Догликс
Инструкция
-
русский
-
қазақша
Торговое название
Догликс
Международное непатентованное название
Клопидогрел
Лекарственная форма
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой 75 мг
Состав
Одна таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит
активного вещества - клопидогрела бесилата 111.86 мг (эквивалентно клопидогрелу 75 мг),
вспомогательные вещества: крахмал кукурузный прежелатинизированный, целлюлоза микрокристаллическая, кросповидон тип А, кремния диоксид коллоидный безводный, кислота стеариновая,
состав пленочной оболочки опадрай II розовый 31K34111: лактозы моногидрат, гипромеллоза 15 сР (Е464), титана диоксид (Е171), триацетин (Е1518), железа оксид красный (Е172), воск карнаубский.
Описание
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой розового цвета, круглой формы, с двояковыпуклой поверхностью, с тиснением "75" на одной стороне, диаметром около 8.3 - 8.6 мм.
Фармакотерапевтическая группа
Препараты, влияющие на кроветворение и кровь. Антикоагулянты. Ингибиторы агрегации тромбоцитов искл. гепарин. Клопидогрел.
Код АТХ В01АС04
Фармакологические свойства
Фармакокинетика
При курсовом приеме внутрь в дозе 75 мг в сутки клопидогрел быстро всасывается. Однако концентрации неизмененного препарата в плазме очень низки, и через 2 часа после приема они находятся ниже предела количественного определения, составляющего 0,00025 мг/л. Исходя из данных по экскреции с мочой метаболитов клопидогрела, его абсорбция составляет не менее 50%.
Являясь пролекарством, клопидогрел интенсивно метаболизируется в печени с образованием своего активного метаболита, тиольного производного, путем окисления до 2-оксо-клопидогрела и его последующего гидролиза. Окисление клопидогрела происходит в основном с помощью изоферментов 2В6 и 3А4, и в меньшей степени - изоферментов 1А1, 1А2 и 2С19 семейства цитохрома Р450. Активный тиольный метаболит клопидогрела, который был выделен в исследованиях in vitro, быстро и необратимо связывается с тромбоцитарными рецепторами, блокируя, таким образом, агрегацию тромбоцитов. В плазме этот метаболит не обнаруживается.
Основной метаболит клопидогрела (его карбоксильное производное), на долю которого приходится приблизительно 85% от циркулирующих в плазме метаболитов клопидогрела, не обладает фармакологической активностью, однако он способен in vitro ингибировать активность изофермента 2С9 семейства цитохрома Р450. На фоне курсового приема 75 мг клопидогрела в сутки максимальная плазменная концентрация этого метаболита (приблизительно 3 мг/л) достигается приблизительно через 1 час после очередного приема препарата. В диапазоне доз клопидогрела от 50 до 150 мг фармакокинетика этого метаболита является линейной (плазменные концентрации возрастают пропорционально дозе).
In vitro клопидогрел и его основной циркулирующий в крови метаболит обратимо связываются с белками человеческой плазмы (на 98% и 94%, соответственно) и данная связь является ненасыщаемой в широком диапазоне концентраций.
В течение 120 часов после приёма внутрь человеком 14С-меченного клопидогрела около 50% радиоактивности выделяется с мочой и приблизительно 46% радиоактивности - с каловыми массами. После однократного приема и приема повторных доз период полувыведения основного циркулирующего в крови метаболита составляет 8 часов.
После повторных приемов клопидогрела в дозе 75 мг/сутки плазменные концентрации основного циркулирующего в крови метаболита у больных с тяжёлым поражением почек (клиренс креатинина от 5 до 15 мл/мин) ниже, чем у больных с поражением почек средней степени тяжести (клиренс креатинина от 30 до 60 мл/мин) и у здоровых лиц. Хотя ингибирующее влияние на АДФ-индуцированную агрегацию тромбоцитов у пациентов с почечной недостаточностью было более слабым (подавление агрегации на 25%) по сравнению с таковым у здоровых лиц, удлинение времени кровотечения было подобным таковому у здоровых лиц, получавших клопидогрел в дозе 75 мг в сутки. Клиническая переносимость клопидогрела у пациентов с почечной недостаточностью практически не отличалась от таковой у здоровых лиц.
