Газива

• русский
• қазақша

• Скачать инструкцию медикамента

Торговое название

Газива

Международное непатентованное название

Обинутузумаб

Лекарственная форма

Концентрат для приготовления инфузионного раствора 1000 мг/40 мл

Состав

Один флакон содержит

активное вещество: обинутузумаб 1000 мг,

вспомогательные вещества: L-гистидин, L-гистидина гидрохлорида моногидрат, трегалозы дигидрат, полоксамер 188, вода для инъекций

Описание

Прозрачная или опалесцирующая жидкость от бесцветного до слегка коричневатого цвета

Фармакотерапевтическая группа

Противоопухолевые препараты. Моноклональные антитела. Обинутузумаб

Код АТХ L01XC15

Фармакологические   свойства

Фармакокинетика

Фармакокинетические характеристика обинутузумаба при его использовании пациентами с хроническим лимфолейкозом (ХЛЛ) приведены на основании фармакокинетической модели, с помощью которой был проведен анализ фармакокинетических показателей 678 пациентов с неходжкинской лимфомой (НХЛ) и ХЛЛ, принимавших участие в исследованиях фаз I, II и III, где использовался обинутузумаб.

Абсорбция

При использовании популяционной фармакокинетической модели после инфузии, проведенной в 1-й день шестого цикла терапии, среднее значение Cmax составляло 473.2 мкг/мл, а значение AUC(τ) было равно 9516 мкг-сут/мл.

Распределение

После внутривенного введения объем распределения центральной камеры (2.76 л) приблизительно равен объему сыворотки, что указывает на ограниченность распределения, главным образом, плазмой и интерстициальной жидкостью.

Биотрансформация

Метаболизм обинутузумаба непосредственно не изучался. Клиренс антител происходит в основном через катаболизм.

Выведение

Клиренс обинутузумаба во время шестого цикла у пациентов с ХЛЛ составляет приблизительно 0.083 л/сут, а средний период полувыведения равен 30.3 суткам. Выведение препарата основано на модели динамически изменяющегося клиренса, протекающего параллельно двумя путями: линейный клиренс и нелинейный клиренс, который изменяется как функция от времени. На начальном этапе терапии преобладает нелинейный, меняющийся со временем клиренс. По мере продолжения лечения влияние данного пути клиренса снижается, и преобладать начинает линейный клиренс. Это свидетельствует о мишень-опосредованном распределении препарата, при котором первоначально большое число клеток белка CD20 приводит к быстрому снижению уровня обинутузумаба. Однако, после того как большая часть клеток CD20 связывается с обинутузумабом, влияние мишень-опосредованного распределения на фармакокинетику препарата снижается.

Взаимосвязь между фармакокинетическими и фармакодинамическими показателями

Популяционный фармакокинетический анализ показал, что пол является ковариатой, объясняющей определенную вариабельность фармакокинетических параметров у пациентов; у мужчин наблюдается более высокий клиренс в равновесном состоянии (на 22%) и более значительный объем распределения (на 18%). В то же время, результаты популяционного анализа говорят о том, что различия в уровне воздействия незначительны (средние значения AUC и Cmax во время 6-го цикла терапии составляют у женщин 11282 мкг-сут/мл и 578.0 мкг/мл, у мужчин – 8451 мкг-сут/мл и 432.5 мкг/мл, соответственно) и не требуют коррекции дозы в зависимости от пола пациента.

Фармакокинетика у пожилых пациентов

Популяционный фармакокинетический анализ показал, что возраст не влияет на фармакокинетику обинутузумаба. Между пациентами в возрасте до 65 лет (n=265), 65-75 лет (n=197) и старше 75 лет (n=128) не наблюдалось значительных различий в фармакокинетических показателях.

Фармакокинетика у детей

Исследования по оценке фармакокинетических параметров обинутузумаба у детей не проводились.

Почечная недостаточность

Популяционный фармакокинетический анализ показал, что клиренс креатинина не влияет на фармакокинетику обинутузумаба. Фармакокинетика препарата у пациентов с легкой степенью почечной недостаточности (клиренс креатинина 50-89 мл/мин, n=306) и средней степенью (клиренс креатинина 30-49 мл/мин, n=72) была аналогичной фармакокинетике обинутузумаба у пациентов с нормальной функцией почек (клиренс креатинина ≥ 90 мл/мин, n=207). Данные по фармакокинетике препарата у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина 15-29 мл/мин) ограничены (n=5), поэтому определенных рекомендаций для данной категории пациентов не существует.

