Газива

• русский
• қазақша

• Скачать инструкцию медикамента

Саудалық атауы

Газива

Халықаралық патенттелмеген атауы

Обинутузумаб

Дәрілік түрі

Инфузиялық ерітінді дайындауға арналған концентрат 1000 мг/40 мл

Құрамы

Бір құтының ішінде

белсенді зат: обинутузумаб 1000 мг,

қосымша заттар: L-гистидин, L-гистидин гидрохлориді моногидраты, трегалоза дигидраты, полоксамер 188, инъекцияға арналған су

Сипаттамасы

Түссізден сәл қоңырлау түске дейінгі мөлдір немесе бозаңданатын сұйықтық

Фармакотерапиялық тобы

Ісікке қарсы препараттар. Моноклональді антиденелер. Обинутузумаб

АТХ коды L01XC15

Фармакологиялық қасиеттері

Фармакокинетикасы

Обинутузумабтың, оны созылмалы лимфолейкозы (СЛЛ) бар пациенттерге пайдаланған кездегі фармакокинетикалық сипаттамасы фармакокинетикалық модельдің негізінде келтірілген, соның көмегімен обинутузумаб пайдаланылған I, II және III фазадағы зерттеулерге қатысқан ходжкиндік емес лимфомасы (ХЕЛ) және СЛЛ бар 678 пациенттің фармакокинетикалық көрсеткіштеріне талдау жүргізілді.

Сіңірілуі

Популяциялық фармакокинетикалық модельді пайдаланған кезде, емдеудің алтыншы циклының 1-ші күні жүргізілген инфузиядан кейін, Cmax орташа мәні 473.2 мкг/мл құрады, ал AUC(τ) мәні 9516 мкг-тәул/мл тең болды.

Таралуы

Көктамыр ішіне енгізгеннен кейін орталық камераның таралу көлемі (2.76 л) шамамен сарысуы көлеміне тең, бұл таралуының, негізінен, плазма мен интерстициальді сұйықтықпен шектелетіндігін көрсетеді.

Биотрансформациясы

Обинутузумабтың метаболизмі тікелей зерттелген жоқ. Антиденелердің клиренсі негізінен катаболизм арқылы жүреді.

Шығарылуы

Обинутузумабтың СЛЛ бар пациенттердегі алтыншы цикл кезіндегі клиренсі тәулігіне 0.083 л жуықты құрайды, ал жартылай шығарылуының орташа кезеңі 30.3 тәулікке тең. Препараттың шығарылуы динамикалық тұрғыдан өзгеріп тұратын клиренс моделіне негізделген, ол екі жолмен параллель жүреді: дозаға тәуелді клиренс және дозаға тәуелсіз клиренс, олар уақытқа байланысты функция ретінде өзгеріп отырады. Емдеудің бастапқы сатысында уақыт өте келе өзгеретін дозаға тәуелсіз клиренс басым болады. Емдеудің жалғастырылуына қарай бұл клиренс жолының әсері төмендейді, және дозаға тәуелді клиренс басым түсе бастайды. Бұл препараттың нысанаға негізделіп таралуын көрсетеді, бұл кезде бастапқыда CD20 ақуызы жасушаларының көп мөлшері обинутузумаб деңгейінің жылдам төмендеуіне алып келеді. Алайда, CD20 жасушаларының көп бөлігі обинутузумабпен байланысқаннан кейін, нысанаға негізделген таралуының препарат фармакокинетикасына әсері төмендейді.

Фармакокинетикалық және фармакодинамикалық көрсеткіштері арасындағы өзара байланыстылық

Популяциялық фармакокинетикалық талдау, жыныстық ерекшеліктің пациенттердегі фармакокинетикалық параметрлердің белгілі бір ауытқымалылығын түсіндіріп беретін ковариато болып табылатындығын көрсетті; ерлерде тепе-теңдік жағдайдағы жоғарырақ (22%-ға) клиренс және айтарлықтай елеулі (18%-ға) таралу көлемі байқалады. Сонымен қатар, популяциялық талдау нәтижелері, әсер ету деңгейіндегі айырмашылықтардың елеусіз екендігін (емдеудің 6-шы циклы кезіндегі AUC және Cmax орташа мәндері әйелдерде 11282 мкг-тәул/мл және 578.0 мкг/мл, ерлерде – сәйкесінше 8451 мкг-тәул/мл және 432.5 мкг/мл құрайды) және пациенттің жынысына байланысты дозасын түзетуді қажет етпейтінін білдіреді.

Егде жастағы пациенттердегі фармакокинетикасы

Популяциялық фармакокинетикалық талдау, жас шамасы обинутузумабтың фармакокинетикасына әсер етпейтінін көрсетті. 65 жасқа дейінгі (n=265), 65-75 жас шамасындағы (n=197) және 75 жастан асқан (n=128) пациенттер арасында фармакокинетикалық көрсеткіштерінде елеулі айырмашылықтар байқалған жоқ.

Балалардағы фармакокинетикасы

Балаларда обинутузумабтың фармакокинетикалық параметрлерін бағалау үшін зерттеулер жүргізілген жоқ.

Бүйрек жеткіліксіздігі

Популяциялық фармакокинетикалық талдау, креатинин клиренсі обинутузумабтың фармакокинетикасына әсер етпейтінін көрсетті. Препараттың жеңіл дәрежелі (креатинин клиренсі 50-89 мл/мин, n=306) және орташа дәрежелі (креатинин клиренсі 30-49 мл/мин, n=72) бүйрек жеткіліксіздігі бар пациенттердегі фармакокинетикасы обинутузумабтың бүйрек функцисы қалыпты (креатинин клиренсі ≥ 90 мл/мин, n=207) пациенттердегі фармакокинетикасына ұқсас болды. Бүйректің ауыр жеткіліксіздігі бар (креатинин клиренсі 15-29 мл/мин) пациенттердегі препараттың фармакокинетикасы жөніндегі мәліметтер шектеулі (n=5), сондықтан пациенттердің аталған санаты үшін белгілі бір ұсынымдар жоқ.