Ежедневный в течение 10 дней приём клопидогрела в суточной дозе 75 мл у больных с циррозом печени (класс по классификации Чайлд-Паг (Child-Pugh) А или В) был также безопасен и хорошо переносился, как и у здоровых лиц. У больных с циррозом печени (класс Child-Pugh А или В) максимальная плазменная концентрация клопидогрела (Сmax) после его однократного приема и максимальная плазменная концентрация клопидогрела после приема очередной дозы препарата в равновесном состоянии на фоне курсового лечения (Сmax ss) были во много раз выше, чем у лиц без цирроза печени. Однако, плазменные концентрации основного циркулирующего в крови метаболита и степень подавления клопидогрелом АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов, а также время кровотечения у пациентов с циррозом и без него были сопоставимыми.
Фармакодинамика
Клопидогрел (а точнее его активный метаболит) необратимо связывается с тромбоцитарными АДФ-рецепторами (рецепторами аденозиндифосфата) и селективно ингибирует связывание АДФ с АДФ-рецепторами тромбоцитов и последующую активацию комплекса GPIIb/IIIa под действием АДФ, благодаря чему подавляется АДФ-индуцируемая агрегация тромбоцитов. Клопидогрел также ингибирует агрегацию тромбоцитов, вызванную другими агонистами, за счет того, что блокирует активацию тромбоцитов высвобождаемым АДФ. В связи с необратимостью связи клопидогрела с АДФ-рецепторами тромбоцитов, тромбоциты остаются невосприимчивыми к стимуляции АДФ в течение всего оставшегося срока своей жизни, а восстановление нормальной функции тромбоцитов происходит со скоростью, соответствующей скорости обновления тромбоцитов.
Клопидогрел способен предотвращать развитие атеротромбоза при любых локализациях атеросклеротического поражения сосудов, в частности при поражениях церебральных, коронарных или периферических артерий.
При ежедневном приеме клопидогрела в дозе 75 мг с первого же дня приема отмечается значительное подавление АДФ-индуцируемой агрегации тромбоцитов, которое постепенно увеличивается в течение 3-7 дней и затем выходит на постоянный уровень (при достижении равновесного состояния). В равновесном состоянии агрегация тромбоцитов подавляется в среднем на 40-60%. После прекращения приема клопидогрела агрегация тромбоцитов и время кровотечения постепенно возвращаются к исходному уровню в среднем в течение 5 дней.
Показания к применению
- профилактика атеротромботических событий у пациентов с инфарктом миокарда, ишемическим инсультом или с диагностированной окклюзионной болезнью периферических артерий.
- предотвращение атеротромботических событий (в комбинации с ацетилсалициловой кислотой) у пациентов с острым коронарным синдромом:
- без подъема сегмента ST (нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без зубца Q), включая пациентов, которым было проведено стентирование при чрескожном коронарном вмешательстве;
- c подъемом сегмента ST (острый инфаркт миокарда) при медикаментозном лечении и возможности проведения тромболизиса.
Способ применения и дозы
Взрослые и лица пожилого возраста
Клопидогрел следует принимать внутрь, независимо от приема пищи.
Инфаркт миокарда, ишемический инсульт и диагностированная окклюзионная болезнь периферических артерий
Препарат принимается по 75 мг один раз в сутки.
У больных с инфарктом миокарда (ИМ) лечение можно начинать с первых дней до 35 дня ИМ, а у больных с ишемическим инсультом (ИИ) – в сроки от 7 дней до 6 месяцев после ИИ.
Острый коронарный синдром без подъема сегмента ST (нестабильная стенокардия, инфаркт миокарда без зубца Q)
Лечение клопидогрелом должно быть начато с однократного приема нагрузочной дозы, составляющей 300 мг, а затем продолжено приемом дозы 75 мг один раз в сутки (в сочетании с ацетилсалициловой кислотой в дозах 75-325 мг в сутки). Поскольку применение более высоких доз ацетилсалициловой кислоты связано с увеличением риска кровотечений, рекомендуемая при этом показании доза ацетилсалициловой кислоты не превышает 100 мг.