Печеночная недостаточность

Формальные исследования фармакокинетики обинутузумаба у пациентов с печеночной недостаточностью не проводились.

Фармакодинамика

Газива – рекомбинантное моноклональное гуманизированое глико-инженерное антитело типа II, действующее против белка CD20, относящееся к изотипу IgG1. Обинутузумаб специфически связывается с внеклеточной петлей трансмембранного антигена CD20 на поверхности доброкачественных и злокачественных В-клеток-предшественников и зрелых В-лимфоцитов, не связываясь на поверхности гемопоэтических стволовых клеток, про-В-клеток, нормальных клеток плазмы и клеток других здоровых тканей. Сегмент Fc обинутузумаба, полученных с помощью гликоинженерии, обладает более высоким сродством к рецепторам FcγRIII иммунных эффекторов, таких как естественные клетки-киллеры, макрофаги и моноциты, по сравнению с антителами, в создании которых не использовались методы гликоинженерии.

В доклинических исследованиях обинутузумаб индуцирует непосредственную гибель клеток и опосредует антителозависимую клеточную цитотоксичность (АЗКЦ) и антителозависимый клеточный фагоцитоз (АЗКФ) через рекрутинг FcγRIII-положительных клеток-иммунных эффекторов. Обинутузумаб также опосредует комплементзависимую цитотоксичность (КЗЦ) низкой степени. По сравнению с антителами I типа, обинутузумаб (антитело типа II) характеризуется более интенсивной индукцией непосредственной гибели клеток с параллельным уменьшением КЗЦ при использовании эквивалентных доз. Являясь глико-инженерным антителом, обинутузумаб также характеризуется более высокой антителозависимой клеточной цитотоксичностью по сравнению с не глико-инженерными антителами, при использовании эквивалентных доз. В исследованиях с использованием моделей животных обинутузумаб опосредует интенсивное снижение числа В-клеток и противоопухолевую эффективность.

В базовом клиническом исследовании BO21004/CLL11 у 91% (40 из 44) поддающихся оценке пациентов, получавших препарат Газива, наблюдалось снижение уровней В-клеток (определяемое, как число CD19+B-клеток < 0.07 х 109/л) в конце курса терапии, сохранявшееся в течение 6 месяцев последующего наблюдения. Восстановление числа В-клеток имело место в течение 12-18 месяцев у 35% (14 из 40) пациентов, у которых не наблюдалось прогрессирования болезни, и у 13% (5 из 40) пациентов с прогрессированием заболевания.

Показания к применению

В комбинации с хлорамбуцилом для лечения взрослых пациентов с хроническим лимфолейкозом, ранее не получавших терапию и имеющих сопутствующие патологии, не позволяющие применять режимы терапии, основанные на флударабине.

Способ применения и дозы

Лечение должно проводиться под наблюдением квалифицированного врача, имеющего опыт применения противоопухолевых препаратов, а также при наличии необходимых условий для проведения реанимационных мероприятий в полном объеме.

Профилактика синдрома лизиса опухоли (СЛО)

При лечении пациентов с высоким количеством лимфоцитов в кровотоке (> 25 x 109/л) рекомендуется проведение профилактики с помощью адекватной гидратации и введения урикостатиков (например, аллопуринола) за 12-24 часа до начала терапии с целью снижения риска развития синдрома лизиса опухоли.

Профилактика инфузионных реакций и премедикация

Одним из симптомов инфузионных реакций, возникающих во время проведения внутривенной инфузии препарата, может являться снижение артериального давления. Поэтому следует рассмотреть возможность прекращения использования гипотензивных средств за 12 часов до начала инфузии и в течение ее проведения, а также в течение 1 часа после введения препарата.

Таблица 1. Премедикация для снижения риска развития инфузионных реакций

1 100 мг преднизона/преднизолона или 20 мг дексаметазона или 80 мг метилпреднизолона. Нельзя использовать гидрокортизон, т.к. он не помогает снизить частоту инфузионных реакций

2 например, 1000 мг ацетоминофена/парацетамола

3 например, 50 мг дифенгидрамина

Режимы дозирования

Рекомендуемые дозы указаны в Таблице 2.

