БЕНТЕРО

БЕНТЕРО

Бендамустин

Лекарственная форма, дозировка

Порошок лиофилизированный для приготовления концентрата для приготовления раствора для инфузий, 100 мг

Антинеопластические и иммуномодулирующие препараты. Антинеопластические препараты. Алкилирующие препараты. Азотистого иприта производные. Бендамустин

Код АТХ L01AA09

Хронический лимфолейкоз (ХЛЛ)

Для лечения пациентов с хронической лимфоцитарной лейкемией. Была установлена эффективность относительно терапии первой линии, кроме хлорамбуцила.

Неходжкинская лимфома (НХЛ)

Для лечения пациентов с вялотекущей В-клеточной неходжкинской лимфомой, которая развивалась во время или в течение шести месяцев лечения ритуксимабом или ритуксимаб-содержащими препаратами.

Перечень сведений, необходимых до начала применения

- гиперчувствительность к активному веществу или вспомогательным веществам (маннитолу)

- детский и подростковый возраст до 18 лет

- беременность и период лактации

- умеренная и выраженная печеночная недостаточность (билирубин >3,0 мг/дл)

- желтуха

- количество лейкоцитов менее 3000/мкл и/или тромбоцитов менее 75000/мкл

- хирургические вмешательства менее чем за 30 дней до начала терапии

- инфекции, особенно сопровождающиеся лейкоцитопенией

- вакцинация против желтой лихорадки

Необходимые меры предосторожности при применении

Миелосупрессия

Есть вероятность, что пациенты, получающие лечение бендамустина гидрохлоридом, могут испытывать миелосупрессию. В случае миелосупрессии, связанной с лечением, необходимо проводить тщательный мониторинг лейкоцитов, тромбоцитов, гемоглобина (Hb) и нейтрофилов еженедельно.

Гематологические максимальные снижения уровня нейтрофилов наблюдались преимущественно в третью неделю лечения. Гематологические максимальные снижения уровня нейтрофилов, обусловленные проведением химиотерапии, могут потребовать приостановки лечения, если восстановление до рекомендованных показателей не произошло к первому дню следующего запланированного цикла. До начала следующего цикла лечения, абсолютное число нейтрофилов должно быть ≥ 1 х 109/л и количество тромбоцитов должно быть ≥ 75 х 109/л.

Инфекции

При применении бендамустина гидрохлорида наблюдались серьезные и смертельные инфекции, включая бактериальные (сепсис, пневмония) оппортунистические инфекции, такие как пневмония Pneumocystis jirovecii, вирус ветряной оспы и цитомегаловирус. Лечение бендамустина гидрохлоридом может вызвать длительную лимфоцитопению (<600 / мкл) и низкий уровень CD4-положительных Т-лимфоцитов (Т-хелперов) (<200 / мкл) в течение как минимум 7–9 месяцев после завершения лечения. Лимфоцитопения и истощение CD4-положительных Т-лимфоцитов более выражены при сочетании бендамустина с ритуксимабом. Пациенты с лимфопенией и низким числом CD4-положительных Т-клеток после лечения бендамустина гидрохлоридом более восприимчивы к (условно-патогенным) инфекциям. В случае низкого количества CD4-положительных Т-клеток (<200 / мкл) следует рассмотреть вопрос о профилактике пневмоцистной пневмонии.

В ходе лечения необходим контроль симптомов нарушения дыхательной системы у всех пациентов. Пациентов следует проинструктировать о необходимости своевременно сообщать о новых признаках инфекции, включая лихорадку или респираторные симптомы.

Инфузионные реакции и анафилаксия

Инфузионные реакции на бендамустина гидрохлорид имели место в обычных клинических испытаниях. Симптомы включают лихорадку, озноб, зуд и сыпь. В редких случаях возникали серьезные анафилактические и анафилактоидные реакции, в частности, во втором и последующих циклах лечения. Необходимо вести тщательный клинический мониторинг, и в случае тяжелых реакций, прекратить прием препарата. Пациентов необходимо опрашивать о симптомах, указывающих на инфузионные реакции после первого цикла лечения. В последующих циклах для пациентов, которые ранее испытывали инфузионные реакции 1 или 2 степени, необходимо рассматривать меры для предотвращения серьезных реакций, в том числе антигистаминные препараты, жаропонижающие средства и кортикостероиды. Прекращение приема препарата следует рассматривать для пациентов с инфузионными реакциями 3 или 4 степени.

