Войти

Земплар (раствор для инъекций, 2 мл) Парикальцитол

Производитель: Хоспира С.П.А.
Анатомо-терапевтическо-химическая классификация: Paricalcitol
Номер регистрации: № РК-ЛС-5№019299
Дата регистрации: 17.10.2012 - 17.10.2017

Инструкция

Торговое название

Земплар

Международное непатентованное название

Парикальцитол

Лекарственная форма

Раствор для инъекций 5 мкг/мл 1 мл и 2 мл

Состав

1 мл препарата содержит

активное вещество - парикальцитол 5 мкг,

вспомогательные вещества: спирт этиловый, пропиленгликоль, вода для инъекций.

Описание

Прозрачный бесцветный раствор без признаков помутнения и свободный от видимых частиц.

Фармакотерапевтическая группа

Гормоны для лечения заболеваний паращитовидной железы. Прочие антипаратиреоидные препараты. Парикальцитол.

Код АТХ H05B X02

Фармакологические свойства

Фармакокинетика

Абсорбция. На протяжении двух часов после в/в болюсного введения парикальцитола в дозах от 0.04 мкг/кг до 0.24 мкг/кг концентрация препарата быстро снижалась. Однако в дальнейшем концентрация препарата снижалась линейно, со средним значением T1/2 около 15 ч. При повторных введениях парикальцитола признаков кумуляции не наблюдалось.

Распределение. Парикальцитол активно связывается с белками плазмы крови (больше 99 %). У здоровых добровольцев объем распределения в равновесном состоянии составляет около 23.8 л. Фармакокинетику парикальцитола исследовали у пациентов с хронической почечной недостаточностью (хроническое заболевание почек 5 стадии), которые получали лечение гемодиализом. Парикальцитол вводится внутривенно болюсно. У пациентов с хроническим заболеванием почек 5 стадии, которые получали лечение гемодиализом или перитонеальным диализом, объем распределения парикальцитола, который вводился в дозе 0.24 мкг/кг, составляет 31-35 л.

Метаболизм. Несколько метаболитов были обнаружены в моче и кале, парикальцитол в неизмененном виде в моче не был обнаружен. Парикальцитол метаболизируется под действием печеночных и непеченочных ферментов, включая митохондриальный CYP24, а также CYP3A4 и UGT1A4. К идентифицированным метаболитам относятся продукты 24(R)-гидроксилирования (в плазме крови находятся в низких концентрациях), а также 24.26- и 24.28-дигидроксилирования и прямой глюкуронидации. Парикальцитол не оказывает ингибирующего действия на CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 или CYP3A в концентрациях до 50 нМ (21 нг/мл). При подобных концентрациях парикальцитола активность CYP2B6, CYP2C9 и CYP3A4 увеличивается меньше чем в 2 раза.

Выведение. Парикальцитол первично выводится путем гепатобилиарной экскреции. В исследованиях на здоровых добровольцах приблизительно 63 % препарата выводилось с калом и 19 % - с мочой. Среднее значение T1/2 парикальцитола при введении препарата в дозах от 0.04 до 0.16 мкг/кг здоровым добровольцам достигается приблизительно через 5-7 часов.

Ниже в таблице приведены средние значения фармакокинетических параметров у пациентов с хронической почечной недостаточностью (хроническое заболевание почек 5 стадии), которые находились на гемодиализе и перитонеальном диализе после однократного введения (внутривенно болюсно) парикальцитола в дозе 0.24 мкг/кг с учетом стандартного отклонения (СО).

 

Пациенты на гемодиализе

(n=14)

Пациенты на перитонеальном диализе

(n=8)

C max (нг/мл)

1.680 ± 0.511

1.832 ± 0.315

AUC 0-∞ (нг·ч/мл)

14.51 ± 4.12

16.01 ± 5.98

β (1/ч)

0.050 ± 0.023

0.045 ± 0.026

T1/2 (ч)

13.9 ± 7.3

15.4 ± 10.5

CL (л/ч)

1.49 ± 0.60

1.54 ± 0.95

Vdβ (л)

30.8 ± 7.5

34.9 ± 9.5

Фармакокинетика парикальцитола не исследовалась у пациентов пожилого возраста (старше 65 лет) и пациентов в возрасте до 18 лет. Фармакокинетика парикальцитола не зависит от пола пациента.