Цикл 1

Рекомендуемая доза препарата составляет 1000 мг в 1-й, 2-й, 8-й и 15-й день первого цикла терапии продолжительностью 28 дней. Для инфузий, проводимых в 1-й и 2-й день необходимо подготовить два инфузионных мешка (100 мг в 1-й день и 900 мг – во 2-й день). Если введение первой инфузии не сопровождается прерываниями или изменениями скорости вливания, второй инфузионный мешок можно использовать в тот же день (не требуется отсрочка дозирования или повторная премедикация) при условии наличия надлежащих условий и медицинского наблюдения на протяжении всего периода проведения инфузии. В случае наличия изменений скорости введения инфузии или ее прерываний при вливании первых 100 мг, инфузия с помощью второго инфузионного мешка проводится на следующий день.

Циклы 2-6

Рекомендуемая доза препарата составляет 1000 мг в 1-й день каждого цикла.

Таблица 2. Дозы препарата, вводимые во время 6 циклов терапии (каждый продолжительностью 28 дней)

Продолжительность лечения

Шесть курсов терапии, каждый продолжительностью 28 суток.

Введение дозы позднее требуемого времени или пропуск дозы

В случае пропуска очередной дозы препарата ее следует ввести как можно скорее; следующей запланированной дозы ждать не следует. Между введением доз препарата необходимо соблюдать рекомендуемый интервал.

Модификация доз во время лечения

Дозы препарата снижать не рекомендуется.

Особые категории пациентов

Пожилые люди:

Коррекция дозы для лиц пожилого возраста не требуется.

Почечная недостаточность

Коррекция дозы для пациентов с почечной недостаточностью легкой или умеренной степени тяжести (клиренс креатинина 30-89 мл/мин) не требуется. Безопасность и эффективность препарата у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина < 30 мл/мин) не установлены.

Печеночная недостаточность

Безопасность и эффективность препарата у пациентов с нарушениями функций печени не установлены, поэтому специальных рекомендаций для таких пациентов нет.

Применение у детей

Безопасность и эффективность препарата у детей и подростков в возрасте до 18 лет не установлены. Информация на этот счет отсутствует.

Способ применения

Препарат предназначен для внутривенного введения. Газива, после разбавления, вводится в виде внутривенной инфузии через специальную инфузионную линию. Препарат нельзя вводить струйно или путем болюсного введения.

Инструкции по скорости введения инфузии даны в Таблице 3.

Таблица 3. Стандартная скорость введения инфузии при условии отсутствия инфузионных реакций/реакций гиперчувствительности

Для устранения инфузионных реакций может потребоваться временное прерывание инфузии, снижение ее скорости или полное прекращение терапии в зависимости от указанных ниже условий:

• Степень 4 (угроза для жизни): инфузию останавливают и полностью прекращают проведение терапии препаратом.

• Степень 3 (тяжелые реакции): инфузию временно приостанавливают и проводят симптоматическое лечение. После устранения симптомов проведение инфузии можно возобновить со скоростью, которая составляет не более 50% от скорости введения, при которой развилась инфузионная реакция, и, в случае отсутствия у пациента симптомов инфузионных реакций, скорость введения можно постепенно повышать согласно рекомендациям, указанным в Таблице 3. Скорость инфузии в 1-й день 1-го цикла можно увеличить до 25 мг/ч через 1 часа, не повышая ее в дальнейшем. При появлении у пациента второй инфузионной реакции 3-й степени инфузию останавливают и полностью прекращают проведение терапии препаратом.

• Степени 1-2 (от слабых до умеренных реакций): скорость инфузии снижают и проводят симптоматическую терапию. После устранения симптомов проведение инфузии можно возобновить и, в случае отсутствия у пациента симптомов инфузионных реакций, скорость введения можно постепенно повышать согласно рекомендациям, указанным в Таблице 3. Скорость введения инфузии в 1-й день 1-го цикла можно увеличить до 25 мг/ч через 1 часа, не повышая ее в дальнейшем.

Побочные действия

Краткая характеристика профиля безопасности

Нежелательные реакции (НР) на препарат, описанные в данном разделе, были выявлены на этапе проведения терапии и последующего наблюдения в базовом клиническом исследовании BO21004/CLL11, в котором сравнивалось комбинированное применение препарата Газива и хлорамбуцила и монотерапия хлорамбуцилом (Стадия 1), или комбинация ритуксимаба и хлорамбуцила (Стадия 2). В группе комбинированной терапии обинутузумабом и хлорамбуцилом 81% пациентов получили все 6 циклов терапии по сравнению с 89% пациентов в группе «ритуксимаб+хлорамбуцил) и 67% в группе монотерапии хлорамбуцилом.

Самыми распространенными нежелательными реакциями у пациентов, получавших Газиву, являлись инфузионные реакции, наблюдавшиеся у большинства пациентов во время первого цикла лечения. Частота возникновения инфузионных симптомов резко падала с 65% после первой дозы в 1000 мг до менее 3% после последующих инфузий.