Синдром лизиса опухоли

При применении бендамустина гидрохлорид наблюдался синдром лизиса опухоли, связанного с лечением бендамустина гидрохлоридом. Начало действия, как правило, происходит в течение первого цикла (в течение 48 часов) лечения бендамустина гидрохлоридом и, без вмешательства, может привести к острой почечной недостаточности и летальному исходу. Профилактические меры включают адекватное увлажнение и тщательный мониторинг биохимических показателей крови, в частности, уровня калия и мочевой кислоты и перед началом терапии следует рассмотреть возможность использования гипоурикемических средств (аллопуринола и расбуриказы). Сообщалось о нескольких случаях синдрома Стивенса-Джонсона и токсического эпидермального некролиза при одновременном применении бендамустина и аллопуринола.

Кожные реакции

Сообщалось о случаях развития кожных реакций. Данные явления включали сыпь, кожные реакции тяжелой степени (синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз и лекарственные реакции с эозинофилией и системными симптомами (DRESS-синдром)) и буллезную экзантему. Некоторые явления возникали в случае применения бендамустина гидрохлорида в комбинации с другими противоопухолевыми препаратами, поэтому точная связь между приемом препарата и их развитием не установлена.

Сообщалось о случаях развития синдрома Стивенса-Джонсона (ССД) и токсического эпидермального некролиза (ТЭН), в некоторых случаях было зарегистрировано с летальным исходом, когда бендамустина гидрохлорид вводили одновременно с аллопуринолом и другими препаратами, которые вызывают эти синдромы. Связь с бендамустина гидрохлоридом не установлена.

При возникновении кожных реакций, может наблюдаться их прогрессирование и повышение степени тяжести на фоне дальнейшего лечения. Таким образом, за пациентами с кожными реакциями следует вести тщательное наблюдение. Если кожные реакции носят серьезный или прогрессивный характер, от лечения бендамустина гидрохлоридом следует отказаться.

Прочие злокачественные опухоли

Есть сообщения о предраковых и злокачественных заболеваниях, которые развились у пациентов, получавших лечение бендамустина гидрохлоридом, в том числе миелодиспластический синдром, миелопролиферативные заболевания, острая миелоидная лейкемия и бронхиальная карцинома. Связь с лечением бендамустина гидрохлоридом не установлена.

Экстравазация

Сушествуют постмаркетинговые отчеты о кровоизлияниях в результате приема бендамустина гидрохлорида, ведущих к госпитализации из-за эритемы, заметного отека и боли. Необходимо принимать меры предосторожности, чтобы избежать экстравазации, включая наблюдение за местом внутривенного вливания на предмет покраснения, отека, боли, инфекции и некроза во время и после введения бендамустина гидрохлорида.

Применение в педиатрии

Эффективность и безопасность бендамустина гидрохлорида у педиатрических пациентов не оценивалась.

Применение в гериартрии

Не выявлено клинически значимых различий в побочных реакциях между гериатрическими (≥ 65 лет) и более молодыми пациентами.

Почечная недостаточность

Инъекции бендамустина гидрохлорида следует использовать с осторожностью для пациентов с легкой и умеренной почечной недостаточностью. Инъекции бендамустина гидрохлорид не должны использоваться для пациентов с КК<40 мл/мин.

Печеночная недостаточность

Инъекции бендамустина гидрохлорида следует использовать с осторожностью для пациентов со слабой печеночной недостаточностью. БЕНТЕРО не следует принимать пациентам с умеренной (АСТ или АЛТ 2,5-10 х ВГН и билирубина 1,5-3 х ВГН) или тяжелой (общий билирубин> 3 х ВГН) печеночной недостаточностью.

Влияние пола

Фармакокинетика бендамустина гидрохлорида была схожей у пациентов мужчин и женщин.

