Кандифлан (Флуконазол)

Кандифлан

Флуконазол

Лекарственная форма, дозировка

Капсулы, 150 мг

Противоинфекционные препараты для системного использования. Противогрибковые препараты для системного применения. Противогрибковые препараты для системного применения. Триазола производные. Флуконазол.

Код АТХ J02AC01

Кандифлан показан при следующих грибковых инфекциях.

Кандифлан показан для лечения следующих заболеваний у взрослых:

- криптококковый менингит

- кокцидиоидомикоз

- инвазивный кандидоз

- кандидоз слизистых оболочек, в том числе орофарингеальный кандидоз, кандидоз пищевода, кандидурия и хронический кожно - слизистый кандидоз

- хронический атрофический кандидоз ротовой полости (связанный с применением зубных протезов), когда соблюдения гигиены полости рта или местного лечения недостаточно

- вагинальный кандидоз, острый или рецидивирующий (когда местная терапия не применима)

- кандидозный баланит (когда местная терапия не применима)

- дерматомикозы, в том числе дерматофитии стоп, дерматофитии туловища, паховой дерматофитии, разноцветного лишая и кожных кандидозных инфекций (когда показано системное лечение)

дерматофитии ногтей (онихомикоза) (когда лечение другими препаратами неприемлемо)

Кандифлан показан для профилактики следующих заболеваний у взрослых:

- рецидивы криптококкового менингита у пациентов с высоким риском рецидивов

- рецидивы орофарингеального кандидоза и кандидоза пищевода у ВИЧ - инфицированных пациентов с высоким риском рецидива

- для снижения частоты рецидивов вагинального кандидоза (4 или более эпизодов в год)

- профилактика кандидозных инфекций у пациентов с продолжительной нейтропенией (пациенты с гемобластозами, проходящими химиотерапию, или пациенты, проходящие трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток)

Перечень сведений, необходимых до начала применения

- гиперчувствительность к действующему веществу, к родственным азольным соединениям или к любому из вспомогательных веществ

- одновременный прием терфенадина во время многократного применения Кандифлан в дозе 400 мг в сутки или выше, согласно результатам исследования межлекарственного взаимодействия при многократном применении препарата

- одновременный прием лекарственных препаратов, удлиняющих интервал QT и метаболизирующихся посредством цитохрома P-450 CYP3A4, таких как цизаприд, астемизол, пимозид и хинидин и эритромицин

- лицам с наследственной непереносимостью галактозы, дефицитом фермента Lapp (ЛАПП)-лактазы, мальабсорбцией глюкозы-галактозы

- беременность и период лактации

- детский и подростковый возраст до 18 лет (оболочка капсулы содержит запрещенный для применения у детей краситель)

Необходимые меры предосторожности при применении

Дерматофития волосистой части головы

Исследования применения флуконазола при лечении дерматофитии волосистой части головы у детей показали, что он не превосходит по эффективности гризеофульвин: общая успешность лечения составила менее 20%. Таким образом, Кандифлан не следует использовать для лечения дерматофитии волосистой части головы.

Криптококкоз

Доказанных данных об эффективности Кандифлан для лечения криптококкоза других областей (например, криптококкоза легких и кожи) недостаточно, поэтому дать рекомендации по дозированию препарата невозможно.

Глубокие эндемические микозы

Доказанные данные об эффективности Кандифлан для лечения других форм эндемических микозов, таких как паракокцидиоидомикоз, кожно - лимфатический споротрихоз и гистоплазмоз ограничены, вследствие чего дать какие - либо рекомендации относительно дозирования невозможно.

Нарушение функции почек

Кандифлан следует с осторожностью применять у пациентов с нарушением функции почек.

Нарушение функции надпочечников

Известно, что кетоконазол вызывает надпочечниковую недостаточность, в редких случаях это может также наблюдаться, хотя и редко, при применении флуконазола. Информацию касательно недостаточности коры надпочечников при одновременной терапии преднизоном см. в разделе «Влияние флуконазола на другие лекарственные препараты».

Нарушение функции печени и желчевыводящих путей

Кандифлан следует с осторожностью назначать пациентам с нарушением функции печени.

В редких случаях применение флуконазола сопровождается с тяжелой гепатотоксичностью, в том числе с летальным исходом, главным образом у пациентов с серьезными сопутствующими заболеваниями. В случаях гепатотоксичности, связанной с флуконазолом не наблюдалось какой - либо явной взаимосвязи с общей суточной дозой, длительностью терапии, полом или возрастом пациентов. Гепатотоксичность флуконазола обычно имела обратимый характер и проходила после прекращения лечения.

Пациенты с отклонениями лабораторных показателей функции печени во время лечения флуконазолом должны находиться под постоянным наблюдением с целью предупреждения развития более тяжелых повреждений печени.