Нейтропения и тромбоцитопения наблюдались у 41% и 15% пациентов, соответственно, частота развития инфекций 3-5 степени в группе «Газива+хлорамбуцил» составила 16%.

К другим серьезным нежелательным реакциям, выявленным на этапе клинической разработки препарата, относились синдром лизиса опухоли, кардиологические явления и, очень редко, ПМЛ.

В Таблице 4 приведена сводная информация о нежелательных реакциях, возникавших чаще (разница в ≥2%) у пациентов, получавших Газиву в комбинации с хлорамбуцилом, по сравнению с пациентами из групп монотерапии хлорамбуцилом и комбинированной терапии «ритуксимаб+хлорамбуцил».

Частота возникновения реакций определяется следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 - < 1/10), иногда (≥1/1000 - < 1/100), редко (≥1/10000 - < 1/1000) и очень редко (< 1/10000). Для каждой категории частоты нежелательные реакции перечислены в порядке убывания степени их тяжести.

Табличный список нежелательных реакций

Таблица 4. Нежелательные реакции, возникавшие чаще (разница в ≥2%) у пациентов, получавших Газиву в комбинации с хлорамбуцилом, по сравнению с пациентами из групп монотерапии хлорамбуцилом и комбинированной терапии «ритуксимаб+хлорамбуцил» (Исследование BO21004/CLL11)*

* Все степени или степени 3-5

† Между исследуемыми группами не наблюдалось разницы ≥2% в частоте развития нежелательных реакций степени 5

‡ Разница ≥2% в частоте возникновения явления между исследуемыми группами наблюдалась на Стадии 1, но обновленные данные для Стадии 1 и Стадии 2 не показали такой разницы.

Инфузионные реакции

Частота инфузионных реакций в группе «Газива+хлорамбуцил» была выше, чем в группе «ритуксимаб+хлорамбуцил». У 65% пациентов наблюдались инфузионные реакции после введения первой дозы препарата (у 20% пациентов были реакции 3-5 степени, летальных исходов не отмечено). В целом, только у 7% пациентов наблюдались инфузионные реакции, ставшие причиной прекращения терапии препаратом Газива. Частота развития инфузионных реакций при последующих инфузиях составила 3% для второй дозы в 1000 мг и 1% для последующих доз. После первого цикла терапии инфузионных реакций степеней 3-5 не наблюдалось.

Наиболее распространенными симптомами инфузионных реакций являлись тошнота, озноб, пониженное артериальное давление, повышение температуры тела, рвота, одышка, покраснение, повышение артериального давления, головная боль, тахикардия и диарея. Также сообщалось о симптомах со стороны сердца и органов дыхания, включая бронхоспазм, раздражение дыхательных путей, свистящее дыхание, отек гортани и фибрилляцию предсердий.

Нейтропения и инфекции

Частота возникновения нейтропении в группе «Газива+хлорамбуцил» была выше, чем в группе «ритуксимаб+хлорамбуцил»; нейтропения разрешалась спонтанным образом или благодаря использованию гранулоцитарных колониестимулирующих факторов. Частота развития инфекций составила 38% в группе «Газива+хлорамбуцил» и 37% в группе «ритуксимаб+хлорамбуцил» (явления степеней 3-5 имели место у 12% и 14% пациентов, соответственно; летальные исходы зафиксированы менее чем в 1% случаев в каждой группе). Также сообщалось о случаях продолжительной нейтропении (2% в группе «Газива+хлорамбуцил» и 4% в группе «ритуксимаб+хлорамбуцил») и отсроченной нейтропении (16% в группе «Газива+хлорамбуцил» и 12% в группе «ритуксимаб+хлорамбуцил»).

Тромбоцитопения

Частота возникновения тромоцитопении в группе «Газива+хлорамбуцил» была выше, чем в группе «ритуксимаб+хлорамбуцил», особенно во время первого цикла терапии. У 4% пациентов, получавших Газива в комбинации с хлорамбуцилом, наблюдалась острая тромбоцитопения (возникавшая в течение 24 часов после инфузии). Общая частота геморрагических явлений в обеих группах была сравнимой, также как и число летальных исходов; однако все случаи в группе препарата Газива имели место в течение первого цикла терапии. Однозначная связь между тромбоцитопенией и кровотечениями не была установлена.