Бауыр жеткіліксіздігі

Бауыр жеткіліксіздігі бар пациенттиердегі обинутузумаб фармакокинетикасына формальді зерттеулер жүргізілген жоқ.

Фармакодинамикасы

Газива – рекомбинантты моноклональді гуманизацияланған II типті глико-инженерлік антидене, ол IgG1 изотипіне жататын CD20 ақуызына қарсы әсер етеді. Обинутузумаб спецификалық тұрғыдан қатерсіз және қатерлі В- ізашар жасушалар- мен жетілген В-лимфоциттердің беткейіндегі трансжарғақшалық CD20 антигенінің жасушадан тыс ілмегімен байланысады, гемопоэтикалық дің жасушаларының, ізашар-В-жасушалар, плазманың қалыпты жасушалары мен басқа сау тіндер жасушаларының беткейінде байланыспайды. Гликоинженерияның көмегімен алынған обинутузумабтың Fc сегментінің, түзілуіне гликоинженерия әдістері пайдаланылмаған антиденелермен салыстырғанда, табиғи киллер жасушалар, макрофагтар мен моноциттер сияқты иммундық эффекторлардың FcγRIII рецепторларына тектестігі жоғарырақ.

Клиникаға дейінгі зерттеулерде обинутузумаб жасушалардың тікелей қырылуын индукциялайды және антиденеге тәуелді жасушалық цитоуыттылыққа (АТЖЦ) және FcγRIII-оң иммундық эффектор жасушаларының рекрутингі арқылы антиденеге тәуелді жасушалық фагоцитозға (АТЖФ) түрткі болады. Обинутузумаб сонымен қатар төмен дәрежелі комплементке тәуелді цитоуыттылыққа (КТЦ) негіз болады. I типті антиденелермен салыстырғанда, обинутузумаб (II типті антидене) баламалы дозаларын пайдаланған кезде КТЦ параллель азайта отырып, жасушалардың тікелей қырылуын қарқынды индукциялауымен сипатталады. Глико-инженерлік антидене бола отырып, обинутузумаб глико-инженерлік емес антиденелермен салыстырғанда, баламалы дозаларын пайдаланған кезде антиденеге тәуелділігі айтарлықтай жоғары жасушалық цитоуыттылығымен де сипатталады. Жануарлар модельдерін пайдаланып жүргізілген зерттеулерде обинутузумаб В-жасушалар мөлшерінің қарқынды төмендеуіне және ісікке қарсы тиімділікке түрткі болады.

Базалық клиникалық BO21004/CLL11 зерттеуінде Газива препаратын қабылдаған, бағалауға мүмкіндік болған пациенттердің 91%-ында (44-тің ішінен 40) емдеу курсының аяғында В-жасушалар деңгейлерінің (CD19+B-жасушалардың < 0.07 х 109/л мөлшері ретінде анықталатын) төмендегені байқалды, ол кейіннен қадағалауда 6 ай бойы сақталды. В-жасушалар мөлшерінің қалпына келуі аурудың үдеуі байқалмаған пациенттердің 35%-ында (40-тың 14-і), және ауруы үдеген пациенттердің 13%-ында (40-тың 5-еуі) 12-18 ай ішінде орын алды.

Қолданылуы

Созылмалы лимфолейкозы бар, бұрын ем қабылдамаған және флударабинге негізделген емдеу режимдерін қолдануға мүмкіндік бермейтін қатарлас патологиялары бар ересек пациенттерді хлорамбуцилмен біріктірілімде емдеу үшін.

Қолдану тәсілі және дозалары

Емдеу ісікке қарсы препараттарды қолдануда тәжірибесі бар білікті дәрігердің қадағалауымен, сондай-ақ реанимация шараларын толық көлемде жүргізу үшін қажетті жағдайлар бар кезде жүргізілуі тиіс.

Ісік лизисі синдромының (ІЛС) профилактикасы

Қан ағымындағы лимфоциттер мөлшері жоғары (> 25 x 109/л) пациенттерді емдеуде ісік лизисі синдромының даму қаупін төмендету мақсатында, талапқа сай гидратацияның және емдеу басталғанға дейін 12-24 сағат бұрын урикостатиктерді (мысалы, аллопуринолды) енгізудің көмегімен профилактика жүргізу ұсынылады.

Инфузиялық реакциялардың профилактикасы және премедикация

Препараттың көктамырішілік инфузиясын жүргізу кезінде туындайтын инфузиялық реакциялар симптомдарының бірі артериялық қысымның төмендеуі болуы мүмкін. Сондықтан инфузия басталғанға дейін 12 сағат бұрын және оның жүргізу кезеңінде, сондай-ақ препаратты енгізгеннен кейін 1 сағат ішінде гипотензивтік дәрілерді тоқтату мүмкіндігін қарастыру керек.

1 кесте. Инфузиялық реакциялардың даму қаупін төмендетуге арналған премедикация

1 100 мг преднизон/преднизолон немесе 20 мг дексаметазон немесе 80 мг метилпреднизолон. Гидрокортизонды пайдалануға болмайды, өйткені ол инфузиялық реакциялардың жиілігін төмендетуге көмектеспейді

2 мысалы, 1000 мг ацетоминофен/парацетамол

3 мысалы, 50 мг дифенгидрамин

Дозалау режимдері

Ұсынылатын дозалары 2 кестеде көрсетілген.

1 цикл

Препараттың ұсынылатын дозасы емдеудің 28 күнге созылатын бірінші циклының 1-ші, 2-ші, 8-ші және 15-ші күндері 1000 мг құрайды. 1-ші және 2-ші күндері жүргізілген инфузиялар үшін, екі инфузиялық қалта (1-ші күні 100 мг және 2-ші күні – 900 мг) дайындалуы қажет. Егер алғашқы инфузиясын енгізу құю жылдамдығының үзілулерімен немесе өзгерістерімен қатар жүрмесе, екінші инфузиялық қалтаны барлық инфузия жүргізу кезеңі бойына тиісінше жағдайлар мен медициналық қадағалау болған жағдайда, сол күні пайдалануға болады (дозасын кейінге қалдыру немесе қайтадан премедикация жүргізу қажет емес). Инфузияны енгізу жылдамдығында өзгерістер болған немесе ол алғашқы 100 мг мөлшерін құю кезінде үзілген жағдайда, екінші инфузиялық қалтаның көмегімен инфузия келесі күні жүргізіледі.