Фармакокинетику парикальцитола (0.24 мкг/кг) сравнивали у пациентов с легким и умеренным нарушением функции печени (по классификации Child-Pugh) и у здоровых добровольцев. Фармакокинетика несвязанного парикальцитола была похожа во всех группах, которые принимали участие в исследовании. Таким образом, пациенты с легким и умеренным нарушением функции печени не нуждаются в коррегировании дозы. Фармакокинетика парикальцитола у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени не изучалась.

Фармакокинетику парикальцитола изучали у пациентов с хронической почечной недостаточностью (хроническое заболевание почек 5 стадии), пребывающих на гемодиализе и перитонеальном диализе. Гемодиализ существенно не влияет на выведение парикальцитола. Однако у пациентов с хронической почечной недостаточностью (хроническое заболевание почек 5 стадии) было обнаружено снижение клиренса и увеличение показателя T1/2 по сравнению со здоровыми добровольцами.

Фармакодинамика

Парикальцитол – синтетический аналог биологически активного витамина D (кальцитриол). В доклинических исследованиях и исследованиях in vitro парикальцитол обнаружил биологическое действие путем взаимодействия с рецепторами витамина D, что приводит к селективной активации витамин D-ответа. Витамин D и парикальцитол снижают уровень паратиреоидного гормона (ПТГ) за счет подавления его синтеза и секреции. На ранних стадиях хронической болезни почек наблюдается снижение уровня кальцитриола [1.25 (ОН) D3]. Вторичный гиперпаратиреоз характеризуется повышением уровней ПТГ, что связано с неадекватным уровнем активного витамин D-гормона. Витамин D синтезируется в коже как витамин D, а также попадает в организм с едой в форме витамина D2 или витамина D3. Обе формы витамина D2 и D3 последовательно гидроксилируются в печени и почках и превращаются в активную форму, которая взаимодействует с рецепторами витамина D.

Кальцитриол [1.25(ОН)2 D3] – эндогенный гормон, активирующий рецепторы витамина D в паращитовидных железах, кишечнике, почках и костной ткани (благодаря чему он поддерживает функцию паращитовидных желез, гомеостаз кальция и фосфора), а также во многих других тканях, включая простату, эндотелий и иммунные клетки. Активация рецепторов необходима для нормального образования и поддержания состояния костной ткани. При заболевании почек подавляется активация витамина D, который приводит к повышению уровня ПТГ, развитию вторичного гиперпаратиреоза и нарушений гомеостаза кальция и фосфора. Снижение уровня кальцитриола и, как результат, повышение активности ПТГ часто предшествуют изменениям уровня кальция и фосфора в плазме крови, которая влияет на скорость костного обмена и может привести к развитию почечночной остеодистрофии. У пациентов с хроническим заболеванием почек снижение уровня ПТГ положительно влияет на активность костной щелочной фосфатазы, процессы обмена в костной ткани и фиброз костной ткани. Терапия активным витамином D не только снижает уровень ПТГ и улучшает процессы обмена в костной ткани, но и позволяет предупредить или устранить другие последствия дефицита витамина D.

Показания к применению

- профилактика и лечение вторичного гиперпаратиреоза при хронической почечной недостаточности (хроническое заболевание почек 5 стадии)

Способ применения и дозы

Земплар в форме раствора для инъекций, как правило, вводят через катетер для гемодиализа. Если у пациента отсутствует гемодиализный катетер, препарат необходимо вводить внутривенно инъекционно медленно, на протяжении не менее 30 с, чтобы свести к минимуму боль при введении.

Взрослые

Начальная доза

Существует два альтернативных метода подбора начальной дозы парикальцитола. Максимальная безопасная доза, которая вводилась в клинических исследованиях, составляла 40 мкг.

1) Подбор начальной дозы по массе тела.

Рекомендованная начальная доза парикальцитола составляет 0.04 – 0.1 мкг/кг (2.8 – 7 мкг), вводится болюсно, не чаще чем через день в любое время в течение диализа.

2) Подбор начальной дозы, учитывая исходный уровень интактного паратиреоидного гормона (иПТГ).

У пациентов с хронической почечной недостаточностью (хроническое заболевание почек 5 стадии) для измерения уровня биологически активного ПТГ используют метод измерения ПТГ второго поколения (интактный ПТГ). Начальную дозу рассчитывают по нижеприведенной формуле и вводят внутривенно болюсно не чаще чем через день в любое время в течение диализа:

Начальная доза (мкг) = исходный уровень иПТГ (пг/мл) /80.

