Атазанавир и ритонавир

Атазанавир и ритонавир

Нет

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 300 мг/100 мг

Одна таблетка содержит

активные вещества: атазанавира сульфата 341.710 мг эквивалентно атазанавиру 300.000 мг, ритонавира (форма –I) 100.000 мг,

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая (Авицел РН 101), кросповидон (Полипласдон XL-10), гидроксипропилцеллюлоза низкозамещенная (LH-11), повидон (Коллидон 30), магния стеарат, коповидон (Пласдон S-630), сорбитана монолаурат (Cпан 20), кремния диоксид коллоидный (Аэросил 200), кальция дигидрофосфат безводный (А-Таб), натрия стеарилфумарат,

состав оболочки: Опадрай желтый 16С82767 (ГПМЦ 2910/гипромеллоза, титана диоксид (Е 171), макрогол/ПЭГ, гидроксипропилцеллюлоза, тальк, железа оксид желтый (Е 172), кремния диоксид коллоидный безводный, полисорбат 80.

Таблетки модифицированной капсуловидной формы, со скошенной двояковыпуклой поверхностью, покрытые пленочной оболочкой желтого цвета, с гравировкой "J" на одной стороне и "73" с другой стороны.

Противовирусные препараты. Противовирусные препараты прямого действия. Противовирусные препараты для лечения ВИЧ-инфекции, комбинации.

Код АТХ J05AR

Фармакокинетика

Атазанавир

Всасывание

Абсолютная биодоступность атазанавира неизвестна. После однократного применения дозы атазанавира сульфата и ритонавира в виде таблеток с фиксированной комбинацией 300 мг/100 мг, здоровыми добровольцами, среднее (± СО) значение максимальной концентрации в плазме крови (Cmax) атазанавира составляет 3683 (± 928) нг/мл, а соответствующее значение для площади под кривой «концентрация-время» (AUC) было 33033 (± 9141) нг∙ч/мл.

Среднее (± СО) значение времени достижения пика концентрации (Tmax) атазанавира составляет 3.2 (± 0.7) ч.

Влияние пищи

Совместное применение атазанавира и ритонавира с пищей улучшает биодоступность атазанавира. Совместное применение однократной дозы 300 мг атазанавира и дозы 100 мг ритонавира с легкой пищей привело к увеличению AUC на 33% , увеличению Cmax обоих веществ и С0-24 атазанавира на 40% по отношению к приему натощак. Для повышения биодоступности и минимизирования изменчивости атазанавир следует принимать с пищей.

Распределение

Атазанавир на 86% связывается с белками сыворотки крови, при этом степень связывания с белками не зависит от концентрации. В аналогичной степени атазанавир связывается с α1-кислым гликопротеином и альбумином. Атазанавир определяется в спинномозговой и семенной жидкостях.

Метаболизм

Атазанавир метаболизируется в основном посредством изофермента CYP3A4 с образованием окисленных метаболитов. Метаболиты выделяются в желчь в свободном виде или в виде конъюгатов с глюкуроновой кислотой. Незначительная часть атазанавира метаболизируется путем N-дезалкилирования и гидролиза.

Выведение

После однократного введения 14С-атазанавира (400 мг) в кале и моче определялось, соответственно, 79 и 13% общей радиоактивности. Доля неизмененного атазанавира в кале и моче составляла, соответственно, около 20 и 7% введенной дозы. Средний T1/2 атазанавира у здоровых добровольцев и ВИЧ-инфицированных взрослых составлял около 7 ч при приеме в дозе 400 мг в день с легко усвояемой пищей.