Реактивация гепатита В

Реактивация гепатита В у пациентов, которые являются хроническими носителями этого вируса, произошла после того, как эти пациенты получали бендамустина гидрохлорид. Некоторые случаи привели к острой печеночной недостаточности или летальному исходу. Перед началом лечения бендамустина гидрохлоридом пациенты должны пройти тест на инфекцию-ВГВ. Перед началом лечения следует проконсультироваться со специалистами по заболеванию печени и лечению гепатита В у пациентов с положительными тестами на гепатит В (в том числе с активным заболеванием) и у пациентов с положительным тестом на ВГВ-инфекцию во время лечения. У носителей ВГВ, которым требуется лечение бендамустина гидрохлоридом, следует внимательно следить за признаками и симптомами активной инфекции ВГВ на протяжении всей терапии и в течение нескольких месяцев после прекращения терапии.

Контрацепция

Бендамустина гидрохлорид обладает тератогенным и мутагенным действием.

Женщинам следует знать о потенциальном риске для плода.  Пациентам женского и мужского пола с репродуктивным потенциалом необходимо использовать эффективные методы контрацепции во время лечения и в течение не менее 6 месяцев после последней дозы.

Взаимодействия с другими лекарственными препаратами

Никаких официальных клинических оценок фармакокинетических лекарственных взаимодействий между БЕНТЕРО и другими препаратами не проводилось.

Активные метаболиты бендамустина гидрохлорида, гамма-гидрокси бендамустин (M3) и N-десметил-бендамустин (M4), формируются с помощью цитохрома Р450 CYP1A2. Ингибиторы CYP1A2 (например, флувоксамин, ципрофлоксацин) потенциально могут увеличить концентрацию бендамустина в плазме крови и повысить частоту нежелательных реакций. Индукторы CYP1A2 (например, омепразол, курение) потенциально могут уменьшить плазменные концентрации бендамустина гидрохлорида и снизить эффективность БЕНТЕРО. Следует соблюдать осторожность при одновременном назначении ингибиторов или индукторов CYP1A2 или рассмотреть возможность альтернативного лечения.

Роль активной транспортной системы в распределении бендамустина гидрохлорида не была полностью оценена. Некоторые данные указывают на то, что Р-гликопротеин, белок резистентности рака молочной железы (BCRP) и/или другие эффлюксные переносчики могут играть определенную роль в транспорте бендамустина гидрохлорида.

Специальные предупреждения

Женщины репродуктивного возраста должны использовать эффективные методы контрацепции как до, так и во время терапии бендамустина гидрохлоридом, а также в течение как минимум 6 месяцев после последней дозы. Перед началом лечения препаратом БЕНТЕРО женщинам с репродуктивным потенциалом рекомендуется пройти тестирование на беременность.

Беременность

Инъекции бендамустина гидрохлорид могут причинить вред плоду при введении беременным женщинам. Недостаточно данных о применении бендамустина гидрохлорида у беременных женщин. Во время беременности бендамустина гидрохлорид не следует применять без явной необходимости. Мать должна быть проинформирована о риске для плода. Если лечение бендамустина гидрохлоридом абсолютно необходимо во время беременности или если беременность наступает во время лечения, пациентка должна быть проинформирована о рисках для будущего ребенка и находиться под тщательным наблюдением. Возможность генетического консультирования должна быть рассмотрена.

Лактация

Неизвестно, попадает ли БЕНТЕРО в грудное молоко, поэтому бендамустина гидрохлорид противопоказан при грудном вскармливании.

Грудное вскармливание должно быть прекращено во время лечения бендамустина гидрохлоридом.

Фертильность

Бендамустина гидрохлорид снижает мужскую фертильность. Пациенты должны быть проинформированы о потенциальной опасности для их репродуктивной способности.

Особенности влияния препарата на способность управлять транспортными средством или потенциально опасными механизмами

Исследований влияния на способность управлять транспортными средствами или потенциально опасными механизмами не проводили.

Рекомендации по применению

Режим дозирования для ХЛЛ

Рекомендуемая доза составляет 100 мг/м2, вводимая внутривенно в течение 30 минут на 1 и 2 дни 28-дневного цикла, до 6 циклов.

Приостановка лечения препаратом, модификация дозы, возобновление лечения при ХЛЛ

Введение БЕНТЕРО следует приостановить (отложить) в случае возникновения гематологической токсичности 4 степени или клинически значимой негематологической токсичности ≥ 2 степени. После того, как негематологическая токсичность восстановилась до ≤ 1-й степени и/или улучшился анализ крови [абсолютное количество нейтрофилов (АКН) ≥ 1 х 109/л, тромбоциты ≥ 75 х 109/л], лечение бендамустина гидрохлоридом может быть возобновлено по усмотрению лечащего врача. Может потребоваться оправданное снижение дозы.

