Денипим

Денипим

Цефепим

Порошок для приготовления раствора для инъекций 1 г

активное вещество – Цефепима 1000,0 мг

(в виде стерильной смеси цефепима гидрохлорида и L-аргинина)

Порошок от белого до светло-желтого цвета.

Антибактериальные препараты для системного использования. Бета-лактамные антибактериальные препараты прочие. Цефалоспорины четвертого поколения. Цефепим.

Код АТХ J01DЕ01

Фармакологические   свойства

Фармакокинетика

Всасывание: максимальная концентрация в плазме крови Денипим при внутривенном введении в дозах 500 мг, 1 г и 2 г составляет соответственно 39,1 ± 3,5 мкг/мл, 81,7 ± 5,1 мкг/мл и 163,9 ± 25,3 мкг/мл.

После внутримышечного введения Денипим всасывается полностью. При дозах 500 мг, 1 г и 2 г максимальная концентрация цефепима в плазме крови составляет соответственно 13,9 ± 3,4 мкг/мл, 29,6 ± 4,4 мкг/мл, 57,5 ± 9,5 мкг/мл; время достижения максимальной концентрации составляет соответственно 1,4 ± 0,9 ч, 1,6 ± 0,4 ч, 1,5 ± 0,4 ч.

Распределение: связывание с белками плазмы составляет менее 19% и не зависит от концентрации Денипима в сыворотке крови. У здоровых людей при внутривенном введении Денипима в дозе 2 г с интервалом 8 ч в течение 9 дней не наблюдалось кумуляции препарата в организме. Терапевтические концентрации Денипима обнаруживаются в моче, желчи, перитонеальной жидкости, содержимом ожоговых волдырей, слизистом секрете бронхов, мокроте, тканях предстательной железы, аппендиксе и желчном пузыре, спинномозговой жидкости при менингите.

Метаболизм: Денипим метаболизируется в производное N-метилпирролиди-на, которое быстро превращается в N-оксид. В моче обнаруживается около 85% от введенной дозы Денипима в неизмененном виде и менее 1% в виде производного N-метилпирролидина и 6,8% в форме N-оксида и 2,5% в виде эпимера цефепима.

Выведение: средний период полувыведения Денипима из организма составляет около 2 ч. Средний общий клиренс составляет 120 мл/мин. Денипим выводится почками, главным образом путем клубочковой фильтрации.

Фармакокинетика в особых клинических случаях: у больных в возрасте 65 лет или старше с нормальной функцией почек величина почечного клиренса меньше, чем у молодых больных. У больных с нарушениями функции почек увеличивается период полувыведения. Средний период полувыведения у больных с тяжелыми нарушениями функции почек, требующих проведения диализа, составляет 13 ч для гемодиализа и 19 ч для перитонеального диализа.

Фармакокинетика Денипима у больных с нарушением функции печени, муковисцидозом не изменена.

Фармакокинетика у детей: в исследовании фармакокинетики после однократной и многократных доз Денипима оценивали у пациентов, возраст которых составлял от 2 месяцев до 16 лет и которые получили дозы 50 мг/кг, вводимые путем внутривенной инфузии или путем внутримышечной инъекции; многократные дозы вводили каждые 8 ​​или 12 часов, в течение по крайней мере 48 часов.

Средние концентрации Денипима в плазме, достигнутые после первой дозы, были аналогичны таковым в состоянии равновесия, и небольшое накопление наблюдалось при введении дополнительных доз. Значение средней концентраций Денипима в плазме после внутривенной инъекции составила 68 мкг/мл через 0,75 часа. Средняя минимальная концентрация после внутримышечной инъекции составляла 6,0 мкг/мл через 8 часов. Биодоступность имела среднее значение 82% после внутримышечной инъекции.

По другим фармакокинетическим параметрам не было различий между пациентами разного возраста или между мужчинами и женщинами.

После введения однократной дозы внутривенно среднее значение общего клиренса составило 3,3 мл/мин/кг, а объем распределения – 0,3 л/кг. Время полураспада составило 1,7 часа.

Фармакодинамика

Денипим – цефалоспориновый антибиотик IV поколения, обладает широким спектром действия в отношении грамположительных и грамотрицательных бактерий, штаммов, резистентных к аминогликозидам или цефалоспориновым антибиотикам III поколения. Денипим высоко устойчив к гидролизу большинством бета-лактамаз, обладает малым сродством в отношении бета-лактамаз и быстро проникает в бактериальные клетки.

