Долутегравир (Долутегравир)

Долутегравир

Долутегравир

Лекарственная форма, дозировка

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 50 мг

Противоинфекционные препараты для системного использования. Противовирусные препараты для системного применения. Противовирусные препараты прямого действия. Противовирусные препараты другие. Долутегравир

код АТХ J05AX12

- лечение ВИЧ-инфекции в комбинации с другими антиретровирусными препаратами у взрослых, подростков и детей в возрасте 6 лет и старше с массой тела 14 кг и более

Перечень сведений, необходимых до начала применения

- гиперчувствительность к действующему веществу, входящему в состав препарата или к любому из вспомогательных веществ, перечисленных в разделе «Состав»

- одновременное применение с лекарственными средствами с узкими терапевтическими окнами, которые являются субстратами органического переносчика катионов 2 (OCT2), включая, но не ограничиваясь этим, фампридин (также известный как дальфампридин)

Взаимодействия с другими лекарственными препаратами

Действие других лекарственных препаратов на фармакокинетику долутегравира

Следует избегать всех факторов, снижающих воздействие долутегравира, при наличии устойчивости к классу интегразы.

Долутегравир метаболизируется главным образом через UGT1A1. Долутегравир также является субстратом UGT1A3, UGT1A9, CYP3A4, P-гликопротеина (P-gp) и белка устойчивости к раку молочной железы (BCRP); таким образом, лекарственные препараты, индуцирующие данные ферменты могут снизить концентрацию долутегравира в плазме и уменьшить терапевтическое действие долутегравира (см. таблицу 1). При одновременном приеме долутегравира и других лекарственных препаратов, ингибирующих указанные ферменты возможно увеличение концентрации долутегравира в плазме крови (см. таблицу 1).

Всасывание долутегравира уменьшается с помощью некоторых противокислотных препаратов (см. таблицу 1).

Действие долутегравира на фармакокинетику других лекарственных средств

Долутегравир не оказывал влияния на мидазолам, показатель цитохрома P450 3A4 (CYP3A4). На основании данных, не ожидается влияние долутегравира на фармакокинетику лекарственных препаратов, являющихся субстратами любого основного фермента или транспортера, таких как CYP3A4, CYP2C9 и P-gp.

Долутегравир ингибировал почечный белок-транспортер органических анионов 2 (OCT2) и белок-транспортер экструзии лекарственных препаратов и токсинов (MATE-1). У пациентов наблюдалось снижение клиренса креатинина на 10-14% (секреторная фракция зависит от транспорта OCT2 и MATE-1). Долутегравир может повышать концентрации лекарственных препаратов в плазме крови, выведение которых зависит от OCT2 и/или MATE-1 (например, фампридин [также известный как дальфампридин], метформин) (см. таблицу 1).

Долутегравир ингибировал поглощение почками транспортеров органических анионов (ОАТ1) и ОАТ3. На основании отсутствия влияния на фармакокинетику ОАТ субстрата тенофовира, можно сделать вывод, что ингибирование OAT1 маловероятно. Ингибирование OAT3 не изучалось. Долутегравир может повысить концентрации в плазме крови лекарственных препаратов, выведение которых зависит от OAT3.

Установленные и теоретические взаимодействия с отдельными антиретровирусными и другими лекарственными препаратами перечислены в таблице 1.

Таблица взаимодействия

Взаимодействия между долутегравиром и другими одновременно принимаемыми лекарственными препаратами, перечислены в таблице 1 (увеличение указано как «↑», уменьшение как «↓», без изменений как «↔», площадь под кривой зависимости концентрации от времени как «AUC», максимальная наблюдаемая концентрация как «Сmах», концентрации в конце интервала дозирования – «Сτ»).

Таблица 1: Лекарственные взаимодействия

Дети

Исследования взаимодействия проводились только с участием взрослых пациентов.

Специальные предупреждения

Несмотря на доказательства того, что эффективное подавление вируса с помощью антиретровирусной терапии существенно снижает риск передачи инфекции половым путем, нельзя исключать остаточный риск. Для предотвращения передачи инфекции должны быть приняты меры предосторожности в соответствии с национальными требованиями.