Особые группы пациентов

Нарушение функции почек

Фармакокинетические данные, доступные для фиксированной комбинации атазанавира с ритонавиром у пациентов с почечной недостаточностью отсутствуют. Атазанавир (без ритонавира) изучался на взрослых пациентах с тяжелой почечной недостаточностью (n= 20), в том числе находящихся на гемодиализе, с приемом многократных доз 400 мг один раз в сутки. Хотя это исследование представлено с некоторыми ограничениями (т.е., несвязанные концентрации препарата не изучались), результаты показали, что параметры фармакокинетики атазанавира у пациентов, находящихся на гемодиализе, по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек, снизились на 30%-50%. Механизм этого снижения не известен.

Нарушение функции печени

Атазанавир метаболизируется и выводится в основном печенью. Влияние на фармакокинетику атазанавира в дозе 300 мг с ритонавиром не исследовались. Концентрации атазанавира с или без ритонавира, как ожидается, должны быть повышены у пациентов с умеренными или тяжелыми нарушениями функции печени.

Раса

Не существует отличий в фармакокинетике у пациентов разной расовой принадлежности.

Ритонавир

Всасывание

После однократного применения фиксированной комбинации атазанавира сульфата и ритонавира в виде таблеток по 300 мг/100 мг здоровыми добровольцами среднее (± СО) значение Cmax ритонавира составляет 1836 (± 530) нг/мл, а соответствующее значение для AUC составляет 11479 (± 3644) нг∙ч/мл. Среднее (± СО) значение Tmax ритонавира составляет 4.3 (± 0.4) часа.

Влияние пищи на оральную абсорбцию

Прием пищи немного снижает биодоступность ритонавира. Применение одно-разовой дозы 100 мг ритонавира в таблетках со среднежирной или очень жир-ной пищей сопровождается снижением AUC и Сmax ритонавира на 20 – 23 %.

Распределение

Кажущийся объем распределения (Vв/F) ритонавира составляет приблизительно 0,41+/-0,25 л/кг после одной дозы 600 мг. Было отмечено, что связывание ритонавира с белками плазмы человека составляет приблизительно 98 – 99%. Ритонавир связывается как с человеческим альфа1-кислым протеином (AAG), так и с человеческим сывороточным альбумином (HSA) со сравниваемой активностью. Общее связывание с белками плазмы является постоянным в диапазоне концентраций от 1 до 100 мкг/мл.

Метаболизм

Было отмечено, что ритонавир широко метаболизируется системой печеночного цитохрома Р450, преимущественно изоферментом CYP3A и в меньшей мере – CYP2D6. Опыты на животных, а также in vitro с микросомами печени человека показали, что метаболизм ритонавира преимущественно оксидативный. У человека были идентифицированы 5 метаболитов ритонавира. Главным метаболитом является оксидативный метаболит изопропилтиазол (М-2), антивирусная активность которого подобна активности исходного лекарственного вещества. Однако AUC метаболита М-2 составляла приблизительно 3 % от AUC исходного лекарственного вещества.

Выведение

Исследования с радиоактивно меченным ритонавиром показали, что элиминация ритонавира у человека происходит преимущественно через гепатобилиарную систему; приблизительно 86 % радиационной метки были найдены в кале. В этих исследованиях было установлено, что элиминация почками не является основным путем выведения ритонавира.

Особые группы населения

Пациенты с нарушениями функции печени

Пациентам с печеночной недостаточностью легкой степени тяжести нет необходимости в изменении дозы. Нет адекватных фармакокинетических данных относительно пациентов с печеночной недостаточностью средней тяжести. Связывание с белками у пациентов с легким или умеренным нарушением функции печени статистически достоверно не изменяется.

Пациенты с нарушениями функции почек

В настоящее время отсутствуют достаточные данные у этой категории пациентов. Ритонавир не будет выводиться из организма в значимых количествах с помощью гемодиализа и перитонеального диализа.

Фармакодинамика

Препарат представляет собой фиксированную комбинацию двух активных веществ: атазанавира и ритонавира.

Атазанавир является азапептидным ингибитором ВИЧ-1 протеазы, которое избирательно ингибирует синтез вирусных gag-pol протеинов в ВИЧ-инфицированных клетках, предотвращая формирование зрелых вирионов и заражение других клеток. Противовирусное действие атазановира распространяется на ВИЧ-1 (включая все протестированные штаммы) и ВИЧ-2.

