Воканамет® (50мг/1000мг)

• русский
• қазақша

• Скачать инструкцию медикамента

Торговое название

Воканамет®

Международное непатентованное название

Нет

Лекарственная форма

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 50 мг/850 мг, 50 мг/1000 мг, 150 мг/850 мг и 150 мг/1000 мг

Состав

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой 50 мг/850 мг содержит:

Действующие вещества:

51 мг канаглифлозина гемигидрата (эквивалентно 50 мг канаглифлозину) и 850 мг метформина гидрохлорида.

Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, гипромеллоза 2910, 15 мПас, натрия кроскармеллоза, целлюлоза микро-кристаллическая низкой плотности, магния стеарат, краситель Опадрай II 85F140053 розовый (в состав входят спирт поливиниловый, частично гидролизованный, титана диоксид (Е 171), макрогол 3350/полиэтиленгликоль 3350, тальк, железа оксид красный (Е 172), железа оксид черный (Е 172).

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой 50 мг/1000 мг содержит:

Действующие вещества:

51 мг канаглифлозина гемигидрата (эквивалентно 50 мг канаглифлозину) и 1000 мг метформина гидрохлорида.

Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, гипромеллоза 2910, 15 мПас, натрия кроскармеллоза, целлюлоза микро-кристаллическая низкой плотности, магния стеарат, краситель Опадрай II 85F97458 бежевый (в состав входят спирт поливиниловый, частично гидролизованный, титана диоксид (Е 171), макрогол 3350/полиэтиленгликоль 3350, тальк, железа оксид желтый (Е 172), железа оксид красный (Е 172).

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой 150 мг/850 мг содержит:

Действующие вещества:

153 мг канаглифлозина гемигидрата (эквивалентно 150 мг канаглифлозину) и 850 мг метформина гидрохлорида.

Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, гипромеллоза 2910, 15 мПас, натрия кроскармеллоза, целлюлоза микро-кристаллическая низкой плотности, магния стеарат, краситель Опадрай II 85F92450 желтый (в состав входят спирт поливиниловый, частично гидролизованный, титана диоксид (Е 171), макрогол 3350/полиэтилен-гликоль 3350, тальк, железа оксид желтый (Е 172).

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой 150 мг/1000 мг содержит:

Действующие вещества:

153 мг канаглифлозина гемигидрата (эквивалентно 150 мг канаглифлозину) и 1000 мг метформина гидрохлорида.

Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, гипромеллоза 2910, 15 мПас, натрия кроскармеллоза, целлюлоза микро-кристаллическая низкой плотности, магния стеарат, краситель Опадрай II 85F90093 пурпурный (в состав входят спирт поливиниловый, частично гидролизованный, титана диоксид (Е 171), макрогол 3350/полиэтилен-гликоль 3350, тальк, железа оксид красный (Е 172), железа оксид черный (Е 172).

Описание

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой розового цвета капсуловидной формы, с двояковыпуклой поверхностью, с гравировкой «СМ» на одной стороне и «358» на другой (для дозировки 50/850).

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой бежевого цвета капсуловидной формы, с двояковыпуклой поверхностью, с гравировкой «СМ» на одной стороне и «551» на другой (для дозировки 50/1000).

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой светло-желтого цвета капсуловидной формы с двояковыпуклой поверхностью, с гравировкой «СМ» на одной стороне и «418» на другой (для дозировки 150/850).

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой пурпурного цвета капсуловидной формы, с двояковыпуклой поверхностью, с гравировкой «СМ» на одной стороне и «611» на другой (для дозировки 150/1000).

Фармакотерапевтическая группа

Средства для лечения сахарного диабета. Комбинированные препараты гипогликемических лекарственных средств. Сахароснижающие препараты, исключая инсулин. Комбинация пероральных гипогликемических препаратов. Метформин и канаглифлозин.

Код АТХ А10BD16

Фармакологические свойства

Фармакокинетика

Воканамет®

В исследованиях биоэквивалентности у здоровых добровольцев было продемонстрировано, что препарат Воканамет® в виде комбинированных таблеток по 50 мг/850 мг, 50 мг/1000 мг, 150 мг/850 мг и 150 мг/1000 мг, биоэквивалентен одновременному применению соответствующих доз канаглифлозина и метформина в таблетках.

При применении препарата Воканамет® 150 мг/1000 мг во время еды не наблюдалось изменения концентрации канаглифлозина в целом. AUC метформина оставалась неизменной; тем не менее, средняя максимальная концентрация метформина в плазме при его применении во время еды снижалась на 16 %. При применении не натощак для обоих компонентов наблюдалась задержка достижения максимальной концентрации в плазме (2 часа для канаглифлозина и 1 час для метформина). Эти изменения, по-видимому, не являются клинически значимыми. Так как метформин рекомендуется применять во время еды для снижения частоты возникновения нежелательных реакций со стороны желудочно-кишечного тракта, препарат Воканамет® также рекомендуется принимать во время еды для снижения вероятности непереносимости со стороны желудочно-кишечного тракта, обусловленной метформином.

Канаглифлозин

Фармакокинетика канаглифлозина в целом схожа у здоровых добровольцев и у пациентов с диабетом 2 типа. После однократного перорального применения в дозах 100 мг и 300 мг у здоровых добровольцев канаглифлозин быстро всасывался, и максимальные концентрации в плазме (медиана Tmax) достигались в течение 1 – 2 часов после применения препарата. Значения Cmax и AUC канаглифлозина для доз от 50 мг до 300 мг увеличивались дозозависимым образом. Кажущийся конечный период полувыведения (t1/2) (выраженный как среднее значение ± стандартное отклонение) составлял 10,6 ± 2,13 часов и 13,1 ± 3,28 часов для доз 100 мг и 300 мг соответственно. Равновесная концентрация достигалась через 4 – 5 дней применения канаглифлозина в дозах 100 мг – 300 мг один раз в день. Фармакокинетика канаглифлозина не зависит от времени и при многократном применении препарата в дозах 100 мг и 300 мг происходило накопление до 36 %.

Всасывание

Средняя абсолютная биодоступность канаглифлозина при пероральном применении составляла около 65 %. При применении канаглифлозина во время приема пищи с высоким содержанием жиров фармакокинетика канаглифлозина не изменялась; поэтому канаглифлозин может применяться независимо от приема пищи (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Распределение

Средний объем распределения (Vd) канаглифлозина в равновесном состоянии после однократной внутривенной инфузии у здоровых добровольцев составлял 119 литров, исходя из чего можно предположить интенсивное распределение в тканях. Канаглифлозин интенсивно связывается с белками плазмы (99 %), главным образом с альбумином. Связывание с белками не зависит от концентраций канаглифлозина в плазме. У пациентов с печеночной недостаточностью связывание с белками плазмы изменяется незначительно.

Биотрансформация

Основным путем метаболического выведения канаглифлозина является О-глюкуронизация, которая осуществляется главным образом UGT1A9 и UGT2B4 до двух неактивных О-глюкуронидных метаболитов. Метаболизм канаглифлозина, опосредованный CYP3A4 (окислительный метаболизм) у человека незначителен (примерно 7 %).

В исследованиях in vitro канаглифлозин не ингибировал ферменты системы цитохрома Р450 CYP1A2, CYP2A6, CYP2С19, CYP2D6 или CYP2Е1, CYP2В6, CYP2С8, CYP2С9 и не индуцировал CYP1А2, CYP2С19, CYP2В6, CYP3А4 при концентрациях, превышающих терапевтические. Клинически значимого эффекта на концентрации CYP3A4 in vivo не наблюдалось (см. раздел «Лекарственные взаимодействия»).

Выведение

После однократного перорального применения [14С] канаглифлозина у здоровых добровольцев, 41,5 %. 7,0 % и 3,2 % принятой радиоактивной дозы выделялось с калом в виде канаглифлозина, гидроксилированного метаболита и О-глюкуронидного метаболита соответственно. Кишечно-печеночная рециркуляция канаглифлозина была незначительной.

Примерно 33 % принятой радиоактивной дозы выводилось с мочой, главным образом в виде О-глюкуронидных метаболитов (30,5 %). Менее 1 % принятой дозы выводилось в виде неизмененного канаглифлозина с мочой. Почечный клиренс канаглифлозина при его применении в дозах 100 мг и 300 мг находился в диапазоне от 1,30 мл/мин до 1,55 мл/мин.

Канаглифлозин является веществом с низким клиренсом, при этом средний системный клиренс у здоровых добровольцев после внутривенного введения составляет около 192 мл/мин.

Особые группы пациентов

Пациенты с почечной недостаточностью

В открытом исследовании однократных доз изучалась фармакокинетика канаглифлозина при его применении в дозе 200 мг у пациентов с почечной недостаточностью разной степени (по классификации исходя из уровня клиренса креатинина, рассчитанного по формуле Кокрофта-Голта) по сравнению со здоровыми лицами. В исследовании участвовало 8 пациентов с нормальной функцией почек (клиренс креатинина ≥ 80 мл/мин), 8 пациентов с легкой почечной недостаточностью (клиренс креатинина 50 мл/мин - < 80 мл/мин), 8 пациентов с умеренной почечной недостаточностью (клиренс креатинина 30 мл/мин - < 50 мл/мин) и 8 пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина < 30 мл/мин), а также 8 лиц с терминальной почечной недостаточностью (ТПН), находящихся на гемодиализе.