2-6 циклдар

Препараттың ұсынылатын дозасы әр циклдың 1-ші күні 1000 мг құрайды.

2 кесте. Препараттың емдеудің 6 циклы (әрқайсысының ұзақтығы 28 күн) кезінде енгізілетін дозалары

Емдеу ұзақтығы

Алты емдеу курсы, әрқайсысының ұзақтығы 28 тәулік.

Дозасын қажетті уақыттан кешірек енгізу немесе дозасын өткізіп алу

Препараттың кезекті дозасын өткізіп алған жағдайда, оны барынша тезірек енгізу керек; келесі жоспарлы дозасын күтпеу керек. Препараттың дозаларын енгізулердің арасында ұсынылған аралықты сақтау қажет.

Емдеу кезінде дозаларының модификациясы

Препараттың дозаларын төмендету ұсынылмайды.

Пациенттердің ерекше санаттары

Егде жастағы адамдар:

Егде жастағы адамдар үшін дозасын түзету қажет емес.

Бүйрек жеткіліксіздігі

Ауырлық дәрежесі жеңіл немесе орташа бүйрек жеткіліксіздігі (креатинин клиренсі 30-89 мл/мин) бар пациенттер үшін дозасын түзету қажет емес. Препараттың бүйректің ауыр жеткіліксіздігі (креатинин клиренсі < 30 мл/мин) бар пациентердегі қауіпсіздігі мен тиімділігі анықталмаған.

Бауыр жеткіліксіздігі

Препараттың бауыр функциясының бұзылулары бар пациенттердегі қауіпсіздігі мен тиімділігі анықталмаған, сондықтан мұндай пациенттерге арналған арнайы ұсынымдар жоқ.

Балаларда қолданылуы

Препараттың балалар мен 18 жасқа дейінгі жасөспірімдердегі қауіпсіздігі мен тиімділігі анықталмаған. Бұған қатысты ақпарат жоқ.

Қолдану тәсілі

Препарат көктамыр ішіне енгізуге арналған. Газива, сұйылтқаннан кейін, көктамырішілік инфузия түрінде арнайы инфузиялық жүйе арқылы енгізіледі. Препаратты сорғалатып немесе болюстік енгізу жолымен енгізуге болмайды.

Инфузияны енгізу жылдамдығы жөніндегі нұсқаулар 3 кестеде берілген.

3 кесте. Инфузиялық реакциялар/аса жоғары сезімталдық реакциялары болмаған жағдайда инфузияны енгізудің стандартты жылдамдығы

Инфузиялық реакцияларды қайтару үшін инфузияны уақытша үзе тұру, оның жылдамдығын азайту немесе төменде көрсетілген жағдайларға байланысты емдеуді толық тоқтату қажет болуы мүмкін:

– 4 дәрежесі (өмірге қауіп төндіретін): инфузия тоқтатылады және препаратпен ем жүргізуді толығымен тоқтатады.

– 3 дәрежесі (ауыр реакциялар): инфузияны уақытша тоқтата тұрады және симптоматикалық ем жүргізеді. Симптомдарын қайтарғаннан кейін инфузия жүргізуді инфузиялық реакция дамыған енгізу жылдамдығының 50%-ынан аспайтын жылдамдықпен қайта бастауға болады және пациентте инфузиялық реакциялар симптомдары болмаған жағдайда, енгізу жылдамдығын біртіндеп, 3 кестеде көрсетілген ұсынымдарға сәйкес арттыруға болады. Инфузия жылдамдығын 1-ші циклдың 1-ші күні 1 сағаттан соң 25 мг/сағ дейін арттыруға болады, оны ары қарай арттырмайды. Пациентте екінші рет 3-ші дәрежелі инфузиялық реакция пайда болса, инфузия тоқтатылады және препаратпен ем жүргізуді толығымен тоқтатады.

– 1-2 дәрежесі (әлсізден орташа дейінгі реакциялар): инфузияның жылдамдығын төмендетеді және симптоматикалық ем жүргізеді. Симптомдарын қайтарғаннан кейін инфузия жүргізуді қайта бастауға, және пациентте инфузиялық реакциялардың симптомдары болмаған жағдайда, енгізу жылдамдығын біртіндеп, 3 кестеде көрсетілген ұсынымдарға сәйкес арттыруға болады. Инфузияны енгізу жылдамдығын 1-ші циклдың 1-ші күні 1 сағаттан соң 25 мг/сағатқа дейін арттыруға болады, оны ары қарай арттырмайды.

Жағымсыз әсерлері

Қауіпсіздік бейінінің қысқаша сипаттамасы

Аталған бөлімде сипатталған препаратқа жағымсыз реакциялар (ЖР), BO21004/CLL11 базалық клиникалық зерттеуіндегі ем жүргізу және кейіннен бақылау сатысында анықталды, онда Газива препараты мен хлорамбуцилді біріктіріп қолдану мен хлорамбуцилмен монотерапия (1 саты), немесе ритуксимаб пен хлорамбуцил біріктірілімі (2 саты) салыстырылды. Обинутузумабпен және хлорамбуцилмен біріктіріп емдеу тобында пациенттердің 81%-ы «ритуксимаб+хлорамбуцил» тобындағы пациенттердің 89%-ымен және хлорамбуцилмен монотерапия тобындағы 67%-бен салыстырғанда, емдеудің барлық 6 циклын қабылдады.

Газиваны қабылдаған пациенттердегі ең көп таралған жағымсыз реакциялар емдеудің бірінші циклы кезінде пациенттердің көпшілігінде байқалған инфузиялық реакциялар болып табылды. Инфузиялық симптомдардың туындау жиілігі бірінші 1000 мг дозасынан кейін 65%-дан бастап кейінгі инфузиялардан кейін 3%-дан азға дейін күрт азайды.