Механизм действия денипима основан на ингибировании синтеза клеточной стенки бактерий (фаза пролиферации) путем ингибирования пенициллин-связывающих белков (ПСБ), например, транспептидазы, вызывая тем самым бактерицидный эффект.

Денипим активен в отношении грамположительных аэробных бактерий: Staphylococcus aureus (включая штаммы, продуцирующие бета-лактамазы), Staphylococcus epidermidis (включая штаммы, продуцирующие бета-лактамазы), другие штаммы Staphylococcus spp. (включая Staphylococcus hominis, Staphylococcus saprophyticus), Streptococcus pyogenes (стрептококки группы A), Streptococcus agalactiae (стрептококки группы B), Streptococcus pneumoniae (включая штаммы со средней устойчивостью к пенициллину – минимальная подавляющая концентрация от 0,1 до 1 мкг/мл), Streptococcus bovis (группа D), Streptococcus viridans, другие бета-гемолитические стрептококки (группы C,G,F); грамотрицательных аэробных бактерий: Pseudomonas spp. (включая Pseudomonas aeruginosa, Pseudomonas putida, Pseudomonas stutzeri), Escherichia coli, Klebsiella spp. (включая Klebsiella pneumoniae, Klebsiella oxytoca, Klebsiella ozaenae), Enterobacter spp. (включая Enterobacter cloacae, Enterobacter aerogenes, Enterobacter agglomerans, Enterobacter sakazakii), Proteus spp. (включая Proteus mirabilis, Proteus vulgaris), Acinetobacter calcoaceticus (подтип Acinetobacter anitratus, Acinetobacter lwoffii), Aeromonas hydrophila, Capnocytophaga spp., Citrobacter spp. (включая Citrobacter diversus, Citrobacter freundii), Campylobacter jejuni, Gardnerella vaginalis, Haemophilus ducreyi, Haemophilus influenzae (включая штаммы, продуцирующие бета-лактамазы), Haemophilus parainfluenzae, Hafnia alvei, Legionella spp., Morganella morganii, Moraxella catarrhalis (включая штаммы, продуцирующие бета-лактамазы), Neisseria gonorrhoeae (включая штаммы, продуцирующие бета-лактамазы), Neisseria meningitidis, Providencia spp. (включая Providencia rettgeri, Providencia stuartii), Salmonella spp., Serratia spp. (включая Serratia marcescens, Serratia liquefaciens), Shigella spp., Yersinia enterocolitica; анаэробных бактерий: Bacteroides spp. (включая Bacteroides melaninogenicus, другие штаммы Bacteroides spp. /в ротовой полости/), Clostridium perfringens, Fusobacterium spp., Mobiluncus spp., Peptostreptococcus spp., Veillonella spp.

К препарату устойчивы некоторые штаммы Xanthomonas maltophilia (Pseudomonas maltophilia), Bacteroides fragilis, Clostridium difficile.Большинство штаммов энтерококков (в т.ч. Enterococcus faecalis) и стафилококков, резистентных к метициллину, устойчивы к большинству цефалоспориновых антибиотиков, включая Денипим.

Лечение инфекционно-воспалительных заболеваний, вызванных чувствительными к препарату микроорганизмами:

• инфекции нижних отделов дыхательных

• инфекции верхних и нижних мочевыводящих путей (осложненные и неосложненные)

• инфекции кожи и мягких тканей

- интраабдоминальные инфекции

• гинекологические инфекции

• септицемия

• нейтропеническая лихорадка (в качестве эмпирической терапии)

• бактериальный менингит

• профилактика инфекций при проведении полостных хирургических операций

Монотерапия Денипимом при нейтропенической лихорадке показана только для лечения пациентов с фебрильной нейтропенией и низким риском развития тяжелой инфекции. Пациентам с высоким риском инфицирования (например, недавно перенесшим трансплантацию костного мозга, имеющим гипотензию или злокачественные опухоли, лежащие в основе гематологических длительных или тяжелых нейтропений), антимикробная монотерапия цефепимом не рекомендуется. Таким пациентам рекомендуется сочетанная терапия.

Лечение Денипимом можно начинать еще до идентификации возбудителя.

Дозу и путь введения устанавливают в зависимости от чувствительности возбудителя, тяжести инфекции, а также от состояния функции почек больного.