Резистентность к ингибиторам интегразы, имеющая особое значение

Решение о применении долутегравира при наличии резистентности к ингибиторам интегразы необходимо принимать с учетом того, что при этом значительно уменьшается активность долутегравира в отношении вирусных штаммов, несущих вторичные мутации Q148+≥2 в участках G140A/C/S, Е138А/К/Т, L74I. Степень, в которой долутегравир обеспечивает дополнительную эффективность при наличии такой резистентности к ингибиторам интегразы, остается неясной.

Реакции гиперчувствительности

Сообщалось о развития реакций гиперчувствительности при приеме долутегравира, которые характеризовались сыпью, системными нарушениями, а иногда дисфункцией органов, включая тяжелые реакции печени. При возникновении признаков или симптомов гиперчувствительности (включая, но не ограничиваясь, сыпь тяжелой степени или сыпь, сопровождающуюся повышением печеночных ферментов, лихорадку, общее недомогание, утомляемость, боль в мышцах или суставах, буллезные поражения, поражения слизистой оболочки полости рта, конъюнктивит, отек лица, эозинофилию, ангионевротический отек) необходимо немедленно прекратить прием долутегравира и других лекарственных препаратов, предположительно способных вызвать подобные реакции. Следует контролировать клиническое статус, в том числе показатели печеночных аминотрансфераз и билирубина. Отсрочка в прекращении лечения долутегравиром либо другим подозреваемым активным веществом, после возникновения гиперчувствительности, может привести к аллергической реакции, угрожающей жизни пациента.

Синдром реактивации иммунитета

У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом во время приема комбинированной антиретровирусной терапии (КАРТ) может возникнуть воспалительная реакция на бессимптомные или остаточные оппортунистические патогены, которые могут вызвать серьезные клинические заболевания или ухудшение симптомов. Обычно, такие реакции наблюдались в течение первых нескольких недель или месяцев с начала КАРТ. Подходящими примерами являются цитомегаловирусный ретинит, генерализованные и/или очаговые микобактериальные инфекции и пневмония, вызванная Pneumocystis jirovecii. Должна быть дана оценка любым симптомам воспаления и при необходимости назначено их лечение. Также сообщалось об аутоиммунных нарушениях (таких как Болезнь Грейвса и аутоиммунный гепатит), возникающих при иммунной реактивации; однако, сообщаемое время их начала варьируется в достаточно широком диапазоне, и такие явления могут встречаться спустя много месяцев после начала лечения.

У некоторых пациентов с коинфекцией гепатита В и/или С в начале терапии долутегравиром наблюдалось повышение биохимических показателей печени, соответствующих синдрому восстановления иммунитета. Рекомендуется наблюдение за биохимическими показателями печени у пациентов с коинфекцией гепатитом В и/или С. С осторожностью следует начинать лечение долутегравиром у пациентов с коинфекцией гепатита В на начальном этапе проведения терапии гепатита В или для сохранения ее эффективности (обратитесь к протоколу лечения).

Оппортунистические инфекции

Следует информировать пациентов о том, что долутегравир или любая другая антиретровирусная терапия не излечивают ВИЧ-инфекцию, у них все еще могут развиться оппортунистические инфекции и другие осложнения ВИЧ-инфекции. Поэтому, пациенты должны находиться под пристальным клиническим наблюдением врачей, имеющих опыт лечения заболеваний, связанных с ВИЧ.

Взаимодействие с лекарственными препаратами

При наличии устойчивости к ингибиторам интегразы следует избегать факторов, которые снижают воздействие долутегравира. К ним относятся совместное применение препаратов, снижающих воздействие долутегравира (например, антацидные средства, содержащие магний/алюминий, пищевые добавки, содержащие железо и кальций, поливитамины и индуцирующие агенты, этравирин (без усиления ингибиторов протеазы), типранавир/ритонавир, рифампицин, зверобой и некоторые противоэпилептические препараты).

Долутегравир повышает концентрацию метформина. Необходимо рассмотреть возможность коррекции дозы метформина в начале и при прекращении одновременного приема долутегравира и метформина для поддержания гликемического контроля. Метформин выводится почками, поэтому важно контролировать функцию почек при одновременном приеме с долутегравиром. Данная комбинация может увеличить риск лактоацидоза у пациентов с почечной недостаточностью умеренной степени (стадия 3a, клиренс креатинина (КК) 45-59 мл/мин), поэтому рекомендуется ее назначать с осторожностью. Необходимо тщательно рассмотреть возможность снижения дозы метформина.