Ритонавир – пептидомиметический ингибитор ВИЧ-1- и ВИЧ-2- аспартилпротеаз. Торможение ВИЧ-протеазы делает этот фермент неспособным к обработке предшественника gag-pol полипротеина, что приводит к образованию морфологически незрелых ВИЧ-частиц, не способных к инфицированию других клеток. Ритонавир обладает селективным сродством к ВИЧ-протеазе и низкой ингибирующей активностью против аспартил-протеаз человека.

- атазанавир (в виде сульфата) и ритонавир, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 300 мг/100 мг показан для лечения ВИЧ-1-инфицированных взрослых и детей с массой тела не менее 39 кг в комбинации с другими антиретровирусными лекарственными препаратами.

Выбор данного препарата с фиксированной комбинацией атазанавира и ритонавира в дозе 300 мг/100 мг при лечении больных, ранее проходивших курс терапии, должен основываться на истории лечения пациентов и, при наличии, на результатах тестов на индивидуальную вирусную резистентность.

Следует принимать во внимание официальные рекомендации по лечению инфекции ВИЧ-1.

Назначение препарата Атазанавир и ритонавир должен осуществлять врач с достаточным опытом лечения ВИЧ - инфекции.

Лекарственное средство принимают перорально во время еды.

Атазанавир и ритонавир, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, глотают целыми, не разжевывая, не разламывая и не измельчая.

Взрослые и дети с массой тела более 39 кг: рекомендуемая доза составляет одна таблетка 300 мг/100 мг один раз в сутки, перорально, совместно с пищей.

Дети с массой тела менее 39 кг: так как препарат является фиксированной комбинацией с установленной дозировкой атазанавира и ритонавира, в этом случае рекомендуется принимать однокомпонентные лекарственные формы с уменьшенной дозировкой.

Печеночная недостаточность

Препарат Атазанавир и ритонавир следует принимать с осторожностью у пациентов с легкой степенью тяжести печеночной недостаточности. Препарат Атазанавир и ритонавир противопоказан больным с печеночной недостаточностью со средней и тяжелой степенью тяжести.

Почечная недостаточность

Корректировка дозы для этой группы пациентов не требуется. Не рекомендуется принимать препарат пациентам находящимся на гемодиализе.

Следующие побочные действия были зарегистрированы по отношению к атазанавиру или ритонавиру.

Условные обозначения встречаемости побочных действий: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10000, <1/1000).

Очень часто 

- холелитиаз

Часто

- головная боль

- боль в животе, диарея, диспепсия, тошнота, рвота

- сыпь

- общая слабость, усталость

- желтушность склер

Нечасто 

- аллергические реакции

- сухость во рту, извращение вкуса, метеоризм, гастрит, панкреатит, афтозный стоматит, вздутие живота

- повышение АД, обморок

- боли в груди, лихорадка, общее недомогание, липодистрофия

- облысение, зуд, крапивница

- анорексия, повышенный аппетит, снижение массы тела, увеличение массы тела, постмаркетинговые данные (частота не установлена) — гипергликемия, сахарный диабет

- одышка

- периферическая нейропатия, головокружение, потеря памяти, сонливость, беспокойство, депрессия, нарушения сна, изменение характера сновидений, бессонница, нарушение ориентации

- артралгия; мышечная атрофия, миалгия

- гематурия, учащенное мочеиспускание, протеинурия, нефролитиаз

- гинекомастия

- гепатит

Редко

- вазодилатация, везикулобуллезная сыпь, экзема, мультиформная эритема, токсичная кожная сыпь, лекарственная реакция с эозинофилией и системными симптомами (DRESS синдром), синдром Стивенса-Джонсона

- миопатия, остеонекроз

- боли в области почек

- отеки, учащенное сердцебиение

- грудная боль, недомогание, лихорадка, астения

- нарушение походки

- гепатоспленомегалия

Неизвестно

– синдром восстановления иммунной системы.