Максимальный благоприятный эффект наблюдается к третьему месяцу лечения. Курс лечения до 1 года.
Острый коронарный синдром с подъемом сегмента ST (острый инфаркт миокарда с подъемом сегмента ST)
Клопидогрел назначается однократно в дозе 75 мг один раз в день с первоначальным однократным приемом нагрузочной дозы в комбинации с ацетилсалициловой кислотой и тромболитиками (или без тромболитиков). Комбинированную терапию начинают как можно раньше после появления симптомов и продолжают в течение, по крайней мере, четырех недель. У пациентов старше 75 лет лечение клопидогрелом должно начинаться без приема его нагрузочной дозы.
Побочные действия
Часто (>1/100, <1/10)
- гематома
- желудочно-кишечные кровотечения, диарея, боль в животе, диспепсия
- кровотечение в месте инъекции
Нечасто (>1/1000, <1/100)
- тромбоцитопения, лейкопения, эозинофилия
- внутричерепное кровотечение, головная боль, парестезии, головокружение
- глазное кровотечение (конъюнктивальное, окулярное, ретинальное)
- язва желудка и двенадцатиперстной кишки, гастрит, рвота, тошнота, запор, метеоризм
- подкожное кровоизлияние, сыпь, зуд, пурпура
- гематурия
Редко (>1/10000, <1/1000)
- нейтропения
- вертиго
Очень редко <10 000
- тромботическая тромбоцитопеническая пурпура (ТТП), апластическая анемия, панцитопения, агранулоцитоз, тяжелая тромбоцитопения, гранулоцитопения, анемия
- анафилактоидные реакции, сывороточная болезнь
- галлюцинации, спутанность сознания
- изменения вкусовых ощущений
- серьезные кровотечения, кровотечение из операционной раны, васкулит, гипотензия
- кровотечение органов дыхания (кровохарканье, легочное кровотечение), бронхоспазм, интерстициальный пневмонит
- желудочно-кишечное кровотечение, панкреатит, колит (в том числе язвенный или лимфоцитарный), стоматит
- острая печеночная недостаточность, гепатит, нарушение функциональных проб печени
- буллезный дерматит (токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса - Джонсона, мультиформная эритема), ангионевротический отек, эритематозная сыпь, крапивница, экзема, плоский лишай
- костно-мышечное кровотечение (гемартроз), артрит, боль в суставах, миалгия
- гломерулонефрит, повышение уровня креатинина в крови
- лихорадка.
Противопоказания
- повышенная чувствительность к клопидогрелу или любому из вспомогательных веществ препарата
- тяжелая печеночная недостаточность
- острое патологическое кровотечение, например, кровотечение из пептической язвы или внутричерепное кровоизлияние
- редкая наследственная непереносимость галактозы, дефицит лактазы и синдром мальабсорбции глюкозы-галактозы
- беременность и период лактации
- детский возраст до 18 лет (безопасность и эффективность применения не установлены).
С осторожностью при:
- умеренной печеночной недостаточности, при которой возможна предрасположенность к кровотечению (ограниченный клинический опыт применения);
- почечной недостаточности (ограниченный клинический опыт применения);
- травмах, хирургических вмешательствах (см. «Особые указания»);
- заболеваниях, при которых имеется предрасположенность к развитию кровотечений (особенно желудочно-кишечных или внутриглазных);
- одновременном приеме нестероидных противовоспалительных препаратов, в том числе и селективных ингибиторов ЦОГ-2;
- одновременном назначение варфарина, гепарина, ингибиторов гликопротеина IIb/IIIа.
Лекарственные взаимодействия
Варфарин: одновременный прием вместе с клопидогрелом может увеличить интенсивность кровотечений, поэтому, за исключением особых редких клинических ситуаций (таких как наличие флотирующего тромба в левом желудочке, стентирование у пациентов с мерцательной аритмией) совместное применение Догликса и варфарина не рекомендуется.