Модификация дозы при гематологической токсичности

При токсичности 3 степени или выше, необходимо понизить дозу до 50 мг/м2 в 1 и 2 дни каждого цикла; если токсичность 3 степени повторяется, следует понизить дозу до 25 мг/м2 в 1 и 2 дни каждого цикла.

Модификация дозы при негематологической токсичности

При клинически значимой токсичности 3 степени и выше, следует

понижать дозу до 50 мг/м2 в 1 и 2 дни каждого цикла.

На усмотрение врача в последующих циклах может рассматриваться вопрос о дальнейшем повышении дозы.

Режим дозирования для НХЛ

Рекомендуемая доза составляет 120 мг/м2, вводимая внутривенно в течение 60 минут в 1 и 2 дни 21-дневного цикла, до 8 циклов.

Приостановка лечения препаратом, модификация дозы, возобновление лечения при НХЛ

Введение БЕНТЕРО следует приостановить (отложить) в случае возникновения гематологической токсичности 4 степени или клинически значимой негематологической токсичности ≥ 2 степени. После того, как негематологическая токсичность восстановилась до ≤ 1-й степени и/или улучшился анализ крови [абсолютное количество нейтрофилов (АКН) ≥ 1 х 109/л, тромбоциты ≥ 75 х 109/л], лечение бендамустина гидрохлоридом может быть возобновлено по усмотрению лечащего врача. Может потребоваться оправданное снижение дозы.

Модификация дозы при гематологической токсичности

При токсичности 4 степени, необходимо понизить дозу до 90 мг/м2 в 1 и 2 дни каждого цикла; если токсичность 4 степени повторяется, следует понизить дозу до 60 мг/м2 в 1 и 2 дни каждого цикла.

Модификация дозы при негематологической токсичности

При токсичности выше 3 степени, следует понизить дозу до 90 мг/м2 в 1 и 2 дни каждого цикла; если токсичность 3 степени или выше повторяется, следует понизить дозу до 60 мг/м2 в 1 и 2 дни каждого цикла.

Разведение/подготовка для внутривенного введения

В стерильных условиях разведите каждый флакон БЕНТЕРО следующим образом:

• 100 мг флакон: добавить 20 мл только стерильной воды для инъекций.

Хорошо взболтать до получения прозрачного, бесцветного до бледно-желтого раствора с концентрацией бендамустина гидрохлорида 5 мг/мл. Лиофилизированный порошок должен полностью раствориться через 5 минут. Если наблюдаются нерастворенные частицы, разведенный раствор не следует использовать.

В стерильных условиях вывести объем, необходимый для требуемой дозы (в расчете на 5 мг/мл концентрации) и немедленно переместить в 500 мл инфузионный мешок 0,9% физиологического раствора для инъекций, USP (физиологический раствор). В качестве альтернативы 0,9% хлорида натрия для инъекций, USP (нормальный физиологический раствор), может рассматриваться 500 мл инфузионный мешок 2,5% декстроза/0,45% раствор хлорида натрия для инъекций, USP. Полученная конечная концентрация бендамустин гидрохлорид в инфузионном мешке должна быть в пределах 0,2 - 0,6 мг/мл. Разведенный раствор должен быть перелит в инфузионный мешок в течение 30 минут после разведения. После переливания, тщательно перемешать содержимое инфузионного мешка. Смесь должна быть прозрачной и бесцветной до слегка-желтой.

Используйте стерильную воду для инъекций для разведения, а затем либо 0,9% раствор хлорида натрия для инъекций, USP, или 2,5% раствор для инъекций декстроза/0,45% хлорид натрия, USP, для разбавления, как описано выше. Другие разбавители не совместимыми.

Парентеральные препараты должны проверяться визуально на предмет твердых частиц и обесцвечивания до момента введения, как только раствор и контейнер позволяют это сделать. Любой неиспользованный раствор должен быть уничтожен в соответствии с административно-правовыми процедурами для противоопухолевых препаратов.