Остеонекроз

Хотя полагают, что этиология является многофакторной (включая применение кортикостероидов, бисфосфанатов, употребление алкоголя, тяжелая иммуносупрессия, повышенный индекс массы тела), о случаях остеонекроза сообщалось особенно у пациентов с прогрессирующим заболеванием ВИЧ и/или длительным приемом КАРТ. Следует рекомендовать пациентам обратиться к врачу, если они испытывают боли в суставах, скованность в суставах или затруднение в движениях.

Вес и метаболические параметры

Во время антиретровирусной терапии может наблюдаться увеличение веса, уровня липидов и глюкозы в крови. Такие изменения могут быть связаны частично с заболеванием и образом жизни. Для липидов в некоторых случаях имеются доказательства лечебного эффекта, в то время как для увеличения веса нет убедительных доказательств, связывающих это с каким-либо конкретным лечением. Для мониторинга уровня липидов и глюкозы в крови рекомендуется руководствоваться установленными рекомендациями по лечению ВИЧ. Липидные нарушения следует лечить в соответствии с клиническими показаниями.

Ламивудин и долутегравир

Схема приема двух препаратов: долутегравир 50 мг один раз в сутки и ламивудин 300 мг один раз в сутки изучалась и подходит только для лечения ВИЧ-1-инфекции, при отсутствии известной или предполагаемой устойчивости к классу ингибиторов интегразы или ламивудину.

Вспомогательные вещества

Препарат Долутегравир содержит натрия менее 1 ммоля в одной таблетке, исходя из этого минимального количества, можно считать, что препарат «свободен от натрия».

Во время беременности или лактации

Женщины с детородным потенциалом

Женщины с детородным потенциалом должны быть проинформированы о потенциальном риске дефектов нервной трубки при применении долутегравира (см. ниже), включая рассмотрение эффективных мер контрацепции.

Если женщина планирует беременность, следует обсудить с пациенткой преимущества и риски продолжения лечения долутегравиром.

Беременность

Было зарегистрировано небольшое увеличение дефектов нервной трубки;

7 случаев в 3591 родах (0,19%; 95% 0.09%, 0,40%) матери которых получали терапию содержащую долутегравир на момент зачатия, по сравнению с 21 случаем в 19 361 родах (0,11%; 95% 0.07%, 0.17%) матери которых получали терапию не содержащую долутегравир на момент зачатия.

Частота встречаемости дефектов нервной трубки в общей популяции составляет 0,5-1 случай на 1000 новорожденных детей (0.05%-0.1%). Большинство дефектов нервной трубки возникают в течение первых 4 недель внутриутробного развития после зачатия (примерно через 6 недель после последней менструации). Если беременность подтверждена в первом триместре во время приема долутегравира, следует обсудить с пациенткой преимущества и риски продолжения приема долутегравира по сравнению с переходом на другой антиретровирусный режим с учетом гестационного возраста и критического периода развития дефекта нервной трубки.

Данные, проанализированные в реестре антиретровирусных беременностей, не указывают на повышенный риск серьезных врожденных дефектов у более чем 600 женщин, подвергшихся воздействию долутегравира во время беременности, но в настоящее время они недостаточны для устранения риска образования дефектов нервной трубки.

В исследованиях репродуктивной токсичности животных не было выявлено никаких неблагоприятных исходов развития, включая дефектов нервной трубки. Было установлено, что долутегравир проникает через плаценту у животных.

Более 1000 исходов воздействия во втором и третьем триместрах беременности не свидетельствуют о повышенном риске токсичности для плода/новорожденного. Долутегравир может применяться во втором и третьем триместрах беременности, когда ожидаемая польза оправдывает потенциальный риск для плода.

Кормление грудью

Долутегравир экскретируется в материнское молоко в малых количествах. Недостаточно информации о влиянии долутегравира на новорожденных/младенцев. ВИЧ-инфицированным женщинам рекомендовано ни при каких обстоятельствах не кормить грудью своих детей, во избежание передачи ВИЧ.