Титрование дозы

В настоящее время допустимые уровни ПТГ у пациентов с терминальной почечной недостаточностью, находящихся на диализе, не должны превышать верхний предел нормы (ВПН) у пациентов без уремии больше чем в 1.5-3 раза (150-300 пг/мл для иПТГ). Для достижения необходимых физиологических уровней необходимо тщательное наблюдение за уровнем ПТГ и индивидуальное титрование (подбор) дозы.

Во время периода титрования дозы необходимо чаще контролировать уровень кальция (с коррекцией при гипоальбуминемии) и фосфора в плазме крови. При повышении скорректированного уровня кальция, стойком повышении концентрации фосфора или стойком повышении произведения скорректированного Са х Р больше чем 75 необходимо коррегировать дозу препарата или сделать перерыв в лечении до нормализации этих показателей. Для определения повышенного уровня кальция и фосфора следует использовать локальные рекомендации. Далее терапию парикальцитолом необходимо возобновить в меньшей дозе. Если пациент получает препарат на основе кальция, связывающий фосфаты, целесообразно снизить его дозу, временно отменить или заменить на препарат, не содержащий кальция. При уменьшении уровней ПТГ в ответ на терапию может понадобиться снижение дозы парикальцитола. Таким образом, постепенное повышение дозы препарата должно быть индивидуальным.

Если удовлетворительная реакция не наблюдается, доза Земплара может быть увеличена на 2 – 4 мкг каждые 2 – 4 недели. При уменьшении уровня иПТГ <150 пг/мл в течение любого периода дозу препарата необходимо снизить.

Пациенты пожилого возраста

Не наблюдалось никакой разницы относительно эффективности и безопасности применения препарата между пациентами 65 лет или старше и пациентами более молодого возраста.

Печеночная недостаточность.

Коррекция дозы не является необходимой для пациентов с легкой и умеренной печеночной недостаточностью. Нет опыта применения препарата пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью.

Рекомендованная схема титрования дозы

Уровень иПТГ

Доза парикальцитола

Без изменений или увеличивается

увеличить на 2 – 4 мкг

Снизился на < 30 %

увеличить на 2 – 4 мкг

Снизился на > 30 %, но < 60 %

не изменять дозу

Снизился на > 60 %

снизить на 2 – 4 мкг

< 150 пг/мл

снизить на 2 – 4 мкг

В 1.5-3 раза выше ВПН (150-300 пг/мл)

не изменять дозу

Препараты для парентерального применения проверяются визуально на предмет наличия частиц и изменения цвета перед введением.

Неиспользованные остатки раствора следует уничтожить.

Побочные действия

Частота побочных реакций, зарегистрированных в клинических исследованиях 2-4 фазы с плацебо и активным контролем

290 пациентов получали Земплар в клинических исследованиях 2-4 фазы с плацебо и активным контролем. Самая частая побочная реакция, ассоциируемая с Земпларом, - гиперкальциемия – 4.1% пациентов. Развитие гиперкальциемии зависит от степени чрезмерной супрессии ПТГ и может быть минимизировано за счет тщательного титрования дозы.

Побочные реакции распределены по частоте возникновения: 1-10% - частые, 0.1-1% - нечастые

Часто

- гиперкальциемия

- дисгевзия, головная боль

- желудочно-кишечное кровотечение*, диарея, запор

- лихорадка, озноб*, боль в месте введения

Нечасто

- пневмония, грипп, инфекция верхних дыхательных путей, назофарингит

- рак молочной железы

- анемия

- гипопаратиреоз

- гипокальциемия, гиперфосфатемия, снижение аппетита

- цереброваскулярные осложнения, синкопе, миоклонус, головокружение, гипестезия, парестезия

- делирий, психоз, возбуждение, бессонница, нервозность, беспокойство

- конъюнктивит

- остановка сердца, трепетание передсердий, ощущение сердцебиения*

- артериальная гипотензия, артериальная гипертензия

- отек легких, диспноэ, ортопноэ, кашель

- интестинальная ишемия, ректальное кровотечение, рвота, дискомфорт в животе, сухость во рту

- аллопеция, зудящая сыпь, зуд, ощущение жжения кожи, пузырьки на коже

- артралгия, миалгия, тугоподвижность суставов, подергивание мышц

- эректильная дисфункция, боль в груди

- нарушение походки, отек, астения, недомогание, слабость, ухудшение состояния

- повышение уровня аспартатаминотрансферазы, отклонения лабораторных показателей от нормы, снижение массы тела

* - ощущение сердцебиения, желудочно-кишечное кровотечение и озноб – побочные реакции (причинная связь не устанавливалась исследователем), которые встречались чаще, чем в группе плацебо.