Постмаркетинговые данные (частота не установлена)

- AV блокада 2-й и 3-й степени, удлинение интервала QTc, сердечные аритмии типа torsade des pointes.

- гепатит, холелитиаз, холецистит, холестаз

Имеются отдельные случаи кровотечений, спонтанных кожных реакций и гемартрозов у пациентов с гемофилией типа А и В при применении ингибиторов протеазы. Наиболее распространенным отклонением лабораторных показателей у пациентов, получавших лечение, в состав которого входили атазанавир и один или более нуклеозидных, нуклеотидных и ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы, было повышение общего билирубина (87%), особенно непрямого (несвязанного) билирубина в сыворотке крови. Другие значимые отклонения лабораторных параметров отмечались у ≥2% больных: повышение активности креатинфосфокиназы (7%), повышение активности АЛТ (5 %), снижение количества нейтрофильных лейкоцитов (5%), активности АСТ (3%), увеличение активности липазы (3%). Отмена лечения ввиду развития побочных эффектов потребовалась у 5% пациентов, как получавших, так и не получавших антиретровирусную терапию.

- гиперчувствительность к атазанавиру/ритонавиру или к любому из вспомогательных веществ

- препарат не следует применять пациентам с декомпенсированными заболеваниями печени ни в качестве фармакокинетического усилителя, ни в качестве антиретровирусного средства

- ритонавир является мощным ингибитором биотрансформаций, медиаторами которых выступают изоферменты CYP3A и CYP2D6

- одновременное применение со следующими препаратами: α1-альфузозин, петидин, пироксикам, пропоксифен, амиодарон, бепридил, энкаинид, флеканид, пропафенон, квинидин, фузидовая кислота, вориконазол, астемизол, хинидин, триазолам, мидазолам (для приема внутрь), индинавир, иринотекан, рифампицин, алфузозин, силденафил (при его назначении для лечения легочной артериальной гипертензии), салметерол, галофантрин, терфенадин, рифабутин, клозапин, пимозид, блонансерин; дигидроэрготамин, эргоновин, производными эрготамина (особенно эрготамином, дигидроэрготамином, эргометрином, метилэргометрином), метилергоновин, цизаприд, ловастатин, симвастатин, сальметерол, клоразепам, диазепам, этазолам, флуразепам, мидазолам перорально и триазолам; препараты, содержащие зверобой (Нipericum perforatum)

- печеночная недостаточность средней и тяжелой степени тяжести, хронический гепатит В, С

- пациенты, находящиеся на гемодиализе

- беременность и период лактации

- детский возраст с массой тела менее 39 кг

С осторожностью: сахарный диабет, гипергликемия, дислипидемия, гипербилирубинемия, нефролитиаз, вирусные гепатиты, печеночная недостаточность легкой степени тяжести, гемофилия А и В, синдром врожденного удлинения интервала PR, синдром врожденного удлинения интервала QT, повышенная кислотность желудочного сока, совместное применение с невирапином, эфавирензом, ГКС

Данное лекарственное средство является комбинированным препаратом, содержащим два активных вещества: атазанавир и ритонавир.

