Воканамет® (50мг/1000мг)

• русский
• қазақша

• Скачать инструкцию медикамента

Саудалық атауы

Воканамет®

Халықаралық патенттелмеген атауы

Жоқ

Дәрілік түрі

Үлбірлі қабықпен қапталған 50 мг/850 мг, 50 мг/1000 мг, 150 мг/850 мг және 150 мг/1000 мг таблеткалар

Құрамы

Үлбірлі қабықпен қапталған 50 мг/850 мг 1 таблетканың құрамында:

Әсер етуші заттар:

51 мг канаглифлозин гемигидраты (50 мг канаглифлозинге баламалы) және 850 мг метформин гидрохлориді.

Қосымша заттар: микрокристалды целлюлоза, гипромеллоза 2910, 15 мПас, натрий кроскармеллозасы, тығыздығы төмен микрокристалды целлюлоза, магний стеараты, Опадрай II 85F140053 қызғылт бояғышы (құрамына ішінара гидролизденген поливинил спирті, титанның қостотығы (Е171), макрогол 3350/полиэтиленгликоль 3350, тальк, темірдің қызыл тотығы (Е172), темірдің қара тотығы (Е172).

Үлбірлі қабықпен қапталған 50 мг/1000 мг 1 таблетканың құрамында:

Әсер етуші заттар:

51 мг канаглифлозин гемигидраты (50 мг канаглифлозинге баламалы) және 1000 мг метформин гидрохлориді.

Қосымша заттар: микрокристалды целлюлоза, гипромеллоза 2910, 15 мПас, натрий кроскармеллозасы, тығыздығы төмен микрокристалды целлюлоза, магний стеараты, Опадрай II 85F97458 сарғыш бояғышы (құрамына ішінара гидролизденген поливинил спирті, титанның қостотығы (Е171), макрогол 3350/полиэтиленгликоль 3350, тальк, темірдің сары тотығы (Е172), темірдің қызыл тотығы (Е 172).

Үлбірлі қабықпен қапталған 150 мг/850 мг 1 таблетканың құрамында:

Әсер етуші заттар:

153 мг канаглифлозин гемигидраты (150 мг канаглифлозинге баламалы) және 850 мг метформин гидрохлориді.

Қосымша заттар: микрокристалды целлюлоза, гипромеллоза 2910, 15 мПас, натрий кроскармеллозасы, тығыздығы төмен микрокристалды целлюлоза, магний стеараты, Опадрай II 85F92450 сары бояғышы (құрамына ішінара гидролизденген поливинил спирті, титанның қостотығы (Е171), макрогол 3350/полиэтилен-гликоль 3350, тальк, темірдің сары тотығы (Е172).

Үлбірлі қабықпен қапталған 150 мг/1000 мг 1 таблетканың құрамында:

Әсер етуші заттар:

153 мг канаглифлозин гемигидраты (150 мг канаглифлозинге баламалы) және 1000 мг метформин гидрохлориді.

Қосымша заттар: микрокристалды целлюлоза, гипромеллоза 2910, 15 мПас, натрий кроскармеллозасы, тығыздығы төмен микрокристалды целлюлоза, магний стеараты, Опадрай II 85F90093 күрең қызыл бояғышы (құрамына ішінара гидролизденген поливинил спирті, титанның қостотығы (Е171), макрогол 3350/полиэтиленгликоль 3350, тальк, темірдің қызыл тотығы (Е 172), темірдің қара тотығы (Е172).

Сипаттамасы

Капсула пішінді, екі беті дөңес, бір жағында «СМ» және екінші жағында «358» өрнегі бар қызғылт түсті үлбірлі қабықпен қапталған таблеткалар (50/850 доза үшін).

Капсула пішінді, екі беті дөңес, бір жағында «СМ» және екінші жағында «551» өрнегі бар сарғыш түсті үлбірлі қабықпен қапталған таблеткалар (50/1000 доза үшін).

Капсула пішінді, екі беті дөңес, бір жағында «СМ» және екінші жағында «418» өрнегі бар ашық-сары түсті үлбірлі қабықпен қапталған таблеткалар (150/850 доза үшін).

Капсула пішінді, екі беті дөңес, бір жағында «СМ» және екінші жағында «611» өрнегі бар күрең қызыл түсті үлбірлі қабықпен қапталған таблеткалар (150/1000 доза үшін).

 

Фармакотерапиялық тобы

Қант диабетін емдеуге арналған дәрілер. Гипогликемиялық дәрілік заттардың біріктірілген препараттары. Инсулинді қоса, қантты төмендететін препараттар. Ішуге арналған гипогликемиялық препараттар біріктірілімдері. Метформин және канаглифлозин.

АТХ коды А10BD16

Фармакологиялық қасиеттері

Фармакокинетикасы

Воканамет®

Дені сау еріктілердегі биобаламалылық зерттеулерінде 50 мг/850 мг, 50 мг/1000 мг, 150 мг/850 мг және 150 мг/1000 мг біріктірілген таблеткалар түріндегі Воканамет® препаратының канаглифлозин және метформиннің таблеткалардағы сәйкесті дозаларын бір мезгілде қолдануға биобаламалы екені көріністелген.

Тамақтану кезінде Воканамет® 150 мг/1000 мг препаратын қолданғанда жалпы канаглифлозин концентрациясының өзгеруі байқалмаған. Метформин AUC өзгеріссіз күйде қалады; дегенмен де, плазмадағы метформиннің орташа ең жоғары концентрациясы оны тамақтану кезінде қолданғанда 16 % төмендеген. Аш қарындық емес қолданғанда екі компонент үшін де плазмадағы ең жоғары концентрациясына жету кідірісі байқалған (канаглифлозин үшін 2 сағат және метформин үшін 1 сағат). Бұл өзгерістер клиникалық мәнді болмауы мүмкін. Метформинді асқазан-ішек жолы тарапынан жағымсыз реакциялар жиілігін төмендету үшін тамақтану кезінде қолдану ұсынылатындықтан, Воканамет® препаратын метформиннен болатын асқазан-ішек жолы тарапынан көтере алмаушылық ықтималдығын төмендету үшін тамақтану кезінде қабылдау да ұсынылады.

Канаглифлозин

Канаглифлозин фармакокинетикасы дені сау еріктілерде және 2 типті диабеті бар пациенттерде жалпы ұқсас. Дені сау еріктілерде 100 мг және 300 мг дозаларында бір рет ішу арқылы қолданудан кейін канаглифлозин тез сіңеді және плазмадағы ең жоғары концентрацияларына (Tmax медианасы) препарат қолданудан кейін 1-2 сағат ішінде жетті. Канаглифлозиннің 50 мг-ден 300 мг дейінгі дозаларға тән Cmax және AUC мәндері дозаға тәуелді түрде жоғарылайды. Соңғы болжанатын жартылай шығарылу кезеңі (t1/2) (орташа мәні ± стандартты ауытқу ретінде өрнектелген) 100 мг және 300 мг дозалары үшін, тиісінше, 10,6 ± 2,13 сағат және 13,1 ± 3,28 сағат құрады. Тепе-тең концентрациясына күніне бір рет 100 мг-300 мг дозалардағы канаглифлозинді қолданған 4-5 күннен соң жетті. Канаглифлозин фармакокинетикасы уақытқа байланысты емес және препаратты 100 мг және 300 мг дозаларда бірнеше рет қолданғанда 36 % дейін жиналуы болды.

Сіңуі

Ішу арқылы қолдану кезіндегі канаглифлозиннің орташа абсолютті биожетімділігі 65 % жуық құрады. Май мөлшері жоғары ас ішу кезінде канаглифлозинді қолданғанда канаглифлозин фармакокинетикасы өзгермеген; сондықтан канаглифлозинді ас ішуге байланыссыз қолдануға болады («Қолдану тәсілі және дозалары» бөлімін қараңыз).

Таралуы

Дені сау еріктілердегі бір реттік көктамырішілік инфузиядан кейінгі тепе-тең жағдайдағы канаглифлозиннің орташа таралу көлемі (Vd) 119 литрді құрады, сол бойынша тіндердегі қарқынды таралуын жорамалдауға болады. Канаглифлозин плазма ақуыздарымен (99 %), ең алдымен, альбуминмен қарқынды байланысады. Ақуыздармен байланысуы плазмадағы канаглифлозин концентрациясына байланысты емес. Бауыр жеткіліксіздігі бар пациенттерде плазма ақуыздарымен байланысуы мардымсыз өзгереді.

Биотрансформациясы

Канаглифлозиннің негізгі метаболизмдік шығарылу жолы, ең алдымен, UGT1A9 және UGT2B4 арқылы белсенді емес екі О-глюкуронид метаболиттеріне дейін жүзеге асатын О-глюкуронизация болып табылады. Адамда канаглифлозиннің CYP3A4 (тотығу метаболизмі) арқылы метаболизмі мардымсыз (шамамен 7 %).

Канаглифлозин in vitro зерттеулерінде емдік ұсынылуынан асып кететін концентрацияларда Р450 цитохромы жүйесінің CYP1A2, CYP2A6, CYP2С19, CYP2D6 немесе CYP2Е1, CYP2В6, CYP2С8, CYP2С9 ферменттерін тежемеген және CYP1А2, CYP2С19, CYP2В6, CYP3А4 ферменттерін индукцияламаған. CYP3A4 концентрацияларына in vivo клиникалық мәнді ықпалы байқалмаған («Дәрілермен өзара әрекеттесуі» бөлімін қараңыз).

Шығарылуы

Дені сау еріктілерде [14С] канаглифлозинді бір рет ішу арқылы қолданудан кейін қабылданған радиоактивті дозасының 41,5 %. 7,0 % және 3,2 % бөлігі, тиісінше, канаглифлозин, гидроксилденген метаболит және О-глюкуронидті метаболит түрінде нәжіспен бөлінді. Канаглифлозиннің ішек-бауырдағы кері айналымы мардымсыз болды.

Шамамен 33 % қабылданған радиоактивті дозасы, ең алдымен, О-глюкуронидті метаболиттер түрінде несеппен шығарылды (30,5 %). Қабылданған дозаның 1 %-дан азы өзгермеген канаглифлозин түрінде несеппен шығарылды. Канаглифлозиннің бүйректік клиренсі ол 100 мг және 300 мг дозаларда қолданылғанда 1,30 мл/минуттан 1,55 мл/минутқа дейінгі диапазонда болды.

Канаглифлозин - клиренсі төмен зат, бұл орайда дені сау еріктілердегі орташа жүйелі клиренсі көктамыр ішіне енгізуден кейін 192 мл/минут жуықты құрады.

Пациенттердің ерекше топтары

Бүйрек жеткіліксіздігі бар пациенттер

Бір реттік дозаларының ашық зерттеуінде канаглифлозин фармакокинетикасы, дені сау тұлғалармен салыстырғанда, бүйрек жеткіліксіздігі әртүрлі дәрежедегі пациенттерде 200 мг дозада қолданылғанда (Кокрофт-Голт формуласы бойынша есептелген креатинин клиренсінің деңгейі бойынша жіктегенде) зерттелді. Зерттеуге бүйрек функциясы қалыпты 8 пациент (креатинин клиренсі ≥ 80 мл/мин), бүйрек жеткіліксіздігі жеңіл 8 пациент (креатинин клиренсі 50 мл/мин - < 80 мл/мин), бүйрек жеткіліксіздігі орташа 8 пациент (креатинин клиренсі 30 мл/мин - < 50 мл/мин) және бүйрек жеткіліксіздігі ауыр 8 пациент (креатинин клиренсі < 30 мл/мин), сондай-ақ гемодиализде жүрген терминалдық бүйрек жеткіліксіздігі (ТБЖ) бар 8 тұлға қатысқан.