Ингибиторы гликопротеина IIb/IIIa: назначение ингибиторов гликопротеина IIb/IIIa совместно с клопидогрелом требует осторожности у пациентов, имеющих повышенный риск развития кровотечения (при травмах и хирургических вмешательствах или других патологических состояниях) (см. «Особые указания»).
Ацетилсалициловая кислота: ацетилсалициловая кислота не изменяет эффекта клопидогрела, ингибирующего АДФ-индуцируемую агрегацию тромбоцитов, но клопидогрел потенцирует влияние ацетилсалициловой кислоты на коллаген-индуцируемую агрегацию тромбоцитов. Тем не менее, одновременный с клопидогрелом приём ацетилсалициловой кислоты по 500 мг 2 раза в сутки в течение 1 дня не вызывал существенного увеличения времени кровотечения, вызываемого приёмом клопидогрела. Между клопидогрелом и ацетилсалициловой кислотой возможно фармакодинамическое взаимодействие, которое приводит к повышению риска кровотечения. Поэтому при их одновременном применении следует соблюдать осторожность, хотя в клинических исследованиях пациенты получали комбинированную терапию клопидогрелом и ацетилсалициловой кислотой до одного года.
Гепарин: по данным клинического испытания, проведенного с участием здоровых лиц, при приеме клопидогрела не требовалось изменения дозы гепарина и не изменялось его антикоагулянтное действие. Одновременное применение гепарина не изменяло ингибирующего действия клопидогрела на агрегацию тромбоцитов. Между Догликсом и гепарином возможно фармакодинамическое взаимодействие, которое может увеличивать риск развития кровотечений, поэтому одновременное применение этих препаратов требует осторожности.
Тромболитики: безопасность совместного применения клопидогрела, фибрин-специфических или не фибрин-специфических тромболитических препаратов и гепарина была исследована у больных с острым инфарктом миокарда. Частота клинически значимых кровотечений была аналогична той, которая наблюдалась в случае совместного применения тромболитических средств и гепарина с ацетилсалициловой кислотой.
Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП): в клиническом исследовании, проведённом с участием здоровых добровольцев, совместное применение клопидогрела и напроксена увеличивало скрытые потери крови через ЖКТ. Однако в связи с отсутствием исследований по взаимодействию клопидогрела с другими НПВП, в настоящее время не известно, имеется ли повышенный риск желудочно-кишечных кровотечений при приеме клопидогрела вместе с другими НПВП. Поэтому назначение НПВП, в том числе ингибиторов ЦОГ-2, в сочетании с клопидогрелом следует проводить с осторожностью (см. «Особые указания»).
Другая комбинированная терапия
Был проведен ряд клинических исследований с клопидогрелом и другими одновременно назначаемыми препаратами с целью изучения возможных фармакодинамических и фармакокинетических взаимодействий, которые показали, что:
- при применении клопидогрела совместно с атенололом, нифедипином или с обоими препаратами одновременно клинически значимого фармакодинамического взаимодействия не наблюдалось;
- одновременное применение фенобарбитала, циметидина и эстрогенов не оказало существенного влияния на фармакодинамику клопидогрела;
- фармакокинетические показатели дигоксина и теофиллина не изменялись при их совместном применении с клопидогрелом.
- антацидные средства не уменьшали абсорбции клопидогрела.
- фенитоин и толбутамид можно с безопасностью применять одновременно с клопидогрелом (исследование CAPRIE), несмотря на то, что данные, полученные в ходе исследований с микросомами печени человека, свидетельствуют о том, что карбоксильный метаболит клопидогрела может ингибировать активность изофермента 2C9 семейства цитохрома Р450, что может приводить к повышению плазменных концентраций некоторых лекарственных средств (фенитоина, толбутамида и некоторых НПВС), которые метаболизируются с помощью изофермента 2C9 семейства цитохрома Р450.