Другие побочные реакции в клинических исследованиях 4 фазы, других клинических исследованиях и во время постмаркетингового применения

- сепсис, влагалищная инфекция

- лимфаденопатия

- гиперчувствительность, ангионевротический отек, отек гортани

- гиперпаратиреоз

- гиперкалиемия

- отсутствие реакции на стимулы

- глаукома, гиперемия глаз

- ощущение дискомфорта в ушах

- аритмия

- дыхание с хрипом

- дисфагия, гастрит, тошнота

- гирсутизм, ночная потливость, сыпь, крапивница

- дискомфорт в груди, боль в груди, отек, плохое самочувствие, экстравазаты в месте введения, периферические отеки, боль, жажда

- удлинение времени кровотечения, нерегулярное сердцебиение

Противопоказания

- гипервитаминоз D

- гиперкальциемия

- гиперчувствительность к любому компоненту препарата

 

Лекарственные взаимодействия

Согласно данным исследований in vitro парикальцитол не ингибирует выведение препаратов, которые метаболизируются изоферментами цитохрома Р450 CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 или CYP3A (исследование проводилось при концентрациях парикальцитола до 50 нМ (21 нг/мл), что приблизительно в 20 раз выше, чем наивысшая протестированная доза), и не повышает выделения препаратов, которые метаболизируются под действием изоферментов CYP2B6, CYP2C9 или CYP3A (при концентрациях парикальцитола до 50 нМ наблюдалось повышение индукции меньше чем в 2 раза, тогда как положительным считается повышение индукции в 6-19 раз).

Взаимодействие парикальцитола в форме раствора для инъекций с другими лекарственными средствами специально не исследовалось.

При изучении влияния кетоконазола, который назначался в дозе 200 мг 2 раза в день в течение 5 дней, на фармакокинетику парикальцитола в капсулах на здоровых добровольцах, было показано, что кетоконазол почти не влияет на Cmax парикальцитола, но повышает AUC0-∞ парикальцитола приблизительно в 2 раза. Среднее значение T1/2 парикальцитола в присутствии кетоконазола составляет 17 часов, тогда как при самостоятельном введении парикальцитола период полувыведения составляет 9.8 часов. В связи с тем, что парикальцитол частично метаболизируется под действием изофермента CYP3A, а кетоконазол является известным мощным ингибитором системы цитохром Р450, необходимо с осторожностью назначать парикальцитол одновременно с кетоконазолом и другими мощными ингибиторами Р450 3А. Также см. раздел «Особые указания».

Одновременно с парикальцитолом не следует принимать рецептурные препараты фосфора или медикаменты, которые содержат витамин D, поскольку существует повышенный риск развития гиперкальциемии и произведения Са х Р.

Одновременный прием препаратов, содержащие кальций в высоких дозах, или тиазидных диуретиков с парикальцитолом может повышать риск развития кальциноза.

Не следует принимать препараты, содержащие магний (например, антациды), одновременно с препаратами витамина D из-за риска развития гипермагнезиемии.

Одновременно с препаратами, содержащими витамин D, не следует постоянно принимать препараты, содержащие алюминий (например, антациды, препараты которые связывают фосфор) из-за риска повышения уровня алюминия в крови и возможности токсического влияния алюминия на кости.

Особые указания

Острая передозировка парикальцитолом может вызвать гиперкальциемию и требовать особого внимания. Во время коррекции дозы необходимо тщательно контролировать уровень кальция и фосфора в плазме крови. Если развивается клинически значимая гиперкальциемия, дозу препарата необходимо снизить или сделать перерыв в лечении. Пациенты, находящиеся на постоянном введении парикальцитола, относятся к группе риска развития гиперкальциемии, повышения Са х Р и развития метастатического кальциноза. Хроническая гиперкальциемия может привести к генерализованному сосудистому кальцинозу и кальцинозу мягких тканей.

При клинических проявлениях гиперкальциемии необходимо немедленно уменьшить дозу или сделать перерыв в лечении парикальцитолом, назначить диету с низким содержанием кальция, за исключением добавок, содержащих кальций. Пациенту рекомендовано вести более подвижный образ жизни. Также следует обращать внимание на нарушение водно-электролитного баланса, патологические изменения на электрокардиограмме (особенно важно для пациентов, принимающих препараты наперстянки) и проводить гемодиализ или перитонеальный диализ на диализате, который не содержит кальция. Необходимо часто контролировать уровень кальция в плазме крови, пока не будет уверенности, что эти показатели нормализовались.