Канаглифлозиннің Сmax мәні бүйрек жеткіліксіздігі жеңіл, орташа және ауыр 13 %, 29 % және 29 % пациентте орташа жоғарылаған, бұл гемодиализде жүрген пациенттерде байқалмаған. Дені сау тұлғалармен салыстырғанда, бүйрек жеткіліксіздігі жеңіл, орташа және ауыр пациенттерде плазмадағы канаглифлозин AUC мәні шамамен, тиісінше, 17 %, 63 % және 50 % жоғары болды, бірақ ТБЖ бар тұлғаларда және дені сау еріктілерде ұқсас болды.

Канаглифлозин гемодиализ кезінде мардымсыз дәрежеде шығарылған.

Бауыр жеткіліксіздігі бар пациенттер

Бауыр функциясы қалыпты тұлғалармен салыстырғанда, канаглифлозинді 300 мг дозада бір рет қолданудан кейін канаглифлозиннің геометриялық орташа Cmax және AUC∞ қатынастары Чайлд-Пью бойынша А класты бауыр жеткіліксіздігі бар (бауыр жеткіліксіздігі жеңіл) тұлғаларда, тиісінше, 107 % және 110 % және Чайлд-Пью бойынша В класты бауыр жеткіліксіздігі бар (бауыр жеткіліксіздігі орташа) тұлғаларда, тиісінше, 96 % және 111 % құраған.

Бұл айырмашылықтар клиникалық мәнді болып саналмайды.

Егде жастағы тұлғалар (≥ 65 жас)

Фармакокинетикасының қауымдық талдауы бойынша, жас шамасы канаглифлозин фармакокинетикасына клиникалық мәнді ықпалын тигізбеген («Қолдану тәсілі және дозалары», «Айрықша нұсқаулар» және «Жағымсыз әсерлері» бөлімдерін қараңыз).

Балалар

Балаларда канаглифлозин фармакокинетикасы сипатталатын зерттеулер жүргізілмеген.

Пациенттердің басқа да ерекше топтары

Фармакогенетикасы

UGT1A9 да, UGT2B4 те генетикалық тұрғыда полиморфты. Клиникалық зерттеулер деректерінің жинақты талдауында канаглифлозин AUC UGT1A9* 1/*3 генінің тасымалдаушыларында 26 % артуы байқалған, ал UGT2B4*2/*2 генінің тасымалдаушыларында бұл жоғарылау 18 % құраған. Канаглифлозин концентрациясының осылай жоғарылауының клиникалық мәнді болуы жорамалданбайды. Гомозиготалы тасымалдаушылық ықпалының (UGT1A9*3/*3, жиілігі < 0,1 %) елеулі болуы ықтимал, бірақ ол зерттелмеген.

Қауымдық фармакокинетикалық талдау нәтижелері бойынша, жынысы, нәсілдік/этникалық тегі немесе дене салмағы индексі канаглифлозин фармакокинетикасына клиникалық мәнді ықпалын тигізбеген.

Метформин

Сіңуі

Таблеткаларын ішу арқылы қолданудан кейін метформин гидрохлориді Cmax мәніне шамамен 2,5 сағат (Tmax) ішінде жетеді. Дені сау тұлғаларда 500 мг немесе 850 мг таблеткалар түріндегі метформин гидрохлоридінің абсолютті биожетімділігі 50-60 % жуық құрайды. Ішу арқылы қолданудан кейін нәжіспен бөлініп шығатын сіңбеген фракциясы 20-30 % құрады.

Ішу арқылы қолданудан кейін метформиннің сіңуі қаныққан және толық емес. Метформиннің сіңу фармакокинетикасының дозаға байланысты еместігі жорамалданады.

Ұсынылатын дозаларын қолданғанда және ұсынылған дозалау режимін қадағалағанда метформин плазмадағы тепе-тең концентрацияларына 24- 48 сағат ішінде жетеді және, әдетте, 1 мкг/мл-ден аз құрайды. Бақыланатын клиникалық зерттеулерінде Cmax мәні тіпті препараттың ең жоғары дозаларын қолданғанда да 5 мкг/мл-ден асып кетпеген.

Ас ішу сіңу дәрежесін төмендетеді және метформиннің сіңуін біршама баяулатады. Ішу арқылы 850 мг таблеткаларын қабылдаудан кейін плазмадағы ең жоғары концентрациясы 40 % төмен, AUC мәні 25 % төмен болды, сондай-ақ плазмадағы ең жоғары концентрациясына жету уақытының 35 минутқа ұзаруы байқалды. Бұл деректердің клиникалық мәні белгісіз.

Таралуы

Плазма ақуыздарымен байланысуы болымсыз. Метформин эритроциттерде жиналады. Қандағы ең жоғары концентрациялары плазмадағы ең жоғары концентрацияларынан төмен және оған шамамен белгілі бір уақытта жетеді. Эритроциттер, сірә, салдарлы таралу компартаменті болып табылады. Орташа Vd мәні 63-276 литр диапазонында болды.

Биотрансформациясы

Метформин өзгеріссіз күйде несеппен шығарылады. Адамда метаболиттері табылмаған.

Шығарылуы

Метформиннің бүйректік клиренсі > 400 мл/мин құрайды, бұл метформин гидрохлоридінің шумақтық сүзіліс және өзекшелік секреция нәтижесінде бүйрекпен шығарылуын айғақтайды. Ішу арқылы қабылдаудан кейін соңғы болжанатын жартылай шығарылу кезеңі 6,5 сағатқа жуық құрайды.

Бүйрек функциясының бұзылуында бүйректік клиренсі креатинин клиренсінің төмендеуіне пропорционал төмендейді, соның нәтижесінде жартылай шығарылу кезеңі ұзарады, бұл плазмадағы метформин концентрациясының ұлғаюына алып келеді.

Балалар

Бір реттік дозаларын зерттеу: Деректер бір зерттеумен шектелген. Балаларда препаратты 7 күн бойы күніне екі рет 500 мг дозада бірнеше рет қолданғанда ең жоғары Cmax және AUC0-t мәндері, препаратты 14 күн бойы күніне екі рет 500 мг дозада бірнеше рет қолданатын диабеті бар ересек тұлғалармен салыстырғанда, шамамен, тиісінше, 33 % және 40 % төмен болды. Гликемияны бақылау бойынша дозасы жекеше таңдалатындықтан, бұл бақылаудың клиникалық мәні шектеулі.

Фармакодинамикасы

Әсер ету механизмі

Воканамет® препаратының құрамына 2 типті диабеті бар пациенттердегі гликемия бақылауын жақсарту үшін өзара толықтырылатын әртүрлі әсер ету механизмдері бар ішуге арналған гипогликемиялық екі дәрілік зат кіреді: канаглифлозин, SGLT2 тасымалдағышының тежегіші және бигуанидтер класына жататын метформин гидрохлориді.

Канаглифлозин

Проксимальді бүйрек өзекшелерінде экспрессияланатын SGLT2 тасымалдағышы өзекше саңылауынан сүзіліп шығатын глюкозаның кері сіңірілетін үлкен бөлігіне жауап береді. Диабетке шалдыққан пациенттерде глюкозаның бүйректе қайта сіңірілуінің жоғарылауы көріністелген, оны қандағы глюкоза концентрациясының тұрақты жоғарылауы түсіндіре алады. Канаглифлозин ішу арқылы қолдану кезіндегі белсенді SGLT2 тежегіші болып табылады. SGLT2 тежелісі нәтижесінде канаглифлозин сүзіліп шыққан глюкозаның қайта сіңірілуін төмендетеді және глюкоза үшін бүйректік шекті (RTG) төмендетеді, соның нәтижесінде 2 типті диабеті бар пациенттерде глюкозаның несеппен бөлінуі (ГНБ) артады, осы инсулинге тәуелденбейтін механизм әсеріне орай, плазмада глюкозаның жоғары концентрациялары төмендейді. SGLT2 тежелісінде ГНБ артуы осмостық диурезге әкеледі, бұл орайда несеп айдау әсері систолалық артериялық қысымның төмендеуін туындатады; ГНБ артуы калория жоғалтуға алып келеді, ал нәтижесінде 2 типті диабеті бар пациенттердегі зерттеулерде көрініс бергендей, дене салмағы төмендейді.

Плазмадағы глюкоза концентрацияларын тікелей төмендететін ГНБ артуына бағытталған канаглифлозин әсері инсулинге тәуелденбейді. Канаглифлозин қолданылатын клиникалық зерттеулерде бета-жасушалар функциясының гомеостазын бағалау үлгісін (бета-жасушалар HOMA) жақсартуы және тағамға төзімділік тестісі орындалғанда аралас стимуляцияға бета-жасушалармен инсулин секрециясына жауаптың жақсаруы байқалды.

3 фаза зерттеулерінде күніне бір рет 300 мг дозадағы канаглифлозинді тамақтануға дейін қолдану, күніне бір рет 100 мг дозада қолданумен салыстырғанда, глюкоза деңгейінің постпрандиальді ауытқуларының өте елеулі төмендеуіне әкелді. 300 мг дозадағы канаглифлозиннің осындай әсері бір жағынан ішектегі SGLT2 тежелісінен болуы мүмкін (ішектегі глюкозаның маңызды тасымалдағышы), бұл дәрілік заттың сіңуіне дейін ішек саңылауындағы канаглифлозиннің транзиторлы жоғары концентрацияларымен жүзеге асады (канаглифлозин SGLT2 тасымалдағышының әлсіз тежегіші болып табылады). Зерттеулерде канаглифлозин қолдану кезіндегі глюкоза мальабсорбциясы көріністелмеген.

Метформин

Метформин плазмадағы базальді және постпрандиальді глюкоза деңгейлерін төмендету нәтижесінде гипогликемиялық әсер көрсететін бигуанид болып табылады. Метформин инсулин секрециясын көтермелемейді және осыған байланысты гипогликемияны туындатпайды.

Метформин әсері үш механизм бойынша жүзеге асады:

- Глюконеогенез және гликогенолиз тежелісімен байланысты бауырда глюкоза түзілуін төмендету нәтижесінде

- Бұлшықеттерде инсулинге сезімталдықты арттыру, шеткергі тіндермен глюкозаның қармалуы мен жойылуын арттыру нәтижесінде

- Ішекте глюкозаның сіңуін баяулату нәтижесінде.

Метформин гликогенсинтетазаға әсер ету нәтижесінде гликогеннің жасушаішілік синтезін көтермелейді. Метформин GLUT-1 және GLUT-4 глюкозаның жарғақшалық тасымалдағыштарының глюкозаны тасымалдау қабілетінің артуын туындатады.

Адамда, гипогликемиялық әсеріне байланыссыз, метформин липидтер метаболизміне қолайлы әсерін көрсетеді. Ұзақтығы орташа бақыланатын клиникалық зерттеулерде немесе ұзаққа созылатын зерттеулерде метформиннің емдік дозаларда жалпы холестерин, ТТЛП Хс және триглицеридтер деңгейін төмендететіні көріністелген.