Внутривенный путь введения предпочтителен для больных с тяжелыми или угрожающими жизни инфекциями, особенно при угрозе шока.

Взрослым и детям старше 12 лет (массой более 40 кг) при нормальной функции почек препарат назначают в следующих дозах:

Средняя продолжительность терапии составляет 7-10 дней. При тяжелых инфекциях может потребоваться более продолжительное лечение.

Взрослым и детям старше 12 лет с нейтропенической лихорадкой и бактериальным менингитом препарат назначают по 50 мг/кг каждые 8 ч.

Для эмпирического лечения фебрильной нейтропении обычная продолжительность лечения составляет 7 дней или прерывается при исчезновении симптомов нейтропении.

Дети в возрасте от 2 месяцев до 12 лет с нормальной функцией почек – обычно рекомендуемая доза:

Дети старше 2-х месяцев и массой тела менее 40 кг: при пневмонии, инфекции мочевых путей, инфекции кожи и кожных структур назначают в дозе 50 мг/кг каждые 12 ч в течение 10 дней. При более серьезной степени тяжести инфекций можно вводить каждые 8 ​​ч. При сепсисе, бактериальном менингите и эмпирическом лечении фебрильной нейтропении назначают в дозе 50 мг/кг каждые 8 ​ч в течение 7-10 дней.

Дети массой тела более 40 кг: следуют рекомендациям по дозированию для взрослых.

Для пациентов старше 12 лет, но с массой тела менее 40 кг следуют рекомендациям, применяемым для более молодых пациентов с массой тела менее 40 кг. Дозы, применяемые для детей, не могут превышать максимальную рекомендуемую взрослому дозу – 2 г каждые 8 ч. Существует небольшой опыт внутримышечного введения детям.

Для профилактики возможных инфекций при проведении хирургических операций за 60 минут до начала операции препарат вводят в дозе 2 г в 0,9% растворе натрия хлорида внутривенно капельно в течение 30 минут. После окончания введения дополнительно назначают метронидазол внутривенно в дозе 500 мг. Растворы метронидазола не следует вводить одновременно с Денипим. Инфузионную систему перед введением метронидазола следует промыть.

Во время длительных (более 12 ч) хирургических операций через 12 ч после первой дозы рекомендуется повторное введение равной дозы Денипим с последующим введением метронидазола.

У больных с нарушениями функции почек (клиренс креатинина менее 30 мл/мин) необходима коррекция режима дозирования препарата. Исходная доза Денипима должна быть такой же, как и для больных с нормальной функцией почек. Поддерживающие дозы препарата определяют в зависимости от значений клиренса креатинина (КК):

При гемодиализе за 3 ч из организма удаляется приблизительно 68% общего количества Денипима. По завершении каждого сеанса необходимо вводить повторную дозу, равную исходной дозе. У больных, находящихся на непрерывном амбулаторном перитонеальном диализе, Денипим можно применять в средних рекомендованных дозах, т.е. 500 мг, 1 г или 2 г в зависимости от тяжести инфекции, с интервалом между введениями разовой дозы 48 ч.

Когда имеются только данные по стационарной концентрации креатинина сыворотки, можно пользоваться следующей формулой для определения КК для взрослых:

Мужчины:

вес (кг) x (140 - возраст)

КК (мл/мин) = ----------------------------------------------

72 x креатинин сыворотки (мг/дл)

Женщины:

вышеприведенное значение x 0,85.

Детям старше 12 лет с нарушениями функции почек рекомендуются такие же изменения режима дозирования, как и взрослым, поскольку фармакокинетика цефепима у взрослых и детей имеет сходный характер.

Доза 50 мг/кг для пациентов в возрасте от 2 месяцев до 12 лет сопоставима с дозой 2 г для взрослых. Рекомендуется использовать те же интервалы между дозами и/или же снижение дозы, которые рекомендованы в приведенной выше таблице.

Когда имеются только данные по стационарной концентрации креатинина сыворотки, можно пользоваться следующей формулой для определения КК для детей:

0,55 x рост (см)

КК (мл/мин/1,73 м2) = -----------------------------------------

креатинин сыворотки (мг/дл)

или

0,52 x рост (см) – 3,6

КК (мл/мин/1,73 м2) = -----------------------------------------

креатинин сыворотки (мг/дл)

У больных с нарушениями функции печени коррекция режима дозирования Денипима не требуется.