Лечащий врач должен проинформировать пациентов о характерных симптомах тяжелых последствий для печени (астения, анорексия, постоянная тошнота, рвота и желтуха). Прием флуконазола следует немедленно прекратить, а пациенту следует обратиться к врачу.

Сердечно - сосудистая система

При применении некоторых азолов, в том числе флуконазола, имели место случаи удлинения интервала QT на электрокардиограмме. Флуконазол удлиняет интервал QT путем ингибирования тока ионов через выпрямляющие калиевые каналы (Ikr). Удлинение интервала QT, вызываемое другими лекарственными препаратами (такими как амиодарон), может быть усилено ингибированием цитохрома P-450 CYP3A4. В ходе пострегистрационного наблюдения у пациентов, принимавших Кандифлан, были зарегистрированы очень редкие случаи удлинения интервала QT и полиморфной желудочковой тахикардии (torsades de pointe). Среди этих случаев были сообщения о тяжелобольных пациентах с многочисленными сопутствующими факторами риска, такими как структурное заболевание сердца, электролитные нарушения и сопутствующие препараты, которые также могли повлиять на ситуацию. Пациенты с гипокалиемией и тяжелой сердечной недостаточностью имеют повышенный риск возникновения угрожающих жизни желудочковых аритмий и полиморфной желудочковой тахикардии.

Кандифлан следует с осторожностью назначать пациентам с потенциально проаритмическими состояниями. Противопоказано одновременное применение других лекарственных препаратов, о которых известно, что они увеличивают интервал QT и метаболизируются с помощью цитохрома P - 450 CYP3A4 .

Галофантрин

Галофантрин увеличивает интервал QTс при рекомендуемой терапевтической дозе и является субстратом CYP3A4. Поэтому одновременное применение флуконазола и галофантрина не рекомендуется.

Кожные реакции

В редких случаях при лечении флуконазолом у пациентов развиваются эксфолиативные кожные реакции, такие как синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз. Пациенты, больные СПИДом, более подвержены развитию тяжелых кожных реакций на многие лекарственные препараты. Если у пациента, проходящего лечение от поверхностной грибковой инфекции, появляется сыпь, которую можно отнести к действию флуконазола, следует прекратить лечение данным лекарственным препаратом. При возникновении сыпи у пациентов с инвазивными/системными грибковыми инфекциями за ними следует вести тщательное наблюдение и отменить флуконазол в случае развития буллезных поражений или многоформной эритемы.

Гиперчувствительность

Были зафиксированы редкие случаи анафилактической реакции.

Цитохром P-450

Флуконазол является умеренным ингибитором изофермента CYP2C9 и изофермента CYP3A4, а также сильным ингибитором изофермента CYP2C19. Следует вести наблюдение за пациентами, принимающими Кандифлан одновременно с лекарственными препаратами с узким терапевтическим диапазоном, которые метаболизируются изоферментами CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4.

Терфенадин

Одновременное применение флуконазола в дозах менее 400 мг в сутки и терфенадина следует проводить под тщательным наблюдением лечащего врача.

Кандидоз

Исследования показали растущую распространенность инфекций, вызываемых видами Candida, отличными от C. albicans. Часто они по своей природе устойчивы (например, C. krusei и C. auris) или демонстрируют пониженную чувствительность к флуконазолу (C. glabrata). Такие инфекции могут потребовать альтернативной противогрибковой терапии из-за неэффективности лечения. Поэтому врачам рекомендуется принимать во внимание распространенность устойчивости к флуконазолу у различных видов Candida.

Вспомогательные вещества

Капсулы Кандифлан содержат лактозу. Противопоказано лицам с наследственной непереносимостью галактозы, дефицитом фермента Lapp (ЛАПП)-лактазы, мальабсорбцией глюкозы-галактозы.

Каждая капсула Кандифлан содержит менее, чем 1 ммоль натриа хлорида (23 мг), то есть практически не содержит натрия.

Взаимодействия с другими лекарственными препаратами

Одновременное применение следующих лекарственных препаратов противопоказано

Цизаприд: были зарегистрированы случаи нежелательных явлений со стороны сердца, в том числе случаи многоформной желудочковой пароксизмальной тахикардии, у пациентов, получавших одновременно флуконазол и цизаприд. Одновременное применение флуконазола по 200 мг один раз в сутки и цизаприда по 20 мг четыре раза в день приводит к значительному повышению уровней цизаприда в плазме крови и удлинению интервала QTс. Одновременное применение флуконазола и цизаприда противопоказано.