Канаглифлозиннің фармакодинамикалық әсері

Канаглифлозинді бір рет немесе бірнеше рет ішу арқылы қолданудан кейін 2 типті диабеті бар пациенттерде RTG дозаға тәуелді төмендеуі және ГНБ ұлғаюы байқалған. 1 фаза зерттеулеріне қатысқан 2 типті диабеті бар пациенттерде 24 сағаттағы орташа RTG барынша төмендеуі, 13 ммоль/л құрайтын бастапқы деңгеймен салыстырғанда, 300 мг тәуліктік дозасын шамамен 4 ммоль/л – 5 ммоль/л дейін қолдану кезінде байқалды, сол бойынша емдеуге байланысты гипогликемия қаупінің төмен екенін жорамалдауға болады. 1 фазаның әртүрлі зерттеулерінде күніне бір рет 100 мг немесе 300 мг дозада және 77 г/күннен 119 г/күнге дейінгі диапазонда болатын канаглифлозин алған 2 типті диабеті бар пациенттерде RTG төмендеуі ГНБ ұлғаюына алып келді; байқалған ГНБ күніне 308 - 476 ккал жоғалтуға сәйкес келеді. Препаратты 2 типті диабеті бар пациенттерде 26-апталық қолдану кезеңінде RTG төмендеуі және ГНБ ұлғаюы сақталған. Тәуліктік несеп көлемінің орташа көбеюі (әдетте, < 400 мл-500 мл) байқалған, бірақ препарат қолданылған бірнеше күн ішінде бұл мән азайған. Канаглифлозин қолданылғанда несеп қышқылының несеппен бөлінуінің транзиторлы артуы байқалған (1 күнгі бастапқы деңгеймен салыстырғанда, 19 % ұлғайған, ал артынан 2 күні 6 % дейін және 13 күні 1 % дейін төмендеген). Бұл сарысудағы несеп қышқылы концентрациясының шамамен 20 % тұрақты төмендеуімен қатар жүрген.

Клиникалық тиімділігі мен қауіпсіздігі

Метформинмен монотерапия кезінде немесе метформин басқа гипогликемиялық препараттармен біріктіріп қолдану кезінде 2 типті диабеті бар және гликемия бақылауы жеткіліксіз пациенттерде канаглифлозин мен метформинді бір мезгілде қолдану зерттелген.

Воканамет® препаратына тән клиникалық тиімділік зерттеулері жүргізілмеген; дегенмен де, дені сау еріктілерде Воканамет® препаратының және таблеткалардағы канаглифлозин және метформиннің әрқайсысының биобаламалылығы көріністелген.

Канаглифлозин

Жалпы алғанда, 2 типті диабеті бар 10 285 пациент канаглифлозиннің гликемияны бақылауға, соның ішінде метформинмен біріктіріп канаглифлозин алған 5 151 пациенттегі ықпалын бағалау үшін жүргізілген клиникалық тиімділігі мен қауіпсіздігінің салыстырмалы жасырын бақыланатын тоғыз зерттеуіне қатысты. Канаглифлозин алған пациенттердің нәсілдік тегі мынадай болды: 72 % - еуропалық нәсілді тұлға, 16 % - монғол нәсілді тұлға, 4 % - қара нәсілді тұлға және 8 % - басқа топтар. 16 % пациент латын-американдық болды. Шамамен 58 % пациент ер жынысты болды. Орта жасы, жалпы, 59,6 жыл (21 жастан 96 жасқа дейінгі диапазон) құрады, бұл орайда 3 082 пациенттің жасы ≥ 65 жаста болды, ал 510 пациенттің жасы - ≥ 75 жас. 58 % пациентте дене салмағы индексі (ДСИ) ≥ 30 кг/м2 құрады.

Плацебо-бақыланатын зерттеулер

Канаглифлозинді метформинмен қосарлы ем, сульфонилмочевина препаратымен қосарлы ем, метформинмен және сульфонилмочевина препаратымен үштік ем, метформинмен және пиоглитазонмен үштік ем ретінде, сондай-ақ ішінде инсулин қолдану кезінде қосымша ем ретінде, және монотерапия түрінде (1 кесте) қолдану зерттелген. Жалпы, канаглифлозинді қолдану кезінде, плацебомен салыстырғанда, гликемияны бақылауға қатысты, соның ішінде гликозилирленген гемоглобин (HbA1c) деңгейлеріне сүйеніп, HbA1c <7 % деңгейіне жеткен пациенттердің үлесі, бастапқы деңгеймен салыстырғанда аш қарындық плазмадағы глюкоза (АПГ) деңгейінің және 2-сағаттық постпрандиальді глюкоза деңгейінің (ПГД) өзгерістері бойынша клиникалық және статистикалық сенімді (р<0,001) нәтижелер байқалды. Бұдан басқа, плацебомен салыстырғанда, дене салмағының және систолалық артериялық қысымның төмендеуі байқалды.

 

1 кесте: Плацебо-бақыланатын клиникалық зерттеулерде тиімділік тұрғысынан анықталған нәтижелеріа

аРезервтік гипогликемия емінің басталуына дейін «алға қарай ауыстырылған соңғы бақылау» әдісін пайдаланумен ем алуды бастаған барлық пациенттер қауымы.

б Плацебомен салыстырғанда р < 0,001.

в Қолдануға болмайды.

г Канаглифлозинді инсулин еміне толықтыру ретінде қолдану (басқа гипогликемиялық препараттармен немесе оларсыз).

Жоғарыда берілген зерттеулерден тыс, сульфонилмочевина препараты қолданылған қосарлы еммен жүргізілген 18-апталық зерттеу және метформин мен пиоглитазон қолданылған үштік еммен жүргізілген 26-апталық зерттеуде байқалған гликемияны бақылау тиімділігі тұрғысындағы нәтижелері, жалпы, басқа зерттеулерден алынған деректермен салыстырмалы болды.

Арнайы зерттеуде, 2 кестеде көрсетілгендей, метформинмен қосарлы ем кезінде күніне екі рет 50 мг және 150 мг дозадағы канаглифлозинді бір мезгілде қолданғанда, плацебомен салыстырғанда, гликемияны, соның ішінде HbA1c деңгейлерін бақылау, HbA1c <7 % деңгейлеріне жеткен пациенттердің үлесі, бастапқы деңгеймен салыстырғанда АПГ өзгеруі және дене салмағының төмендеуі тұрғысынан клиникалық және статистикалық сенімді нәтижелерінің байқалуы көріністелген.

2 кесте: Канаглифлозиннің плацебо-бақыланатын клиникалық зерттеуінде, оны күніне екі рет қолдану кезінде анықталған тиімділік деректеріа

а «Алға қарай ауыстырылған соңғы бақылау» әдісін пайдаланумен ем алуды бастаған барлық пациенттер қауымы

б Плацебомен салыстырғанда р < 0,001.

в Қолдануға болмайды.

г Плацебомен салыстырғанда р = 0,013.

Белсенді бақыланатын зерттеулер

Канаглифлозин глимепиридпен осы препараттарды метформинмен қосарлы ем ретінде қолдану кезінде салыстырылды; метформинмен және сульфонилмочевина препаратымен үштік ем кезінде канаглифлозин ситаглиптинмен салыстырылды (3 кесте). Канаглифлозин метформинмен қосарлы ем ретінде күніне бір рет 100 мг дозада қолданылғанда, бастапқы мәндермен салыстырғанда, HbA1c деңгейлерінің ұқсас төмендеуі байқалды, ал 300 мг дозасын қолданғанда HbA1c (р<0,05) деңгейлерінің глимепирид қолдану кезіндегіден өте елеулі төмендеуі болды, осылайша, тиімділігінің аз еместігі көріністелді. Күніне бір рет 100 мг дозада канаглифлозин (5,6 %) және күніне бір рет 300 мг дозада канаглифлозин (4,9 %) алған пациенттердің аз бөлігінде, глимепирид алған топпен салыстырғанда (34,2 %), 52-апталық ем кезінде гипогликемияның кем дегенде бір көрінісі/құбылысы байқалды. Метформинмен және сульфонилмочевина препаратымен үштік ем жүргізілгенде күніне бір рет 300 мг дозада канаглифлозин қолдану және 100 мг дозада ситаглиптин қолдану салыстырылған зерттеуде ситаглиптинмен салыстырғанда, канаглифлозинге тән HbA1c деңгейінің аз емес (р<0,05) және көбірек (р<0,05) төмендеуі көріністелді. Күніне бір канаглифлозинді 300 мг дозада және ситаглиптинді 100 мг дозада қолдану кезіндегі гипогликемия көріністерінің/құбылыстарының туындау жиілігі, тиісінше, 40,7 % және 43,2 % құрады. Сонымен бірге, глимепирид және ситаглиптин қолданумен салыстырғанда, дене салмағының сенімді азаюы және систолалық артериялық қысымның төмендеуі байқалды.

 

3 кесте: Белсенді бақыланатын клиникалық зерттеулерден алынған тиімділік деректеріа

аРезервтік гипогликемия емінің басталуына дейін «алға қарай ауыстырылған соңғы бақылау» әдісін пайдаланумен ем алуды бастаған барлық пациенттер қауымы.

б р < 0,05.

в Қолдануға болмайды.

г р < 0,001.

Пациенттердің ерекше топтары

Пациенттердің ерекше топтарында (егде жастағы тұлғаларда және жүрек-қантамыр аурулары немесе осы аурулар қаупі жоғары тұлғаларда) жүргізілген екі зерттеуде канаглифлозин пациенттер алған тұрақты гипогликемиялық емге қосылған (диета, монотерапия немесе біріктірілген ем).

Егде жастағы тұлғалар

Жалпы алғанда, диабет емі жүргізілгенде (гипогликемиялық препараттар және/немесе диета және дене жаттығулары) гликемиясы талапқа сай емес бақыланатын ≥ 55 жастағы және ≤ 80 жастағы 714 пациент (65 жастағы және < 75 жастағы 227 пациент және 75 жастағы және ≤ 80 жастағы 46 пациент) 26 аптаға созылған салыстырмалы жасырын плацебо-бақыланатын зерттеуге қатысты. Плацебомен салыстырғанда, – 0,57 % және – 0,70 % құрайтын статистикалық тұрғыдан сенімді (р < 0,001) HbA1c деңгейлері, тиісінше, күніне бір рет 100 мг және күніне бір рет 300 мг дозадағы препараттарды қолдану кезінде байқалды («Қолдану тәсілдері және дозалары» және «Жағымсыз әсерлері» бөлімдерін қараңыз).

Аш қарындық плазмадағы глюкоза деңгейлері

Плацебо-бақыланатын төрт зерттеуде монотерапия түрінде немесе ішуге арналған бір немесе екі гипогликемиялық препаратқа толықтыру ретінде канаглифлозинді қолдануда, плацебомен салыстырғанда, тиісінше, күніне бір рет 100 мг дозадағы канаглифлозин үшін -1,2 ммоль/л – -1,9 ммоль/л және күніне бір рет 300 мг дозадағы канаглифлозин үшін -1,9 ммоль/л – -2,4 ммоль/л бастапқы деңгейіне қатысты АПГ деңгейлерінің орташа төмендеуі байқалды. Осылай төмендеуі емделу кезеңі бойына сақталды және емнің бірінші күнінен кейін ең жоғары дерлік болды.

Постпрандиальді глюкоза

Тағамға төзімділік тестісі орындалғанда монотерапия түрінде немесе ішуге арналған бір немесе екі гипогликемиялық препаратқа толықтыру ретінде канаглифлозинді қолдануда, ас ішуге дейін глюкоза концентрациясының төмендеуімен және глюкоза деңгейінің постпрандиальді ауытқулар деңгейінің төмендеуімен байланысты, плацебомен салыстырғанда, тиісінше, күніне бір рет 100 мг дозадағы канаглифлозин үшін -1,5 ммоль/л – -2,7 ммоль/л және күніне бір рет 300 мг дозадағы канаглифлозин үшін – 2,1 ммоль/л – -3,5 ммоль/л бастапқы мәндеріне қатысты постпрандиальді глюкозаның төмендеуі анықталған.

Дене салмағы

Метформинмен қосарлы және үштік қосымша ем кезінде күніне бір рет 100 мг және 300 мг дозада канаглифлозин қолдану, плацебомен салыстырғанда, 26 апта өткенде пайыздық дене салмағының статистикалық сенімді төмендеуіне әкелді. Канаглифлозин глимепиридпен және ситаглиптинмен салыстырылған екі 52-апталық белсенді бақыланатын зерттеуде метформинге толықтыру ретінде канаглифлозин қолдану кезінде, глимепиридпен және метформинмен біріктірілген еммен (1,0 %) салыстырғанда, күніне бір рет 100 мг және 300 мг канаглифлозин үшін, тиісінше, – 4,2 % және – 4,7 % және метформинмен және сульфонилмочевина препаратымен біріктірілген ситаглиптинмен (0,3 %) салыстырғанда, метформинмен және сульфонилмочевина препаратымен біріктірілімдегі күніне бір рет 300 мг канаглифлозин үшін -2,5 % құраған

пайыздық дене салмағының ұзақ уақыт сақталатын және статистикалық сенімді орташа төмендеуі байқалды.