У гериатрических больных без нарушения функции почек коррекция режима дозирования Денипима не требуется.

Правила приготовления и введения препарата

Для приготовления раствора для внутривенного введения порошок для инъекций во флаконе растворяют в 5 мл или 10 мл стерильной воды для инъекций, 5% растворе глюкозы или 0,9% растворе натрия хлорида, как указано в таблице. Внутривенно струйно Денипим вводят в течение 3-5 минут. Для введения через систему для внутривенного вливания приготовленный раствор совмещают с другими растворами для внутривенных вливаний и вводят в течение не менее 30 мин.

Растворы Денипима в концентрации от 1 до 40 мг/мл совместимы со следующими растворами для парентерального введения: 0,9% раствором натрия хлорида (для инъекций), 5% или 10% растворами глюкозы (для инъекций), М/6 раствором натрия лактата (для инъекций), раствором Рингера с лактатом и 5% раствором декстрозы (для инъекций).

Для приготовления раствора для внутримышечного введения порошок для инъекций во флаконе растворяют в стерильной воде для инъекций, 0,5% растворе глюкозы (для инъекций) или 0,9% растворе натрия хлорида (для инъекций), бактериостатической воде для инъекций с парабеном или бензиловым спиртом, в 0,5% или 1% растворе лидокаина гидрохлорида, как указано в таблице:

Раствор для внутримышечного введения при растворении в 0,5% или 1% растворе лидокаина гидрохлорида вызывает небольшую боль в месте введения.

Побочные реакции, встречавшиеся чаще, чем в единичных случаях, перечислены в соответствии со следующей градацией: очень часто (≥10 %); часто (≥1 %,10 %); иногда (≥0,1 %, 1 %); редко (≥0,01 %, 0,1 %); крайне редко (0,01 %), частота неизвестна (невозможно оценить частоту появления реакций по имеющимся данным).

Денипим обычно хорошо переносится. В клинических испытаниях частота побочных эффектов, связанных с применением препарата, была низкой.

Часто

• тошнота, рвота, диарея

• колиты (включая псевдомембранозный колит)

Нечасто

• зуд, крапивница, лихорадка

• тошнота, рвота, кандидоз полости рта

• повышение температуры тела

• неспецифический кандидоз, вагинит, эритема, генитальный зуд

Редко

• повышение уровней печеночных трансфераз, щелочной фосфатазы, калия и кальция

• повышение общего билирубина, увеличение протромбинового времени или частичного тромбопластинового времени, временное повышение остаточного азота, мочевины и/или креатинина в крови

• транзиторная тромбоцитопения, лейкопения и нейтропения, эозинофилия, положительный результат пробы Кумбса без гемолиза

• флебиты (при внутривенном выведении), возможно воспаление или боль в месте инъекции (при внутримышечном введении)

• головные боли, головокружение, парестезия, судороги (в отдельных случаях), рассеянность, энцефалопатия, бессонница, спутанность сознания, боль в спине, астения

• тахикардия, одышка

• периферические отеки, потливость

• нарушение функции почек (токсичекая нефропатия), синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла)

• покраснение кожи (наиболее часто у детей), сыпь

• боль в горле

• гемолитическая анемия, панцитопения, геморрагии

Очень редко

• холестатическая желтуха, гепатит

• боли в животе, запор, изменение вкуса

• анафилактические реакции (анафилактический шок)

• повышенная чувствительность к цефепиму или L-аргинину, а также к цефалоспориновым антибиотикам, пенициллинам или другим бета-лактамным антибиотикам

• детский возраст до 2-х месяцев (для внутривенного способа введения)

• детский возраст до 12 лет (для внутримышечного способа введения)

• повышенная чувствительность к лидокаину (при использовании его в качестве растворителя)

С осторожностью: беременность и период лактации, заболевания желудочно-кишечного тракта, в том числе в анамнезе (язвенный колит, региональный энтерит или антибиотико-ассоциированный колит), тяжелая почечная недостаточность.

При одновременном введении раствора Денепима (как и большинства других бета-лактамных антибиотиков) с растворами метронидазола, ванкомицина, гентамицина, тобрамицина сульфата и нетилмицина сульфата возможно фармацевтическое взаимодействие. При назначении Денепима с перечисленными препаратами следует вводить каждый антибиотик отдельно.