Необходимо учитывать все возможные взаимодействия с каждым из компонентов препарата. Атазанавир метаболизируется в основном посредством изофермента CYP3A4 с образованием окисленных метаболитов. Ритонавир имеет высокое сродство с некоторыми изоформами цитохрома P450 (CYP) и может подавлять окисление с интенсивностью такого порядка: CYP3A4 > CYP2D6. Применение Атазанавира и ритонавира в комбинации с препаратами, которые метаболизируются, главным образом, при участии изофермента CYP3A, может повлечь повышение плазменной концентрации этих лекарственных средств, и соответственно, усиление и удлинение их терапевтического эффекта и побочных реакций. Для отдельных лекарственных средств (например, альпразолама) ингибирующий эффект ритонавира в отношении CYP3A4 может со временем ослабляться. Ритонавир также имеет высокое сродство с P гликопротеином, и следовательно, способен ингибировать этот переносчик. Ингибирование активности Р-gp ритонавиром (с или без других ингибиторов протеазы) может со временем ослабляться (например, в отношении дигоксина и фексофенадина – см. таблицу «взаимодействие ритонавира с неантиретровирусными лекарственными средствами»). Ритонавир может стимулировать глюкуронизацию и окисление изоферментами CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9 и CYP2C19, а значит, стимулировать биотрансформацию некоторых лекарственных средств, которые проходят соответствующие пути метаболизма. Это может повлечь снижение системной экспозиции данных препаратов и снижение или сокращение терапевтического эффекта. При совместном приеме атазанавира и ритонавира, метаболический профиль лекарственного взаимодействия ритонавира может преобладать, потому что ритонавир является более мощным ингибитором CYP3A4, чем атазанавир.

Препарат Атазанавир и ритонавир противопоказан в сочетании с лекарственными препаратами, которые являются субстратами CYP3A4 и имеющими узкий терапевтический индекс: например, астемизол, терфенадин, пимозид, хинидин, бепридил, триазолам, мидазолам перорально и алкалоиды спорыньи.

Виды комбинированной терапии, которые следует принимать с осторожностью:

ННИОТ: не рекомендуется принимать препарат Атазанавир и ритонавир с невирапином или эфавирензом. Если необходим совместный прием Атазанавира и ритонавира с ННИОТ, то следует рассматривать увеличение дозы как атазанавира, так и ритонавира до 400 мг и 200 мг, соответственно. При сочетании с эфавирензом необходимо тщательное клиническое наблюдение. Такая корректировка дозы не может быть достигнута с данным комбинированным препаратом Атазанавир и ритонавир с фиксированной дозировкой.

Рифампицин: противопоказан совместный прием препарата Атазанавир и ритонавир с рифампицином. Он в сочетании с атазанавиром и ритонавиром вызывает большое снижение концентрации атазанавира, что приводит к снижению терапевтического эффекта атазанавира и развитию резистентности. Использование высоких доз атазанавира или других ингибиторов протеазы в попытках достичь удовлетворительного воздействия привело к частым случаям гепатотоксичности.

Ингибиторы ГМГ-КоА редуктазы: симвастатин и ловастатин сильно зависят от CYP3A при метаболизме, поэтому не рекомендуется одновременный прием препарата Атазанавир и ритонавир с симвастатином или ловастатином из-за повышенного риска развития миопатии, включая рабдомиолиз. Также следует соблюдать осторожность и снижение дозы при совместном назначении препарата Атазанавир и ритонавир с розувастатином или аторвастатином, которые в меньшей степени метаболизируются CYP3A4. При лечении с ингибиторами ГМГ-КоА редуктазы, в основном, рекомендуется принимать правастатин или флувастатин.

Индукторы CYP3A4: атазанавир метаболизируется в основном CYP3A4. Совместный прием препарата Атазанавир и ритонавир и лекарственных препаратов, которые индуцируют CYP3A4, не рекомендуется.

Противогрибковые препараты: не рекомендуется совместный прием вориконазола и препарата Атазанавир и ритонавир, только если соотношение польза/риск оправдывает использование вориконазола.

Вещества, понижающие кислотность: всасывание атазанавира уменьшается при увеличении желудочного рН, независимо от причины.

Не рекомендуется совместный прием препарата Атазанавир и ритонавир с ингибиторами протонной помпы. Если данная комбинация является неизбежной, то рекомендуется тщательное клиническое наблюдение в сочетании с увеличением дозы атазанавира до 400 мг, ритонавира - 100 мг; доза ингибиторов протонной помпы не должны превышать 20 мг (напр. омепрозола).