Дененің композициялық құрамын талдау үшін құрсақ қуысының екі энергетикалық рентгендік абсорбциометрия (екі ЭРА) және компьютерлік томографиясы (КТ) орындалған белсенді бақыланатын және метформинмен қосарлы ем жүргізілетін зерттеуге қатысқан пациенттердің қосалқы тобында (N = 208) канаглифлозин қолдану кезінде дене салмағы төмендеген үш жағдайдың шамамен екеуінде май салмағының кемуімен байланысты болуы, осы орайда висцеральді және абдоминальді май тінінің тең дәрежеде жоғалуы көріністелген. Жасы үлкен тұлғаларда жүргізілген клиникалық зерттеудегі 211 пациент екі ЭРА көмегімен дененің композициялық құрамы талданатын зерттеуге қатысты. Бұл орайда канаглифлозин қолданумен байланысты дене салмағы төмендеген үш жағдайдың шамамен екеуінің, плацебомен салыстырғанда, май қабаттарының азаюымен байланысты екені анықталды. Трабекулярлы және кортикальді аумақтарда сүйек тіні тығыздығының елеулі өзгерістері анықталмаған.

Жүрек-қантамыр жүйесі үшін қауіпсіздігі

2 типті диабеті бар 9 632 пациент, соның ішінде жүрек-қантамыр патологиясы бар тұлғаларда жалғастырылатын зерттеулерге қатысатын жүрек-қантамыр аурулары бар немесе жүрек-қантамыр ауруларының жоғары қаупіне ұшыраған 4 327 пациент (44,9 %) қатысқан 2 және 3 фазаның клиникалық зертеулерінде қарастырылатын күрделі жүрек-қантамыр құбылыстарының алдын ала жоспарланған аралық мета-талдауы орындалды. Құрамдас бастапқы соңғы нүкте үшін (жүрек-қантамыр патологиясынан болатын өлім құбылысының, өлімге соқтырмайтын инсульттің, өлімге соқтырмайтын миокард инфарктісінің және ауруханаға жатқызу қажет болатын тұрақсыз стенокардияның басталуына дейінгі уақыт) қауіптер арақатынасы канаглифлозин қолдану кезінде (жалпы алғанда, екі доза үшін) белсенді салыстыру препараттарына және плацебоға қатысты 0,91 (95 % СА: 0,68; 1,22) құрады; осылайша, канаглифлозин қолдану кезінде белсенді салыстыру препараттарына қатысты жүрек-қантамырлық қауіптің артуы анықталмаған. Күніне бір рет 100 мг және 300 мг дозадағы канаглифлозин үшін қауіптер арақатынасы ұқсас болды.

Артериялық қысым

Плацебо-бақыланатын төрт 26-апталық зерттеудің талдауында (N = 2 313) күніне бір рет 100 мг және 300 мг дозада канаглифлозин қолдану, плацебомен салыстырғанда (-0,1 мм.сын. бағ.), систолалық артериялық қысымның, тиісінше, – 3,9 мм.сын.бағ. және – 5,3 мм.сын.бағ. орташа төмендеуіне әкелді және диастолалық артериялық қысым үшін осындай әсері аз дәрежеде байқалды, бұл орайда, плацебомен салыстырғанда (-0,3 мм.сын.бағ.), күніне бір рет 100 мг және күніне бір рет 300 мг дозалардағы канаглифлозин үшін орташа өзгерістері, тиісінше, -2,1 мм.сын.бағ. және -2,5 мм.сын.бағ. құрады. Жүректің жиырылу жиілігінің елеулі өзгерістері байқалмаған.

Бастапқы деңгейі HbA1c > 10 % және ≤ 12 % пациенттер

Канаглифлозин монотерапия ретінде қолданылғанда HbA1c бастапқы деңгейі > 10 % және ≤ 12 % пациенттер қатысқан зерттеуде бастапқыларымен салыстырғанда (плацебо қатысты түзетілмейтін), күніне бір рет 100 мг және 300 мг дозалардағы канаглифлозин үшін HbA1c мәндерінің, тиісінше, -2,13 % және -2,56 % төмендеуі байқалды.

Метформин

Проспективті рандомизацияланған (UKPDS) зерттеуде 2 типті диабетте қандағы глюкоза концентрацияларын қатаң бақылаудың ұзақ мерзімдік пайдасы анықталған. Бір диетамен емдеудің тиімсіздігінен соң метформин алған семіз пациенттерден алынған нәтижелерді талдауда мыналар анықталған:

• Диабетпен байланысты кез келген асқынуларды туындататын абсолютті қауіптің сенімді төмендеуі метформин тобында (29,8 құбылыс/1 000 пациент-жыл), бір диетамен (43,3 құбылыс/1 000 пациент-жыл) салыстырғанда, р=0,0023 және сульфонилмочевина препаратымен біріктіріп емдеу және инсулин монотерапиясы тобымен (40,1 құбылыс/1 000 пациент-жыл) салыстырғанда, р=0,0034

• Диабетпен байланысты кез келген өлімге ұшыраудың абсолютті қаупінің сенімді төмендеуі: метформин – 7,5 құбылыс/1 000 пациент-жыл, тек диетаны қадағалау – 12,7 құбылыс /1 000 пациент-жыл, р=0,017

• Жалпы өлімге ұшыраудың абсолютті қаупінің сенімді төмендеуі; метформин – 13,5 құбылыс /1 000 пациент-жыл, тек диетаны қадағалау – 20,6 құбылыс /1 000 пациент-жыл (р=0,011) және сульфонилмочевина препаратымен біріктіріп емдеу және инсулин монотерапиясы топтарымен 18,9 құбылыс/1 000 пациент-жыл (р=0,021)

• Миокард инфарктісі абсолютті қаупінің сенімді төмендеуі: метформин – 11 құбылыс//1 000 пациент-жыл, тек диетаны қадағалау 18 құбылыс/1 000 пациент-жыл (р=0,01).

Балалар

Еуропалық дәрілік заттар сапасын бағалау агенттігі 2 типті диабетке шалдыққан балалардың барлық қосалқы топтарында Воканамет® препаратын зерттеу нәтижелерін келтірмеу құқығын берді (балаларда қолдану туралы ақпарат  «Қолдану тәсілі және дозалары» бөлімінде берілген).

Қолданылуы

2 типті қант диабеті бар ересектерде гликемиялық бақылауды жақсарту үшін диетамен және дене жаттығуларымен біріктіріп:

- ең жоғары көтерімді дозадағы метфоминмен монотерапияда гликемиялық бақылау болмағанда

- инсулинді қоса, басқа гипогликемиялық препараттармен біріктірілген ем құрамында метформиннің ең жоғары көтерімді дозасының гликемиялық бақылануы болмаса

- жекелеген препараттар ретінде бірге қабылданатын канаглифлозин және метформин орнына.

Қолдану тәсілі және дозалары

Дозалануы

Воканамет® препаратының дозасы канаглифлозиннің ұсынылатын 100 мг немесе 300 мг тәуліктік дозасын пайдаланып және метформиннің ең жоғары ұсынылатын тәуліктік дозасынан асырмай, препараттың тиімділігі мен көтерімділігінің негізінде жекеше таңдалуы тиіс.

Метформиннің ең жоғары көтерімді дозасын қолдану кезінде талапқа сай бақылауға жетудің сәті түспейтін пациенттерде

Метформин қолданылғанда талапқа сай бақылаудың сәті түспейтін пациенттерде Воканамет® препаратының ұсынылатын бастапқы дозасы күніне екі рет 50 мг дозада қолданылатын канаглифлозинге қоса метформин емдік қолайлы немесе оған жақын дозада қабылданатындай есептелуі тиіс. Құрамында 50 мг канаглифлозин бар Воканамет® препаратын қабылдауды жақсы көтере алатын және гликемияның үздік бақылауына жету қажет болатын пациенттерде дозаны күніне екі рет құрамында 150 мг канаглифлозин бар Воканамет® препаратын қабылдауға дейін арттыруға болады (әріқарай «Айрықша нұсқаулар» бөлімін де қараңыз).

Пациенттерді таблеткалар түріндегі канаглифлозин мен метформинді бөлек қабылдаудан ауыстырғанда

Пациенттерді таблеткалар түріндегі канаглифлозин мен метформинді бөлек қабылдаудан ауыстырғанда Воканамет® препаратын қолдануды пациент қабылдап жүрген канаглифлозин мен метформиннің дәл сондай тәуліктік дозасынан бастау немесе соларға өте жақын метформиннің емдік қолайлы дозаларында қолдану қажет.

Канаглифлозин дозасын титрлеу мәселесін (метформиннің ұтымды дозасына толықтыру ретінде) пациентті Воканамет® препаратына ауыстыруға дейін қарастыру қажет.

Гликемияны аса тиянақты бақылау қажет болатын құрамында 50 мг канаглифлозин бар Воканаметті жақсы көтере алатын пациенттерде құрамында 150 мг канаглифлозин бар Воканамет® препаратын қолдануға дейін дозаны арттыру мәселесін қарастыруға болады.

Құрамында 50 мг канаглифлозин бар Воканамет® препаратының дозасын құрамында 150 мг канаглифлозин бар Воканамет® препаратын қолдануға дейін арттыру кезінде ≥ 75 жастағы пациенттерде, жүрек-қантамыр жүйесінің белгілі патологиясы бар пациенттерде немесе канаглифлозиннен болатын диурездің бастапқы жоғарылауы қауіппен байланысты болатын басқа пациенттерде сақтық шарасын қадағалау керек («Айрықша нұсқаулар» бөлімін қараңыз).

Дегидратация белгілері бар пациенттерде Воканамет® препаратын қолдану басталғанша дегидратацияны жою ұсынылады («Айрықша нұсқаулар» бөлімін қараңыз)

Воканамет® препаратын қосымша ем ретінде инсулинмен немесе инсулин секрециясы стимуляторларымен (мысалы, сульфонилмочевина препараттарымен) қолданғанда гипогликемия қаупін төмендету үшін инсулиннің төменірек дозасын немесе инсулин секрециясының стимуляторын болжамды қолдану мәселесін шешу қажет («Дәрілермен өзара әрекеттесуі» және «Айрықша нұсқаулар» бөлімдерін қараңыз)

Пациенттердің ерекше топтары

Егде жастағы тұлғалар (≥ 65 жас)

Метформин ең алдымен бүйрекпен шығарылатындықтан, ал егде жастағы тұлғаларда бүйрек функциясының төмендеу ықтималдығы көбірек, жасы үлкен топтағы тұлғаларда Воканамет® препаратын абайлап қолдану керек. Метформинмен индукцияланған лактоацидозды болдырмау үшін, әсіресе, егде жастағы пациенттерде бүйрек функциясын мезгіл-мезгіл бақылау қажет. Канаглифлозин қолданумен байланысты дегидратацияның болжамды қаупін ескеру қажет («Қолдануға болмайтын жағдайлар» және «Айрықша нұсқаулар» бөлімдерін қараңыз).

Бүйрек жеткіліксіздігі бар пациенттер

Шумақтық сүзілістің есептік жылдамдығы (ШСЕж) 60 мл/мин/1,73 м2 - < 90 мл/мин/1,73 м2 немесе креатинин клиренсі 60 мл/мин - < 90 мл/мин пациенттерде дозаны түзету қажет емес.