Нейтропения мен тромбоцитопения пациенттердің 41% және 15%-ында байқалды, сәйкесінше 3-5 дәрежелі инфекциялардың даму жиілігі «Газива+хлорамбуцил» тобында 16%-ды құрады.

Препараттың клиникалық әзірлену сатыссында анықталған басқа күрделі реакцияларға ісік лизисі синдромы, кардиологиялық құбылыстар және өте сирек, ҮКЛ жатқызылды.

4 кестеде хлорамбуцилмен монотерапия тобындағы және «ритуксимаб+хлорамбуцил» біріктірілген емі тобындағы пациенттермен салыстырғанда, Газиваны хлорамбуцилмен біріктіріп қабылдаған пациенттерде жиірек туындаған (айырмашылығы ≥2%) жағымсыз реакциялар туралы қорытынды ақпарат келтірілген.

Реакциялардың туындау жиілігі былайша анықталады: өте жиі (≥1/10), жиі (≥1/100 - < 1/10), кейде (≥1/1000 - < 1/100), сирек (≥1/10000 - < 1/1000) және өте сирек (< 1/10000). Әр жиілік санаты үшін жағымсыз реакциялар ауырлық дәрежесінің кему тәртібімен атап келтірілген.

Жағымсыз реакциялардың кесте түріндегі тізімі

4 кесте. Хлорамбуцилмен монотерапия тобындағы және «ритуксимаб+хлорамбуцил» біріктірілген емі тобындағы пациенттермен салыстырғанда, Газиваны хлорамбуцилмен біріктіріп қабылдаған пациенттерде жиірек туындаған (айырмашылығы ≥2%) жағымсыз реакциялар (BO21004/CLL11 зерттеуі)*

* Барлық дәрежелері немесе 3-5 дәрежелер

† Зерттеліп отырған топтар арасында 5 дәрежелі жағымсыз реакциялардың даму жиілігінде ≥2% айырмашылық байқалған жоқ

‡ Зерттеліп отырған топтар арасында құбылыстың туындау жиілігіндегі ≥2% айырмашылық 1 сатыда байқалған, бірақ 1 сатысы мен 2 сатысы үшін жаңартылған мәліметтер ондай айырмашылықты көрсеткен жоқ.

Инфузиялық реакциялар

«Газива+хлорамбуцил» тобындағы инфузиялық реакциялардың жиілігі «ритуксимаб+хлорамбуцил» тобына қарағанда жоғары болды. Пациенттердің 65%-ында препараттың бірінші дозасын енгізгеннен кейін инфузиялық реакциялар байқалды (пациенттердің 20%-ында 3-5 дәрежелі реакциялар болды, өліммен аяқталған жағдайлар байқалған жоқ). Тұтас алғанда, пациенттердің тек 7 %-ында, Газива препаратымен емдеуді тоқтатуға себеп болған инфузиялық реакциялар байқалды. Инфузиялық реакциялардың даму жиілігі келесі инфузиялары кезінде 1000 мг екінші дозасы үшін 3%-ды және келесі дозалары үшін 1%-ды құрады. Емдеудің алғашқы циклынан кейін 3-5 дәрежелі инфузиялық реакциялар байқалған жоқ.

Инфузиялық реакциялардың анағұрлым кең таралған симптомдары жүрек айнуы, қалтырау, артериялық қысымның төмендеуі, дене температурасының жоғарылауы, құсу, ентігу, қызару, артериялық қысымның жоғарылауы, бас ауыруы, тахикардия және диарея болып табылды. Сонымен қатар бронх түйілуін, тыныс жолдарының тітіркенуін, ысқырып дем алуды, көмейдің ісінуін және жүрекшелердің фибрилляциясын қоса, жүрек пен тыныс алу ағзалары тарапынан болған симптомдар туралы хабарланды.

Нейтропения және инфекциялар

«Газива+хлорамбуцил» тобында нейтропенияның туындау жиілігі, «ритуксимаб+хлорамбуцил» тобына қарағанда жоғары болды; нейтропения өздігінен немесе гранулоциттік колониестимуляциялаушы факторларды пайдаланудың арқасында қайтарылды. Инфекциялардың даму жиілігі «Газива+хлорамбуцил» тобында 38%-ды және «ритуксимаб+хлорамбуцил» тобында 37%-ды құрады (3-5 дәрежелі құбылыстар пациенттердің сәйкесінше 12% және 14%-ында орын алған; өлімге соқтырған жағдайлар әр топта кемінде 1% жағдайларда тіркелген). Сонымен қатар ұзаққа созылған нейтропения («Газива+хлорамбуцил» тобында 2% және «ритуксимаб+хлорамбуцил» тобында 4%) және кейіннен білінетін нейтропения («Газива+хлорамбуцил» тобында 16% және «ритуксимаб+хлорамбуцил» тобында 12%) жағдайлары туралы.

Тромбоцитопения

Тромоцитопенияның даму жиілігі «Газива+хлорамбуцил» тобында «ритуксимаб+хлорамбуцил» тобындағыға қарағанда, әсіресе емдеудің алғашқы циклы кезінде жоғары болды. Газиваны хлорамбуцилмен біріктіріп қабылдаған пациенттердің 4%-ында жедел тромбоцитопения (инфузиядан кейін 24 сағат ішінде туындаған) байқалды. Геморрагиялық құбылыстардың жалпы жиілігі, өліммен аяқталған жағдайлар саны сияқты, екі топта салыстырмалы болды; алайда Газива препараты тобындағы барлық жағдайлар емдеудің алғашқы циклы бойына орын алған. Тромбоцитопения мен қан кетулер арасындағы нақты байланыстылық анықталған жоқ.

Пациенттердің ерекше санаттары

Егде жастағы адамдар

Базалық зерттеуде Газива препаратын хлорамбуцилмен біріктіріп қабылдаған, СЛЛ бар пациенттердің 46% (336-ның 156-сы) 75 жас шамасында және одлан үлкен болды (орташа жасы 74 жас). Бұл пациенттерде 75 жасқа дейінгі пациенттермен салыстырғанда, көбінесе өлімге соқтырған күрделі жағымсыз құбылыстар жиі орын алды.