Терфенадин: после обнаружения серьезной сердечной аритмии, возникающей вследствие удлинения интервала QTc, у пациентов, принимающих азольные противогрибковые препараты в сочетании с терфенадином, были проведены исследования по изучению взаимодействия этих препаратов. В одном исследовании при применении флуконазола в дозе 200 мг в сутки удлинения интервала QTс не наблюдается. Другое исследование, при котором флуконазол принимался в дозах 400 мг и более (800 мг) в сутки, показало, что прием флуконазола в дозах 400 мг в сутки и более приводит к значительному повышению плазменных уровней терфенадина при его сопутствующем применении. Одновременное применение флуконазола в дозах 400 мг и более и терфенадина противопоказано. Одновременное применение флуконазола в дозах менее 400 мг в сутки и терфенадина следует проводить под тщательным наблюдением врача.

Астемизол: одновременное применение флуконазола и астемизола может привести к снижению клиренса астемизола. Повышенные плазменные концентрации астемизола могут привести к удлинению интервала QT и, в редких случаях, к возникновению многоформной желудочковой пароксизмальной тахикардии. Одновременное применение флуконазола и астемизола противопоказано.

Пимозид: несмотря на то, что исследования in vitro или in vivo не проводились, одновременное применение флуконазола и пимозида может привести к ингибированию метаболизма пимозида. Повышенные плазменные концентрации пимозида могут привести к удлинению интервала QT и, в редких случаях, к возникновению многоформной желудочковой пароксизмальной тахикардии. Одновременное применение флуконазола и пимозида противопоказано.

Хинидин: несмотря на то, что исследования in vitro или in vivo не проводились, одновременное применение флуконазола и хинидина может привести к ингибированию метаболизма хинидина. При применении хинидина наблюдались случаи удлинения интервала QT и редкие случаи многоформной желудочковой пароксизмальной тахикардии. Одновременное применение флуконазола и хинидина противопоказано.

Эритромицин: одновременное применение флуконазола и эритромицина увеличивает потенциальный риск кардиотоксичности (удлиненный интервал QT, многоформная желудочковая пароксизмальная тахикардия) и, как следствие, внезапной сердечной смерти. Одновременное применение флуконазола и эритромицина противопоказано.

Одновременное применение следующих лекарственных препаратов не рекомендуется

Галофантрин: флуконазол может увеличивать плазменную концентрацию галофантрина из-за ингибирующего действия на изофермент CYP3A4. Одновременное применение флуконазола и галофантрина увеличивает потенциальный риск кардиотоксичности (удлиненный интервал QT, многоформная желудочковая пароксизмальная тахикардия) и, как следствие, внезапной сердечной смерти. Следует избегать данной комбинации препаратов.

Одновременное применение следующих лекарственных препаратов требует осторожности

Амиодарон: одновременное применение флуконазола и амиодарона может привести к удлинению интервала QT. При необходимости одновременного применения флуконазола и амиодарона следует соблюдать осторожность, особенно при применении флуконазола в высоких дозах (800 мг).

Одновременное применение следующих лекарственных препаратов требует осторожности и коррекции их дозы

Влияние других лекарственных препаратов на флуконазол

Рифампицин: одновременное применение флуконазола и рифампицина приводит к снижению значений AUC на 25% и сокращению периода полувыведения флуконазола на 20%. Пациентам, которые совместно принимают рифампицин, следует увеличить дозу флуконазола.

Исследования взаимодействия показали, что пероральный прием флуконазола вместе с едой, циметидином, антацидами или последующим тотальным облучением организма при пересадке костного мозга не приводит к клинически значимому ухудшению абсорбции флуконазола.

Гидрохлортиазид: в ходе исследований фармакокинетического взаимодействия одновременный прием многократных доз гидрохлоротиазида у получавших флуконазол здоровых добровольцев вызывал повышение концентрации флуконазола в плазме на 40%. При этом изменения режима приема флуконазола при одновременном применении диуретиков, не требуется.

Влияние флуконазола на другие лекарственные препараты

Флуконазол является умеренным ингибитором изоферментов цитохрома P–450 - CYP2C9 и CYP3A4. Флуконазол также является сильным ингибитором изофермента CYP2C19. Помимо указанного ниже выявленного/задокументированного взаимодействия также существует риск повышения плазменной концентрации других составляющих, метаболизируемых ферментами CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4 и применяемых одновременно с флуконазолом. Поэтому сочетать данные препараты следует осторожно, и пациенты должны находиться под тщательным наблюдением врача. Ингибирующее действие флуконазола на ферменты продолжается в течение 4-5 дней после прекращения лечения данным препаратом из-за длительного периода его полувыведения.

Алфентанил: в ходе одновременного применения флуконазола (400 мг) и внутривенно алфентанила (20 мкг/кг) у здоровых людей значение AUC10 алфентанила повышается в 2 раза, возможно, из-за ингибирования изофермента CYP3A4. Может возникнуть необходимость в коррекции дозы алфентанила.