Бүйрек жеткіліксіздігі орташа немесе ауыр пациенттерде (ШСЕж < 60 мл/мин/1,73 м2 немесе креатинин клиренсі < 60 мл/мин) метформиннің әсер етуші заты салдарынан Воканамет® препаратын қолдануға болмайды («Қолдануға болмайтын жағдайлар», «Айрықша нұсқаулар» және «Фармакокинетикасы» бөлімдерін қараңыз).

Бауыр жеткіліксіздігі бар пациенттер

Метформиннің әсер етуші затына орай, бауыр жеткіліксіздігі бар пациенттерде Воканамет® препаратын қолдану ұсынылмайды (4.3 және 5.2 бөлімдерін қараңыз). Бауыр жеткіліксіздігі бар пациенттерде Воканамет® препаратын клиникалық қолдану тәжірибесі жоқ.

Балалар

18 жасқа дейінгі балаларда Воканамет® препаратының қауіпсіздігі мен тиімділігі анықталмаған. Деректер жоқ.

Қолдану тәсілі

Ішке қабылдауға арналған.

Метформин қолданумен байланысты жағымсыз әсерлердің туындау ықтималдығын төмендету үшін күніне екі рет Воканамет® препаратын тамақпен бірге ішке қабылдау керек. Таблеткаларды бүтіндей жұту қажет.

Егер таблеткаларды кезекті қабылдауды өткізіп алса, пациент бұл жөнінде еске түсірген бойда бірден препаратты қабылдау қажет. Алайда, егер препаратты келесі қабылдау уақыты таяп қалса, пациент препаратты алдыңғы қабылдауды өткізіп жіберіп, әдетте белгіленген режим бойынша препаратты қабылдауды жалғастыруы тиіс.

Жағымсыз әсерлері

Канаглифлозин

Қауіпсіздік бейіні туралы қорытынды деректер

Канаглифлозин қауіпсіздігі 2 типті диабеті бар 10 285 пациентте, соның ішінде канаглифлозинді метформинмен біріктіріп алған 5 151 пациентте зерттелді. Бұдан басқа, препараттардың (500 мг дозадағы метформинмен қосымша ем ретінде 50 мг немесе 150 мг дозадағы канаглифлозин) күніне екі рет қолданылуымен 2 фазаның 18-апталық салыстырмалы жасырын плацебо-бақыланатын зерттеуі 279 пациенттің қатысуымен жүргізілді; олардың 186-сы  метформинмен емдеуге қосымша ретінде канаглифлозин алды.

Қауіпсіздігі мен көтерімділігін бастапқы бағалау плацебо-бақыланатын төрт 26-апталық клиникалық зерттеудің (метформин монотерапиясымен және қосымша емімен, метформинмен және сульфонилмочевинамен, метформинмен және пиоглитазонмен) қорытынды талдауында орындалды (N=2313). Емделу кезінде инсулинмен немесе сульфонилмочевина препараттарымен біріктірілген ем кезінде ең көп жиі хабарланған жағымсыз реакциялар гипогликемия, вульвовагинальді кандидоз, несеп шығару жолдарының инфекциялары және полиурия немесе поллакиурия (яғни, жиі несеп шығару) болды. Емді тоқтатуға себеп болатын және осы зерттеулерде канаглифлозин алған барлық ≥ 0,5 % пациентте байқалған жағымсыз реакцияларға вульвовагинальді кандидоз (0,7 % әйелдер) және баланит немесе баланопостит (0,5 % ерлер) жатады. Жағымсыз реакцияларды анықтау үшін хабарланған жағымсыз құбылыстарды бағалау мақсатында бүкіл канаглифлозин зерттеулерінің бағдарламасы кезінде (плацебо- және белсенді бақыланатын) алынған қауіпсіздік деректеріне қосымша талдау (соның ішінде ұзақ мерзімді деректер есепке алынатын) жасалды (1 кестені қараңыз) («Қолдану тәсілі және дозалары» және «Айрықша нұсқаулар» бөлімдерін қараңыз).

Жағымсыз әсерлердің кестелік тізбесі

4 кестеде көрсетілген жағымсыз әсерлер жоғарыда сипатталған төрт 26-апталық плацебо-бақыланатын зерттеудің қорытынды талдауында (n = 2 313) алынды. Постмаркетингтік зерттеулерлерден алынған жағымсыз әсерлер де осы кестеге енгізілген. Әріқарай атап көрсетілетін жағымсыз әсерлері пайда болу жиілігі және жүйе-ағза кластары (ЖАК) бойынша берілген. Пайда болу жиілігінің санаттары мына қағида бойынша белгіленді: өте жиі (≥ 1/10), жиі (≥ 1/100 және < 1/10), жиі емес (≥ 1/1 000 және < 1/100), сирек (≥ 1/10 000 және < 1/1 000), өте сирек (< 1/10 000), белгісіз (қолда бар деректер бойынша анықтау мүмкін емес).

 

4 кесте: Плацебо-бақыланатын зерттеулерден және постмаркетингтік зерттеулерден алынған жағымсыз реакциялардың (MedDRA) туындау жиілігіа

* Дегидратациямен байланысты, «Айрықша нұсқаулар» бөлімін қараңыз

** «Айрықша нұсқаулар» бөлімін қараңыз

a Жекелеген негізгі зерттеулерде анықталған қауіпсіздік бейіндері (соның ішінде, бүйрек функциясы орташа бұзылған пациенттерде; жасы үлкен тұлғаларда (≥ 55 жас және ≤ 80 жас): жүрек-қантамырлық патология қаупі жоғары пациенттерде жүргізілген зерттеулер), жалпы осы кестеде тізбеленген жағымсыз реакцияларға сәйкес келді.

b шөлге «шөлдеу», «ауыздың кеберсуі» және «полидипсия» терминдері жатады.

c бөртпеге «эритематозды», «жайылған бөртпе», «макулезді бөртпе», «макуло-папулезді бөртпе», «папулезді бөртпе», «қышытатын бөртпе» және «везикулезді бөртпе» терминдері жатады.

d постмаркетингтік зерттеулер негізінде

e Сынуларда, плацебо тобындағы 0,3 %-бен салыстырғанда, тиісінше, 100 мг және 300 мг дозада канаглифлозин алған 0,7 % және 0,6 % пациентте хабарланған. Әріқарай қосымша ақпарат алу үшін «Сынулар» бөлімін қараңыз.

f Полиурия және поллакиурияға «полиурия», «поллакиурия», «несеп шығаруға императивті қысылу», «никтурия» және «несепті көп шығару» терминдері жатады.

g Вульвовагинальді кандидозға «вульвовагинальді кандидоз», «вульвовагинальді зең инфекциясы», «вульвовагинит», «вагинальді инфекциялар», «вульвит» және «жыныс ағзаларының зеңді инфекциясы» терминдері жатады.

h Баланит немесе баланопоститке «баланит», «баланопостит», «кандидозды баланит» және «жыныс ағзаларының зеңді инфекциясы» терминдері жатады.

i Плацебомен салыстырғанда, 100 мг және 300 мг дозада канаглифлозинге тән бастапқы деңгейден орташа пайыздық артуы, тиісінше: 0,9 %-бен салыстырғанда, 3,4 % және 5,2 % жалпы холестерин, 4,0 %-бен салыстырғанда, 9,4 % және 10,3 % ТТЛП холестерині; 1,3 %-бен салыстырғанда, 5,7 % және 9,3 % ТТЛП холестерині; 0,7 %-бен салыстырғанда, 2,2 % және 4,4 % ТЖЛП холестерині; 7,6 %-бен салыстырғанда, 2,4 % және 0,0 % триглицеридтерді құрады.

k Гематокриттің бастапқы деңгеймен салыстырғанда орташа өзгеруі плацебоға тән 0,0 %-бен салыстырылатын 100 мг және 300 мг канаглифлозин үшін 2,4 % және 2,5 % құрады.

j Креатинин деңгейінің орташа пайыздық өзгеруі, плацебоға тән 1,5 %-бен салыстырғанда, 100 мг және 300 мг канаглифлозин үшін 2,8 % және 4,0 % құрады.

l Қандағы мочевина азоты деңгейінің орташа пайыздық өзгеруі, бастапқы деңгеймен салыстырғанда, плацебоға тән 2,7 %-бен салыстырылатын 100 мг және 300 мг канаглифлозин үшін 17,1 % және 18,0 % құрады.

m Қандағы калий деңгейінің орташа пайыздық өзгеруі, плацебоға тән 0,6 %-бен салыстырғанда, 100 мг және 300 мг канаглифлозин үшін 0,5 % және 1,0 % құрады.

n Сарысудағы фосфат деңгейінің орташа пайыздық өзгеруі, плацебоға тән 1,5 %-бен салыстырғанда, 100 мг және 300 мг канаглифлозин үшін 3,6 % және 5,1 % құрады.

Іріктелген жағымсыз реакциялар сипаттамасы

Дегидратациямен байланысты жағымсыз реакциялары

Плацебо-бақыланатын төрт 26-апталық зерттеулер деректерінің қорытынды талдауында дегидратациямен байланысты жағымсыз (мысалы, постуральді бас айналу, ортостатикалық гипотензия, гипотония, дегидратация және естен тану) реакциялардың пайда болу жиілігі күніне бір рет 100 мг канаглифлозин топтарында 1,2 %, күніне бір рет 300 мг канаглифлозин топтарында 1,3 % және плацебо топтарында 1,1 % құрады. Белсенді бақыланатын екі зерттеуде канаглифлозин қолдану кезінде пайда болу жиілігі салыстыру препараттарында байқалуына ұқсас болды.

Диабет асқынуы өте жиі туындаған, ең алдымен, жасы үлкен пациенттер қатысқан жүрек-қантамыр жүйесі бағаланатын зерттеуде дегидратациямен байланысты жағымсыз реакциялардың пайда болу жиілігі күніне бір рет 100 мг канаглифлозин тобында 2,8 %, күніне бір рет 300 мг канаглифлозин тобында 4,6 % және плацебо тобында 1,9 % құрады.

Осы жағымсыз реакциялардың қауіп факторларын бағалау үшін канаглифлозиннің екі дозасы да қолданылған 3 фазалы бақыланатын сегіз зерттеуіне қатысқан пациенттердің аса ауқымды қорытынды талдауы жасалды (N=9 439). Бұл орайда ілмекті диуретиктер алған пациенттердегі, ШСЕж бастапқы деңгейі 30 мл/мин/1,73 м2 - < 60 мл/мин/1,73 м2 пациенттердегі және ≥ 75 жастағы пациенттердегі қорытынды талдауында, әдетте, осы жағымсыз реакциялардың пайда болу жиілігі жоғары болды. Диуретиктер алған пациенттерде туындау жиілігі, бақылау тобындағы 4,7 %-бен салыстырғанда, күніне бір рет 100 мг канаглифлозин тобында 3,2 % және күніне бір рет 300 мг канаглифлозин тобында 8,8 % құрады. Бастапқы ШСЕж 30 мл/мин/1,73 м2 - < 60 мл/мин/1,73 м2 немесе креатинин клиренсі 30-дан < 60 мл/мин дейінгі пациенттерде туындау жиілігі, бақылау тобындағы 2,6 %-бен салыстырғанда, күніне бір рет 100 мг канаглифлозин қолданғанда 4,8 % және күніне бір рет 300 мг канаглифлозин қолданғанда 8,1 % құрады. Туындау жиілігі ≥ 75 жастағы пациенттерде, бақылау тобындағы 2,6 %-бен салыстырғанда, күніне бір рет 100 мг канаглифлозин қолданғанда 4,9 % және күніне бір рет 300 мг канаглифлозин қолданғанда 8,7 % құрады («Қолдану тәсілі және дозалары» және «Айрықша нұсқаулар» бөлімін қараңыз).