Значение Сmax канаглифлозина умеренно увеличивалось у 13 %, 29 % и 29 % пациентов с легкой, умеренной и тяжелой почечной недостаточностью, чего не наблюдалось у пациентов, находившихся на гемодиализе. По сравнению со здоровыми лицами у пациентов с легкой, умеренной и тяжелой почечной недостаточностью значение AUC канаглифлозина в плазме было выше примерно на 17 %, 63 % и 50 % соответственно, но у лиц с ТПН и у здоровых добровольцев было схожим.

Канаглифлозин выводился при гемодиализе в незначительной степени.

Пациенты с печеночной недостаточностью

По сравнению с лицами с нормальной функцией печени отношения геометрических средних Cmax и AUC∞ канаглифлозина составляли соответственно 107 % и 110 % у лиц с печеночной недостаточностью класса А по Чайлд-Пью (легкая печеночная недостаточность), и соответственно 96 % и 111 % у лиц с печеночной недостаточностью класса В по Чайлд-Пью (умеренная печеночная недостаточность) после однократного применения канаглифлозина в дозе 300 мг.

Эти различия не считались клинически значимыми.

Лица пожилого возраста (≥ 65 лет)

Возраст не оказывал клинически значимого влияния на фармакокинетику канаглифлозина, исходя из популяционного анализа фармакокинетики (см. разделы «Способ применения и дозы», «Особые указания» и «Побочные действия»).

Дети

Исследований с описанием фармакокинетики канаглифлозина у детей не проводилось.

Другие особые группы пациентов

Фармакогенетика

Как UGT1A9, так и UGT2B4 генетически полиморфны. При сводном анализе данных клинических исследований, у носителей гена UGT1A9* 1/*3 наблюдалось увеличение AUC канаглифлозина на 26 %, а у носителей гена UGT2B4*2/*2 это увеличение составляло 18 %. Не предполагается, что такое увеличение концентрации канаглифлозина будет клинически значимым. Влияние гомозиготного носительства (UGT1A9*3/*3, частота < 0,1 %) вероятно более значимо, но оно не изучалось.

Пол, расовая/этническая принадлежность или индекс массы тела не оказывали клинически значимого влияния на фармакокинетику канаглифлозина, исходя из результатов популяционного фармакокинетического анализа.

Метформин

Всасывание

После перорального применения таблетки метформина гидрохлорида Cmax достигается примерно в течение 2,5 часов (Tmax). Абсолютная биодоступность метформина гидрохлорида в виде таблеток по 500 мг или 850 мг у здоровых лиц составляет около 50 – 60 %. После перорального применения невсосавшаяся фракция, выделяемая с калом, составляла 20 – 30 %.

После перорального применения всасывание метформина насыщаемо и неполное. Предполагается, что фармакокинетика всасывания метформина не линейна.

При применении рекомендуемых доз и соблюдении рекомендуемого режима дозирования метформина равновесные концентрации в плазме достигаются в течение 24 – 48 часов и как правило составляют менее 1 мкг/мл. В контролируемых клинических исследованиях значение Cmax не превышало 5 мкг/мл даже при применении максимальных доз препарата.

Прием пищи снижает степень всасывания и несколько замедляет всасывание метформина. После перорального приема таблетки 850 мг максимальная концентрация в плазме была ниже на 40 %, значение AUC было ниже на 25 %, а также наблюдалось увеличение времени достижения максимальной концентрации в плазме на 35 минут. Клиническая значимость этих данных неизвестна.

Распределение

Связывание с белками плазмы незначительное. Метформин накапливается в эритроцитах. Максимальные концентрации в крови ниже максимальных концентраций в плазме и достигаются примерно в одно и то же время. Эритроциты, скорее всего, являются вторичным компартментом распределения. Среднее значение Vd находилось в диапазоне 63 – 276 литров.

Биотрансформация

Метформин выводится в неизменном виде с мочой. У человека метаболитов обнаружено не было.

Выведение

Почечный клиренс метформина составляет > 400 мл/мин, что свидетельствует о том, что метформина гидрохлорид выводится почками в результате клубочковой фильтрации и канальцевой секреции. После перорального приема кажущийся конечный период полувыведения составляет около 6,5 часов.

При нарушении функции почек почечный клиренс снижается пропорционально снижению клиренса креатинина, в результате чего период полувыведения увеличивается, что приводит к увеличению концентраций метформина в плазме.

Дети

Исследование однократных доз: Данные ограничены одним исследованием. При многократном применении препарата в дозе 500 мг два раза в день в течение 7 дней у детей максимальные значения Cmax и AUC0-t были ниже примерно на 33 % и 40 %; соответственно по сравнению с взрослыми лицами с диабетом при многократном применении препарата в дозе 500 мг два раза в день в течение 14 дней. Так как доза подбирается индивидуально исходя из контроля гликемии, это наблюдение имеет ограниченную клиническую значимость.

Фармакодинамика

Механизм действия

В состав препарата Воканамет® входит два пероральных гипогликемических лекарственных средства с различными взаимодополняющими механизмами действия для улучшения контроля гликемии у пациентов с диабетом 2 типа: канаглифлозин, ингибитор транспортера SGLT2, и метформина гидрохлорид, относящийся к классу бигуанидов.

Канаглифлозин

Транспортер SGLT2, экспрессируемый в проксимальных почечных канальцах, отвечает за большую долю реабсорбции глюкозы, профильтрованной из просвета канальца. У пациентов с диабетом была продемонстрирована повышенная реабсорбция глюкозы в почках, которая может объяснять стойкое увеличение концентраций глюкозы в крови. Канаглифлозин является ингибитором SGLT2, активным при пероральном применении. В результате ингибирования SGLT2 канаглифлозин снижает реабсорбцию профильтрованной глюкозы и снижает почечный порог для глюкозы (RTG), в результате чего у пациентов с диабетом 2 типа увеличивается выделение глюкозы с мочой (ВГМ), снижаются повышенные концентрации глюкозы в плазме благодаря действию по этому инсулин-независимому механизму. Увеличение ВГМ при ингибировании SGLT2 также приводит к осмотическому диурезу, при этом мочегонное действие вызывает снижение систолического артериального давления; увеличение ВГМ приводит к потере калорий и в результате снижается масса тела, как это было продемонстрировано в исследованиях у пациентов с диабетом 2 типа.

Действие канаглифлозина, направленное на увеличение ВГМ, с непосредственным снижением концентраций глюкозы в плазме является инсулинонезависимым. В клинических исследованиях с применением канаглифлозина наблюдалось улучшение на модели оценки гомеостаза функции бета-клеток (HOMA бета-клеток) и улучшение ответа на секрецию инсулина бета-клетками на смешанную стимуляцию при выполнении теста толерантности к пище.

В исследованиях 3 фазы применение канаглифлозина в дозе 300 мг один раз в день до еды приводило к более значительному снижению постпрандиальных колебаний уровня глюкозы по сравнению с применением дозы 100 мг один раз в день. Такое действие канаглифлозина в дозе 300 мг может быть отчасти обусловлено ингибированием SGLT2 кишечника (важного транспортера глюкозы в кишечнике), обусловленное транзиторными высокими концентрациями канаглифлозина в просвете кишечника до всасывания лекарственного средства (канаглифлозин является слабым ингибитором SGLT2 транспортера). В исследованиях не была продемонстрирована мальабсорбция глюкозы при применении канаглифлозина.

Метформин

Метформин является бигуанидом, оказывая гипогликемическое действие в результате снижения уровней базальной и постпрандиальной глюкозы в плазме. Метформин не стимулирует секрецию инсулина и в связи с этим не вызывает гипогликемии.

Действие метформина осуществляется по трем механизмам:

- В результате снижения образования глюкозы в печени в связи с ингибированием глюконеогенеза и гликогенолиза

- В мышцах в результате увеличения чувствительности к инсулину, увеличения захвата и утилизации глюкозы периферическими тканями

- И в результате замедления всасывания глюкозы в кишечнике.

Метформин стимулирует внутриклеточный синтез гликогена в результате воздействия на гликогенсинтетазу. Метформин вызывает увеличение способности к транспорту глюкозы мембранных транспортеров глюкозы GLUT-1 и GLUT-4.

У человека, независимо от гипогликемического действия, метформин оказывает благоприятное действие на метаболизм липидов. Было продемонстрировано, что в терапевтических дозах в контролируемых клинических исследованиях средней продолжительности или длительных исследованиях метформин снижает уровни общего холестерина, Хс ЛПНП и триглицеридов.