Фосфаты или препараты, содержащие витамин D, не принимают одновременно с парикальцитолом.

Дигиталисная токсичность усиливается гиперкальциемией независимо от ее происхождения, потому необходимо с осторожностью назначать препараты дигиталиса одновременно с парикальцитолом.

Необходимо с осторожностью назначать парикальцитол одновременно с кетоконазолом и другими мощными ингибиторами Р450 3А (см. раздел «Лекарственные взаимодействия»).

При снижении уровня ПТГ ниже нормы может развиться адинамичная болезнь костей.

Лабораторные исследования

Необходимо чаще проводить лабораторные исследования на протяжении периода коррегирования дозы и перед установлением дозы. После установления дозы необходимо контролировать уровень кальция и фосфора в плазме крови по меньшей мере 1 раз в месяц. Уровень ПТГ в плазме или сыворотке крови рекомендовано контролировать 1 раз в 3 месяца (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Беременность и период лактации

Отсутствуют соответствующие данные о применении парикальцитола в период беременности. Поэтому Земплар не следует применять в период беременности, за исключением случаев, когда польза от применения превышает риск.

Исследования на животных свидетельствовали о том, что парикальцитол и его метаболиты выделяются в молоко матери. Но неизвестно, выделяется ли парикальцитол в грудное молоко человека. При решении вопроса относительно продолжения кормления грудью или прекращения применения препарата следует учитывать важность терапии для матери.

Применение в педиатрии

Опыт безопасности и эффективности применения препарата Земплар детям ограничен. Безопасность и эффективность применения парикальцитола у детей не установлены.

Особенности влияния на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами

Сведения о том, что применение препарата Земплар влияет на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами, отсутствуют.

Передозировка

Симптомы: гиперкальциемия, гиперкальциурия, гиперфосфатемия и чрезмерная супрессия ПТГ (см. раздел «Особые указания»).

Лечение: парикальцитол незначительно выводится при диализе. Лечение пациентов с клинически значимой гиперкальциемией включает немедленное снижение дозы или прерывание лечения парикальцитолом и включает диету со сниженным содержанием кальция, отказ от добавок, содержащих кальций, мобилизацию пациента, внимание к нарушению баланса жидкости и электролитов, оценку электрокардиографических нарушений (критично для пациентов, получающих препараты наперстянки) и гемодиализ или перитонеальный диализ вместо бескальциевого диализата (как предупреждение).

После возвращения уровня кальция в сыворотке крови к нормальным пределам можно возобновить прием парикальцитола с низкой дозы. Если сохраняется стойкое и значительное повышение уровня кальция в сыворотке крови, следует рассмотреть другие терапевтические альтернативы, которые включают фосфаты и кортикостероиды, индуцированный диурез.

Земплар раствор для инъекций содержит 30% пропиленгликоля в качестве вспомогательного вещества. Сообщалось об единичных случаях угнетения центральной нервной системы, гемолиза и лактатацидоза, которые были расценены как токсический эффект, связанный с введением пропиленгликоля в высоких дозах. Хотя такие токсические эффекты и не ожидаются при введении Земплара, поскольку пропиленгликоль выводится во время диализа, следует иметь в виду риск токсического эффекта в случае передозировки.

Форма выпуска и упаковка

По 1 мл или 2 мл препарата в ампулу.

По 5 ампул вместе с инструкцией по медицинскому применению на государственном и русском языках помещают в картонную пачку.

Условия хранения

Хранить при температуре не выше 30С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок хранения

2 года

Не использовать после истечения срока годности.

Условия отпуска из аптек

По рецепту

Организация - производитель

Хоспира С.П.А., Италия

Владелец регистрационного удостоверения

Эббви Биофармасьютикалс ГмбХ, Швейцария

Организация – упаковщик

Эббви С. р.л., Италия

Адрес организации, принимающей на территории Республики Казахстан претензии от потребителей по качеству продукции (товара)

Представительство компании AbbVie Biopharmaceuticals GmbH в Республике Казахстан: г. Алматы, 050044, ул. Сатпаева 30A/1, ЖК «Тенгиз Тауэрс», 97 офис, тел. +7 727 222 14 18, факс. +7 727 398 94 88, эл. адрес: kz_ppd_pv@abbvie.com

 

CCDS03170710

Прикрепленные файлы

424822381477977020_ru.doc 107 кб
061846631477978202_kz.doc 148 кб

Отправить прикрепленные файлы на почту

Источники

Национальный центр экспертизы лекарственных средств, изделий медицинского назначения и медицинской техники