Жүрек-қантамыр патологиясына арналған зерттеуде және аса ауқымды қорытынды талдауында дегидратациямен байланысты жағымсыз реакциялардың туындауымен байланысты және күрделі жағымсыз реакциялардың туындауымен байланысты емді тоқтату жиілігі канаглифлозин тобында жоғары болмаған.

Инсулинмен немесе инсулин секрециясы стимуляторларымен қосымша ем кезінде гипогликемия

Емдеудің барлық топтарында, соның ішінде плацебо тобында монотерапия немесе метформинге қосымшалау кезінде гипогликемияның туындау жиілігі төмен (шамамен 4 %) болды. Канаглифлозинді инсулин қолдануға қосқанда гипогликемия, тиісінше, күніне бір рет 100 мг канаглифлозин, күніне бір рет 300 мг канаглифлозин және плацебо алған 49,3 %, 48,2 % және 36,8 % пациентте байқалды, ал ауыр гипогликемия, тиісінше, күніне бір рет 100 мг канаглифлозин, күніне бір рет 300 мг канаглифлозин және плацебо алған 1,8 %, 2,7 % және 2,5 % пациентте туындады. Сульфонилмочевина препараттарымен емдеуге канаглифлозин қосылғанда гипогликемия, тиісінше, күніне бір рет 100 мг канаглифлозин, күніне бір рет 300 мг канаглифлозин және плацебо алған 4,1 %, 12,5 % және 5,8 % пациентте байқалды («Қолдану тәсілі және дозалары» және «Дәрілермен өзара әрекеттесуі» бөлімдерін қараңыз).

Жыныс мүшелерінің зеңді инфекциялары

Вульвовагинальді кандидоз туындағанда (соның ішінде, вульвовагинит және вульвовагинальді зең инфекциясы), плацебо алған 3,2 % әйелмен салыстырғанда, күніне бір рет 100 мг канаглифлозин және күніне бір рет 300 мг канаглифлозин 10,4 % және 11,4 % әйелде хабарланды. Вульвовагинальді кандидоз жағдайларының көпшілігі канаглифлозинмен емделген алғашқы төрт ай ішінде туындады. Канаглифлозин қабылдаған әйелдердің 2,3 % инфекциялардың біреуден көп жағдайы байқалды. Жалпы, бүкіл әйелдің 0,7 % вульвовагинальді кандидоз туындауына орай канаглифлозин қабылдауды тоқтатты («Айрықша нұсқаулар» бөлімін қараңыз»).

Кандидозды баланит немесе баланопостит туралы, плацебо алған 0,6 % ерлермен салыстырғанда, тиісінше, күніне бір рет 100 мг дозада канаглифлозин, күніне бір рет 300 мг дозада канаглифлозин алған 4,2 % және 3,7 % ерлерде хабарланды. Канаглифлозин алған ерлердің 0,9 %-да біреуден көп инфекция жағдайы байқалды. Жалпы, 0,5 % ерлерде канаглифлозин кандидозды баланит немесе баланопостит салдарынан тоқтатылды. Сирек жағдайларда фимоз жөнінде хабарланды, ал кейде үрпі кесіп алып тасталды («Айрықша нұсқаулар» бөлімін қараңыз).

Несеп шығару жолдарының инфекциялары

Несеп шығару жолдары инфекцияларының туындауы туралы, плацебо тобындағы 4,0 %-бен салыстырғанда, күніне бір рет 100 мг және 300 мг дозада канаглифлозин қолдану кезінде (4,3 %-бен салыстырғанда, тиісінше, 5,9 %) хабарланды. Көпшілік жағдайларда инфекциялар жеңіл немесе орташа болды, ал күрделі жағымсыз реакциялардың пайда болу жиілігінің жоғарылауы байқалмаған. Пациенттер канаглифлозинмен емдеуді жалғастырғанда стандартты емге жауап берді. Канаглифлозин қолдану кезінде қайталамалы инфекциялардың туындау жиілігі жоғарыламаған.

Сынулар

Жүрек-қантамыр ауруларының белгілі немесе жоғары қаупіне ұшыраған 4 327 пациенттен жүрек-қантамырлық патологиясы бар тұлғалар қатысқан зерттеуде сүйектердің сыну қаупі, 100 мг дозадағы канаглифлозин, 300 мг дозадағы канаглифлозин және плацебо әсеріне ұшыраған 100 пациент-жылға тиісінше, 1,6, 1,6 және 1,1 құрады, бұл орайда, әуелі емнің алғашқы 26 аптасының ішінде туындаған сынулар теңгерімсіздігі байқалды. 2 типті диабет кезінде диабеті бар тұлғалардың жалпы қауымынан 5 800 жуық пациенттің қатысуымен канаглифлозин қолданылған басқа зерттеулерде, бақылау тобымен салыстырғанда, сынулар қаупінде айырмашылық байқалмаған. Емделудің 104 аптасынан соң канаглифлозин сүйек тінінің минералдық тығыздығына жайсыз әсерін тигізбеген.

Пациенттердің ерекше топтары

Егде жастағы тұлғалар (≥ 65 жас)

Плацебо-бақыланатын және белсенді бақыланатын сегіз зерттеудің қорытынды талдауында канаглифлозиннің қауіпсіздік бейіні егде жастағы тұлғаларда жасырақ тұлғалардағы байқалуымен ұқсас болды. ≥ 75 жастағы пациенттерде  дегидратациямен байланысты жағымсыз реакциялардың (постуральді бас айналу, ортостатикалық гипотензия, гипотония) туындау жиілігі жоғары болды және күніне бір рет 100 мг канаглифлозин, күніне бір рет 300 мг канаглифлозин қолданғанда және бақылау тобында, тиісінше, 4,9 %, 8,7 % және 2,6 % құрады. 100 мг және 300 мг канаглифлозин қабылдағанда ШСЕж азаюы (-3.6% -5.2% және), тиісінше, бақылау тобында осы көрсеткіш (-3.0%) құрады («Қолдану тәсілі және дозалары» және «Айрықша нұсқаулар» бөлімдерін қараңыз).

Метформин

5 кестеде метформинмен монотерапия алған пациенттерде хабарланған және канаглифлозин қабылдаған пациенттерде байқалған жағымсыз реакциялар ЖАК бойынша және жиілік санатына қарай берілген. Дәрілік заттың қысқаша сипаттамасы бойынша, жиілік санаттары метформинге тән қолжетімді деректер негізінде анықталған.

5 кесте: Клиникалық зерттеулер негізінде анықталған және тіркеуден кейінгі кезеңде алынған метформин қолданумен байланысты жағымсыз реакциялардың туындау жиілігі

аМетформинмен ұзақ емдеуде В12 витамині сіңуінің төмендеуі байқалған, бұл өте сирек жағдайларда В12витаминінің клиникалық мәнді тапшылығына (мысалы, мегалобластты анемия) әкелуі мүмкін.

b Асқазан-ішек жолы тарапынан, жүрек айну, құсу, диарея, іштің ауыруы және тәбеттің төмендеуі сияқты симптомдар емнің басында жиірек туындайды және көпшілік жағдайларда емделусіз басылады.

Қолдануға болмайтын жағдайлар

- препараттың белсенді заттарына немесе кез келген қосымша компонентіне аса жоғары сезімталдық

- диабеттік кетоацидоз, диабеттік прекома

- орташа немесе ауыр бүйрек жеткіліксіздігі (шумақтық сүзілістің есептік жылдамдығы (ШСЕж) < 60 мл/мин/1,73 м2 немесе креатинин клиренсі < 60 мл/мин) пациенттер («Қолдану тәсілі және дозалары» және «Айрықша нұсқаулар» бөлімін қараңыз)

- дегидратация, ауыр инфекциялар, шок сияқты бүйрек функциясының бұзылуына әкелуі мүмкін жедел жағдайлар («Айрықша нұсқаулар» бөлімін қараңыз»).

- жүрек немесе тыныс алу жеткіліксіздігі, таяуда бастан өткерген миокард инфарктісі, шок сияқты тіндер гипоксиясына әкелуі мүмкін жедел немесе созылмалы аурулар

- бауыр жеткіліксіздігі, жедел алкогольдік уыттану, алкоголизм («Қолдану тәсілі және дозалары» және «Айрықша нұсқаулар» бөлімдерін қараңыз).

- жүктілік және лактация кезеңі (тиімділігі мен қауіпсіздігі анықталмаған)

- 18 жасқа дейінгі балалар мен жасөспірімдерге (тиімділігі мен қауіпсіздігі анықталмаған)

Дәрілермен өзара әрекеттесуі

Воканамет® препаратының фармакокинетикалық өзара әрекеттесулеріне зерттеу жүргізілмеген; дегенмен, ондай зерттеулер препараттардың әрқайсысының әсер етуші заттарына (канаглифлозин және метформин) жүргізілді. Канаглифлозин (күніне бір рет 300 мг) мен метформинді (күніне бір рет 2000 мг) бір мезгілде қолдану канаглифлозин немесе метформин фармакокинетикасына клиникалық мәнді ықпалын тигізбеген.

Канаглифлозин

Фармакодинамикалық өзара әрекеттесулері

Диуретиктер

Канаглифлозин диуретиктер әсерін күшейте алады және дегидратация және гипотензия қаупін арттыруы мүмкін («Айрықша нұсқаулар» бөлімін қараңыз»).

Ілмекті диуретиктер алатын пациенттерде канаглифлозин қолдану ұсынылмайды.

Инсулин және инсулин секрециясы стимуляторлары

Инсулин мен сульфонилмочевина препараттары сияқты инсулин секрециясының стимуляторлары гипогликемияны туғызуы мүмкін. Осыған орай, бұл препараттарды Воканамет® препаратымен біріктіріп қолданғанда гипогликемия қаупін төмендету үшін инсулин немесе инсулин секрециясының стимуляторы дозасын төмендету қажет болуы мүмкін («Қолдану тәсілі және дозалары» және «Жағымсыз әсерлері» бөлімін қараңыз).

Фармакокинетикалық өзара әрекеттесулері

Басқа дәрілік заттардың канаглифлозинге ықпалы

Канаглифлозин метаболизмі, ең алдымен, 1A9 (UGT1A9) және 2В4 (UGT2B4) УДФ-глюкуронилтрансфераза арқылы глюкуронидтермен конъюгациялану нәтижесінде жүзеге асады. Канаглифлозин Р-гликопротеинмен (P-gp) және сүт безі обырының төзімділік ақуызымен (BCRP) алмастырылады.

Ферменттер индукторлары (шайқурай [Hypericum perforatum], рифампицин, барбитураттар, фенитоин, карбамазепин, ритонавир, эфавиренз сияқты) канаглифлозин әсерінің төмендеуіне әкелуі мүмкін. Бір мезгілде канаглифлозин мен рифампицин (дәрілік заттар метаболизміне қатысатын әртүрлі белсенді тасымалдаушылар мен ферменттердің индукторы) қолданудан кейін канаглифлозиннің жүйелі концентрацияларының (қисық астындағы аудан, AUC) және ең жоғары концентрациясының (Cmax) 51 % және 28 % төмендеуі байқалған. Осылай төмендеуі канаглифлозин тиімділігінің төмендеуіне әкелуі мүмкін.

УДФ-ферменттерінің индукторы мен тасымал ақуыздарын және канаглифлозинді бір мезгілде қолдану қажет болса, канаглифлозинге берілетін жауапты бағалау үшін глюкоза деңгейлерін бақылау қажет. Осы УДФ-ферменттер индукторын канаглифлозинмен бір мезгілде қолдану қажет болғанда, егер пациенттер күніне бір рет 50 мг дозадағы канаглифлозинді жақсы көтере алса, Воканамет® препаратының дозасын күніне екі рет 150 мг канаглифлозинге дейін арттыру мәселесін қарастыруға болады және оларда гликемияны қосымша бақылау талап етіледі («Қолдану тәсілі және дозалары» және «Айрықша нұсқаулар» бөлімін қараңыз).