Амитриптилин, нортриптилин: флуконазол усиливает действие амитриптилина и нортриптилина. Концентрацию 5 - нортриптилина и (или) S - амитриптилина можно измерить перед началом сопутствующего лечения и через неделю после него. При необходимости следует производить коррекцию дозы амитриптилина или нортриптилина.

Амфотерицин В: одновременное применение флуконазола и амфотерицина B у нормальных инфицированных мышей и инфицированных мышей с ослабленным иммунитетом показывает следующие результаты: слабый аддитивный противогрибковый эффект при системных инфекциях, вызванных C. albicans, отсутствие взаимодействия при внутричерепной инфекции, вызванной Cryptococcus neoformans, антагонизм двух препаратов при системной инфекции, вызванной Aspergillus fumigatus. Клиническая значимость результатов данных исследований неизвестна.

Антикоагулянты: в ходе пострегистрационного применения, как и в случаях с другими азольными противогрибковыми препаратами, у пациентов, принимающих флуконазол в сочетании с варфарином, были зафиксированы кровотечения (кровоподтеки, носовое кровотечение, желудочно-кишечное кровотечение, гематурия и мелена), сопровождавшиеся увеличением протромбинового времени. Во время сопутствующего лечения флуконазолом и варфарином протромбиновое время увеличивается в 2 раза, возможно, из-за ингибирования метаболизма варфарина посредством изофермента CYP2C9. У пациентов, которые принимают кумариновые или индандионовые антикоагулянт в сочетании с флуконазолом, следует контролировать протромбиновое время. Может возникнуть необходимость в коррекции дозы антикоагулянта.

Бензодиазепины (короткого действия) (например, мидазолам, триазолам): после перорального приема мидазолама флуконазол приводит к существенному повышению концентраций мидазолама и психомоторным эффектам. Одновременный пероральный прием Кандифлан 200 мг и мидазолама 7,5 мг приводит к повышению значения AUC и удлинению периода полувыведения мидазолама в 3,7 и 2,2 раза. Ежедневный пероральный прием флуконазола 200 мг в сочетании с триазоламом 0,25 мг приводит к повышению значения AUC и периода полувыведения мидазолама в 4,4 и 2,3 раза. При одновременном применении флуконазола и триазолама наблюдается усиление и продление действия триазолама. В случае необходимости сопутствующего лечения бензодиазепином пациентов, которые принимают флуконазол, следует уменьшить дозу бензодиазепина и вести соответствующее наблюдение пациентов.

Карбамазепин: флуконазол ингибирует метаболизм карбамазепина и повышает концентрацию последнего в сыворотке крови на 30%. Существует риск развития карбамазепиновой токсичности. Может потребоваться коррекция дозы карбамазепина в зависимости от показателей концентрации или эффекта.

Блокаторы кальциевых каналов: некоторые антагонисты кальциевых каналов (нифедипин, исрадипин, амлодипин, верапамил и фелодипин) метаболизируются ферментом CYP3A4. Флуконазол может значительно повышать системное воздействие антагонистов кальциевых каналов. Рекомендуется частый мониторинг побочных действий.

Целекоксиб: во время сопутствующей терапии флуконазолом (200 мг в сутки) и целекоксибом (200 мг), Cmax и AUC целекоксиба увеличиваются на 68% и 134%, соответственно. Может потребоваться половина дозы целекоксиба в сочетании с Кандифланом.

Циклофосфамид: комбинированная терапия циклофосфамида и флуконазола приводит к повышению уровней билирубина и креатинина в сыворотке крови. Комбинацию можно использовать, принимая во внимание повышенный риск увеличения количества билирубина и сывороточного креатинина.

Фентанил: был зафиксирован один случай с летальным исходом, который мог быть вызван взаимодействием фентанила и флуконазола. Кроме того, исследование на здоровых добровольцах показало, что флуконазол значительно задерживает элиминацию фентанила. Повышенные концентрации фентанила могут привести к дыхательной недостаточности. Следует вести тщательное наблюдение за пациентами на предмет возможного риска угнетения дыхания. Может потребоваться коррекция дозы фентанила.

Ингибиторы гидроксиметилглутарил - кофермента A-редуктазы (ГМГ-КоA-редуктазы): увеличивается риск развития миопатии и острого некроза скелетных мышц (рабдомиолиз), когда флуконазол назначают одновременно с ингибиторами ГМГ-КоA-редуктазы, которые метаболизируются через CYP3A4, такие как аторвастатин и симвастатин, или через CYP2C9, такие как флувастатин. При необходимости сопутствующей терапии пациент должен наблюдаться у врача на предмет появление симптомов миопатии и рабдомиолиза, а также должен проводиться контроль уровня креатинкиназы в организме. Прием ингибиторов ГМГ-КоA-редуктазы следует прекратить, если наблюдается значительное повышение уровня креатинкиназы, или если диагностирована или подозревается развитие миопатии или рабдомиолиза.