Стабильность смеси: бендамустина гидрохлорид не содержит антимикробных консервантов. Смесь должна быть подготовлена как можно ближе ко времени введения пациенту. После разбавления с 0,9% раствором хлорида натрия для инъекций, USP, или 2,5% раствором для инъекций декстроза/0,45% хлорид натрия, USP, окончательная смесь стабильна в течение 24 часов при хранении в холодильнике (2-8°С или 36-47°F) или в течение 3 часов при хранении при комнатной температуре (15-30°С или 59-86°F) и комнатном освещении. Введение бендамустин гидрохлорида должно быть завершено в течение этого периода.

Метод и путь введения

Инфузионно.

Внутривенное введение должно проводиться под наблюдением врача с соответствующей квалификацией и опытом применения химиотерапевтических средств.

Меры, которые необходимо принять в случае передозировки

Симптомы: лимитирующая токсичность проявлялась как спутанность сознания, вялость, головокружение, нарушение сердечной функции (включая стенокардию, тахиаритмию, сердцебиение, чувство тревоги и потоотделения), сухость во рту и изменение вкуса.

На 7-21 день возможно появление нарушений на ЭКГ, включая удлинение интервала Q-T, синусовая тахикардия, изменения зубцов ST и T и блокада передней ветви левой ножки пучка Гиса.

Лечение: тщательное наблюдение за состоянием пациента, включая мониторинг гематологических показателей и показателей ЭКГ. Специфический антидот неизвестен. В качестве эффективных мер контроля побочных эффектов со стороны системы крови возможно проведение трансплантации костного мозга, трансфузий форменных элементов или назначение гематологических факторов роста. Лечение симптоматическое. Диализ малоэффективен.

Обратитесь к врачу за советом прежде, чем применять лекарственный препарат.

Описание нежелательных реакций, которые проявляются при стандартном применении ЛП и меры, которые следует принять в этом случае

Определение частоты побочных явлений проводится в соответствии со

следующими критериями: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ от 1/100 до < 1/10), нечасто (≥ от 1/1000 до < 1/100), редко (≥ 1/10000 до < 1/1000), очень редко (< 1/10000), неизвестно (невозможно оценить на основании имеющихся данных)

Очень часто

- лейкопения БДУ*, лимфоцитопения, тромбоцитопения, снижение уровня гемоглобина, повышение уровня креатинина, повышение уровня мочевины

- лихорадка, усталость

- тошнота, рвота, пониженный аппетит, анорексия

- воспаление слизистых оболочек, боль в животе, диспепсия, гипокалиемия

- головная боль

- боль в спине, артралгия, боль в конечностях, боль в костях, слабость, снижение массы тела

- гиперурикемия

- инфекция БДУ*, включая оппортунистические инфекции (например, опоясывающий лишай, цитомегаловирус, гепатит B)

Часто

- синдром лизиса опухоли

- гиперчувствительность БДУ*

- кровотечения, нейтропения, анемия

- диарея, запор, стоматит, гастроэзофагеальный рефлюкс, сухость во рту, дисгевзия, повышение активности аланинаминотрансферазы, аспартатаминотрансферазы, щелочной фосфатазы, концентрации билирубина

- дисфункция сердца, в частности пальпитация, стенокардия, аритмия, гипотензия, гипертензия

- легочная дисфункция, кашель, одышка, свистящее дыхание, заложенность носа

- бессонница, головокружение

- тревожность, депрессия

- кожная сыпь, кожный зуд, сухость кожи, повышенная ночная потливость

- аменорея

- боль, озноб, обезвоживание, анорексия

- эритема, боль в месте инъекции

- периферические отеки, гипокалиемия

- алопеция, кожные заболевания БДУ, крапивница

Нечасто

-инфекция верхних дыхательных путей, инфекция мочевых путей, синусит, фебрильная нейтропения, кандидоз ротовой полости, назофарингит, ринофарингит