Холестирамин канаглифлозин концентрациясын төмендетуі мүмкін. Канаглифлозинді олардың сіңуге ықпалын жоққа тән азайту үшін өт қышқылдарының секвестранттарын қолданудан, кемінде, 1 сағат бұрын немесе одан кейін 4-6 сағаттан соң қабылдау қажет.

Үйлесімділік зерттеулері метформин, гидрохлоротиазид, ішуге арналған контрацептивтер (этинилэстрадиол және левоноргестрол), циклоспорин және/немесе пробенецидтің канаглифлозин фармакокинетикасына ықпал етпейтінін көрсетті.

Канаглифлозиннің басқа дәрілік заттарға әсері

Дигоксин

Канаглифлозинді 7 күн бойы күніне бір рет 300 мг дозада бір реттік 0,5 мг дигоксинмен бір мезгілде қолдану, ал кейіннен 6 күн бойы күніне 0,25 мг дозада қолдану P-gp тежелісінің нәтижесінде болуы ықтимал дигоксин Cmax 36 % жоғарылауымен және AUC 20 % ұлғаюына алып келді. Канаглифлозиннің in vitro P-gp тежейтіні анықталған. Дигоксин мен басқа да жүрек гликозидтерін (мысалы, дигитоксин) қабылдайтын пациенттер тиісінше бақылауда болуы тиіс.

Дабигатран

Канаглифлозинді (P-gp әлсіз тежегіші) бір мезгілде қолданудың дабигатран этексилатына (субстрат P-gp) ықпалы зерттелмеген. Канаглифлозиннің қатысуымен дабигатран концентрациялары артуы мүмкін екендіктен, дабигатран мен канаглифлозинді бір мезгілде қолданғанда пациенттің жай-күйін бақылап отыру (қан кету немесе анемия белгілерін жоққа шығару үшін) қажет.

Симвастатин

Канаглифлозинді 6 күн бойы күніне бір рет 300 мг дозада бір мезгілде қолдану және 40 мг симвастатинді (CYP3A4 субстраты) бір рет қолдану симвастатин AUC 12 % ұлғаюына және Cmax 9% артуына, сондай-ақ симвастатин қышқылы AUC 18 % ұлғаюына және симвастатин қышқылы Cmax 26 % артуына алып келді. Симвастатин мен симвастатин қышқылы концентрацияларының осылай жоғарылауы клиникалық мәнді болып саналмайды.

Ішек деңгейінде канаглифлозиннің әсер етуімен сүт безі обыры төзімділік ақуызының (BCRP) тежелісін жоққа шығаруға болмайды, осыған орай, тасымалы BCRP арқылы атқарылатын дәрілік заттардың, мысалы, розувастатин сияқты кейбір статиндердің және кейбір ісікке қарсы дәрілік заттардың концентрациялары артуы мүмкін.

Өзара әрекеттесулеріне жүргізілген зерттеулерде канаглифлозин тепе-тең концентрацияларда метформин, ішуге арналған контрацептивтер (этинилэстрадиол және левоноргестрол), глибенкламид, парацетамол, гидрохлоротиазид және варфарин фармакокинетикасына клиникалық мәнді ықпалын тигізбеген.

Дәрілік заттармен өзара әрекеттесуі/зертханалық зерттеулер нәтижелеріне ықпалы

Сандық анықтау 1,5-АГ

Канаглифлозин қолдану кезінде глюкозаның несеппен көп шығарылуы 1,5-ангидроглюциттің (1,5-АГ) төмендеген деңгейлерінің қалыптасуына әкелуі мүмкін, соның нәтижесінде 1,5-АГ зерттеулері гликемияның бақылануын бағалау кезінде сенімді болмайды. Осыған орай, Воканамет® препаратын алатын пациенттерде 1,5-АГ сандық анықтау гликемия бақылауын бағалау әдісі ретінде қолданылмауы тиіс. Егжей-тегжейлі ақпарат алу үшін 1,5-АГ анықтауға арналған тест-жүйелерінің нақты өндірушілерімен байланысуға кеңес беріледі.

Метформин

Ұсынылмайтын біріктірілген ем

Алкоголь

Воканамет® препаратының әсер етуші заты – метформиннің әсер етуі нәтижесінде алкогольмен жедел уыттану кезінде (атап айтқанда, ашыққанда, тойып тамақтанбағанда немесе бауыр жеткіліксіздігінде) лактоацидоздың жоғары пайда болу қаупі бар («Айрықша нұсқаулар» бөлімін қараңыз»). Алкоголь тұтыну және құрамында спирт бар дәрілік заттарды қолдану ұсынылмайды.

Құрамында йод бар контрастылы заттар

Рентгенологиялық зерттеулер орындалғанда құрамында йод бар контрастылы заттарды тамыр ішіне енгізу бүйрек жеткіліксіздігіне және метформиннің жиналуы нәтижесіндегі лактоацидоз қаупіне әкелуі мүмкін. Сондықтан тексеру басталғанша немесе оны өткізу кезінде Воканамет® препаратын қабылдауды тоқтату керек, ал тексеруден кейін 48 сағат өткен соң барып және бүйрек функциясы көрсеткіштерін қалып шегіне сәйкестік тұрғысынан тексеруден кейін ғана препарат қабылдауды жаңғыртуға болады («Айрықша нұсқаулар» бөлімін қараңыз»).

Катиондық дәрілік заттар

Өзекшелік секреция жолымен шығарылатын катиондық дәрілік заттар (мысалы, циметидин) бүйректегі өзекшелік секрецияның ортақ жүйелері үшін метформинмен өзара әрекеттесуі мүмкін. Жеті дені сау еріктіде жүргізілген зерттеуде күніне екі рет 400 мг дозадағы циметидиннің метформин AUC 50 % және Cmax 81 % артуына алып келді. Осыған орай, бүйректегі өзекшелік секреция жолымен шығарылатын катиондық дәрілік заттарды бір мезгілде қолданғанда гликемияны мұқият бақылау, ұсынылатын дозалау шектерінде дозаны түзету және гипогликемия емін өзгерту мәселесін қарастыру қажет («Айрықша нұсқаулар» және «Фармакодинамикасы» бөлімдерін қараңыз).

Алдын ала сақтану шаралары қадағалану керек біріктірілімдер

Глюкокортикоидтар (жүйелі және жергілікті қолдануға арналған), бета-2- агонистері және диуретиктердің өзіндік гипогликемиялық белсенділігі бар. Пациенттер бұл жөнінде хабарлануы тиіс және, әсіресе, осындай дәрілік заттармен емдеудің басында қандағы глюкоза деңгейін өте жиі бақылау қажет. Қажет болса, оларды басқа дәрілік затпен қолданғанда және оны тоқтатқанда гипогликемиялық препараттар дозасын түзетеді.

Бүйрек функциясының төмендеуі мүмкін екеніне орай, диуретиктер (әсіресе, ілмекті диуретиктер) метформин қолданумен байланысты лактоацидоз қаупін арттыруы мүмкін.

Айрықша нұсқаулар

Жалпы

Воканамет® препаратын 1 типті диабеті бар пациенттерде қолдану зерттелмеген, сондықтан да оны пациенттердің осы тобында қолдану ұсынылмайды.

Лактоацидоз

Лактоацидоз метформин жиналғанда пайда болуы мүмкін сирек, бірақ күрделі (шұғыл ем жүргізілмегенде жоғары өлім қауіпті) метаболизмдік асқыну болып табылады. Метформин алатын пациенттерде лактоацидоздың сипатталған жағдайлары, ең алдымен, қант диабеті және айқын бүйрек жеткіліксіздігі бар пациенттерде байқалды. Лактоацидоздың пайда болу жиілігінің төмендеуі мүмкін және нашар бақыланатын диабет, кетоз, ұзақ уақыт ашығу, шамадан тыс алкоголь тұтыну, бауыр жеткіліксіздігі және гипоксиямен қатар жүретін кез келген жағдайлар сиықты басқа да байланысқан қауіп факторларын бағалау арқылы да орындалуы тиіс.

Диагностикасы

Лактоацидоз қаупін ас қорытудың бұзылуымен, мысалы, іштің ауыруы немесе айқын астениямен бұлшықеттердің құрысуы сияқты спецификалық емес белгілер білінген жағдайда ескеру қажет.

Лактоацидоз ацидоздық диспноэмен, іштің ауыруымен, гипотермиямен және комамен қатар жүруі мүмкін. Диагностикалық зертханалық зерттеулер нәтижелерінде қандағы рН төмендеуі, плазмадағы лактаттың 5 ммоль/л жоғары деңгейлері және анион аралығының, сондай-ақ лактат/пируват арақатынасының артуы қамтылады. Метаболизмдік ацидозға күдік тудырғанда препаратты тоқтату қажет, ал пациент дереу ауруханаға жатқызылуы тиіс («Артық дозалануы» бөлімін қараңыз). Дәрігерлер пациенттерді лактоацидоз қаупі мен симптомдарынан хабарландыруы тиіс.

Бүйрек функциясы

Метформин бүйрекпен шығарылып, ал метформиннің жиналуы лактоацидоздың дамуына әкелуі мүмкін екендіктен, ем басталғанша және кейіннен мезгіл-мезгіл ШСЕж және креатинин клиренсін бақылап отыру қажет:

• Бүйрек функциясы қалыпты пациенттерде, кем дегенде, жыл сайын

• ШСЕж (креатинин клиренсі) төменгі қалып шегінде болатын пациенттерде, сондай-ақ егде жастағы пациенттерде жылына, кем дегенде, екі-төрт рет.

Егде жастағы пациенттерде бүйрек функциясының төмендеуі жиі байқалады және симптомсыз өтеді. Бүйрек функциясының бұзылуы, мысалы, гипотензиялық немесе несеп айдау емінің басында, сондай-ақ қабынуға қарсы стероидты емес дәрілермен (ҚҚСД) емдеудің басында жорамалданатын жағдайларда ерекше сақ болу қажет.

Құрамында йод бар контрастылы заттарды қолдану

Рентгенологиялық зерттеулер орындалғанда құрамында йод бар контрастылы заттарды тамыр ішіне енгізу бүйрек жеткіліксіздігіне әкелуі мүмкін. Соның нәтижесінде, метформиннің жиналуы болып, ол лактоацидоз қаупінің артуына әкелуі мүмкін. Воканамет® препаратын қолдануды тексерудің басында немесе оны өткізу кезінде тоқтату керек, ал препарат қабылдауды тексеруден кейін 48 сағат өткен соң барып және бүйрек функциясы көрсеткіштерінің қалып шегіне сәйкестігі тұрғысынан тексеруден кейін ғана жаңғыртуға болады («Дәрілермен өзара әрекеттесуі» бөлімін қараңыз).

Операциялар

Воканамет® препаратының құрамына метформин кіретіндіктен, емдеуді жалпы, спинальді немесе перидуральді анестезиямен жоспарлы операциялық араласулар жасаудан, кем дегенде, 48 сағат бұрын тоқтату қажет. Емдеуді операциядан кейін 48 сағат өткен соң барып немесе ішу арқылы тамақтану қалыпқа келгеннен кейін және қалыпты бүйрек функциясы орныққанда ғана жаңғыртуға болады.

Дегидратациямен байланысты жағымсыз реакциялардың туындау қаупіне ұшыраған пациенттерде қолдану

Әсер ету механизмімен байланысты канаглифлозин глюкозаның несеппен шығарылуының (ГНШ) артуы нәтижесінде осмостық диурез туғызады, соның салдарынан тамырішілік көлемнің төмендеуі және артериялық қысымның түсіп кетуі мүмкін («Фармакодинамикасы» бөлімін қараңыз). Канаглифлозиннің бақыланатын клиникалық зерттеулерінде дегидратациямен байланысты жағымсыз реакциялардың (мысалы, постуральді бас айналу, ортостатикалық гипотензия немесе гипотензия) туындау жиілігінің жоғарылауы канаглифлозиннің 300 мг тәуліктік дозасын қолданғанда жиірек байқалды және алғашқы үш айда жиірек пайда болды («Жағымсыз әсерлері» бөлімін қараңыз).