Фармакодинамическое действие канаглифлозина

После однократного или многократного перорального применения канаглифлозина у пациентов с диабетом 2 типа наблюдалось дозозависимое снижение RTG и увеличение ВГМ. У пациентов с диабетом 2 типа, участвовавших в исследованиях 1 фазы, максимальное снижение среднего RTG за 24 часа по сравнению с исходным уровнем, составлявшим 13 ммоль/л, наблюдалось при применении суточной дозы 300 мг до примерно 4 ммоль/л – 5 ммоль/л, исходя из чего можно предположить, что риск гипогликемии, связанной с лечением, низкий. Снижение RTG приводило к увеличению ВГМ у пациентов с диабетом 2 типа, которые получали канаглифлозин в дозе 100 мг или 300 мг один раз в день, и в разных исследованиях 1 фазы находилось в диапазоне 77 г/день до 119 г/день; наблюдаемое ВГМ соответствует потере 308 - 476 ккал/день. Снижение RTG и увеличение ВГМ сохранялось в течение 26-недельного периода применения препарата у пациентов с диабетом 2 типа. Наблюдалось умеренное увеличение (обычно < 400 мл – 500 мл) объема суточной мочи, но в течение нескольких дней применения препарата это значение уменьшалось. При применении канаглифлозина наблюдалось транзиторное увеличение выделения мочевой кислоты с мочой (увеличивалось на 19 % по сравнению с исходным уровнем на 1 день, а затем снижалось до 6 % на 2 день и до 1 % на 13 день). Это сопровождалось стойким снижением концентрации мочевой кислоты в сыворотке примерно на 20 %.

Клиническая эффективность и безопасность

Одновременное применение канаглифлозина и метформина изучалось у пациентов с диабетом 2 типа и недостаточным контролем гликемии при монотерапии метформином или при применении метформина в комбинации с другими гипогликемическими препаратами.

Исследований клинической эффективности для препарата Воканамет® не проводилось; тем не менее, у здоровых добровольцев была продемонстрирована биоэквивалентность препарата Воканамет® и канаглифлозина и метформина в таблетках по отдельности.

Канаглифлозин

В общей сложности 10 285 пациентов с диабетом 2 типа участвовали в девяти двойных слепых контролируемых исследованиях клинической эффективности и безопасности, которые проводились для оценки влияния канаглифлозина на контроль гликемии, в том числе у 5 151 пациента, получавшего канаглифлозин в комбинации с метформином. Расовая принадлежность пациентов, получавших канаглифлозин, была следующей: 72 % - лица европеоидной расы, 16 % - лица монголоидной расы, 4 % - лица негроидной расы и 8 % - другие группы. 16 % пациентов были латиноамериканцами. Примерно 58 % пациентов были мужского пола. Средний возраст в целом составлял 59,6 лет (диапазон от 21 года до 96 лет), при этом возраст 3 082 пациентов составлял ≥ 65 лет, а возраст 510 пациентов - ≥ 75 лет. У 58 % пациентов индекс массы тела (ИМТ) составлял ≥ 30 кг/м2.

Плацебоконтролируемые исследования

Применение канаглифлозина изучалось в качестве двойной терапии с метформином, двойной терапии с препаратом сульфонилмочевины, тройной терапии с метформином и препаратом сульфонилмочевины, тройной терапии с метформином и пиоглитазоном, а также в качестве вспомогательной терапии при применении инсулина, и в виде монотерапии (таблица 1). В целом, при применении канаглифлозина наблюдались клинически и статистически достоверные (р<0,001) результаты по сравнению с плацебо в отношении контроля гликемии, в том числе исходя из уровней гликозилированного гемоглобина (HbA1c), доли пациентов, у которых был достигнут уровень HbA1c <7 %, изменения уровня глюкозы в плазме натощак по сравнению с исходным (ГПН) и 2-часового постпрандиального уровня глюкозы (ППГ). Кроме того, наблюдалось снижение массы тела и систолического артериального давления по сравнению с плацебо.

Таблица 1: Результаты с точки зрения эффективности, установленные в плацебоконтролируемых клинических исследованияха

а Популяция всех пациентов, начавших получать лечение с использованием метода «последнее наблюдение, перенесенное вперед» до начала резервной гипогликемической терапии.

б р < 0,001 по сравнению с плацебо.

в Не применимо.

г Применение канаглифлозина в качестве дополнения к инсулинотерапии (с или без других гипогликемических препаратов).

Помимо представленных выше исследований результаты с точки зрения эффективности контроля гликемии, наблюдавшиеся при 18-недельном исследовании с двойной терапией с применением препарата сульфонилмочевины и 26-недельном исследовании с тройной терапией с применением метформина и пиоглитазона, в целом были сравнимы с данными, полученными в других исследованиях.

В специальном исследовании было продемонстрировано, что при одновременном применении канаглифлозина в дозе 50 мг и 150 мг два раза в день при двойной терапии метформином по сравнению с плацебо наблюдались клинически и статистически достоверные результаты с точки зрения контроля гликемии, в том числе уровней HbA1c, доли пациентов, у которых были достигнуты уровни HbA1c <7 %, изменение ГПН по сравнению с исходным уровнем и снижение массы тела, как это показано в таблице 2.

Таблица 2: Данные по эффективности, установленные в плацебоконтролируемом клиническом исследовании канаглифлозина при его применении два раза в деньа

а Популяция всех пациентов, начавших получать лечение с использованием метода «последнее наблюдение, перенесенное вперед»

б р < 0,001 по сравнению с плацебо.

в Не применимо.

г р = 0,013 по сравнению с плацебо.

Активноконтролируемые исследования

Канаглифлозин сравнивался с глимепиридом при применении этих препаратов в качестве двойной терапии с метформином; также канаглифлозин сравнивался с ситаглиптином при тройной терапии с метформином и препаратом сульфонилмочевины (таблица 3). При применении канаглифлозина в дозе 100 мг один раз в день в качестве двойной терапии с метформином наблюдалось схожее снижение уровней HbA1c по сравнению с исходными значениями, а при применении дозы 300 мг происходило более значительное снижение уровней HbA1c (р<0,05), чем при применении глимепирида, таким образом была продемонстрирована неменьшая эффективность. У меньшей доли пациентов, получавших канаглифлозин в дозе 100 мг один раз в день (5,6 %) и канаглифлозин в дозе 300 мг один раз в день (4,9 %) наблюдался по меньшей мере один эпизод/явление гипогликемии в течение 52-недельной терапии по сравнению с группой, получавшей глимепирид (34,2 %). В исследовании, в котором сравнивалось применение канаглифлозина в дозе 300 мг один раз в день и применение ситаглиптина в дозе 100 мг при проведении тройной терапии метформином и препаратом сульфонилмочевины, для канаглифлозина продемонстрировано не меньшее (р<0,05) и большее (р<0,05) снижение уровня HbA1c по сравнению с ситаглиптином. Частота возникновения эпизодов/явлений гипогликемии при применении канаглифлозина в дозе 300 мг один раз в день и ситаглиптина в дозе 100 мг составляла 40,7 % и 43,2 % соответственно. Также наблюдалось достоверное уменьшение массы тела и снижение систолического артериального давления по сравнению с применением глимепирида и ситаглиптина.

Таблица 3: Данные по эффективности, полученные в активноконтролируемых клинических исследованияха

а Популяция всех пациентов, начавших получать лечение, с использованием метода «последнее наблюдение, перенесенное вперед» до начала резервной гипогликемической терапии.

б р < 0,05.

в Не применимо.

г р < 0,001.

Особые группы пациентов

В двух исследованиях, проведенных в особых группах пациентов (у лиц пожилого возраста и пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями или с высоким риском таких заболеваний), канаглифлозин добавляли к стабильной гипогликемической терапии, которую получали пациенты (диета, монотерапия или комбинированная терапия).

Лица пожилого возраста

В общей сложности 714 пациентов в возрасте ≥ 55 лет и ≤ 80 лет (227 пациентов в возрасте 65 лет и < 75 лет и 46 пациентов в возрасте 75 лет и ≤ 80 лет) с неадекватным контролем гликемии при проводимой терапии диабета (гипогликемические препараты и/или диета и физические упражнения) участвовали в двойном слепом плацебоконтролируемом исследовании продолжительностью 26 недель. Статистически достоверные (р < 0,001) уровней HbA1c по сравнению с плацебо, составляющие – 0,57 % и – 0,70 %, наблюдались при применении препаратов в дозе 100 мг один раз в день и 300 мг один раз в день соответственно (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Побочные действия»).

Уровни глюкозы в плазме натощак

В четырех плацебоконтролируемых исследованиях применение канаглифлозина в виде монотерапии или в качестве дополнения к одному или двум пероральным гипогликемическим препаратам наблюдалось среднее снижение уровней ГПН относительно исходного уровня по сравнению с плацебо на -1,2 ммоль/л – -1,9 ммоль/л для канаглифлозина в дозе 100 мг один раз в день и -1,9 ммоль/л - -2,4 ммоль/л для канаглифлозина в дозе 300 мг один раз в день соответственно. Такое снижение сохранялось в течение периода терапии и было почти максимальным после первого дня лечения.

Постпрандиальная глюкоза

При выполнении теста толерантности к пище применение канаглифлозина в виде монотерапии или в дополнение к одному или двум пероральным гипогликемическим препаратам было установлено снижение уровня постпрандиальной глюкозы относительно исходных значений по сравнению с плацебо на – 1,5 ммоль/л - -2,7 ммоль/л для канаглифлозина в дозе 100 мг один раз в день и – 2,1 ммоль/л - -3,5 ммоль/л для канаглифлозина в дозе 300 мг один раз в день соответственно в связи со снижением концентраций глюкозы до приема пищи и снижением постпрандиальных колебаний уровня глюкозы.