Особые категории пациентов

Пожилые люди

В базовом исследовании 46% (156 из 336) пациентов с ХЛЛ, получавших препарат Газива в комбинации с хлорамбуцилом, были в возрасте 75 лет и старше (средний возраст 74 года). У этих пациентов чаще имели место серьезные нежелательные явления, приводившие к летальному исходу, по сравнению с пациентами в возрасте до 75 лет.

Почечная недостаточность

В базовом исследовании у 27% (90 из 336) пациентов с ХЛЛ, получавших препарат Газива в комбинации с хлорамбуцилом, имелась почечная недостаточность средней степени тяжести (клиренс креатинина <50 мл/мин). У этих пациентов чаще имели место серьезные нежелательные явления, приводившие к летальному исходу, по сравнению с пациентами с клиренсом креатинина ≥50 мл/мин.

Дополнительная информация о безопасности, полученная в клинических исследованиях

Прогрессирующая многоочаговая лейкоэнцефалопатия (ПМЛ)

Сообщалось о случаях ПМЛ у пациентов, получавших препарат Газива.

Реактивация гепатита В

Сообщалось о случаях реактивации гепатита В у пациентов, получавших препарат Газива.

Ухудшение предшествующих нарушений со стороны сердца

Сообщалось о случаях аритмии (фибрилляция предсердий, тахиаритмия), стенокардии, острого коронарного синдрома, инфаркта миокарда и сердечной недостаточности у пациентов, получавших препарат Газива. Эти явления могут возникать на фоне инфузионных реакций и приводить к летальному исходу.

Отклонения лабораторных показателей

Сообщалось о случаях транзиторных повышений уровней печеночных ферментов (аспартатаминотрансферазы (АСТ), аланинаминотрансферазы (АЛТ), щелочной фосфатазы), наблюдаемых сразу после первой инфузии препарата Газива.

Противопоказания

• повышенная чувствительность к активному веществу или любому вспомогательному веществу

Лекарственные взаимодействия

Исследования взаимодействия препарата Газива с другими лекарственными средствами не проводились.

Обинутузумаб не является субстратом, ингибитором или индуктором цитохрома P450 (CYP450), ферментов и клеток-транспортеров уридинфосфат-глюкуронилтрансферазы (УГТ), таких как P-гликопротеин. Поэтому фармакокинетическое взаимодействие с препаратами, метаболизируемыми данными ферментными системами, маловероятно.

Во время терапии, а также до полного восстановления уровня В-клеток, не рекомендуется проводить вакцинацию живыми вирусными вакцинами, принимая во внимание иммуноподавляющее действие обинутузумаба.

Комбинированное использование обинутузумаба и хлорамбуцила может усиливать выраженность нейтропении.

Особые указания

В целях повышения качества отслеживаемости применения биологических лекарственных средств, торговое название назначаемого препарата должно быть надлежащим образом записано в истории болезни пациента.

Инфузионные реакции

Наиболее часто наблюдаемые нежелательными реакциями (НР) на препарат Газива являлись инфузионные реакции, которые в большинстве случаев возникали при введении первых 1000 мг препарата. У пациентов, получавших комбинированную профилактику инфузионных реакций (глюкокортикостероиды, пероральные анальгетики/антигистаминные средства, прерывание приема гипотензивных препаратов утром перед первой инфузией, введение первой дозы в течение 2 дней), наблюдалось снижение частоты развития инфузионных реакций всех степеней тяжести. Частота развития инфузионных реакций 3-4 степени (данные основаны на анализе относительно небольшого числа пациентов) была одинаковой до и после проведения профилактических мер. Частота и степень тяжести симптомов инфузионных реакций существенно снижались после введения первых 1000 мг препарата и при последующем ввеении препарата инфузионных реакций у большинства пациентов не наблюдалось.

У большинства пациентов инфузионные реакции были слабыми или умеренно выраженными и проходили при снижении скорости введения или временном приостановлении первой инфузии, хотя также имели место случаи тяжелых и опасных для жизни реакций, которые требовали проведения симптоматического лечения. С клинической точки зрения инфузионные реакции могут быть трудно отличимы от аллергических реакций, вызываемых иммуноглобулином Е (IgE) (например, анафилаксии). Пациенты с высокой опухолевой нагрузкой (число лимфоцитов в периферическом кровотоке > 25х109/л) имеют повышенный риск развития тяжелых инфузионных реакций. Более высокому риску развития инфузионных реакций, включая тяжелые реакции, подвержены пациенты с почечной недостаточностью (клиренс креатинина < 50 мл/мин) и пациенты, одновременно имеющие балл суммарной оценки тяжести заболевания (CIRS) > 6 и клиренс креатинина < 70 мл/мин.