Бүйрек жеткіліксіздігі

Базалық зерттеуде СЛЛ бар, Газива препаратын хлорамбуцилмен біріктіріп қабылдаған пациенттердің 27%-ында (336-тың 90-ы), ауырлық дәрежесі орташа бүйрек жеткіліксіздігі (креатинин клиренсі <50 мл/мин) орын алды. Мұндай пациенттерде креатинин клиренсі минутына ≥50 мл пациенттермен салыстырғанда, өлімге әкеп соқтырған жағымсыз құбылыстар жиі орын алып отырған.

Клиникалық зерттеулерден алынған қауіпсіздігі жөніндегі қосымша ақпарат

Үдемелі көпошақты лейкоэнцефалопатия (УКЛ)

Газива препаратын қабылдаған пациенттердегі ҮКЛ жағдайлары туралы хабарланды.

В гепатитінің реактивациясы

Газива препаратын қабылдаған пациенттердегі В гепатитінің реактивациясы жағдайлары туралы хабарланды.

Жүрек тарапынан болған алдыңғы бұзылулардың нашарлауы

Газива препаратын қабылдаған пациенттердегі аритмиялар (жүрекшелердің фибрилляциясы, тахиаритмия), стенокардия, жедел коронарлық синдромы, миокард инфарктісі мен жүрек жеткіліксіздігі жағдайлары туралы хабарланды. Бұл құбылыстар инфузиялық реакциялардың аясында туындауы және өлімге әкеп соқтыруы мүмкін.

Зертханалық көрсеткіштердің ауытқулары

Газива препаратының алғашқы инфузиясынан кейін бірден байқалған бауыр ферменттері (аспартатаминотрансфераза (АСТ), аланинаминотрансфераза (АЛТ), сілтілік фосфатаза) деңгейлерінің өтпелі жоғарылаған жағдайлары туралы хабарланды.

Қолдануға болмайтын жағдайлар

– белсенді затқа немесе кез келген қосымша затқа жоғары сезімталдық

Дәрілермен өзара әрекеттесуі

Газива препаратының басқа дәрілік заттармен өзара әрекеттесулерін зерттеулер жүргізілген жоқ.

Обинутузумаб P450 (CYP450) цитохромының, ферменттер мен уридинфосфат-глюкуронилтрансферазаның (УГТ) P-гликопротеин сияқты тасымалдағыш жасушаларының субстраты, тежегіші немесе индукторы болып табылмайды. Сондықтан, аталған ферменттік жүйелермен метаболизденетін препараттармен фармакокинетикалық өзара әрекеттесу ықтималдығы аз.

Емдеу кезінде, сондай-ақ В-жасушалар деңгейі толық қалпына келгенге дейін, обинутузумабтың иммунитетті бәсеңдететені әсерін ескере отырып, тірі вирустық вакциналармен вакцинация жүргізу ұсынылмайды. Обинутузумаб пен хлорамбуцилді біріктіріп пайдалану нейтропенияның айқындығын күшейтуі мүмкін.

Айрықша нұсқаулар

Биологиялық дәрілік заттардың қолданылуын қадағалаудың сапасын арттыру мақсатында, тағайындалып отырған препараттың саудалық атауы пациенттің ауру тарихына тиісінше жазылып қойылуы тиіс.

Инфузиялық реакциялар

Газива препаратына айтарлықтай жиі байқалатын жағымсыз реакциялар (ЖР) инфузиялық реакциялар болды, олар көп жағдайда препараттың алғашқы 1000 мг енгізген кезде туындаған. Инфузиялық реакциялардың біріктірілген профилактикасын (глюкокортикостероидтар, пероральді анальгетиктер/антигистаминдік дәрілер, гипотензивтік препараттарды таңертең алғашқы инфузия алдында қабылдауды тоқтату, алғашқы дозасын 2 күн ішінде енгізу) қабылдаған пациенттерде барлық ауырлық дәрежесіндегі инфузиялық реакциялардың даму жиілігінің төмендегені байқалды. 3-4 дәрежелі инфузиялық реакциялардың даму жиілігі (мәліметтер пациенттердің азғантай бөлігіне қатысты талдауға негізделген) профилактикалық шараларды жүргізгенге дейін де, кейін де бірдеу болды. Инфузиялық реакциялар симптомдарының жиілігі мен ауырлық дәрежесі препараттың алғашқы 1000 мг енгізгеннен кейін айтарлықтай төмендеді және препаратты кейінгі енгізу кезінде пациенттердің көпшілігінде инфузиялық реакциялар байқалған жоқ.

Пациенттердің көпшілігінде инфузиялық реакциялардың айқындығы әлсіз немесе орташа болды және енгізу жылдамдығын азайтқан кезде немесе алғашқы инфузияны уақытша тоқтата тұрған кезде басылды, әйтсе де симптоматикалық ем жүргізуді қажет ететін ауыр және өмірге қауіп төндіретін реакция жағдайлары да орын алды. Клиникалық тұрғыдан инфузиялық реакцияларды иммуноглобулин Е (IgE) туғызған аллергиялық реакциялардан, (мысалы, анафилаксия) ажырату қиын болуы мүмкін. Ісік жүктемесі жоғары (шеткергі қан ағымындағы лимфоциттер мөлшері > 25х109/л) пациенттерде ауыр инфузиялық реакциялардың даму қаупі жоғары. Ауыр реакцияларды қоса, инфузиялық реакциялар дамуының жоғарырақ қаупіне, бүйрек жеткіліксіздігі бар (креатинин клиренсі < 50 мл/мин) пациенттер мен аурудың ауырлығын бағалаудың > 6 жиынтық балы (CIRS) мен < 70 мл/мин креатинин клиренсі қатар келген пациенттер ұшырайды.

Сонымен қатар Газива препаратын қолданумен байланысты цитокиндердің босап шығу синдромы дамыған жағдайлар туралы хабарланды.