Масса тела

Применение канаглифлозина в дозе 100 мг и 300 мг один раз в день при двойной и тройной вспомогательной терапии метформином приводило к статистически достоверному снижению массы тела в процентах через 26 недель по сравнению с плацебо. В двух 52-недельных активноконтролируемых исследованиях, в которых канаглифлозин сравнивался с глимепиридом и ситаглиптином, наблюдались длительно сохраняющиеся и статистически достоверные средние снижения массы тела в процентах при применении канаглифлозина в качестве дополнения к метформину, составлявшие – 4,2 % и – 4,7 % для канаглифлозина 100 мг и 300 мг один раз в день соответственно по сравнению с комбинированной терапией глимепиридом и метформином (1,0 %) и -2,5 % для канаглифлозина 300 мг один раз в день в комбинации с метформином и препаратом сульфонилмочевины по сравнению с ситаглиптином в комбинации с метформином и препаратом сульфонилмочевины (0,3 %).

В подгруппе пациентов (N = 208), участвовавших в исследовании с активным контролем и двойной терапией метформином, у которых выполнялась двухэнергетическая рентгеновская абсорбциометрия (ДРА) и компьютерная томография (КТ) брюшной полости для анализа композиционного состава тела, было продемонстрировано, что примерно в двух третях случаев снижения массы тела при применении канаглифлозина были связаны с потерей жировой массы, при этом в равной степени исчезала висцеральная и абдоминальная жировая ткань. 211 пациентов из клинического исследования, проведенного у лиц старшего возраста, участвовали в исследовании с анализом композиционного состава тела с помощью ДРА. При этом было установлено, что примерно две трети случаев снижения массы тела, связанной с применением канаглифлозина, были связаны со снижением жировых отложений по сравнению с плацебо. Значимых изменений плотности костной ткани в трабекулярных и кортикальных областях установлено не было.

Безопасность для сердечно-сосудистой системы

Был выполнен заранее запланированный промежуточный метаанализ рассматриваемых серьезных сердечно-сосудистых явлений в клинических исследованиях 2 и 3 фазы, в которых участвовало 9 632 пациента с диабетом 2 типа, в том числе 4 327 пациентов (44,9 %) с сердечно-сосудистыми заболеваниями или подверженными высокому риску сердечно-сосудистых заболеваний, которые участвуют в продолжающемся исследовании у лиц с сердечно-сосудистой патологией. Соотношение рисков для составной первичной конечной точки (время до наступления явления смерти от сердечно-сосудистой патологии, не летального инсульта, не летального инфаркта миокарда и нестабильной стенокардии, требующей госпитализации) при применении канаглифлозина (в общей сложности для обеих доз) по отношению к активным препаратам сравнения и плацебо составляло 0,91 (95 % ДИ: 0,68; 1,22); таким образом, данных за увеличение сердечно-сосудистого риска при применении канаглифлозина по отношению к препаратам сравнения установлено не было. Отношение рисков для канаглифлозина в дозе 100 мг и 300 мг один раз в день было схожим.

Артериальное давление

При анализе четырех 26-недельных плацебоконтролируемых исследований (N = 2 313) применение канаглифлозина в дозе 100 мг и 300 мг один раз в день приводило к среднему снижению систолического артериального давления на – 3,9 мм.рт.ст. и – 5,3 мм.рт.ст. соответственно по сравнению с плацебо (-0,1 мм.рт.ст.) и в меньшей степени такое действие наблюдалось для диастолического артериального давления, при этом средние изменения для канаглифлозина в дозах 100 мг один раз в день и 300 мг один раз в день составляли -2,1 мм.рт.ст. и -2,5 мм.рт.ст. соответственно по сравнению с плацебо (-0,3 мм.рт.ст.). Значимого изменения частоты сердечных сокращений не наблюдалось.

Пациенты с исходным уровнем HbA1c > 10 % и ≤ 12 %

В исследовании с участием пациентов с исходным уровнем HbA1c > 10 % и ≤ 12 % при применении канаглифлозина в качестве монотерапии наблюдалось снижение значений HbA1c по сравнению с исходными (без коррекции по плацебо) на -2,13 % и -2,56 % для канаглифлозина в дозах 100 мг и 300 мг один раз в день соответственно.

Метформин

В проспективном рандомизированном (UKPDS) исследовании была установлена долговременная польза строгого контроля концентраций глюкозы в крови при диабете 2 типа. При анализе результатов, полученных у пациентов с ожирением, которые получали метформин после неэффективности одной диетотерапии, было установлено:

• Достоверное снижение абсолютного риска возникновения любых осложнений, связанных с диабетом, в группе метформина (29,8 явлений/1 000 пациенто-лет) по сравнению с одной диетотерапией (43,3 явления/1 000 пациенто-лет), р=0,0023 и по сравнению с группой комбинированной терапии с препаратом сульфонилмочевины и монотерапии инсулином (40,1 явление/1 000 пациенто-лет), р=0,0034

• Достоверное снижение абсолютного риска любой смертности, связанной с диабетом: метформин – 7,5 явлений/1 000 пациенто-лет, только соблюдение диеты – 12,7 явлений/1 000 пациенто-лет, р=0,017

• Достоверное снижение абсолютного риска общей смертности; метформин – 13,5 явлений/1 000 пациенто-лет, только соблюдение диеты – 20,6 явлений/1 000 пациенто-лет (р=0,011) и по сравнению с группами комбинированной терапии с препаратом сульфонилмочевины и монотерапии инсулином 18,9 явлений/1 000 пациенто-лет (р=0,021)

• Достоверное снижение абсолютного риска инфаркта миокарда: метформин – 11 явлений/1 000 пациенто-лет, только соблюдение диеты 18 явлений/1 000 пациенто-лет (р=0,01).

Дети

Европейское агентство по оценке качества лекарственных средств предоставило право не приводить результаты исследований препарата Воканамет® у всех подгрупп детей с диабетом 2 типа (информация о применении у детей представлена в разделе  «Способ применения и дозы»).

Показания к применению

Сахарный диабет 2 типа у взрослых в сочетании с диетой и физическими упражнениями для улучшения гликемического контроля:

- при отсутствии гликемического контроля на монотерапии метфомином в максимально переносимой дозе

- при отсутствии гликемического контроля на максимально переносимой дозе метформина в составе комбинированной терапии с другими гипогликемическими препаратами, включая инсулин

- вместо канаглифлозина и метформина, принимаемых совместно в качестве отдельных препаратов.

Способ применения и дозы

Дозировка

Доза препарата Воканамет® должна быть выбрана индивидуально на основании эффективности и переносимости препарата, используя рекомендуемую суточную дозу 100 мг или 300 мг канаглифлозина и не превышая максимальную рекомендованную суточную дозу метформина.

У пациентов, у которых не удается достичь адекватного контроля при применении максимальной переносимой дозы метформина

У пациентов, у которых не удается достичь адекватного контроля при применении метформина, рекомендуемая начальная доза препарата Воканамет® должна быть рассчитана так, чтобы канаглифлозин применялся в дозе 50 мг два раза в день плюс метформин уже принимался в терапевтически приемлемой дозе или близкой к ней. У пациентов, которые хорошо переносят прием препарата Воканамет®, содержащего 50 мг канаглифлозина, и у которых необходимо добиться лучшего контроля гликемии, доза может быть увеличена до приема препарата Воканамет®, содержащего 150 мг канаглифлозина два раза в день (см. далее и раздел «Особые указания»).

При переводе пациентов с отдельного приема канаглифлозина и метформина в таблетках

При переводе пациентов с отдельного приема канаглифлозина и метформина в таблетках применение препарата Воканамет® необходимо начинать с такой же суточной дозы канаглифлозина и метформина, которые уже принимает пациент или в максимально близких к ним терапевтически приемлемых дозах метформина.

Вопрос о титровании дозы канаглифлозина (в дополнение к оптимальной дозе метформина) необходимо рассматривать до перевода пациента на препарат Воканамет®.

У пациентов, которые хорошо переносят Воканамет, содержащий 50 мг канаглифлозина, у которых требуется более тщательный контроль гликемии, может рассматриваться вопрос об увеличении дозы до применения препарата Воканамет®, содержащего 150 мг канаглифлозина.

Следует соблюдать осторожность при увеличении дозы препарата Воканамет®, содержащего 50 мг канаглифлозина до содержащего 150 мг канаглифлозина у пациентов в возрасте ≥ 75 лет, у пациентов с известной патологией сердечно-сосудистой системы или у других пациентов, у которых первоначальное увеличение диуреза, вызванное канаглифлозином, связано с риском (см. раздел «Особые указания»).

У пациентов с признаками дегидратации рекомендуется устранить дегидратацию до начала применения препарата Воканамет® (см. раздел «Особые указания»).

При применении препарата Воканамет® в качестве дополнительной терапии одновременно с инсулином или со стимуляторами секреции инсулина (например, с препаратами сульфонилмочевины), необходимо решить вопрос о возможном применении более низкой дозы инсулина или стимулятора секреции инсулина для снижения риска гипогликемии (см. разделы «Лекарственные взаимодействия» и «Особые указания»).

Особые группы пациентов

Лица пожилого возраста (≥ 65 лет)

Так как метформин выводится главным образом почками, а у пожилых лиц больше вероятность снижения функции почек, у лиц из старшей возрастной группы препарат Воканамет® следует применять с осторожностью. Необходимо периодически контролировать функцию почек для предотвращения лактоацидоза, индуцированного метформином, особенно у пожилых пациентов. Необходимо учитывать возможный риск дегидратации, связанный с применением канаглифлозина (см. разделы «Противопоказания» и «Особые указания»).