Ибрутиниб: умеренные ингибиторы CYP3A4, такие как флуконазол, увеличивают концентрации ибрутиниба в плазме и могут повышать риск токсичности. Если применения препаратов в комбинации не удается избежать, необходимо на период применения ингибитора уменьшить дозу ибрутиниба до 280 мг один раз в сутки (2 капсулы) и обеспечить тщательный клинический мониторинг.

Ивакафтор: одновременное применение с ивакафтором, стимулятором гена регулятора трансмембранной проводимости при муковисцидозе (CFTR), повышало уровень воздействия ивакафтора в 3 раза, а уровень воздействия гидроксиметил - ивакафтора (M1) - в 1,9 раза. Снижение дозы ивакафтора до 150 мг один раз в сутки рекомендовано пациентам, одновременно принимающим умеренные ингибиторы CYP3A, такие как флуконазол и эритромицин.

Олапариб: умеренные ингибиторы CYP3A4, такие как флуконазол, повышают концентрацию олапариба в плазме крови; одновременное применение не рекомендуется. Если сочетания данных препаратов нельзя избежать, дозу олапариба следует ограничить до 200 мг два раза в сутки.

Иммунодепрессанты (циклоспорин, еверолимус, сиролимус и такролимус)

Циклоспорин: флуконазол значительно повышает концентрацию и значение AUC циклоспорина. При одновременном применении флуконазола (в дозе 200 мг в сутки) и циклоспорина (в дозе 2,7 мг/кг/сутки) наблюдалось повышение значения AUC циклоспорина в 1,8 раза. Эту комбинацию препаратов можно использовать, уменьшив дозу циклоспорина в зависимости от его концентрации.

Эверолимус: несмотря на то, что исследования in vitro или in vivo не проводились, флуконазол может увеличивать концентрации эверолимуса в сыворотке крови из-за ингибирования фермента CYP3A4.

Сиролимус: флуконазол увеличивает плазменную концентрацию сиролимуса, предположительно, путем ингибирования метаболизма сиролимуса посредством CYP3A4 и Р - гликопротеина. Эта комбинация может использоваться при коррекции дозы сиролимуса в зависимости от эффекта и показателей концентрации.

Такролимус: флуконазол может увеличивать концентрации такролимуса в сыворотке крови при пероральном применении до 5 раз по причине ингибирования метаболизма такролимуса вследствие ингибирования фермента CYP3A4 в кишечнике. При внутривенном применении такролимуса существенных фармакокинетических изменений не наблюдалось. Повышение уровней такролимуса приводило к развитию нефротоксичности. Дозу такролимуса при пероральном применении следует уменьшать в зависимости от его концентрации.

Лозартан: флуконазол ингибирует метаболизм лозартана к его активному метаболиту (Е 3174), который отвечает за большую часть антагонизма рецепторов ангиотензина II, который происходит во время лечения лозартаном. Следует постоянно контролировать артериальное давление у пациентов.

Метадон: флуконазол может повысить концентрации метадона в сыворотке крови. Может потребоваться коррекция дозы метадона.

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП): Cmax и AUC флурбипрофена увеличиваются на 23% и 81%, при одновременном назначении с Кандифланом по сравнению с монотерапией флурбипрофеном. Аналогичным образом, Cmax и AUC фармакологически активного изомера (S - (+) - ибупрофен) увеличиваются на 15% и 82%, когда Кандифлан назначается одновременно с рацемической смесью ибупрофена (400 мг) по сравнению с монотерапией последнего.

Несмотря на то, что специальные исследования не проводились, известно, что флуконазол может увеличивать системное воздействие других НПВП, которые метаболизируются посредством CYP2C9 (например, напроксен, лорноксикам, мелоксикам, диклофенак). Рекомендуется частый мониторинг на побочное действие и токсичность, связанную с НПВП. Может потребоваться коррекция дозы НПВП.

Фенитоин: флуконазол ингибирует печеночный метаболизм фенитоина. Одновременное многократное применение 200 мг флуконазола внутрь и 250 мг фенитоина внутривенно приводило к повышению значений AUC24 фенитоина на 75% и Cmin на 128%. При одновременном применении должны проверяться уровни концентрации фенитоина в сыворотке крови, чтобы избежать проявлений токсичности фенитоина.

Преднизон: был зафиксирован случай, когда у пациента после трансплантации печени, получавшего лечение преднизоном, после прекращения трехмесячной терапии флуконазолом развилась острая недостаточность коры надпочечников. Предполагается, что отмена флуконазола привела к увеличению активности фермента CYP3A4, что в свою очередь вызвало усиление метаболизма преднизона. Пациентов, получающих длительно лечение флуконазолом и преднизоном, следует наблюдать на предмет развития недостаточности коры надпочечников после отмены флуконазола.