Диуретики, аминогликозиды, полимиксин В снижают канальцевую секрецию цефепима и повышают его концентрацию в сыворотке крови, удлиняют Т1/2, усиливают нефротоксичность (повышается риск развития нефронекроза). Денепим повышает ототоксичность аминогликозидов.

Денепим как и другие цефалоспорины может усиливать действие антикоагулянтов кумаринового ряда.

Для идентификации микроорганизма-возбудителя и определения чувствительности к Денипиму следует провести соответствующие тесты.

При назначении Денипима больным, относящимся к группе повышенного риска возникновения инфекции за счет смешанной аэробно/анаэробной микрофлоры (в т.ч. в случаях, когда одним из возбудителей является Bacteroides fragilis) до идентификации возбудителя рекомендуется одновременно с Денипимом назначать препарат, активный в отношении анаэробов.

Денипим с осторожностью назначают пациентам с любыми формами аллергии, особенно при аллергических реакциях на лекарственные препараты в анамнезе. При появлении аллергических реакций на фоне терапии Денипимом препарат следует отменить. При серьезных реакциях гиперчувствительности немедленного типа может потребоваться применение адреналина, глюкокортикостероидов и других форм поддерживающего лечения.

При появлении диареи на фоне лечения Денипимом следует учитывать возможность развития псевдомембранозного колита. Легкие формы колита могут пройти самостоятельно после прекращения приема препарата, умеренные или тяжелые случаи могут потребовать специального лечения.

При применении Денипима (как и других антибиотиков) возможно развитие суперинфекции, что требует отмены препарата и назначения соответствующего лечения.

С особой осторожностью подходят к назначению препарата Денипим совместно с аминогликозидами и петлевыми диуретиками, при заболеваниях желудочно-кишечного тракта, при тяжелой хронической почечной недостаточности.

Использование в педиатрии

Безопасность и эффективность применения Денипима у детей в возрасте до 2 месяцев не установлена.

Беременность и период лактации

Применение Денипима при беременности возможно только в том случае, когда предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

Денипим выделяется с грудным молоком в очень низких концентрациях. Однако в период лактации применять препарат следует с осторожностью.

В экспериментальных исследованиях не было выявлено какого-либо воздействия на репродуктивную функцию и какого-либо фетотоксического действия денипима.

Особенности влияния на способность управлять транспортным средством и потенциально опасными механизмами

Учитывая побочные действия препарата (головная боль, головокружение) следует соблюдать осторожность при вождении автомобиля и управлении другими потенциально опасными механизмами. Вопрос о возможности занятий потенциально опасными видами деятельности решает лечащий врач только после оценки индивидуальной реакции пациента на препарат.

Симптомы: при значительной передозировке описаны симптомы энцефалопатии (нарушение сознания, включая спутанность сознания, галлюцинации, ступор и кома), миоклонус, судороги и нервно-мышечная возбудимость.Лечение: симптоматическая терапия; в случаях значительного превышения рекомендованных доз, особенно у больных с нарушениями функции почек, показан гемодиализ.

По 1 г препарата (в пересчете на цефепим безводный) помещают во флаконы бесцветного стекла, укупоренные резиновыми пробками и обжатые алюминиевыми колпачками с пластмассовыми наколпачниками. На флакон наклеивают самоклеящуюся бумажную этикетку.

По 1 флакону вместе с инструкцией по медицинскому применению на государственном и русском языках помещают в картонную коробку.

В сухом, защищенном от света месте при температуре не выше 25 С.

Приготовленный раствор хранят при температуре не выше 25 оС в течение 6 ч или при температуре от 2 оС до 8 оС в течение 24 ч.

Хранить в недоступном для детей месте!

2 года

Не применять по истечении срока годности.

По рецепту

Swiss Parenterals Ltd., Индия

402, 412-414, Kerala Industrial Estate, Bavla, Ahmedabad – 382220, GIDC, India

DENI & HEMI FZ-LLC, ОАЭ

Адрес организации, принимающей на территории Республики Казахстан претензии (предложения) от потребителей по качеству лекарственного средства и ответственной за пострегистрационное наблюдение за безопасностью лекарственного средства

Представительство «Дени энд Хеми»-Алматы, Казахстан

050000, Республика Казахстан, г. Алматы, пр. Назарбаева, 118, оф. 3

тел./факс: +7 (727) 3900375

электронная почта: regulatory@deniandhemi.com