Егер пациентте инфузиялық реакция байқалса, емдеу оның ауырлық дәрежесіне қарай жүргізіледі. 4-ші дәрежелі реакциялар жағдайында инфузия тоқтатылады және препаратпен емдеуді толығымен тоқтатады. Ауырлығы 3-ші дәрежелі инфузиялық реакциялар дамыған жағдайда инфузияны уақытша тоқтата тұруға және симптомдарына дәрі-дәрмекпен ем жүргізуге болады. 1-ші және 2-ші дәрежелі реакциялар жағдайында инфузия жылдамдығы азайтылады және симптоматикалық ем жүргізіледі. Симптомдардың регрессиясынан кейін инфузияны (4-ші дәрежелі инфузиялық реакцияларды қоспағанда) бастапқысының 50%-ынан аспайтын жылдамдықпен қайта бастайды, және пациенттерде дәл сондай дәрежедегі, ұқсас жағымсыз құбылыстар болмаса, инфузия жылдамдығын жоғарыда көрсетілген ұсынымдарға сәйкес, біртіндеп арттыруға болады. Егер пациент препаратты енгізудің алдыңғы жылдамдығын нашар өткерсе, емдеудің 1-ші циклының 1-ші және 2-ші күндері үшін инфузияларды жүргізу жөніндегі нұсқаулықты басшылыққа алу керек (3 кестені қараңыз).

Төмендегілер дамыған жағдайда, Газива препаратымен емдеуді тоқтату қажет:

– тыныс жолдары тарапынан жедел, өмірге қауіп төндіретін симптомдар

– 4-ші дәрежелі инфузиялық реакциялар (яғни, өмірге қауіп төндіретін)

– 3-ші дәрежелі инфузиялық реакция қайта дамыса (алғашқы инфузияны қайта бастағаннан кейін немесе кейінгі инфузиялары кезінде).

Бұрыннан жүрек немесе өкпе тарапынан бұзылулары бар пациенттер бүкіл инфузия бойына және одан кейін мұқият қадағалануы тиіс. Газива препаратының көктамырішілік инфузиялары артериялық қысымның төмендеуіне алып келуі мүмкін. Сондықтан инфузияны бастағанға дейін 12 сағат бұрын және оны жүргізу кезінде, сондай-ақ препаратты енгізгеннен кейінгі 1 сағат ішінде гипотензивтік дәрілерді пайдалануды тоқтатат тұру мүмкіндігін қарастыру керек. Гипертониялық криздің даму қаупі жоғары пациенттерге қатысты, гипотензивтік дәрілерді қабылдауды уақытша тоқтата тұрудың қаупі мен пайдасының арақатынасына баға беру керек.

Анафилаксияны қоса, аса жоғары сезімталдық реакциялары

Газива препаратын қабылдаған пациенттерде, анафилаксия дамыған жағдайлар байқалды. Аса жоғары сезімталдық реакциялары инфузиялық реакциялармен ұқсас болуы мүмкін Егер инфузия жүргізу кезінде аса жоғары сезімталдық реакциясының дамуына күдік болса (симптомдары әдетте бірінші инфузиядан кейін және өте сирек жағдайда алғашқы инфузия кезінде туындайды), инфузияны тоқтату және препаратпен емдеуді толығымен тоқтату керек. Газива препаратын IgE-ге аса жоғары сезімталдығы белгілі болған пациенттерге тағайындауға болмайды.

Ісік лизисі синдромы (ІЛС)

Газива препаратын қабылдаған пациенттерде ісік лизисі синдромы (ІЛС) туралы хабарланды. ІЛС даму қаупі жоғары топқа кіретін пациенттерге (мысалы, ісік жүктемесі жоғары немесе қан ағымындағы лимфоциттер мөлшері жоғары пациенттер [> 25х109/л]), урикостатик дәрілермен (мысалы, аллопуринолмен) профилактикалық дәрі-дәрмектік ем тағайындау, сондай-ақ инфузия жүргізілгенге дейін 12-24 сағат бұрын гидратация жүргізу қажет. ІЛС емдеуге электролиттік бұзылуларды түзету, бүйрек функциясы мен су теңгерімінің мониторингі, демеуші ем жүргізу (диализді қоса) кіреді.

Нейтропения

Бірқатар жағдайларда Газива препаратымен емдеу фебрильді нейтропенияны қоса, ауыр және өмірге қауіп төндіретін формадағы нейтропенияның дамуымен байланысты болды. Нейтропениясы бар пациенттер зертханалық көрсеткіштерді симптомдары басылғанша жүйелі түрде бақылай отырып, мұқият қадағалаудан өтуі тиіс. Емдеу қажет болса, ол ұлттық клиникалық ұсынымдарға сәйкес жүргізілуі тиіс; гранулоциттік колониестимуляциялаушы факторларды қолдану мүмкіндігін қарастыру керек. Кез келген қатарлас инфекция білінген жағдайда, сәйкесінше ем тағайындау қажет. Ауыр және өмірге қауіпті дәрежедегі нейтропения дамыған жағдайда, емдеу уақытша тоқтатыла тұруы мүмкін. Ауыр және ұзаққа созылған (1 аптадан артық) нейтропениясы бар барлық емдеу курсы бойына, нейтропения айқындығы 1-ші немесе 2-ші дәрежеге дейін төмендегенше, пациенттердің микробқа қарсы препараттармен профилактика қабылдауы қатаң түрде ұсынылады. Сонымен қатар вирусқа қарсы және зеңге қарсы препараттармен ем жүргізу мүмкіндігін қарастыру керек. Сондай-ақ, кейіннен білінген нейтропения (емдеу аяқталғаннан кейін 28 күннен соң) және ұзаққа созылған нейтропения (емдеу аяқталғаннан/тоқтатылғаннан кейін 28 күннен артыққа созылған) жағдайлар туралы хабарланды. Бүйрек жеткіліксіздігі (креатинин клиренсі < 50 мл/мин) бар пациенттер көп жағдайда нейтропенияның даму қаупіне ұшырайды.