Фертильность

Отсутствуют данные о действии долутегравира на мужскую или женскую фертильность. Исследования на животных показывают отсутствие влияния долутегравира на фертильность самцов или самок.

Особенности влияния препарата на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами

Пациентов следует проинформировать о том, что во время терапии долутегравиром сообщалось об ощущениях головокружения. При оценке способности пациента управлять транспортными средствами или работать с механизмами следует учитывать его клиническое состояние, а также профиль нежелательных реакций долутегравира.

Рекомендации по применению

Режим дозирования

Терапия препаратом Долутегравир должна проводиться под наблюдением врача, имеющего опыт лечения ВИЧ-инфекции.

Взрослые

Пациенты, инфицированные ВИЧ-1, без документально подтвержденной или клинически подозреваемой резистентности к препаратам класса ингибиторов интегразы.

Рекомендуемая доза долутегравира составляет 50 мг (одна таблетка) внутрь один раз в сутки.

Пациенты данной группы должны принимать долутегравир два раза в сутки при одновременном применении с некоторыми лекарственными препаратами (например, эфавиренз, невирапин, типранавир/ритонавир, или рифампицин).

Пациенты, инфицированные ВИЧ-1 с резистентностью (документально подтвержденной или клинически подозреваемой) к препаратам класса ингибиторов интегразы

Рекомендуемая доза долутегравира составляет 50 мг (одна таблетка) два раза в сутки.

При наличии документально подтвержденной устойчивости, которая включает вторичные мутации Q148+≥2 в участках G140A/C/S, E138A/K/T, L74I, моделирование предполагает, что для пациентов с ограниченными вариантами лечения (менее 2 активных веществ) возможно рассмотреть увеличение дозы, вследствие их повышенной устойчивости к нескольким классам препаратов.

Решение применять долутегравир у таких пациентов должно быть принято с учетом устойчивости к ингибиторам интегразы.

Подростки в возрасте от 12 лет и старше, но младше 18 лет, с массой тела 20 кг и более

Рекомендуемая доза долутегравира составляет 50 мг один раз в сутки для подростков, инфицированных ВИЧ-1 без резистентности к ингибиторам интегразы. Недостаточно данных для рекомендации по дозировке долутегравира у подростков с устойчивостью к ингибиторам интегразы.

Дети в возрасте от 6 лет, но младше 12 лет, с массой тела 14 кг и более

Рекомендуемую дозу долутегравира для детей, инфицированных ВИЧ-1 без резистентности к ингибиторам интегразы, определяют в зависимости от массы тела ребенка (см. Таблица 2). Недостаточно данных для рекомендации по дозировке долутегравира у детей с устойчивостью к ингибиторам интегразы.

Таблица 2 Рекомендации по дозировке для детей

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

Существует ограниченное количество данных по применению долутегравира у пациентов в возрасте от 65 лет и старше. Отсутствуют доказательства того, что пожилым пациентам требуется коррекция дозы по сравнению с более молодыми взрослыми пациентами.

Пациенты с почечной недостаточностью

Не требуется коррекция дозы для пациентов с нарушением функции почек легкой, средней или тяжелой степени (с клиренсом креатинина (КК) <30 мл/мин, не находящихся на диализе). Отсутствуют данные по пациентам, получающих лечение диализом, хотя в данной группе не ожидаются изменения в фармакокинетике.

Пациенты с печеночной недостаточностью

Не требуется коррекция дозы пациентам с нарушением функции печени легкой или средней степени (классы А или В по шкале Чайльд-Пью). Отсутствуют данные по пациентам с нарушением функции печени тяжелой степени (класс С по шкале Чайльд-Пью), поэтому такие пациенты должны с осторожностью применять долутегравир.

Дети

Безопасность и эффективность долутегравира у детей младше 6 лет и массой тела менее 14 кг не установлены. Недостаточно данных для рекомендации дозы долутегравира детям и подросткам с устойчивостью к ингибиторам интегразы. Согласно имеющимся в настоящее время данным рекомендации по дозировке отсутствуют.

Метод и путь введения

Препарат принимают внутрь.