Пациенты с почечной недостаточностью

У пациентов с расчетной скоростью клубочковой фильтрации (рСКФ) 60 мл/мин/1,73 м2 - < 90 мл/мин/1,73 м2 или с клиренсом креатинина 60 мл/мин - < 90 мл/мин коррекция дозы не требуется.

У пациентов с умеренной или тяжелой почечной недостаточностью (рСКФ < 60 мл/мин/1,73 м2 или с клиренсом креатинина < 60 мл/мин) не следует применять препарат Воканамет®, из-за действующего вещества метформина (см. разделы «Противопоказания», «Особые указания» и «Фармакокинетика»).

Пациенты с печеночной недостаточностью

Применение препарата Воканамет® у пациентов с печеночной недостаточностью не рекомендуется из-за действующего вещества метформина (см. разделы 4.3 и 5.2). Опыт клинического применения препарата Воканамет® у пациентов с печеночной недостаточностью отсутствует.

Дети

Безопасность и эффективность препарата Воканамет® у детей до 18 лет не установлена. Данные отсутствуют.

Способ применения

Для приема внутрь.

Препарат Воканамет® следует принимать внутрь два раза в день с приемом пищи для снижения вероятности возникновения нежелательных эффектов, связанных с применением метформина. Таблетки необходимо проглатывать целиком.

Если очередной прием таблеток пропущен, препарат необходимо принять сразу же, когда пациент об этом вспомнит. Однако если уже приблизилось время следующего приема препарата, пациент должен пропустить предыдущий прием препарата и продолжать принимать препарат по обычному установленному режиму.

Побочные действия

Канаглифлозин

Сводные данные о профиле безопасности

Безопасность канаглифлозина изучалась у 10 285 пациентов с диабетом 2 типа, в том числе у 5 151 пациента, получавшего канаглифлозин в комбинации с метформином. Кроме того, было проведено 18-недельное двойное слепое плацебоконтролируемое исследование 2 фазы с применением препаратов два раза в день (канаглифлозин в дозе 50 мг или 150 мг в качестве вспомогательной терапии метформином в дозе 500 мг); с участием 279 пациентов, 186 из которых получали канаглифлозин в качестве дополнения к терапии метформином.

Первичная оценка безопасности и переносимости выполнялась при сводном анализе (N=2313) четырех 26-недельных плацебоконтролируемых клинических исследований (с монотерапией и вспомогательной терапией метформином, метформином и сульфонилмочевиной , метформином и пиоглитазоном). Наиболее часто сообщавшимися нежелательными реакциями во время лечения были гипогликемия при комбинированной терапии с инсулином или препаратами сульфонилмочевины, вульвовагинальный кандидоз, инфекции мочевыводящих путей и полиурия или поллакиурия (т.е. частое мочеиспускание). Нежелательные реакции, послужившие причиной отмены терапии, и которые наблюдались у ≥ 0,5 % всех пациентов, получавших канаглифлозин в этих исследованиях, включали вульвовагинальный кандидоз (0,7 % женщин) и баланит или баланопостит (0,5 % мужчин). Был выполнен дополнительный анализ данных по безопасности (в том числе с учетом долговременных данных), полученных в течение всей программы исследований канаглифлозина (плацебо- и активноконтролируемых) для оценки сообщаемых нежелательных явлений для установления нежелательных реакций (см. таблицу 1) (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особые указания»).

Табличный перечень побочных действий

Побочные действия, указанные в таблице 4, получены при сводном анализе четырех 26-недельных плацебоконтролируемых исследований (n = 2 313), описанных выше. Побочные действия, полученные из постмаркетинговых исследований также включены в данную таблицу. Перечисленные далее побочные действия распределены по частоте возникновения и системно-органным классам (СОК). Категории частоты возникновения определялись по следующему принципу: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 и < 1/10), нечасто (≥ 1/1 000 и < 1/100), редко (≥ 1/10 000 и < 1/1 000), очень редко (< 1/10 000), неизвестной частоты (не может быть установлено, исходя из имеющихся данных).

Таблица 4: Частота возникновения нежелательных реакций (MedDRA) взятые из плацебоконтролируемых исследованияха ипостмаркетинговых исследований

* связанные с дегидратацией, см. раздел «Особые указания»

**- см. раздел «Особые указания»

а Профили безопасности, установленные в отдельных опорных исследованиях (в том числе в исследованиях у пациентов с умеренным нарушением функции почек; у лиц старшего возраста (≥ 55 лет и ≤ 80 лет): у пациентов с повышенным риском сердечно-сосудистой патологии), в целом соответствовали нежелательным реакциям, перечисленным в этой таблице;

b жажда включает термины «жажда», «сухость во рту» и «полидипсия»;

c сыпь включает термины «эритематозная», «генерализованная сыпь», «макулезная сыпь», «макуло-папулезная сыпь», «папулезная сыпь», «зудящая сыпь» и «везикулезная сыпь»;

d на основа постмаркетинговых исследований

e о переломах сообщалось у 0,7 % и 0,6 % пациентов, получавших канаглифлозин в дозе 100 мг и 300 мг соответственно, по сравнению с 0,3 % в группе плацебо. См. раздел «Переломы» далее для получения дополнительной информации;

f полиурия и поллакиурия включает термины «полиурия», «поллакиурия», «императивные позывы к мочеиспусканию», «никтурия» и «увеличение выведения мочи»;

g вульвовагинальный кандидоз включает термины «вульвовагинальный кандидоз», «вульвовагинальная грибковая инфекция», «вульвовагинит», «вагинальные инфекции», «вульвит» и «грибковая инфекция половых органов»;

h баланит или баланопостит включает термины «баланит», «баланопостит», «кандидозный баланит» и «грибковая инфекция половых органов»;

i среднее процентное увеличение от исходного уровня для канаглифлозина в дозе 100 мг и 300 мг по сравнению с плацебо соответственно составляло: общий холестерин 3,4 % и 5,2 % по сравнению с 0,9 %, холестерин ЛПВП 9,4 % и 10,3 % по сравнению с 4,0 %; холестерин ЛПНП 5,7 % и 9,3 % по сравнению с 1,3 %; холестерин не ЛПВП 2,2 % и 4,4 % по сравнению с 0,7 %; триглицериды 2,4 % и 0,0 % по сравнению с 7,6 %.

к Среднее изменение гематокрита по сравнению с исходным уровнем составляло 2,4 % и 2,5 % для канаглифлозина 100 мг и 300 мг соответственно, по сравнению с 0,0 % для плацебо;

j среднее изменение гематокрита по сравнению с исходным уровнем составляло 2,4 % и 2,5 % для канаглифлозина 100 мг и 300 мг соответственно, по сравнению с 0,0 % для плацебо;

k среднее процентное изменение уровня креатинина составляло 2,8 % и 4,0 % для канаглифлозина 100 мг и 300 мг соответственно по сравнению с 1,5 % для плацебо;

l среднее процентное изменение уровня азота мочевины крови по сравнению с исходным уровнем составляло 17,1 % и 18,0 % для канаглифлозина 100 мг и 300 мг соответственно по сравнению с 2,7 % для плацебо;

m среднее процентное изменение уровня калия в крови составляло 0,5 % и 1,0 % для канаглифлозина 100 мг и 300 мг соответственно по сравнению с 0,6 % для плацебо;

n- среднее процентное изменение уровня фосфата в сыворотке составляло 3,6 % и 5,1 % для канаглифлозина 100 мг и 300 мг по сравнению с 1,5 % для плацебо.

Описание выборочных нежелательных реакций

Нежелательные реакции, связанные с дегидратацией

При сводном анализе данных четырех 26-недельных плацебоконтролируемых исследований частота возникновения всех нежелательных реакций, связанных с дегидратацией (например, постуральное головокружение, ортостатическая гипотензия, гипотония, дегидратация и обморок) составляла 1,2 % для групп канаглифлозина 100 мг один раз в день, 1,3 % для групп канаглифлозина 300 мг один раз в день и 1,1 % для групп плацебо. Частота возникновения при применении канаглифлозина в двух активноконтролируемых исследованиях была схожей с наблюдавшейся для препаратов сравнения.

В исследовании, посвященному оценке сердечно-сосудистой системы, в котором участвовали главным образом пациенты старшего возраста с более частым возникновением осложнений диабета, частота возникновения нежелательных реакций, связанных с дегидратацией, составляла 2,8 % в группе канаглифлозина 100 мг один раз в день, 4,6 % в группе канаглифлозина 300 мг один раз в день и 1,9 % в группе плацебо.