- ингибиторы АПФ, мочегонные, β-блокаторы, антагонисты кальция, холестерин снижающие средства, коронарные вазодилататоры, противодиабетические средства (в т.ч. инсулин), противоэпилептические средства, гормонозаместительная терапия и антагонисты GPIIb/IIIa: в клинических исследованиях не было выявлено клинически значимых нежелательных взаимодействий.
Цитохром P450 2C19 (CYP2C19)
Фармакогенетика: с генетически сниженной функцией CYP 2C19 отмечают меньшую концентрацию активного метаболита клопидогрела в плазме крови и менее выраженный антитромбоцитарный эффект. Существуют тесты для определения CYP2C19генотипов пациента.
Поскольку клопидогрел превращается в свой активный метаболит частично под действием CYP 2C19, то применение препаратов, снижающих активность этого фермента, может привести к снижению концентрации активного метаболита клопидогрела в плазме крови, а также к снижению клинической эффективности. Клиническая значимость этого взаимодействия является неопределенной.
Лекарственные средства, которые ингибируют CYP2C19: омепразол и эзомепразол, флувоксамин, флуоксетин, моклобемид, вориконазол, флуконазол, тиклопидин, ципрофлоксацин, циметидин, карбамазепин, окскарбазепин и хлорамфеникол.
Ингибиторы протоновой помпы (ИПП):
Назначение дозы 80 мг омепразола один раз в сутки, принимавшейся либо одновременно с клопидогрелем, либо с соблюдением 12-часового интервала между приемами двух препаратов, снизил экспозицию активного метаболита на 45% (нагрузочная доза) и 40% (поддерживающая доза). Снижение было связано с 39% (нагрузочная доза) и 21% (поддерживающая доза) снижением подавления агрегации тромбоцитов.
Предполагается, что эзомепразол имеет аналогичное взаимодействие с клопидогрелем.
Противоречивые данные о клиническом значении этого фармакокинетического/ фармакодинамического взаимодействия, выражаемого в важных кардиоваскулярных событиях, были представлены как в наблюдательных, так и в клинических исследованиях. В целях меры предосторожности следует избегать одновременного применения с клопидогрелем омепразола или эзомепразола.
Менее выраженное снижение длительности действия метаболита наблюдалось с пантопразолом или ланзопразолом. Плазменные концентрации активного метаболита были снижены на 20% (нагрузочная доза) и 14% (поддерживающая доза) во время одновременного лечения пантопразолом в дозе 80 мг один раз в день. Это было связано со снижением подавления среднего значения агрегации тромбоцитов на 15% и 11%,соответственно. Эти результаты указывают на то, что, клопидогрел можно применять вместе с пантопразолом.
Не существует доказательств, что другие препараты, которые уменьшают содержание желудочной кислоты, такие как Н2-блокаторы (за исключением циметидина, который является ингибитором CYP2C19) или антациды, влияют на антитромбоцитарную активность клопидогрела.
Особые указания
При лечении клопидогрелом, особенно в течение первых недель лечения и/или после инвазивных кардиологических процедур/хирургического вмешательства, необходимо вести тщательное наблюдение за пациентами на предмет исключения признаков кровотечения, в том числе и скрытого.
В связи с риском развития кровотечения и гематологических нежелательных эффектов (см. «Побочные эффекты») в случае появления в ходе лечения клинических симптомов, подозрительных на возникновение кровотечения, следует срочно сделать клинический анализ крови, определить АЧТВ (активированное частичное тромбопластиновое время), количество тромбоцитов, показатели функциональной активности тромбоцитов и провести другие необходимые исследования.
Клопидогрел, также как и другие антитромбоцитарные препараты, следует применять с осторожностью у больных, имеющих повышенный риск развития кровотечения, связанный с травмами, хирургическими вмешательствами или другими патологическими состояниями, а также у больных получающих ацетилсалициловую кислоту, нестероидные противовоспалительные препараты, в том числе ингибиторы ЦОГ-2, гепарин или ингибиторы гликопротеина IIb/IIIа.
Если больному предстоит плановая хирургическая операция, и при этом нет необходимости в антитромбоцитарном эффекте, то за 7 дней до операции прием клопидогрела следует прекратить.