Тромбоцитопения

Газива препаратын қолдану жедел тромбоцитопенияны (инфузия жүргізілгеннен кейін 24 сағат ішінде туындаған) қоса, ауыр және өмірге қауіпті тромбоцитопения жағдайларымен байланысты болды. Бүйрек жеткіліксіздігі (креатинин клиренсі <50 мл/мин) бар пациенттер көп дәрежеде тромбоцитопенияның даму қаупіне ұшырайды. Сонымен қатар, Газива препаратымен емдеудің 1-ші курсы кезінде орын алған, өлімге соқтырған қан кетулер туралы хабарланды. Тромбоцитопения мен қан кетулер арасындағы нақты байланыстылық анықталған жоқ.

Пациенттерді тромбоцитопенияның дамуына қатысты, әсіресе емдеудің алғашқы циклы кезінде мұқият қадағалау қажет; симптомдар толық басылғанша зертханалық көрсеткіштерге жүйелі түрде бақылау жүргізу керек, ал ауыр немесе пациенттің өміріне қауіп төндіретін тромбоцитопения жағдайында емдеуді уақытша тоқтата тұру мүмкіндігін қарастыру керек. Емдеуші дәрігер қан препараттарын (яғни,тромбоциттерді) құюды жүрізу туралы шешім қабылдауы мүмкін. Сонымен қатар, тромбоцитопениямен байланысты реакцияларды ушықтыру мүмкіндігі зор қатарлас препараттардың (мысалы, тромбоциттер агрегациясының тежегіштері және антикоагулянттар), әсіресе, емдеудің алғашқы курсы бойына пайдаланылғанын ескеру керек.

Жүрек тарапынан бұрыннан бар бұзылулардың нашарлауы

Бұрыннан жүрек аурулары бар пациенттерде Газива препаратымен емдеу бірқатар жағдайларда аритмияның (жүрекшелердің фибрилляциясы және тахиаритмия), стенокардия дамуына, жедел коронарлық синдромға, миокард инфарктісіне және жүрек жеткіліксіздігіне алып келді. Бұл құбылыстар инфузиялық реакцияның бір бөлігі болуы және өлімге соқтыруы мүмкін. Сондықтан, сыртартқысында жүрек аурулары бар пациенттерді мұқият бақылау қажет. Бұдан өзге, мұндай пациенттерде гиперволемияның дамуына жол бермеу үшін, гидратация жүргізуде сақтық таныту керек.

Инфекциялар

Газива препаратымен емдеуді белсенді инфекциялық үдеріс бар кезде жүргізуге болмайды. Препаратты сыртартқысында қайталанатын немесе созылмалы инфекциялары бар пациенттерді емдеу үшін қолдануға сақтықпен қарау қажет. Газива препаратымен емдеу кезінде және емдеуден кейін күрделі бактериялық, зеңдік, сондай-ақ жаңа немесе реактивацияланған вирустық инфекциялар туындауы мүмкін. Өліммен аяқталған инфекциялар жағдайлары туралы хабарланған. CIRS балы >6 және креатинин клиренсі <70 мл/мин пациенттер көп дәрежеде инфекциялардың ауыр түрлерін қоса, инфекциялардың даму қаупіне ұшырайды.

B гепатитінің реактивациясы

Газиваны қоса, CD20 ақуызына қарсы антиденелерді қабылдап жүрген пациенттерде, B гепатиті вирусының реактивациясы орын алу мүмкін, ол бірқатар жағдайда шұғыл (фульминантты) гепатиттің, бауыр жеткіліксіздігінің дамуына және өліммен аяқталуға алып келеді. Газива препаратымен емдеуді бастар алдында барлық пациенттер В гепатиті вирусының бар-жоқтығына скринингтен өтуі тиіс. Мұндай скринингке кемінде В гепатитінің беткейлік антигенінің (HBsAg) статусын бағалау және B гепатиті вирусының ядролық антигеніне (HBcAb) антиденелердің статусын бағалау кірістірілуі тиіс. Бұдан өзге, тексеруге басқа биомаркерлерді пайдалануды кірістіруге болады. Препаратты В гепатитінің белсенді түрі бар пациенттерге тағайындауға болмайды. В гепатитінің серологиялық оң маркерлері бар пациенттерге препаратты тағайындар алдында гепатолог дәрігермен кеңесу керек. Мұндай пациенттерге қатысты сәйкесінше мониторинг жүргізу және жергілікті стандарттарына сәйкес, гепатит вирусының реактивациясының профилактикасына қатысты шараларды қолдану қажет.

Үдемелі көпошақты лейкоэнцефалопатия (ҮКЛ)

Газива препаратымен ем қабылдаған пациенттерде, үдемелі көпошақты лейкоэнцефалопатия (ҮКЛ) дамыған жағдайлар орын алған. ҮКЛ диагнозы барлық пациенттерде болуы мүмкін бұрыннан бар неврологиялық көріністердің қайталануы және өзгеруі ретінде қарастырылуы тиіс. ҮКЛ симптомдары спецификалық емес сипатқа ие және мидың зақымдалған бөлігінің орналасқан орнына байланысты өзгешеленеді. Ми қыртысы-жұлын жолының зақымдануымен жүретін қимыл-қозғалыс симптомдары (бұлшықет әлдсіздігі, салдану және сезім мүшелерінің бұзылулары), сезім мүшелерінің дұрыс қызмет атқармауы, мишық бұзылулары, көру аясының ақаулары жиі байқалады. Жоғарғы ми қыртысы функциялардың бұзылулары (афазия, кеңістіктегі бағдарсыздық) орын алуы мүмкін. ҮКЛ бар-жоқтығына жүргізілетін тексерулерге, басқалардан өзге, неврологтың консультациясы, миға жасалатын МРТ, люмбальді пункция (жұлын сұйықтығында Джон Каннингем вирусының ДНҚ бар-жоқтығына талдау жасау) кіреді. ҮКЛ бар-жоқтығына тексеру жүргізу кезінде Газива препаратымен емдеу тоқтатылуы және ҮКЛ расталған жағдайда толығымен тоқталыуы тиіс. Сонымен қатар қатарлас химиотерапияны немесе иммунодепрессанттармен емдеуді тоқтату немесе дозаларын азайту мүмкіндігін қарастыру керек. ҮКЛ бар-жоқтығына тексеру жүргізу және ары қарай ҮКЛ емдеу үшін пациент неврологқа жіберілуі тиіс.