Препарат Долутегравир можно принимать независимо от приема пищи. При наличии устойчивости к ингибиторам интегразы, Долутегравир следует принимать во время приема пищи для усиления интенсивности воздействия (особенно у пациентов с мутациями Q148).

Меры, которые необходимо принять в случае передозировки

В настоящее время существует ограниченный опыт передозировки долутегравира.

Ограниченный опыт приема однократных повышенных доз (до 250 мг у здоровых пациентов) не обнаружил каких-либо специфических симптомов или признаков, отличных от тех, которые перечислены в качестве нежелательных реакций.

Дальнейшее лечение пациента от передозировки должно проводиться в соответствии с клиническими показаниями или рекомендациями Национального токсикологического центра, при их наличии. Отсутствует специфическое лечение при передозировке долутегравира. В случае передозировки, пациенту, при необходимости, следует оказать поддерживающее лечение c надлежащим медицинским наблюдением. Поскольку долутегравир в большом количестве связывается с белками плазмы крови, маловероятно, что его в значительных объемах можно вывести из организма методом диализа.

Меры, необходимые при пропуске одной или нескольких доз лекарственного препарата

Если пациент пропустил очередной прием дозы препарата Долутегравир, он должен принять пропущенную дозу как можно скорее, при условии, что время до следующего приема препарата составляет более 4 часов. Если время до следующей дозы составляет менее 4 часов, пациент не должен принимать пропущенную дозу, а возобновить обычный режим приема препарата.

Описание нежелательных реакций, которые проявляются при стандартном применении ЛП и меры, которые следует принять в этом случае

Резюме профиля безопасности

Наиболее тяжелой нежелательной реакцией, наблюдаемой у отдельных пациентов, была реакция гиперчувствительности, которая включала сыпь и тяжелые поражения печени. Во время приема долутегравира наиболее частыми нежелательными реакциями были тошнота (13%), диарея (18%) и головная боль (13%).

Количественные критерии частоты нежелательных реакций и классификация нежелательных реакций в соответствии с системно-органной классификацией и с частотой их возникновения (Определение частоты побочных явлений проводится в соответствии со следующими критериями: очень часто (≥1/10), часто (≥ от 1/100 до <1/10), нечасто (≥от 1/1000 до <1/100), редко (≥1/10000 до <1/1000), очень редко (<1/10000), неизвестно (невозможно оценить на основании имеющихся данных).

Таблица 3. Нежелательные реакции

** см. ниже «Описание отдельных нежелательных реакций»

*** в комбинации с увеличением уровня трансаминаз

Описание отдельных нежелательных реакций

Изменения лабораторных показателей

В течение первой недели приема долутегравира наблюдалось повышение концентрации креатинина в сыворотке крови, которое сохранялось на протяжении 48 недель. Среднее изменение от исходного значения составило 9.96 мкмоль/л через 48 недель терапии. Повышение уровня креатинина было сопоставимо с различными режимами фоновой терапии. Данное изменение не считают клинически значимым, поскольку оно не отражает изменение скорости клубочковой фильтрации.

Сопутствующая инфекция в виде гепатита В или С

В исследованиях фазы III разрешалось участвовать пациентам с коинфекцией гепатита В и/или С при условии, что исходные биохимические показатели функции печени не превышали верхнюю границы нормы (ВГН) более чем в 5 раз. В целом, профиль безопасности у пациентов с коинфекцией гепатита В и/или С был аналогичен наблюдаемому у пациентов без сопутствующей инфекции в виде гепатита В или С, хотя частота отклонений от нормы показателей АСТ и АЛТ была выше в подгруппе пациентов с коинфекцией гепатита В и/или С во всех группах, получающих терапию. В начале терапии долутегравиром у некоторых пациентов с коинфекцией гепатита B и/или C, особенно у тех, которым ранее была отменена терапия гепатита B, наблюдалось повышение биохимических показателей печени, соответствующее синдрому восстановления иммунитета.

Синдром иммунной реактивации

У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом во время начала комбинированной антиретровирусной терапии (CART) может возникнуть воспалительная реакция на бессимптомные или остаточные оппортунистические инфекции. Также сообщалось об аутоиммунных заболеваниях (таких как болезнь Грейвса и аутоиммунный гепатит); однако сообщаемое время начала более изменчиво, и эти события могут происходить через много месяцев после начала лечения.