Рифабутин: одновременное применение с флуконазолом приводит к повышению величины AUC рифабутина в сыворотке крови до 80%. Сообщалось о случаях развития увеита у пациентов, которым одновременно назначали флуконазол и рифабутин. Необходим тщательный контроль состояния пациентов на симптомы проявления токсичности рифабутина, получающих рифабутин и флуконазол одновременно.

Саквинавир: флуконазол увеличивает значения AUC и Cmax саквинавира с участием ферментов приблизительно на 50% и 55%, соответственно, из-за ингибирования печеночного метаболизма саквинавира с участием фермента CYP3A4, а также ингибирования P-гликопротеина. Взаимодействие с саквинавиром/ритонавиром не было изучено и может быть более выраженным. Может возникнуть необходимость в коррекции дозы саквинавира.

Препараты сульфонилмочевины: флуконазол удлиняет период полувыведения из сыворотки крови при одновременном приеме пероральных препаратов сульфонилмочевины (например, хлорпропамид, глибенкламид, глипизид, толбутамид). Рекомендуется частый контроль глюкозы крови и соответствующее уменьшение дозы сульфонилмочевины.

Теофиллин: в плацебо-контролируемом исследовании взаимодействия прием флуконазола по 200 мг в течение 14 дней приводит к снижению средней скорости клиренса теофиллина на 18%. Необходимо тщательно наблюдать пациентов, принимающих флуконазол и теофиллин в высоких дозах, или пациентов с повышенным риском токсического действия теофиллина, с целью своевременного выявления симптомов передозировки теофиллина; при их появлении терапию следует изменить соответствующим образом.

Тофацитиниб: экспозиция тофацитиниба увеличивается при одновременном назначении с лекарственными препаратами, которые приводят к умеренному ингибированию CYP3A4 и сильному ингибированию CYP2C19 (например, флуконазол). Таким образом, при назначении в сочетании с данными препаратами рекомендуется уменьшить дозу тофацитиниба до 5 мг один раз в день.

Толваптан: воздействие толваптана значительно увеличивается (200% по AUC; 80% по Cmax), когда толваптан, субстрат CYP3A4, вводится вместе с флуконазолом, умеренным ингибитором CYP3A4, с риском значительного увеличения побочных реакций, особенно значительного диуреза, обезвоживание и острая почечная недостаточность. В случае одновременного применения дозу толваптана следует уменьшить в соответствии с инструкциями в инструкции по применению толваптана, а пациента следует часто контролировать на предмет любых побочных реакций, связанных с толваптаном.

Алкалоид Барвинка: несмотря на то, что соответствующие исследования не проводились, известно, что флуконазол может повысить плазменные уровни алкалоида барвинка (например, винкристин и винбластин) и привести к нейротоксичности, по всей вероятности, из - за ингибирующего действия на CYP3A4.

Витамин А: в описании одного клинического случая у пациента, который проходил комбинированную терапию полностью транс-ретиноевой кислотой (кислотная форма витамина A) и флуконазолом, было зафиксировано развитие нежелательных эффектов со стороны ЦНС в виде идиопатической внутричерепной гипертензии, которая исчезла после отмены приема флуконазола. Эту комбинацию можно использовать, но пациентов следует наблюдать с целью выявления побочных эффектов, связанных с ЦНС.

Вориконазол (ингибитор CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4): одновременное применение перорального вориконазола (400 мг каждые 12 часов в 1-ый день, затем 200 мг каждые 12 часов в течение 2,5 дней) и перорального флуконазола (400 мг в 1-ый день, затем 200 мг каждые 24 часа в течение 4 дней) привело к увеличению концентрации и AUC вориконазола в среднем на 57% (90%-ный ДИ: 20%, 107%) и 79% (90%-ный ДИ: 40%, 128%), соответственно. Одновременное назначение вориконазола и флуконазола в любой дозе не рекомендуется. В случае применения вориконазола непосредственно после флуконазола рекомендуется осуществлять мониторинг нежелательных явлений, связанных с применением вориконазола.

Зидовудин: Флуконазол увеличивает Cmax и AUC зидовудина на 84% и 74%, из-за приблизительно 45% снижения клиренса зидовудина при пероральном приеме. Период полувыведения зидовудина удлиняется приблизительно на 128% при комбинированной терапии с флуконазолом. Пациенты, получающие эту комбинацию, должны наблюдаться с целью выявления побочных реакций, связанных с приемом зидовудина. Может потребоваться уменьшение дозы зидовудина.