Для оценки факторов риска этих нежелательных реакций был выполнен более масштабный сводный анализ (N = 9 439) пациентов, которые участвовали в восьми контролируемых исследованиях 3 фазы с применением обеих доз канаглифлозина. При этом сводном анализе у пациентов, получавших петлевые диуретики, у пациентов с исходным уровнем рСКФ 30 мл/мин/1,73 м2 - < 60 мл/мин/1,73 м2 и у пациентов в возрасте ≥ 75 лет как правило частота возникновения этих нежелательных реакций была выше. У пациентов, получавших диуретики, частота возникновения составляла 3,2 % в группе канаглифлозина 100 мг один раз в день и 8,8 % в группе канаглифлозина 300 мг один раз в день по сравнению с 4,7 % в контрольной группе. У пациентов с исходной рСКФ 30 мл/мин/1,73 м2 - < 60 мл/мин/1,73 м2 или клиренсом креатинина от 30 до < 60 мл/мин частота возникновения составляла 4,8 % при применении канаглифлозина 100 мг один раз в день и 8,1 % при применении канаглифлозина 300 мг один раз в день по сравнению с 2,6 % в контрольной группе. У пациентов в возрасте ≥ 75 лет частота возникновения составляла 4,9 % при применении канаглифлозина 100 мг один раз в день и 8,7 % в группе канаглифлозина 300 мг один раз в день по сравнению с 2,6 % в контрольной группе (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особые указания»).

В исследовании, посвященном патологии сердечно-сосудистой системы, и в более масштабном сводном анализе частота отмены терапии в связи с возникновением нежелательных реакций, связанных с дегидратацией, и серьезных нежелательных реакций, связанных с дегидратацией, в группе канаглифлозина не была выше.

Гипогликемия при вспомогательной терапии инсулином или стимуляторами секреции инсулина

Частота возникновения гипогликемии была низкой (примерно 4 %) во всех группах лечения, в том числе в группе плацебо при монотерапии или при дополнении к метформину. При добавлении канаглифлозина к применению инсулина гипогликемия наблюдалась у 49,3 %, 48,2 % и 36,8 % пациентов, получавших 100 мг канаглифлозина один раз в день, 300 мг канаглифлозина один раз в день и плацебо соответственно, а тяжелая гипогликемия возникала у 1,8 %, 2,7 % и 2,5 % пациентов, получавших 100 мг канаглифлозина один раз в день, 300 мг канаглифлозина один раз в день и плацебо соответственно. При добавлении канаглифлозина к лечению препаратами сульфонилмочевины гипогликемия наблюдалась у 4,1 %, 12,5 % и 5,8 % пациентов, получавших 100 мг канаглифлозина один раз в день, 300 мг канаглифлозина один раз в день и плацебо соответственно (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Лекарственные взаимодействия»).

Грибковые инфекции половых органов

О возникновении вульвовагинального кандидоза (в том числе вульвовагинита и вульвовагинальной грибковой инфекции) сообщалось у 10,4 % и 11,4 % женщин, получавших 100 мг канаглифлозина один раз в день и 300 мг канаглифлозина один раз в день соответственно по сравнению с 3,2 % женщин, получавших плацебо. Большинство случаев вульвовагинального кандидоза возникли в течение первых четырех месяцев лечения канаглифлозином. Из женщин, принимающих канаглифлозин, у 2,3 % наблюдалось более одного случая инфекции. В целом 0,7 % из всех женщин прекратили принимать канаглифлозин из-за возникновения вульвовагинального кандидоза (см. раздел «Особые указания»).

О кандидозном баланите или баланопостите сообщалось у 4,2 % и 3,7 % мужчин, получавших канаглифлозин в дозе 100 мг один раз в день и канаглифлозин в дозе 300 мг один раз в день соответственно по сравнению с 0,6 % мужчин, получавших плацебо. Из мужчин, получавших канаглифлозин, у 0,9 % наблюдалось более одного случая инфекции. В целом 0,5 % мужчин канаглифлозин был отменен из-за кандидозного баланита или баланопостита. В редких случаях сообщалось о фимозе и иногда выполнялось иссечение крайней плоти (см. раздел «Особые указания»).

Инфекции мочевыводящих путей

О возникновении инфекций мочевыводящих путей чаще сообщалось при применении канаглифлозина в дозе 100 мг и 300 мг один раз в день (5,9 % по сравнению с 4,3 % соответственно) по сравнению с 4,0 % в группе плацебо. В большинстве случаев инфекции были легкими или умеренными, и увеличения частоты возникновения серьезных нежелательных реакций не наблюдалось. Пациенты отвечали на стандартную терапию при продолжении лечения канаглифлозином. Частота возникновения рецидивирующих инфекций при применении канаглифлозина не увеличивалась.

Переломы

В исследовании с участием лиц с сердечно-сосудистой патологией из 4 327 пациентов с известным или высоким риском сердечно-сосудистных заболеваний частота переломов костей составляла 1,6, 1,6 и 1,1 на 100 пациенто-лет воздействия канаглифлозина в дозе 100 мг, канаглифлозина в дозе 300 мг и плацебо соответственно, при этом наблюдался дисбаланс переломов, которые сначала возникали в течение первых 26 недель терапии. В других исследованиях при диабете 2 типа с применением канаглифлозина, в котором участвовало около 5 800 пациентов из общей популяции лиц с диабетом, не наблюдалось различий риска переломов по сравнению с контрольной группой. Через 104 недели лечения канаглифлозин не оказывал неблагоприятного воздействия на минеральную плотность костной ткани.

Особые группы пациентов

Лица пожилого возраста (≥ 65 лет)

При сводном анализе восьми плацебоконтролируемых и активноконтролируемых исследований профиль безопасности канаглифлозина у пожилых лиц в целом был схожим с наблюдавшимся у лиц более молодого возраста. У пациентов в возрасте ≥ 75 лет частота возникновения нежелательных реакций, связанных с дегидратацией (таких как постуральное головокружение, ортостатическая гипотензия, гипотония), была выше и составляла 4,9 %, 8,7 % и 2,6 % при применении канаглифлозина 100 мг один раз в день, канаглифлозина 300 мг один раз в день и в контрольной группе соответственно.Уменьшение рСКФ (-3.6% -5.2% и) при приеме 100 мг и 300 мг канаглифлозина соответственно, в контролируемой группе этот показатель составлял (-3.0%) (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особые указания»).

Метформин

В таблице 5 представлены нежелательные реакции по СОК и по категориям частоты, о возникновении которых сообщалось у пациентов, получавших монотерапию метформином, и которые не наблюдались у пациентов, принимавших канаглифлозин. Категории частоты определены на основании доступных данных для метформина, исходя из Краткой характеристики лекарственного средства.

Таблица 5: Частота возникновения нежелательных реакций, связанных с применением метформина, которые были установлены на основании клинических исследований и получены в пострегистрационном периоде

а При длительной терапии метформином наблюдалось снижение всасывания витамина В12, что в очень редких случаях может приводить к клинически значимому дефициту витамина В12 (например, к мегалобластной анемии).

b Симптомы со стороны желудочно-кишечного тракта, такие как тошнота, рвота, диарея, боль в животе и снижение аппетита, возникают чаще всего при начале терапии и в большинстве случаев проходят без лечения.

Противопоказания

- гиперчувствительность к действующим веществам или к любому вспомогательному компоненту препарата

- диабетический кетоацидоз, диабетическая прекома

- умеренная или тяжелая почечная недостаточность (пациенты с расчетной скоростью клубочковой фильтрации (рСКФ)< 60 мл/мин/1,73 м2 или с клиренсом креатинина < 60 мл/мин) (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особые указания»)

- острые состояния, которые могут привести к нарушению функции почек, такие как дегидратация, тяжелые инфекции, шок (см. раздел «Особые указания»)

- острые или хронические заболевания, которые могут приводить к гипоксии тканей, такие как: сердечная или дыхательная недостаточность, недавно перенесенный инфаркт миокарда, шок

- печеночная недостаточность, острая алкогольная интоксикация, алкоголизм (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особые указания»)

- беременность и период лактации (эффективность и безопасность не установлены)

- детский и подростковый возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены)

Лекарственные взаимодействия

Исследований по изучению фармакокинетических взаимодействий препарата Воканамет® не проводилось; тем не менее, такие исследования проводились для действующих веществ препарата по отдельности (канаглифлозина и метформина). Одновременное применение канаглифлозина (300 мг один раз в день) и метформина (2000 мг один раз в день) не оказывало клинически значимого влияния на фармакокинетику канаглифлозина или метформина.

Канаглифлозин

Фармакодинамические взаимодействия

Диуретики

Канаглифлозин может усиливать действие диуретиков и может увеличивать риск дегидратации и гипотензии (см. раздел «Особые указания»).

Применение канаглифлозина у пациентов, получающих петлевые диуретики, не рекомендуется.

Инсулин и стимуляторы секреции инсулина

Инсулин и стимуляторы секреции инсулина, такие как препараты сульфонилмочевины, могут вызывать гипогликемию. В связи с этим, может потребоваться снижение дозы инсулина или стимулятора секреции инсулина для снижения риска гипогликемии при применении этих препаратов в комбинации с препаратом Воканамет® (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Побочные действия»).

Фармакокинетические взаимодействия

Влияние других лекарственных средств на канаглифлозин

Метаболизм канаглифлозина осуществляется главным образом в результате конъюгации с глюкуронидами, опосредованной УДФ-глюкуронилтрансферазой 1A9 (UGT1A9) и 2В4 (UGT2B4). Канаглифлозин переносится Р-гликопротеином (P-gp) и белком резистентности рака молочной железы (BCRP).