В связи с применением препарата Газива также сообщалось о случаях развития синдрома высвобождения цитокинов.

Если у пациента наблюдается инфузионная реакция, лечение проводится исходя из степени ее тяжести. В случае реакций 4-й степени инфузию останавливают и терапию препаратом полностью прекращают. При развитии инфузионных реакций 3-й степени тяжести инфузию можно временно приостановить и провести медикаментозное лечение симптомов. В случае реакций 1-й и 2-й степени скорость инфузии снижают и проводят симптоматическую терапию. После регрессии симптомов инфузию возобновляют (за исключением инфузионных реакций 4-й степени) со скоростью, составляющей не более 50% от первоначальной, и, в случае отсутствия у пациентов аналогичных нежелательных явлений той же степени тяжести, можно постепенно повышать скорость инфузии в соответствии с рекомендациями, указанными выше. Если пациент плохо перенес предыдущую скорость введения препарата, следует придерживаться инструкции по проведению инфузий для 1-го и 2-го дня 1-го цикла терапии (см. Таблицу 3).

Терапию препаратом Газива необходимо прекратить в случае развития:

• острых, угрожающих жизни симптомов со стороны дыхательных путей

• инфузионных реакций 4-й степени (т.е. опасных для жизни)

• повторного развития инфузионной реакции 3-й степени (после возобновления первой инфузии или во время последующих инфузий).

Пациенты с уже существующими нарушениями со стороны сердца или легких должны подвергаться тщательному наблюдению в течение всей инфузии и после нее. Внутривенные инфузии препарата Газива могут приводить к понижению артериального давления. Поэтому следует рассмотреть возможность прекращения использования гипотензивных средств за 12 часов до начала инфузии и во время ее проведения, а также в течение 1 часа после введения препарата. В отношении пациентов с высоким риском развития гипертонического криза следует провести оценку соотношения рисков и пользы от временного прекращения приема гипотензивных средств.

Реакции гиперчувствительности, включая анафилаксию

У пациентов, получавших препарат Газива, наблюдались случаи развития анафилаксии. Реакции гиперчувствительности могут быть схожи с инфузионными реакциями. Если при проведении инфузии возникает подозрение на развитие реакции гиперчувствительности (симптомы обычно возникают после предыдущей инфузии и очень редко во время первой инфузии), инфузию следует остановить и полностью прекратить терапию препаратом. Препарат Газива нельзя назначать пациентам с известной гиперчувствительностью к IgE.

Синдром лизиса опухоли (СЛО)

Сообщалось о случаях синдрома лизиса опухоли (СЛО) у пациентов, получавших препарат Газива. Пациентам, входящие в группу повышенного риска развития СЛО (например, пациенты с высокой опухолевой нагрузкой или высоким количеством лимфоцитов в кровотоке [> 25х109/л]), необходимо назначить профилактическое медикаментозное лечение урикостатическими средствами (например, аллопуринолом), а также провести гидратацию за 12-24 часа до проведения инфузии. Лечение СЛО включает в себя коррекцию электролитных нарушений, мониторинг функции почек и водного баланса, проведение поддерживающей терапии (включая диализ).

Нейтропения

В ряде случаев терапия препаратом Газива была связана с развитием нейтропении тяжелой и опасной для жизни формы, включая фебрильную нейтропению. Пациенты с нейтропенией должны проходить тщательное наблюдение с регулярным контролем лабораторных показателей вплоть до разрешения симптомов. При необходимости в лечении, оно должно проводиться согласно национальным клиническим рекомендациям; следует рассмотреть возможность применения гранулоцитарных колониестимулирующих факторов. При любом проявлении сопутствующей инфекции необходимо назначить соответствующее лечение. В случае развития нейтропении тяжелой и опасной для жизни степени возможна временная приостановка терапии. Настоятельно рекомендуется, чтобы пациенты с тяжелой и продолжительной (более 1 недели) нейтропенией получали профилактику противомикробными препаратами на протяжении всего курса лечения вплоть до снижения выраженности нейтропении до 1-й или 2-й степени. Также следует рассмотреть возможность проведения терапии противовирусными и противогрибковыми препаратами. Также сообщалось о случаях отсроченной нейтропении (через 28 дней после завершения терапии) и продолжительной нейтропении (длившейся более 28 дней после завершения/прекращения терапии). Пациенты с почечной недостаточностью (клиренс креатинина <50 мл/мин) в большей степени подвержены риску развития нейтропении.