Азитромицин: было проведено открытое, рандомизированное, трехстороннее перекрестное исследование на 18 здоровых пациентах с целью определения влияния однократной пероральной дозы азитромицина 1200 мг на фармакокинетику однократной пероральной дозы флуконазола 800 мг, а также влияния флуконазола на фармакокинетику азитромицина. Существенного фармакокинетического взаимодействия между флуконазолом и азитромицином не выявлено.

Пероральные контрацептивы: было проведено два фармакокинетических исследования приема комбинированного перорального контрацептива совместно с многократными дозами флуконазола. Не было отмечено никакого существенного влияния дозы флуконазола 50 мг на уровень гормонов, в то время как при суточной дозе 200 мг, AUC (площади под кривой концентрация - время) этинилэстрадиола и левоноргестрела были увеличены на 40% и 24%. Таким образом, многократное применение Кандифлана в вышеуказанных дозах не оказывает влияние на эффективность комбинированных пероральных противозачаточных препаратов.

Специальные предупреждения

Во время беременности или лактации

Кандифлан в стандартных дозах и кратковременное лечение не следует применять во время беременности, если нет очевидной необходимости.

Кандифлан в больших дозах и/или длительное лечение не следует применять во время беременности, за исключением случаев лечения опасных для жизни инфекций.

Концентрации Кандифлана в грудном молоке аналогичны его концентрациям в плазме крови. Кормление грудью можно продолжать после однократного приема дозы флуконазола 150 мг.

Но не рекомендуется кормление грудью после многократного применения или приема большой дозы флуконазола.

Следует учитывать преимущества грудного вскармливания для развития и здоровья ребенка, наряду с клинической потребностью матери в приеме Кандифлана и всеми потенциальными нежелательными эффектами от воздействия Кандифлана на ребенка, находящегося на грудном вскармливании, или основного заболевания матери.

Особенности влияния препарата на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами

Исследований по влиянию Кандифлан на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами не проводилось. Во время приема Кандифлан пациенты могут испытывать головокружение или судорожные приступы, поэтому при возникновении любого из этих симптомов следует избегать управления автотранспортными средствами и работы с механизмами.

Рекомендации по применению

Подбор дозы осуществляется в зависимости от типа и степени тяжести грибковой инфекции. Лечение тех видов инфекций, которые требуют применения многократных доз, следует продолжать до тех пор, пока клинические показатели или лабораторные тесты не будут свидетельствовать о том, что активная грибковая инфекция купирована. Недостаточный курс лечения может привести к рецидиву активной инфекции.

Режим дозирования

Рекомендуемые дозы этого препарата для лечения различных инфекций указаны ниже.

Взрослые

Особые группы пациентов

Дети

Противопоказан детям и подросткам до 18 лет.

Пациенты пожилого возраста

Дозировку следует скорректировать, исходя из состояния функции почек.

Пациенты с печеночной недостаточностью

Данные о применении Кандифлан у пациентов с нарушением функции печени ограничены, поэтому у таких пациентов данный препарат следует применять с осторожностью.

Пациенты с почечной недостаточностью

Кандифлан выводится преимущественно с мочой в виде неизмененного действующего вещества. При однократном приеме изменения дозы не требуется. Пациентам с нарушением функции почек при многократном применении препарата следует ввести начальную дозу от 50 мг до 400 мг (на основании рекомендуемой суточной дозы согласно показанию), после чего суточную дозу (в зависимости от показания), принимаемую после начальной нагрузочной дозы устанавливают согласно следующей таблице:

Пациенты на гемодиализе должны получать 100% рекомендуемой дозы после каждого гемодиализа; в дни, когда нет диализа, пациенты должны получать уменьшенную дозу в соответствии с их клиренсом креатинина.

Метод и путь введения

Кандифлан принимается перорально. Капсулы необходимо проглатывать целиком и независимо от приема пищи.

Врач должен назначить наиболее подходящую лекарственную форму и дозировку в соответствии с возрастом, массой тела и дозой. Препарат в форме капсул не предназначен для применения у младенцев и маленьких детей.

Меры, которые необходимо принять в случае передозировки

Были зарегистрированы случаи передозировки препаратом Кандифлан.

Симптомы: галлюцинации и параноидальное поведение.

Лечение - симптоматическое (в том числе поддерживающие меры и промывание желудка).

Кандифлан выводится, в основном, с мочой, поэтому форсированный диурез может ускорить выведение препарата.

Сеанс гемодиализа длительностью 3 ч снижает уровень Кандифлана в плазме примерно на 50%.

Меры, необходимые при пропуске одной или нескольких доз лекарственного препарата

Не принимайте двойную дозу, чтобы восполнить пропущенную. Если Вы забыли принять дозу, примите ее сразу же, как только об этом вспомните. Если почти наступило время приема следующей дозы, не принимайте дозу, которую Вы пропустили.