Иммунизациялау

Газива препаратымен емдеуден кейін тірі немесе әлсіретілген вирустық вакциналармен иммунизациялаудың қауіпсіздігі зерттелген жоқ, сондықтан емдеу барысында және В-жасушалар пулы толығымен қалпына келгенше тірі вирустық вакциналармен вакцинациялау ұсынылмайды.

Обинутузумабтың ұрыққа әсер етуі және жаңа туған сәбилерді тірі вирустық вакциналармен вакцинациялау

Жүктілік кезінде обинутузумабтың әсер етуі нәтижесінде жаңа туған сәбилерде В-жасушалар пулы санының төмендеу мүмкіндігін ескере отырып, жаңа туған сәбилерде В-жасушалар деңгейін бақылау қажет, ал вакцинациялау В-жасушалар пулының қалыпты деңгейі қалпына келгенше кейінге қалдырылуы тиіс.

Жүктілік

Явалық макакалардың ұрпақ өрбіту функциясын зерттеуден эмбриофетальді уыттылық белгілері немесе тератогендік әсерлері анықталған жоқ, бірақ балаларында В-лимфоциттердің толығымен жоғалғанын көрсетті. 6 айдан соң В-жасушалардың деңгейлері қалыпты мәндеріне қайта келді, және иммунологиялық функция толығымен қалпына келді. Обинутузумабтың балалардағы сарысулық концентрациялары, аналарында босанғаннан кейін 38 күннен соң байқалатын концентрацияларымен салыстырмалы болды, бұл обинитузумабтың плацент арқылы өтетіндігін көрсетеді.

Обинутузумабты жүкті әйелдердің пайдалануына қатысты мәліметтер жоқ. Газива препаратын, емдеудің мүмкін болатын пайдасы потенциалды қаупінен асып түсетін жағдайлардан басқа кезде, жүкті әйелдерге қолдану ұсынылмайды.

Бала емізу

Жануарларға жүргізілген зерттеулер, обинутузумабтың емшек сүтіне өтетіндігін көрсетті.

Адам иммуноглобулині G (IgG) емшек сүтіне өтетіндіктен, және сіңірілуі мен бала денсаулығына зиянының мүмкін дәрежесі болғандықтан, әйелдерге Газива препаратымен емделіп жүрген кезде және ол аяқталғаннан кейін 18 ай бойы бала емізуді тоқтату ұсынылады.

Дәрілік заттың көлік құралдарынын немесе қауіптілігі зор механизмдерді басқару қабілетіне әсер ету ерекшеліктері

Препарат автокөлік басқару және механизмдермен жұмыс жасау қабілетіне әсер етпейді немесе өте елеусіз әсер етеді. Препараттың алғашқы инфузиясын жүргізген кезде инфузиялық реакциялар өте жиі туындайды және осындай реакциялардан болған симптомдары бар пациенттерге, автокөлік жүргізуден немесе механизмдермен жұмиыс жасаудан бас тарту ұсынылады.

Артық дозалануы

Симптомдары: Газива препаратының бір инфузияға 50 мг-ден 2000 мг дейінгі дозалары қолданылған клиникалық зерттеулерінде, артық дозаланған жағдайлар тіркелген жоқ. Жағымсыз реакцияларының туындау жиілігі мен клиникалық зерттеулерде байқалған айқындығы, дозаға тәуелді болып табылмайды.

Емі: артық дозаланған жағдайда, дереу инфузияны тоқтату немесе препаратты енгізу жылдамдығын азайту және пациентті мұқият қадағалауды жүзеге асыру қажет.

В-жасушалар деңгейі төмендеген жағдайда инфекциялардың даму қаупінің жоғарылауына қатысты, жалпы қан талдауының көрсеткіштеріне жүйелі түрде мониторинг жүргізу және бақылау мүмкіндігін қарастыру керек.

Шығарылу түрі мен қаптамасы

40 мл-ден сыйымдылығы 50 мл, фторлы полимерден жасалған жабыны бар резеңке тығындармен және «flip-off» пластик қақпақтары бар алюминий қалпақшалармен тығындалған I типті түссіз шыныдан жасалған құтыларға құйылады.

1 құтыдан медициналық қолдану жөніндегі мемлекеттік және орыс тілдеріндегі нұсқаулықпен бірге картоннан жасалған қорапшаға салынған.

Сақтау шарттары

Жарықтан қорғауға арналған түпнұсқалық қаптамасында, 2 °С-ден 8 °С-ге дейінгі температурада сақтау керек!

Мұздатып қатыруға болмайды. Сілкуге болмайды.

Балалардың қолы жетпейтін жерде сақтау керек!

Сақтау мерзімі

3 жыл

Қаптамасында көрсетілген жарамдылық мерзімі өткеннен кейін қолдануға болмайды

Дәріханадан босатылу шарттары

Рецепт арқылы

Өндіруші

Рош Диагностикс ГмбХ, Германия

Sandhofer Strasse 116, D-68305 Mannheim, Germany

Тіркеу куәлігінің иесі

Ф. Хоффманн-Ля Рош Лтд, Швейцария

Қаптаушы

Ф. Хоффманн-Ля Рош Лтд, Швейцария

Қазақстан Республикасы аумағында тұтынушылардан тауар сапасына қатысты шағымдарды қабылдайтын ұйымның мекенжайы:

«Рош Қазақстан» ЖШС

050000, Алматы қ., Қонаев к-сі, 77

«Park View Office Tower» бизнес орталығы, 15 қабат

Тел.: +7 (727) 321 24 24

Факс: + 7 (727) 321 24 25

e-mail: kz.safety@roche.com, kz.quality@roche.com

 

Gazyvaro -EMEA/H/C/002799 -II/0003

18

, SmPC (last updated 17.08.2015)