Тромбоцитопения

Применение препарата Газива было связано со случаями тяжелой и опасной для жизни тромбоцитопении, включая острую тромбоцитопению (возникающую в течение 24 часов после проведения инфузии). Пациенты с почечной недостаточностью (клиренс креатинина <50 мл/мин) в большей степени подвержены риску развития тромбоцитопении. Также сообщалось о кровотечениях с летальным исходом, имевших место во время 1-го курса терапии препаратом Газива. Однозначная связь между тромбоцитопенией и кровотечениями не была установлена.

Необходимо тщательное наблюдение за пациентами на предмет развития тромбоцитопении, особенно в течение первого цикла терапии; вплоть до полного разрешения симптомов следует проводить регулярный контроль лабораторных показателей, а в случае тяжелой или угрожающей жизни пациента тромбоцитопении следует рассмотреть возможность временной приостановки лечения. Лечащий врач может принять решение о проведении переливания препаратов крови (т.е. тромбоцитов). Также следует принимать во внимание использование сопутствующих препаратов, которые потенциально могут усугубить реакции, связанные с тромбоцитопенией (например, ингибиторы агрегации тромбоцитов и антикоагулянты), особенно в течение первого курса терапии.

Ухудшение предшествующих нарушений со стороны сердца

У пациентов с уже существующими сердечными заболеваниями терапия препаратом Газива в ряде случаев приводила к развитию аритмии (фибрилляция предсердий и тахиаритмия), стенокардии, острому коронарному синдрому, инфаркту миокарда и сердечной недостаточности. Эти явления могут быть частью инфузионной реакции и приводить к летальному исходу. Поэтому необходим тщательный контроль за пациентами, имеющими в анамнезе заболевания сердца. Кроме этого, следует подходить с осторожностью к проведению гидратации у таких пациентов для того, чтобы не допустить развитие гиперволемии.

Инфекции

Терапию препаратом Газива нельзя проводить при наличии активного инфекционного процесса. Необходимо с осторожностью подходить к применению препарата для лечения пациентов с рецидивирующими или хроническими инфекциями в анамнезе. Во время и после терапии препаратом Газива могут возникать серьезные бактериальные, грибковые, а также новые или реактивированные вирусные инфекции. Сообщалось о случаях инфекций с летальным исходом. Пациенты с баллом CIRS >6 и клиренсом креатинина <70 мл/мин в большей степени подвержены риску развития инфекций, включая тяжелые формы инфекций.

Реактивация гепатита B

У пациентов, получающих антитела против белка CD20, включая Газива, может происходить реактивация вируса гепатита B, которая в ряде случаев приводит к развитию молниеносного (фульминантного) гепатита, печеночной недостаточности и летальному исходу. Перед началом терапии препаратом Газива все пациенты должны проходить скрининг на наличие вируса гепатита В. Как минимум, такой скрининг должен включать оценку статуса поверхностного антигена гепатита В (HBsAg) и статуса антител к ядерному антигену вируса гепатита B (HBcAb). Кроме этого, обследование может включать в себя использование других биомаркеров. Препарат нельзя назначать пациентам с активной формой гепатита В. Пациентам с положительными серологическими маркерами гепатита В следует проконсультироваться с врачом-гепатологом перед назначением препарата. В отношении таких пациентов необходимо проводить соответствующий мониторинг и принимать меры по профилактике реактивации вируса гепатита в соответствии с локальными стандартами.

Прогрессирующая многоочаговая лейкоэнцефалопатия (ПМЛ)

У пациентов, получавших лечение препаратом Газива, имели место случаи развития прогрессирующей многоочаговой лейкоэнцефалопатии (ПМЛ). Диагноз ПМЛ должен рассматриваться в качестве возможного у всех пациентов с рецидивом или изменениями существующих неврологических проявлений. Симптомы ПМЛ имеют неспецифический характер и могут различаться в зависимости от локализации пораженного участка головного мозга. Часто наблюдаются двигательные симптомы с поражением корково-спинномозгового пути (мышечная слабость, паралич и нарушения органов чувств), некорректная работа органов чувств, мозжечковые нарушения, дефекты поля зрения. Могут иметь место нарушения высших корковых функций (афазия, пространственная дезориентация). Обследование на предмет наличия ПМЛ включает в себя, помимо прочего, консультацию невролога, МРТ головного мозга, люмбальную пункцию (анализ спинномозговой жидкости на наличие ДНК вируса Джона Каннингема). В период проведения обследования на предмет наличия ПМЛ терапия препаратом Газива должна быть приостановлена и полностью прекращена в случае подтверждения ПМЛ. Также следует рассмотреть возможность прекращения или снижения доз сопутствующей химиотерапии или терапии иммунодепрессантами. Для обследования на предмет наличия ПМЛ и последующего лечения ПМЛ пациент должен быть направлен к неврологу.