Рекомендации по обращению за консультацией к медицинскому работнику для разъяснения способа применения лекарственного препарата

В случае возникновения вопроса обратитесь к врачу за советом прежде, чем принимать лекарственный препарат.

Описание нежелательных реакций, которые проявляются при стандартном применении ЛП и меры, которые следует принять в этом случае

Наиболее частыми (≥1/100 до >1/10) из зарегистрированных нежелательных реакций являются головная боль, боль в животе, диарея, тошнота, рвота, повышенный уровень аланинаминотрансферазы, повышенный уровень аспартатаминотрансферазы, повышенный уровень щелочной фосфатазы в крови и сыпь.

Часто

• головная боль

- боль в животе, рвота, диарея, тошнота

• увеличение уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ), повышение уровня аспартатаминотрансферазы (АСТ), повышение уровня щелочной фосфатазы в крови

• сыпь

Нечасто

- анемия

- пониженный аппетит

• сонливость, бессонница

• судороги, парестезия, головокружение, изменение вкуса

• вертиго

• запор, диспепсия, метеоризм, сухость во рту

• холестаз, желтуха, повышение уровня билирубина

• лекарственная сыпь*, крапивница, зуд, повышенное потоотделение

• миалгия

• повышенная утомляемость, недомогание, астения, лихорадка

Редко

• агранулоцитоз, лейкопения, тромбоцитопения, нейтропения

• анафилаксия

• гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия, гипокалиемия

• тремор

• многоформная желудочковая пароксизмальная тахикардия, удлинение интервала QT

• печеночная недостаточность, гепатоцеллюлярный некроз, гепатит, гепатоцеллюлярные повреждения

• токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса–Джонсона, острый генерализованный экзантематозный пустулез, эксфолиативный дерматит, ангионевротический отек, отек лица, алопеция (выпадение волос)

Неизвестно

- лекарственная реакция с эозинофилией и системными симптомами (DRESS)

* Включает в себя локальную медикаментозную сыпь

При возникновении нежелательных лекарственных реакций обращаться к медицинскому работнику, фармацевтическому работнику или напрямую в информационную базу данных по нежелательным реакциям (действиям) на лекарственные препараты, включая сообщения о неэффективности лекарственных препаратов

РГП на ПХВ «Национальный Центр экспертизы лекарственных средств и медицинских изделий» Комитета медицинского и фармацевтического контроля Министерства здравоохранения Республики Казахстан

http://www.ndda.kz

Дополнительные сведения

Состав лекарственного препарата

Одна капсула содержит:

активное вещество – флуконазол 150 мг,

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая (РН-102), кросповидон (XL-10), лактозы моногидрат, магния стеарат, натрия крахмала гликолят (тип А), натрия лаурилсульфат, натрия кроскармеллоза, крахмал кукурузный, кремния диоксид коллоидный безводный

Состав оболочки капсулы

Крышечка: титана диоксид (Е171), бриллиантовый голубой (Е133), натрия лаурилсульфат, вода очищенная, желатин

Корпус: титана диоксид (Е171), натрия лаурилсульфат, вода очищенная, желатин

Описание внешнего вида, запаха, вкуса

Твердые желатиновые капсулы размера "1", с крышечкой голубого цвета и корпусом белого цвета.

Содержимое капсул – белый порошок.

По 1 капсуле в контурной ячейковой упаковке из пленки поливинилхлоридной и фольги алюминиевой.

По 1 или 7 контурных упаковок вместе с инструкцией по медицинскому применению на казахском и русском языках помещают в пачку из картона.

2 года

Не применять по истечении срока годности.

Хранить в сухом, защищённом от света месте при температуре не выше

25 С.

Хранить в недоступном для детей месте!

По рецепту

Сведения о производителе

Brawn Laboratories Limited

13, N.I.T., Industrial Area, Haryana, Фаридабад-121001, Индия

тел./факс: +91-129-4360113, +91-11-23275208

адрес электронной почты: regulatory2@brawnlabs.com

Держатель регистрационного удостоверения

VISTA LABS DMCC

Unit No. 3O-01-3048, Plot No. DMCC-PH2-J&G Plexs, Дубай, Объединенные Арабские Эмираты

тел.: + 971 56657797

адрес электронной почты: vistalabs@hotmail.com

Наименование, адрес и контактные данные (телефон, факс, электронная почта) организации на территории Республики Казахстан, принимающей претензии (предложения) по качеству лекарственных средств от потребителей и ответственной за пострегистрационное наблюдение за безопасностью лекарственного средства

ТОО «Метабол Казахстан», г.Караганда, ул.Ермекова 110/2

тел.:+7(212) 43-38-11, факс +7(212) 43-38-15

адрес электронной почты: metabolcompany@mail.ru