Индукторы ферментов (такие как зверобой [Hypericum perforatum], рифампицин, барбитураты, фенитоин, карбамазепин, ритонавир, эфавиренз) могут приводить к снижению воздействия канаглифлозина. После одновременного применения канаглифлозина и рифампицина (индуктора различных активных транспортеров и ферментов, участвующих в метаболизме лекарственных средств), наблюдалось снижение системных концентраций канаглифлозина на 51 % и 28 % (площадь по кривой, AUC) и максимальной концентрации (Cmax). Такое снижение может приводить к снижению эффективности канаглифлозина.

При необходимости одновременного применения индуктора этих УДФ-ферментов и транспортных белков и канаглифлозина необходимо контролировать уровни глюкозы для оценки ответа на канаглифлозин. При необходимости применения индуктора этих УДФ-ферментов одновременно с канаглифлозином может быть рассмотрен вопрос об увеличении дозы препарата Воканамет® до 150 мг канаглифлозина два раза в день, если пациенты хорошо переносят канаглифлозин в дозе 50 мг два раза в день и у них требуется дополнительный контроль гликемии (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особые указания»).

Холестирамин может снижать концентрации канаглифлозина. Канаглифлозин необходимо принимать по меньшей мере за 1 час или через 4-6 часов после применения секвестрантов желчных кислот для сведения к минимуму влияния на их всасывание.

Исследования совместимости показали, что метформин, гидрохлортиазид, пероральные контрацептивы (этинилэстрадиол и левоноргестрол), циклоспорин и/или пробенецид не влияют на фармакокинетику канаглифлозина.

Действие канаглифлозина на другие лекарственные средства

Дигоксин

Одновременное применение канаглифлозина в дозе 300 мг один раз в день в течение 7 дней с однократным применением 0,5 мг дигоксина с последующим применением дозы 0,25 мг в день в течение 6 дней приводило к увеличению AUC дигоксина на 20 % и увеличением Cmax на 36 %, вероятно в результате ингибирования P-gp. Было установлено, что канаглифлозин ингибирует P-gp in vitro. За пациентами, принимающими дигоксин и другие сердечные гликозиды (например, дигитоксин), должно осуществляться соответствующее наблюдение.

Дабигатран

Влияние одновременного применения канаглифлозина (слабого ингибитора P-gp) на дабигатрана этексилат (субстрат P-gp) не изучалось. Так как в присутствии канаглифлозина концентрации дабигатрана могут увеличиваться, при одновременном применении дабигатрана и канаглифлозина необходимо контролировать состояние пациента (для исключения признаков кровотечения или анемии).

Симвастатин

Одновременное применение канаглифлозина в дозе 300 мг один раз в день в течение 6 дней и однократное применение 40 мг симвастатина (субстрата CYP3A4) приводило к увеличению AUC симвастатина на 12 % и увеличению Cmax на 9%, также увеличению AUC симвастатиновой кислоты на 18 % и увеличению Cmax симвастатиновой кислоты на 26 %. Такое увеличение концентраций симвастатина и симвастатиновой кислоты не считается клинически значимым.

Нельзя исключить ингибирование белка резистентности рака молочной железы (BCRP) под действием канаглифлозина на уровне кишечника, и в связи с этим возможно увеличение концентрации лекарственных средств, транспорт которых осуществляется BCRP, например, некоторых статинов, таких как розувастатин и некоторых противоопухолевых лекарственных средств.

В исследованиях по изучению взаимодействий канаглифлозин в равновесных концентрациях не оказывал клинически значимого влияния на фармакокинетику метформина, пероральных контрацептивов (этинилэстрадиола и левоноргестрола), глибенкламида, парацетамола, гидрохлортиазида и варфарина.

Взаимодействие с лекарственными средствами/влияние на результаты лабораторных исследований

Количественное определение 1,5-АГ

Увеличение выведения глюкозы с мочой при применении канаглифлозина может приводить к установлению заниженных уровней 1,5-ангидроглюцита (1,5-АГ), в результате чего исследования 1,5-АГ утрачивают достоверность в оценке контроля гликемии. В связи с этим, количественное определение 1,5-АГ не должно применяться как метод оценки контроля гликемии у пациентов, получающих препарат Воканамет®. Для получения более детальной информации, рекомендуется связываться с конкретными производителями тест-систем для определения 1,5-АГ.

Метформин

Не рекомендованная комбинированная терапия

Алкоголь

Существует повышенный риск возникновения лактоацидоза при острой интоксикации алкоголем (в частности при голодании, недоедании или печеночной недостаточности) в результате воздействия метформина, действующего вещества препарата Воканамет® (см. раздел «Особые указания»). Употребление алкоголя и применение лекарственных средств, содержащих спирт, не рекомендуется.

Йодсодержащие контрастные вещества

Внутрисосудистое введение йодсодержащих контрастных веществ при выполнении рентгенологических исследований может приводить к почечной недостаточности и риску лактоацидоза, в результате накопление метформина. Поэтому нужно прекратить принимать препарат Воканамет® до начала или на время проведения обследования, а возобновление приема препарата возможно не ранее, чем через 48 часов после обследования, и только после проверки показателей функции почек на соответствие нормам (см. раздел «Особые указания»).

Катионные лекарственные средства

Катионные лекарственные средства, которые выводятся путем канальцевой секреции (например, циметидин), могут взаимодействовать с метформином за общие системы канальцевой секреции в почках. В исследовании, проведенном у семи здоровых добровольцев, было установлено, что циметидин в дозе 400 мг два раза в день приводил к увеличению AUC метформина на 50 % и Cmax на 81 %. В связи с этим, при одновременном применении с катионными лекарственными средствами, которые выводятся путем канальцевой секреции в почках, необходимо рассмотреть вопрос о тщательном контроле гликемии, коррекции дозы в пределах рекомендуемой дозировки и изменении гипогликемической терапии (см. разделы «Особые указания» и «Фармакодинамика»).

Комбинации, при применении которых необходимо соблюдать меры предосторожности

Глюкокортикоиды (для системного и местного применения), бета-2- агонисты и диуретики имеют собственную гипогликемическую активность. Пациенты должны быть извещены об этом и необходимо осуществлять более частый контроль уровня глюкозы в крови, особенно в начале терапии такими лекарственными средствами. При необходимости корректируют дозу гипогликемических препаратов при их применении с другим лекарственным средством и при его отмене.

В связи с возможным снижением функции почек диуретики (особенно петлевые диуретики) могут увеличивать риск лактоацидоза, связанного с применением метформина.

Особые указания

Общие

Применение препарата Воканамет® у пациентов с диабетом 1 типа не изучалось и поэтому его применение у этой группы пациентов не рекомендуется.

Лактоацидоз

Лактоацидоз является редким, но серьезным (с высокой смертностью при отсутствии незамедлительной терапии) метаболическим осложнением, которое может возникать при накоплении метформина. Описанные случаи лактоацидоза у пациентов, получающих метформин, наблюдались главным образом у пациентов с сахарным диабетом и выраженной почечной недостаточностью. Снижение частоты возникновения лактоацидоза возможно и должно выполняться также путем оценки других связанных факторов риска, таких как плохо контролируемый диабет, кетоз, длительное голодание, злоупотребление алкоголем, печеночная недостаточность и любые состояния, сопровождающиеся гипоксией.

Диагностика

Риск лактоацидоза необходимо принимать во внимание в случае появления неспецифических признаков, таких как мышечные судороги с нарушением пищеварения, например, боли в животе или выраженная астения.

Лактоацидоз может сопровождаться ацидозным диспноэ, болями в животе, гипотермией и комой. Результаты диагностических лабораторных исследований включают снижение рН крови, уровни лактата в плазме выше 5 ммоль/л и увеличение анионного промежутка, а также соотношения лактата/пирувата. При подозрении на метаболический ацидоз препарат необходимо отменить, а пациент должен быть немедленно госпитализирован (см. раздел «Передозировка»). Врачи должны информировать пациентов о возможном риске и симптомах лактоацидоза.

Функция почек

Так как метформин выводится почками, а накопление метформина может приводить к развитию лактоацидоза, необходимо контролировать рСКФ и клиренс креатинина до начала терапии и периодически в последующем:

• По меньшей мере ежегодно у пациентов с нормальной функцией почек

• Не менее двух – четырех раз в год у пациентов, у которых рСКФ (клиренс креатинина) находится на нижней границе нормы, а также у пожилых пациентов.

Снижение функции почек у пожилых пациентов наблюдается часто и протекает бессимптомно. Особую осторожность необходимо соблюдать в ситуациях, когда предполагается нарушение функции почек, например, при начале гипотензивной или мочегонной терапии , а также при начале лечения нестероидными противовоспалительными средствами (НПВС).

Применение йодсодержащих контрастных веществ

Внутрисосудистое введение йодсодержащих контрастных веществ при выполнении рентгенологических исследований может приводить к почечной недостаточности. В результате чего возможно накопление метформина, что может приводить к увеличению риска лактоацидоза. Следует прекратить применение препарата Воканамет® до начала или на время проведения обследования, а возобновление приема препарата возможно не ранее, чем через 48 часов после обследования, и только после проверки показателей функции почек на соответствие нормам (см. раздел «Лекарственные взаимодействия»).

Операции

Так как в состав препарата Воканамет® входит метформин, лечение необходимо прекратить по меньшей мере за 48 часов до выполнения плановых оперативных вмешательств под общей, спинальной или перидуральной анестезией. Лечение может быть возобновлено не ранее чем через 48 часов после операции или после восстановления перорального питания и только при установлении нормальной функции почек.