Иммунизация

Безопасность иммунизации живыми или ослабленными вирусными вакцинами после терапии препаратом Газива не исследовалась, поэтому вакцинация живыми вирусными вакцинами в ходе лечения и вплоть до полного восстановления пула В-клеток не рекомендована.

Воздействие обинутузумаба на плод и вакцинация новорожденных живыми вирусными вакцинами

Учитывая возможное снижение числа пула В-клеток у новорожденных в результате воздействия обинутузумаба во время беременности, необходимо контролировать уровень В-клеток у новорожденных, а вакцинация должна быть отложена до восстановления нормального уровня пула В-клеток.

Беременность

Исследование репродуктивной функции у яванских макак не обнаружило признаков эмбриофетальной токсичности или тератогенных эффектов, но показало полное исчезновение В-лимфоцитов у потомства. Через 6 месяцев уровни В-клеток вернулись к нормальным значениям, и иммунологическая функция полностью восстановилась. Сывороточные концентрации обинутузумаба у потомства были сравнимы с концентрациями, наблюдаемыми у матерей через 38 дней после родов, что указывает на проникновение обинитузумаба через плаценту.

Данные относительно использования обинутузумаба беременными женщинами отсутствуют. Препарат Газива не рекомендован к применению беременными женщинами кроме случаев, когда возможная польза от терапии превышает потенциальный риск.

Грудное вскармливание

Исследования на животных показали, что обинутузумаб проникает в грудное молоко.

Так как человеческий иммуноглобулин G (IgG) проникает в грудное молоко, и возможная степень абсорбции и вреда для здоровья ребенка неизвестна, женщинами рекомендуется прекратить грудное вскармливание во время получения терапии препаратом Газива и в течение 18 месяцев после ее завершения.

Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами

Препарат не оказывает или оказывает крайне незначительное влияние на способность к управлению автомобилем и работе с механизмами. Во время проведения первой инфузии препарата очень часто возникают инфузионные реакции и пациентам, имеющим симптомы, обусловленные такими реакциями, рекомендуется воздержаться от управления автомобилем или работы с механизмами.

Передозировка

Симптомы: в клинических исследованиях препарата Газива, в которых применялись дозы от 50 мг до 2000 мг на одну инфузию, случаев передозировки зарегистрировано не было. Частота возникновения и выраженность нежелательных реакций, наблюдавшихся в клинических исследованиях, не являются дозозависимыми.

Лечение: в случае передозировки необходимо немедленно остановить инфузию или снизить скорость введения препарата и осуществлять тщательное наблюдение за пациентом.

Следует рассмотреть возможность регулярного мониторинга показателей общего анализа крови и контроля на предмет повышенного риска развития инфекций в случае снижения уровня В-клеток.

Форма выпуска и упаковка

По 40 мл помещают во флаконы бесцветного стекла типа I вместимостью 50 мл, укупоренные резиновыми пробками с покрытием из фтористого полимера и алюминиевыми колпачками с пластиковыми крышками «flip-off».

По 1 флакону вместе с инструкцией по медицинскому применению на государственном и русском языках помещают в пачку из картона

Условия хранения

При температуре от 2 °С до 8 °С, в оригинальной упаковке для защиты от света. Не замораживать. Не встряхивать.

Хранить в недоступном для детей месте!

Срок хранения

3 года

Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке

Условия отпуска из аптек

По рецепту

Производитель

Рош Диагностикс ГмбХ, Германия

Sandhofer Strasse 116, D-68305 Mannheim, Germany

Владелец регистрационного удостоверения

Ф. Хоффманн-Ля Рош Лтд, Швейцария

Упаковщик

Ф. Хоффманн-Ля Рош Лтд, Швейцария

Адрес организации, принимающей на территории Республики Казахстан претензии от потребителей по качеству товара:

ТОО «Рош Казахстан»

050000, г.Алматы, ул. Кунаева, 77

Бизнес-центр «Park View Office Tower», 15 этаж

Тел.: +7 (727) 321 24 24

Факс: + 7 (727) 321 24 25

e-mail: kz.safety@roche.com, kz.quality@roche.com

 

Gazyvaro -EMEA/H/C/002799 -II/0003

6

, SmPC (last updated 17.08.2015)