Метаболические параметры

Вес, уровень липидов и глюкозы в крови могут повышаться во время антиретровирусной терапии.

Детская популяция

Основываясь на имеющихся данных текущих исследований P1093 (ING112578) и ODYSSEY (201296) у 172 младенцев, детей и подростков (в возрасте от 4 недель и старше, до 18 лет и весом не менее 3 кг), которые получали рекомендуемые дозы таблеток с пленочной оболочкой или диспергируемых таблеток один раз в день, не было никаких дополнительных типов побочных реакций, помимо тех, которые наблюдались во взрослой популяции.

При возникновении нежелательных лекарственных реакций обращаться к медицинскому работнику, фармацевтическому работнику или напрямую в информационную базу данных по нежелательным реакциям (действиям) на лекарственные препараты, включая сообщения о неэффективности лекарственных препаратов

РГП на ПХВ «Национальный Центр экспертизы лекарственных средств и медицинских изделий» Комитет медицинского и фармацевтического контроля Министерства здравоохранения Республики Казахстан

http://www.ndda.kz

Дополнительные сведения

Состав лекарственного препарата

Одна таблетка содержит

активное вещество – долутегравира натрия 52.6 мг эквивалентно долутегравиру 50 мг,

вспомогательные вещества: маннитол (Перлитол® 25 C), целлюлоза микрокристаллическая (PH 101), натрия крахмала гликолят (Приможель), повидон (Пласдон K-29/32), натрия стеарилфумарат,

пленочная оболочка: Опадрай II коричневый 85F565096 (спирт поливиниловый, частично гидролизованный, титана диоксид (Е 171), макрогол/ПЭГ 3350, тальк, железа оксид красный (Е 172)).

Описание внешнего вида, запаха, вкуса

Таблетки круглой формы, двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой красновато-коричневого цвета, с гравировкой "T" над "50" на одной стороне и гладкие с другой стороны.

По 30 или 90 таблеток помещают в полиэтиленовый контейнер высокой плотности.

По 1 контейнеру вместе с инструкцией по медицинскому применению на казахском и русском языках вкладывают в пачку из картона.

3 года

Не применять по истечении срока годности!

Хранить при температуре не выше 30 °С.

После первого вскрытия флакона хранить при температуре не выше 30 °С не более 3 месяцев.

Хранить в недоступном для детей месте!

По рецепту

Сведения о производителе

Aurobindo Pharma Limited, Индия

Unit-VII, SEZ, TSIIC, Plot. No. S1, Survey No’s: 411/P, 425/P, 434/P, 435/P & 458/P, Green Industrial Park, Polepally Village, Jadcherla Mandal, Mehaboobnagar District, Telangana State, Индия.

Тел.: +914066725000/1200, +914023736370

Факс: +914067074059, +914023747340

Адрес электронной почты: info@aurobindo.com

Держатель регистрационного удостоверения

Aurobindo Pharma Limited, Индия

Unit-VII, SEZ, TSIIC, Plot. No. S1, Survey No’s: 411/P, 425/P, 434/P, 435/P & 458/P, Green Industrial Park, Polepally Village, Jadcherla Mandal, Mehaboobnagar District, Telangana State, Индия.

Тел.: +914066725000/1200, +914023736370

Факс: +914067074059, +914023747340

Адрес электронной почты: info@aurobindo.com

Наименование, адрес и контактные данные (телефон, факс, электронная почта) организации на территории Республики Казахстан, принимающей претензии (предложения) по качеству лекарственных средств от потребителей

ТОО «Rogers Pharma»,

Казахстан, 050043, г. Алматы, мкн. Мирас, 157, блок 2, н.п. 819,

тел.: (727) 311-81-96/97, e-mail: office.secretary@rogersgroup.in

Наименование, адрес и контактные данные (телефон, факс, электронная почта) организации на территории Республики Казахстан, ответственной за пострегистрационное наблюдение за безопасностью лекарственного средства

Канумуру И. Г., Казахстан,

050043, г. Алматы, мкн. Мирас, 157, блок 2, н.п. 819,

тел.: (727) 311-81-96/97, +7 7479911904,

e-mail: irina.volovnikova@gmail.com