Канаглифлозинмен индукцияланған артериялық қысымның түсіп кетуі қауіп төндіретін пациенттерде осы препаратты қолдану кезінде ерекше сақтық танытылуы тиіс. Оларға, мысалы, жүрек-қантамыр ауруларына шалдыққан пациенттер, гипертензияға қарсы емде жүрген және сыртартқысында гипотензиясы бар пациенттер, диуретиктер қабылдайтын пациенттер немесе егде жастағы емдеулшілер (≥ 65 жас) жатады («Қолдану тәсілі және дозалары» және «Жағымсыз әсерлері» бөлімдерін қараңыз).

Дегидратациямен байланысты алғашқы 6 апта ішінде канаглифлозинмен емдеу басталған соң, әдетте, ШСЕж аздап орташа төмендеуі байқалды. Тамырішілік көлемнің көбірек төмендеуіне сезімтал пациенттерде, бұл жоғарыда сипатталғандай, кейде ШСЕж елеусіздеу төмендеуі (> 30 %) болды, бірақ кейіннен ШСЕж жоғарылады, ал канаглифлозинді тоқтату сирек жағдайларда талап етілді («Жағымсыз әсерлері» бөлімін қараңыз).

Пациенттерге дегидратация симптомдарының пайда болуы туралы хабарлауға кеңес беру қажет. Ілмекті диуретиктер алатын пациенттерде («Дәрілермен өзара әрекеттесуі» бөлімін қараңыз) немесе дегидратациясы бар тұлғаларда, мысалы, жедел аурумен байланысты (мысалы, асқазан-ішек жолының) канаглифлозин қолдану ұсынылмайды.

Воканамет® препаратын қабылдайтын пациенттерге дегидратацияға әкелуі мүмкін (мысалы, асқазан-ішек жолының аурулары) интеркуррентті жағдайлар басталған жағдайда сусыздану дәрежесін (мысалы, физикалық тексерілу, артериялық қысымды бақылау, зертханалық зерттеулер, соның ішінде бүйрек функциясын бағалау) және сарысу электролиттерінің деңгейлерін мұқият бақылау қажет. Воканамет® препаратымен емделу кезінде дегидратация туындаған пациенттерде жағдай қалыпқа түскенше Воканамет® препаратын уақытша тоқтату мәселесін қарастыру қажет. Препаратты тоқтатқан жағдайда глюкоза деңгейлерін жиірек бақылау ұсынылады.

Гематокриттің жоғарылауы

Канаглифлозин қолдану кезінде гематокриттің жоғарылауы байқалған («Жағымсыз әсерлері» бөлімін қараңыз), сондықтан гематокрит жоғарылап кеткен пациенттерде сақ болу керек.

Егде жастағы тұлғалар (≥ 65 жас)

Егде жастағы тұлғалар аса жоғары дегидратация қаупіне ұшырауы мүмкін, олар зор ықтималдықпен диуретиктер алады және оларда бүйрек функциясының бұзылуы жиірек байқалады. ≥ 75 жастағы пациенттерде канаглифлозин қолданғанда дегидратациямен байланысты жағымсыз реакциялардың (мысалы, постуральді бас айналу, ортостатикалық гипотензия, гипотония) пайда болуы жөнінде жиірек хабарланды. Бұдан басқа, ондай пациенттерде ШСЕж өте елеулі төмендеуі хабарланды («Қолдану тәсілі және дозалары» және «Жағымсыз әсерлері» бөлімдерін қараңыз).

Жыныс ағзаларының зеңді инфекциялары

Натрийге тәуелді 2 глюкоза ко-тасымалдағышы (SGLT2) арқылы канаглифлозиннің әсер ету механизмімен байланысты, канаглифлозин қолданылатын клиникалық зерттеулерде ГНШ деңгейлерінің жоғарылауымен болатын тежеліс әйелдердегі вульвовагинальді кандидоз және ерлердегі баланит немесе баланопостит жағдайларында хабарланды («Жағымсыз әсерлері» бөлімін қараңыз). Сыртартқысында жыныс жолдарының зеңді инфекциялары бар ерлер мен әйелдерде инфекциялардың пайда болу ықтималдығы зор. Баланит немесе баланопостит, ең алдымен, сүндеттелмеген ерлерде байқалды. Сирек жағдайларда фимоздың пайда болуы хабарланды, ал кейде үрпіні кесіп тастау орындалды. Жыныс жолдарының зеңді инфекцияларына шалдыққан пациенттердің көпшілігі медицина қызметкерінің тағайындауы бойынша зеңге қарсы жергілікті препараттар алды немесе оларды Воканамет® препаратын тоқтатусыз өз бетінше пайдаланды.

Жүрек жеткіліксіздігі

Нью-Йорк кардиологиялық қауымдастығының (NYHA) жіктемесі бойынша, III класты жүрек жеткіліксіздігі бар тұлғаларда препаратты қолдану тәжірибесі шектеулі, ал NYHA бойынша, IV класты жүрек жеткіліксіздігінде канаглифлозиннің клиникалық зерттеулері жүргізілмеген.

Зертханалық несеп талдаулары

Канаглифлозиннің әсер ету механизмімен байланысты, Воканамет® препаратын қабылдайтын пациенттерде несептегі глюкоза анықталады.

Жүктілік және лактация кезеңі

Жүкті әйелдердегі канаглифлозинмен немесе Воканамет® препаратымен монотерапия жөнінде деректер жоқ. Жануарларда канаглифлозин қолданумен жүргізілген зерттеулерде репродуктивтік уыттылығы көрініс берген.

Жүкті әйелдерде метформин қолдану кезінде алынған деректердің шектеулі көлемінде туа біткен даму ақаулары қаупінің артуы айғақталмайды. Жануарларда жүргізілген метформин деректерінің нәтижелері жүктілік ағымына, эмбриондық және фетальді дамуға, босануға немесе постнатальді дамуға зиянды әсерін көрсетпейді.

Воканамет® препаратын жүктілік кезінде қолдануға болмайды. Жүктілік анықталғанда Воканамет® препаратымен емдеу тоқтатылуы тиіс.

Жануарларда Воканамет® препараты әсер етуші заттарының біріктірілімі қолданылатын зерттеулер лактация кезеңінде жүргізілмеген. Канаглифлозиннің және/немесе оның метаболиттерінің адамда сүтпен шығарылуы белгісіз. Жануарлардан алынған қолжетімді фармакодинамикалық/токсикологиялық деректерде канаглифлозиннің/метаболиттерінің сүтпен шығарылуы жөнінде және емшекпен қоректендірілетін тұқымда және канаглифлозин әсеріне ұшыраған егеуқұйрықтардың жетілмеген дарақтарында фармакологиялық тікелей әсерлерінің туындауы туралы айғақтайды. Метформин аздаған мөлшерлерде адамдағы емшек сүтіне шығарылады. Жаңа туған/емшектегі балалар үшін қаупін жоққа шығаруға болмайды. Воканамет® препаратын лактация кезеңінде қолдануға болмайды.

Фертильділік

Воканамет® препаратының адамдағы фертильділікке ықпалы зерттелмеген. Жануарларда жүргізілген зерттеулерде канаглифлозин немесе метформиннің фертильділікке ықпалы байқалмаған.

Дәрілік заттың көлік құралын немесе қауіптілігі зор механизмдерді басқару қабілетіне әсер ету ерекшеліктері

Воканамет® препараты көлік құралын басқару және механизмдерді басқару қабілетіне ықпал етпейді немесе мардымсыз әсер етеді. Дегенмен де, пациенттер инсулинмен немесе инсулин секрециясы стимуляторларымен қосымша ем ретінде Воканамет® препаратын қолданғанда гипогликемияның болжамды қаупі туралы, сондай-ақ постуральді бас айналу сияқты дегидратациямен байланысты жағымсыз реакциялардың пайда туындау қаупі жөнінде хабардар болуы тиіс («Қолдану тәсілі және дозалары», «Айрықша нұсқаулар» және «Жағымсыз әсерлері» бөлімін қараңыз).

Артық дозалануы

Канаглифлозин

Дені сау тұлғаларда канаглифлозинді 1600 мг дейінгі дозаларда бір рет қолдану және 2 типті диабеті бар пациенттерде канаглифлозинді 12 апта бойы 300 мг дозада күніне екі рет қолдану жалпы жақсы көтерімді болды.

Метформин

Метформин гидрохлоридін 85 г дозаларда қолдану кезінде гипогликемия байқалмаған; дегенмен, ондай жағдайларда лактоацидоз туындады. Метформинмен қатты артық дозалану немесе қатарлас қауіп лактоацидоздың пайда болуына әкелуі мүмкін. Лактоацидоз – бұл емдеудің стационарда жүргізілуі тиіс болатын шұғыл жағдай. Лактат пен метформин шығарылуының ең тиімді әдісі гемодиализ болып табылады.

Емі

Воканамет® препаратымен артық дозалану жағдайында стандартты демеуші ем жүргізіп, мысалы, асқазан-ішек жолынан сіңбеген заттың шығарылуына бағытталған шаралар қабылдау, клиникалық жай-күйді бақылау және пациенттің клиникалық жай-күйіне қарай медициналық жәрдем көрсету мақсатқа сай. Лактат пен метформиннің ең тиімді шығарылу әдісі гемодиализ болып табылады. Канаглифлозин елеусіз мөлшерде ғана гемодиализдің 4-сағаттық сеансы кезінде шығарылды. Канаглифлозиннің перитонеальді диализ кезінде шығарылуы жорамалданбайды.

Шығарылу түрі және қаптамасы

50/850 доза үшін 60 таблеткадан ылғал сіңіргіші мен индукциялық дәнекерлеуге арналған қосымшасымен балалардың ашып алуынан қорғайтын жүйесі бар диаметрі 38 мм қақпақпен тығындалған, сыйымдылығы 160 мл тығыздығы жоғары полиэтиленнен жасалған құтыға салады.

50/1000, 150/850 және 150/1000 доза үшін 60 таблеткадан ылғал сіңіргіші мен индукциялық дәнекерлеуге арналған қосымшасымен балалардың ашып алуынан қорғайтын жүйесі бар диаметрі 38 мм қақпақпен тығындалған, сыйымдылығы 375 мл тығыздығы жоғары полиэтиленнен жасалған құтыға салады.

Медициналық қолдану жөніндегі мемлекеттік және орыс тілдеріндегі нұсқаулықпен бірге 1 құтыдан картон қорапшаға салынады.

Сақтау шарттары

30°С-ден аспайтын температурада сақтау керек.

Балалардың қолы жетпейтін жерде сақтау керек!

Сақтау мерзімі

2 жыл

Жарамдылық мерзімі өткеннен кейін қолдануға болмайды.

Дәріханалардан босатылу шарттары

Рецепт арқылы

Өндіруші

Янссен-Орто ЛЛС, Гурабо, Пуэрто-Рико

Қаптаушы

Янссен-Силаг С.п.А., Италия

Тіркеу куәлігінің иесі:

«Джонсон & Джонсон» ЖШҚ, Ресей.

Қазақстан Республикасы аумағында тұтынушылардан өнім (тауар) сапасына қатысты шағымдар қабылдайтын және дәрілік заттың тіркеуден кейінгі бақылауына жауапты ұйымның мекенжайы

Қазақстан Республикасындағы «Джонсон & Джонсон» ЖШҚ филиалы

050040, Алматы қ., Тимирязев к-сі, 42, № 23 «А» павильон

Тел.: +7 (727) 356 88 11

е-mail: DrugSafetyKZ@its.jnj.com