Следует избегать совместного приема препарата Атазанавир и ритонавир с тенофовиром и антагонистом рецепторов Н2.

Гормональные контрацептивы: рекомендуется совместный прием препарата Атазанавир и ритонавир с оральными контрацептивами, содержащие не менее 30 мкг этинилэстрадиола. Следует проинформировать пациента о таком режиме дозирования. Взаимодействие препарата Атазанавир и ритонавир с другими гормональными контрацептивами, которые содержат прогестагены, не изучено. Следует рассмотреть вопрос о применении барьерной или других методов негормональной контрацепции.

Глюкокортикоиды: не рекомендуется одновременный прием препарата Атазанавир и ритонавир с флутиказоном или другими глюкокортикоидами, которые метаболизируются CYP3A4, только если потенциальная польза от лечения превышает риск системного воздействия кортикостероидов, включая синдром Кушинга и угнетение функции надпочечников.

Перечень возможного взаимодействия: взаимодействия между атазанавиром/ритонавиром или только ритонавиром и выбранным совместно принимаемым лекарственным препаратом перечислены в таблице ниже. Исследования, представленные в таблице 1, были проведены на здоровых взрослых людях, если не указано иное. Некоторые исследования были проведены с атазанавиром без ритонавира, т.е. не усиленным. В некоторых случаях данные относятся только к взаимодействию ритонавира.

Таблица 1: Взаимодействие атазанавира и ритонавира с другими лекарственными средствами

Взаимодействия с другими лекарственными средствами

Атазанавир и ритонавир в качестве антиретровирусного средства

При применении Атазанавира и ритонавира в качестве антиретровирусного средства, следует учитывать ряд предостережений и особенностей применения. Применение ритонавира в качестве фармакокинетического усилителя в дозах 100 мг и 200 мг не предусматривает соблюдения аналогичных мер предосторожности. При применении ритонавира в качестве фармакокинетического усилителя необходимо принимать во внимание полную информацию относительно предостережений и особенностей применения назначенного с ним ингибитора протеазы. Таким образом, для выяснения возможности применения нижеприведенных препаратов обращаются к инструкции по медицинскому применению конкретного ингибитора протеазы.

Ингибиторы фосфодиэстеразы. Одновременное применение ритонавира и аванафила не рекомендуется. Пациентам, получающим ритонавир, силденафил, тадалафил или варденафил для лечения эректильной дисфункции, препарат Атазанавир и ритонавир следует назначать с особой осторожностью. Предполагается существенное повышение концентрации последних при одновременном применении с препаратом Атазанавир и ритонавиром, что может повлечь связанные с ними побочные реакции, такие как артериальная гипотензия и более длительная эрекция. При легочной артериальной гипертензии одновременный прием силденафила и препарата Атазанавир и ритонавир противопоказан.

Ингибиторы ГМГ-КоА редуктазы. Метаболизм ингибиторов редуктазы (симвастатина и ловастатина) в большой мере зависит от изофермента CYP3A, поэтому, ввиду повышенного риска развития миопатии вплоть до рабдомиолиза, одновременный прием препарата Атазанавир и ритонавир с симвастатином или ловастатином не рекомендован. С осторожностью назначается или рассматривается возможность снижения дозы, если лечение препаратом Атазанавир и ритонавир осуществляется параллельно с приемом аторвастатина, который метаболизируется CYP3A в меньшей степени. Выведение розувастатина не зависит от CYP3A, но при одновременном применении с препаратом Атазанавир и ритонавир сообщалось о возрастании экспозиции розувастатина. Механизм этого взаимодействия не выяснен, но, гипотетически, причиной может быть ингибирование переносчика. В случае одновременного применения с препаратом Атазанавир и ритонавир, аторвастатин и розувастатин следует назначать в меньших дозах. Метаболизм правастатина и флувастатина не зависит от CYP3A, поэтому нет ожидаемых взаимодействий с ритонавиром, входящим в препарат Атазанавир и ритонавир. При необходимости лечения ингибиторами редуктазы рекомендуется назначение правастатина или флувастатина.

