежелі және өмірге қауіп төндіретін реакцияларды қоса инфузиялық реакциялар дамыған. ауырлығы ауыр (3 дәрежелі) немесе өмірге қауіп төндіретін (4 дәрежелі) инфузиялық реакциялар дамығанда инфузияны тоқтату және Китруда емін тоқтау керек.

Клиникалық зерттеулер барысында ауыр және өмірге қауіпті инфузиялық реакциялар 2117 пациенттің 3-еуінде (0.1%) дамығаны туралы хабарланды. Сондықтан қалтырау, қызба, сырыл, қышыну, қан кернеулері, бөртпе, гипотензия, гипоксемия және ысынуды қоса, инфузиялық реакциялардың белгілері мен симптомдарын анықтау үшін пациенттердің жай-күйін бақылау керек. Ауыр (3 дәрежелі) немесе өмірге қауіп төндіретін (4 дәрежелі) инфузиялық реакцияларда инфузияны тоқтату керек және Китруда препаратымен емді тоқтату керек.

Жүктілік және лактация кезеңі

Китруда препаратын жүкті әйелдерге тағайындағанда эмбриоуытты әсері дамуы мүмкін. Адам иммуноглобулині IgG4 плацентарлық бөгет арқылы өтуі ықтималдығы белгілі, сондықтан пембролизумаб анасынан шаранаға өтуі мүмкін. Қазіргі уақытта бұл қауіп бойынша деректер жоқ. Пациент әйелді егер Китрудамен ем уақытында пациент әйелде жүктілік диагностикаланса немесе препаратты жүктілік кезінде тағайындау жоспарланған жағдай болса шарана үшін қаупі туралы хабардар ету керек. Туа біткен ақау даму қаупі және жүктілікті аяғына дейін көтере алмау белгісіз болса да, АҚШ жүргізілген популяциялық зерттеулер деректерін негізге ала отырып, туа біткен ақау деңгейі 2-4% құрауы мүмкіндігі және жүктілікті аяғына дейін көтере алмау қаупі 15-20% болатыны болжанады. Китрудамен ем уақытында және ем аяқталғаннан кейін 4 ай ішінде тиімділігі жоғары контрацептив пайдалану ұсынылу керек. Препараттың емшек сүтіне бөлінетіндігі белгісіз. Қазіргі уақытта препараттың емшек сүтіне бөлінетіндігі туралы клиникалық зерттеулер жоқ. Дәрілік препараттар емшек сүтіне бөлінуі мүмкін, сондықтан пациент әйелдерге Китрудамен ем уақытында бала емізуді тоқтату ұсынылады.

Дәрілік заттың көлік құралын немесе қауіптілігі зор механизмдерді басқару қабілетіне әсер ету ерекшеліктері

Пембролизумаб көлік құралын немесе механизмдерді басқару қабілетіне аздаған әсері бар.

Артық дозалануы

Китруда препаратының артық дозалануы бойынша қазіргі уақытта ақпарат жоқ.

Шығарылу түрі және қаптамасы

Көктамыр ішіне инфузияға арналған ерітінді, 25 мг/мл

4 мл препараттан сұр түсті хлорбутил тығынмен тығындалған түссіз шыныдан жасалған сыйымдылығы 10 мл 1 типті құтыларға құйылған.

Әрбір құты «флипп-офф» пластик қақпағы бар алюминий қалпақшамен қаусырылған.

1 құтыдан медициналық қолдану жөнінде мемлекеттік және орыс тілдеріндегі нұсқаулықпен бірге картон қорапқа салынған.

Сақтау шарттары

20С-ден 80С-ге дейінгі температурада сақтау керек. Қолданар алдында ерітіндіні бөлме температурасына дейін жеткізу керек. Жарықтан қорғауға арналған түпнұсқалық қаптамасында сақтау керек.

Мұздатып қатыруға болмайды! Сілкімеңіз!

Балалардың қолы жетпейтін жерде сақтау керек.

Сақтау мерзімі

3 жыл.

Жарамдылық мерзімі өткеннен кейін қолдануға болмайды.

Дәріханалардан босатылу шарттары

Рецепт арқылы

Өндіруші

МСД Ирландия (Карлоу), Ирландия.

Қаптаушы

Мерк Шарп және Доум Корп., АҚШ.

Тіркеу куәлігінің иесі

Шеринг-Плау Сентрал Ист АГ, Люцерн, Швейцария.

Қазақстан Республикасы аумағында тұтынушылардан өнім (тауар) сапасына қатысты шағымдарды қабылдайтын және дәрілік заттың қауіпсіздігіне тіркеуден кейінгі бақылауға жауапты ұйымның мекенжайы:

Қазақстандағы Шеринг-Плау Сентрал Ист АГ компаниясының өкілдігі,

Алматы қ., Достық даңғ., 38, «Кең Дала» бизнес-орталығы, 3 қабат

Тел. +7 (727) 330-42-66, +7 (727) 259-80-84

Факс +7 (727) 259-80-84

e-mail: dpoccis2@merck.com, pharmacovigilance.ukraine&cis@merck.com

 

USPI-MK3475-IV-1512R004 & CCDS-MK3475-IV-062015& USPI-MK3475-IV-1510R003& CRT-S-CCDS-MK3475-IV-082015

Прикрепленные файлы

606103681477976323_ru.doc 70.13 кб
076774181477977572_kz.doc 172.5 кб

Отправить прикрепленные файлы на почту

Источники

Национальный центр экспертизы лекарственных средств, изделий медицинского назначения и медицинской техники