Клопидогрел удлиняет время кровотечения и должен применяться с осторожностью у больных с заболеваниями, предрасполагающими к развитию кровотечений (особенно, желудочно-кишечных и внутриглазных).
Больные должны быть предупреждены о том, что при приёме клопидогрела (одного или в комбинации с ацетилсалициловой кислотой) для остановки кровотечения может потребоваться больше времени, а также о том, что в случае возникновения у них необычного (по локализации или продолжительности) кровотечения им следует сообщить об этом своему лечащему врачу. Перед любой предстоящей операцией и перед началом приема любого нового лекарственного препарата больные должны сообщать врачу (включая стоматолога) о приеме клопидогрела.
Очень редко, после применения клопидогрела (иногда даже непродолжительного) отмечались случаи развития тромбоцитопенической тромбогемолитической пурпуры (ТТП), которая характеризуется тромбоцитопенией и микроангиопатической гемолитической анемией, сопровождающимися неврологическими расстройствами, нарушением функции почек и лихорадкой. ТТП является потенциально угрожающим жизни состоянием, требующим немедленного лечения, включая плазмаферез.
В период лечения необходимо контролировать функциональную активность печени. При тяжелых поражениях печени следует помнить о риске развития геморрагического диатеза.
Прием клопидогрела не рекомендуется при остром инсульте с давностью менее 7 дней (так как отсутствуют данные по его применению при этом состоянии).
Догликс не следует принимать больным с редкой наследственной непереносимостью галактозы, дефицитом лактазы и синдромом мальабсорбции глюкозы-галактозы (см. «Состав»).
Беременность и период лактации
В качестве меры предосторожности не рекомендуется прием клопидогрела во время беременности из-за отсутствия клинических данных по его приему беременными женщинами, хотя исследования на животных и не выявили ни прямых, ни непрямых неблагоприятных эффектов на течение беременности, эмбриональное развитие, роды и постнатальное развитие.
Кормление грудью в случае лечения клопидогрелом следует прекратить, так как в исследованиях на крысах было показано, что клопидогрел и/или его метаболиты экскретируются в грудное молоко. Проникает или нет клопидогрел в грудное молоко человека не известно.
Особенности влияния на способность управлять транспортным средством и работы с потенциально опасными механизмами
Догликс не оказывает существенного влияния на способности, необходимые для управления автомобилем или работы с механизмами.
Передозировка
Симптомы: Передозировка клопидогрела может вести к увеличению времени кровотечения с последующими осложнениями в виде развития кровотечений.
Лечение: при появлении кровотечения требуется проведение соответствующих лечебных мероприятий. Антидот клопидогрела не установлен. Если необходима быстрая коррекция удлинившегося времени кровотечения, то рекомендуется проведение переливания тромбоцитарной массы.
Форма выпуска и упаковка
По 10 или 14 таблеток помещают в контурную ячейковую упаковку из пленки ОПА/Ал/ПВХ и фольги алюминиевой.
По 1 (1х14 №14) или 10 (10х10 №100) контурных упаковок вместе с инструкцией по медицинскому применению на государственном и русском языках помещают в пачку из картона.
Условия хранения
Хранить в сухом месте при температуре не выше 25 С.
Хранить в недоступном для детей месте.
Срок хранения
3 года
Не использовать по истечении срока годности.
Условия отпуска из аптек
По рецепту
Производитель
SPECIFAR S.A.
1, 28 Octovriou str., 12351 Ag.Varvara, Афины, Греция
Владелец регистрационного удостоверения
Welfar United LTD. Co.
Suite 2, 23-24 Great James Street, Лондон WC1N 3ES, Великобритания
Адрес организации, принимающей претензии от потребителей по качеству продукции, товара на территории Республики Казахстан
ТОО «WELFAR-KAZAKHSTAN»
050026, Республика Казахстан, г. Алматы, ул. Айтеке би, 187
Телефон/Факс: +7 727 352 71 36
E-mail: info@welfar.kz