- пневмоцистная пневмония

- миелодиспластический синдром, острый миелоидный лейкоз

- панцитопения

- выпот в полости перикарда, инфаркт миокарда, острая сердечная недостаточность

Редко

- повышенная сонливость, афония

- анафилактические/анафилактоидные реакции

- некроз окружающих тканей после случайной экстравазации

- сепсис

- острая недостаточность кровообращения

- недостаточность костного мозга

- эритема, дерматит, зуд, макулопапулезная сыпь, гипергидроз

Очень редко

- гемолиз

- геморрагический эзофагит, желудочно-кишечное кровотечение

- тахикардия,

- фиброз легких, первичная атипичная пневмония

- дисгевзия, парестезия, периферическая сенсорная нейропатия, антихолинергический синдром, неврологические расстройства, атаксия, энцефалит

- анафилактический шок

- бесплодие

- мультиорганная недостаточность

- флебит

Неизвестно

- мерцательная аритмия

- пневмонит, легочное альвеолярное кровотечение

- печеночная недостаточность

- синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз (ТЭН), лекарственная реакция с эозинофилией и системными симптомами (DRESS-синдром)*

- почечная недостаточность

БДУ = без дополнительных уточнений

(*=комбинированная терапия с применением ритуксимаба)

Описание выборочных нежелательных реакций

Сообщалось об отдельных случаях некроза после непреднамеренного внесосудистого введения, а также синдроме лизиса опухоли и анафилаксии.

Риск развития миелодиспластического синдрома и острого миелоидного лейкоза возрастает у пациентов, получающих лечение с применением алкилирующих препаратов (включая бендамустина гидрохлорид). Вторичное злокачественное новообразование может возникнуть через несколько лет после прекращения химиотерапии.

При возникновении нежелательных лекарственных реакций обращаться к медицинскому работнику, фармацевтическому работнику или напрямую в информационную базу данных по нежелательным реакциям (действиям) на лекарственные препараты, включая сообщения о неэффективности лекарственных препаратов

РГП на ПХВ «Национальный Центр экспертизы лекарственных средств и медицинских изделий» Комитета медицинского и фармацевтического контроля Министерства здравоохранения Республики Казахстан

http://www.ndda.kz

Дополнительные сведения

Состав лекарственного препарата

Каждый флакон содержит

активное вещество - бендамустина гидрохлорид 100 мг

вспомогательные вещества: маннитол, третичный бутиловый спирт, вода для инъекций.

Описание внешнего вида, запаха, вкуса

Порошок лиофилизированный от белого до беловатого цвета, во флаконе из янтарного стекла.

Восстановленный раствор: прозрачный, почти бесцветный раствор без видимых частиц.

По 100 мг препарата помещают во флакон с объемом 20 мл из янтарного стекла (тип I), укупоренный 20 мм бромбутиловой пробкой серого цвета и 20 мм синим колпачком с отрывной накладкой.

По 1 флакону вместе с инструкцией по медицинскому применению на казахском и русском языках помещают в картонную коробку.

2 года

Не применять по истечении срока годности!

Хранить в сухом, защищенном от света месте при температуре не выше

25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте!

По рецепту

Сведения о производителе

HETERO LABS LIMITED

Unit-VI, TSIIC Formulation SEZ, Polepally Village, Jadcherla Mandal, Mahaboobnagar District, Telangana, Индия.

Наименование и страна организации-упаковщика

ТОО "Казахская фармацевтическая компания "МЕДСЕРВИС ПЛЮС"

РК, Алматинская обл., Карасайский район, с. Абай,

ул. Алтын Орда, уч. 27/2

тел: +7 (727) 3890560 (вн. 181), +7 771 191 2099 (моб.)

e-mail: info@medservice.kz

Держатель регистрационного удостоверения

ТОО «CAMBER PHARMA (КАМБЕР ФАРМА)» Республика Казахстан, 050059, г. Алматы, Бостандыкский р-н, пр. Аль-Фараби - 13, Тел: +7 (727) 3115362, +7(727) 3115352

regulatory-pvg.kz@camberglobal.com

Наименование, адрес и контактные данные (телефон, факс, электронная почта) организации на территории Республики Казахстан, принимающей претензии (предложения)  по качеству лекарственных  средств  от потребителей и  ответственной за пострегистрационное наблюдение за безопасностью лекарственного средства

ТОО «CAMBER PHARMA (КАМБЕР ФАРМА)» Республика Казахстан, 050059, г. Алматы, Бостандыкский р-н, пр. Аль-Фараби - 13, Тел: +7 (727) 3115362, +7(727) 3115352

regulatory-pvg.kz@camberglobal.com