Применение у пациентов, подверженных риску возникновения нежелательных реакций, связанных с дегидратацией

В связи с механизмом действия канаглифлозин в результате увеличения выведения глюкозы с мочой (ВГМ), вызывает осмотический диурез, в результате чего возможно снижение внутрисосудистого объема и снижение артериального давления (см. раздел «Фармакодинамика»). В контролируемых клинических исследованиях канаглифлозина увеличение частоты возникновения нежелательных реакций, связанных с дегидратацией (например, постуральное головокружение, ортостатическая гипотензия или гипотензия), наблюдалось чаще при применении суточной дозы канаглифлозина 300 мг и чаще возникали в течение первых трех месяцев (см. раздел «Побочные действия»).

Особую осторожность при применении данного препарата должны проявлять у пациентов, для которых канаглифлозин-индуцированное падение артериального давления может представлять опасность. К ним относятся, например, у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями, у пациентов на антигипертензивной терапии и гипотензией в анамнезе, у пациентов принимающих диуретики или у пациентов пожилого возраста (≥ 65 лет) (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Побочные действия»).В связи с дегидратацией в течение первых 6 недель после начала лечения канаглифлозином наблюдалось, как правило, небольшое среднее снижение рСКФ. У пациентов, восприимчивых к большему снижению внутрисосудистого объема, как это описано выше, иногда определялось более значительное снижение рСКФ (> 30 %), но впоследствии рСКФ увеличивалось, и временная отмена канаглифлозина требовалась в редких случаях (см. раздел «Побочные действия»).

Пациентам необходимо порекомендовать сообщать о возникновении симптомов дегидратации. Применение канаглифлозина не рекомендуется у пациентов, получающих петлевые диуретики (см. раздел «Лекарственные взаимодействия») или у лиц с дегидратацией, например, в связи с острым заболеванием (например, желудочно-кишечного тракта).

Для пациентов, принмаемых препарат Воканамет®, в случае наступления интеркуррентных условий, которые могут приводить к дегидратации (например, заболевания желудочно-кишечного тракта), необходимо тщательно контролировать степень обезвоживания (например, физическое обследование, контроль артериального давления, лабораторные исследования, в том числе оценка функции почек) и уровни электролитов сыворотки. У пациентов, у которых во время терапии препаратом Воканамет® возникла дегидратация, необходимо рассмотреть вопрос о временной отмене препарата Воканамет® до нормализации состояния. В случае отмены препарата рекомендуется контролировать уровни глюкозы чаще.

Повышенный гематокрит

При применении канаглифлозина наблюдалось повышение гематокрита (см. раздел «Побочные действия»), поэтому у пациентов с уже повышенным гематокритом следует соблюдать осторожность.

Лица пожилого возраста (≥ 65 лет)

Лица пожилого возраста могут быть подвержены более высокому риску дегидратации, они с большей вероятностью получают диуретики и у них чаще наблюдается нарушения функции почек. У пациентов в возрасте ≥ 75 лет при применении канаглифлозина чаще сообщалось о возникновении нежелательных реакций, связанных с дегидратацией (например, постуральное головокружение, ортостатическая гипотензия, гипотония). Кроме того, у таких пациентов сообщалось о более значительном снижении рСКФ (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Побочные действия»).

Грибковые инфекции половых органов

В связи с механизмом действия канаглифлозина, опосредованного натрий-зависимым котранспортером глюкозы 2 (SGLT2), ингибирование с увеличением уровней ВГМ в клинических исследованиях с применением канаглифлозина сообщалось о случаях вульвовагинального кандидоза у женщин и баланита или баланопостита у мужчин (см. раздел «Побочные действия»). У мужчин и женщин с грибковыми инфекциями половых путей в анамнезе больше вероятность возникновения инфекций. Баланит или баланопостит наблюдался главным образом у мужчин, не подвергавшихся обрезанию. В редких случаях сообщалось о появлении фимоза и иногда выполнялось иссечение крайней плоти. Большинство пациентов с грибковыми инфекциями половых путей получали местные противогрибковые препараты по назначению медицинского работника или использовали их самостоятельно без отмены препарата Воканамет®.

Сердечная недостаточность

Опыт применения препарата у лиц с сердечной недостаточностью III класса по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA) ограничен, а клинические исследования канаглифлозина при сердечной недостаточности IV класса по NYHA не проводились.

Лабораторные анализы мочи

В связи с механизмом действия канаглифлозина, у пациентов, принимающих препарат Воканамет®, будет определяться глюкоза в моче.

Беременность и период лактации

Данные о монотерапии канаглифлозином или препаратом Воканамет® у беременных женщин отсутствуют. В исследованиях с применением канаглифлозина у животных была продемонстрирована репродуктивная токсичность.

Ограниченный объем данных, полученный при применении метформина у беременных женщин, не свидетельствует об увеличении риска врожденных пороков развития. Результаты исследований метформина у животных не указывают на вредное воздействие на течение беременности, эмбриональное и фетальное развитие, роды или постнатальное развитие.

Препарат Воканамет® не следует применять во время беременности. При установлении беременности лечение препаратом Воканамет® должно быть прекращено.

Исследований с применением комбинации действующих веществ препарата Воканамет®у животных во время лактации не проводилось. Неизвестно, выводится ли канаглифлозин и/или его метаболиты с молоком у человека. Доступные фармакодинамические/токсикологические данные, полученные у животных, свидетельствуют о том, что канаглифлозин/метаболиты выводятся с молоком, и о возникновении фармакологически опосредованных эффектов у потомства, находящегося на грудном вскармливании и у незрелых особей крыс, подвергавшихся воздействию канаглифлозина. Метформин выводится в грудное молоко у человека в небольших количествах. Нельзя исключить риск для новорожденных/грудных детей. Препарат Воканамет® не следует применять в период лактации.

Фертильность

Влияние препарата Воканамет® на фертильность у человека не изучалось. В исследованиях у животных не наблюдалось влияния канаглифлозина или метформина на фертильность.

Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами

Препарат Воканамет® не оказывает или оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортным средством и управлению механизмами. Тем не менее, пациенты должны быть проинформированы о возможном риске гипогликемии при применении препарата Воканамет® в качестве вспомогательной терапии с инсулином или стимуляторами секреции инсулина, а также об увеличении риска возникновения нежелательных реакций, связанных с дегидратацией, таких как постуральное головокружение (см. разделы «Способ применения и дозы», «Особые указания» и «Побочные действия»).

Передозировка

Канаглифлозин

Однократное применение канаглифлозина в дозах до 1600 мг у здоровых лиц и применение канаглифлозина в дозе 300 мг два раза в день в течение 12 недель у пациентов с диабетом 2 типа в целом хорошо переносилось.

Метформин

Гипогликемии не наблюдалось при применении метформина гидрохлорида в дозах до 85 г; тем не менее, в таких случаях возникал лактоацидоз. Сильная передозировка метформином или сопутствующий риск может приводить к возникновению лактоацидоза. Лактоацидоз – это экстренное состояние, лечение которого должно осуществляться в стационаре. Наиболее эффективным методом выведения лактата и метформина является гемодиализ.

Лечение

В случае передозировки препаратом Воканамет® целесообразно проводить стандартную поддерживающую терапию, напр., предпринимать меры, направленные на выведение не всосавшегося вещества из желудочно-кишечного тракта, контролировать клиническое состояние и оказывать медицинскую помощь, исходя из клинического состояния пациента. Наиболее эффективным методом выведения лактата и метформина является гемодиализ. Канаглифлозин лишь незначительной степени выводился в течение 4-часового сеанса гемодиализа. Не предполагается, что канаглифлозин будет выводиться при перитонеальном диализе.

Форма выпуска и упаковка

По 60 таблеток для дозировки 50/850 помещают во флакон из полиэтилена высокой плотности вместимостью 160 мл, укупоренный крышкой диаметром 38 мм с системой защиты от вскрытия детьми, с вкладышем для индукционной запайки и влагопоглотителем.

По 60 таблеток для дозировок 50/1000, 150/850 и 150/1000 поме-щают во флакон из полиэтилена высокой плотности вместимостью 375 мл, укупоренный крышкой диаметром 38 мм с системой защиты от вскрытия детьми, с вкладышем для индукционной запайки и влагопоглотителем.

По 1 флакону вместе с инструкцией по медицинскому применению на государственном и русском языках помещают в пачку из картона.

Условия хранения

Хранить при температуре не выше 30°С.

Хранить в недоступном для детей месте!

Срок хранения

2 года

Не применять после окончания срока годности.

Условия отпуска из аптек

По рецепту

Производитель

Янссен-Орто ЛЛС, Гурабо, Пуэрто-Рико

Упаковщик

Янссен-Силаг С.п.А., Италия

Владелец регистрационного удостоверения:

ООО «Джонсон & Джонсон», Россия.

Адрес организации, принимающей на территории Республики Казахстан претензии от потребителей по качеству продукции (товара) и ответственной за пострегистрационное наблюдение за безопасностью лекарственного средства

филиал ООО “Джонсон & Джонсон” в Республике Казахстан

050040, г. Алматы, ул. Тимирязева, 42, павильон № 23 «А»

Тел.: +7 (727) 356 88 11

е-mail: DrugSafetyKZ@its.jnj.com