Дигоксин. Ритонавир следует назначать с особой осторожностью пациентам, принимающим дигоксин, поскольку при одновременном применении препаратов предполагается повышение концентрации дигоксина. Со временем повышенная концентрация дигоксина понижается. Пациентам, принимающим дигоксин, на время терапии препаратом Атазанавир и ритонавир рекомендовано уменьшить дозу дигоксина до половины обычной дозы и на протяжении нескольких недель после начала комбинированного приема препарата Атазанавир и ритонавир с дигоксином находиться под тщательным медицинским наблюдением.

Пациентам, принимающим препарат Атазанавир и ритонавир, рекомендовано начинать применение дигоксина более постепенно, чем обычно. Концентрации дигоксина также следует контролировать тщательнее, со своевременной коррекцией дозы в случае необходимости, в зависимости от клинических данных, показателей электрокардиограммы и уровня дигоксина.

Этинил эстрадиол. При применении барьерных и других негормональных методов контрацепции следует учитывать, что прием ритонавира в терапевтических или меньших дозах одновременно с контрацептивами, содержащими эстрадиол, может ослаблять действие последних и изменять профиль маточного кровотечения.

Глюкокортикоиды. Не рекомендуется одновременное применение ритонавира с флютиказоном или другими кортикостероидами, которые метаболизируются системой ферментнов CYP3A4, за исключением случаев, когда потенциальная польза от лечения превышает риск системного действия кортикостероидов (включая синдром Кушинга и подавление функции надпочечников).

Тразодон. С особой осторожностью ритонавир назначают пациентам, получающим тразодон. Тразодон – субстрат CYP3A4, потому допускается, что одновременное применение ритонавира повышает концентрацию тразодона. В течение исследования взаимодействия разовых доз препаратов при участии здоровых добровольцев были зафиксированы побочные реакции – тошнота, головокружение, артериальная гипотензия и обморок.

Ривароксабан. Не рекомендуется применять ритонавир пациентам, которые получали ривароксабан, в связи с риском повышенного кровотечения.

Препараты растительного происхождения

Пациентам, которые принимают лекарственные средства, в состав которых входит ритонавир, не следует принимать препараты, содержащие зверобой (зверобой обычный); одновременное применение может привести к снижению концентрации ритонавира в плазме крови. Это может привести к потере терапевтического эффекта и развитию устойчивости.

Антагонисты α1-адренорецепторов

На основании исследований лекарственного взаимодействия с кетоконазолом сильным ингибитором CYP3A4 и альфузозином ожидается усиление действия альфузозина в присутствии ритонавира (600 мг дважды в день). Таким образом, альфузозин не стоит применять вместе с ритонавиром.

Антимикобактериальние лекарственные препараты

Не рекомендуется назначать препарат Атазанавир и ритонавир с рифампицином и саквинавиром в связи с риском высокой гепатотоксичности (повышение печеночных трансаминаз) при одновременном применении.

Ингибиторы протеазы

Сообщения о клиническом гепатите и печеночной недостаточности с летальным исходом связаны с применением типранавира с 200 мг ритонавира.

Дополнительная бдительность нужна пациентам с ко-инфекцией, такой как хронический гепатит В или С, у этих пациентов повышен риск развития гепатотоксичности.

Резистентность/перекрестная резистентность

Возможность ВИЧ - перекрестной резистентности между ингибиторами протеазы не была полностью изучена. Эффект ритонавира при одновременном или последовательном назначении ингибиторов протеазы не известен.

Препарат Атазанавир и ритонавир не обеспечивает полного выздоровления от ВИЧ-1 или СПИДа. У пациентов, получающих ритонавир или другую антиретровирусную терапию, могут продолжать развиваться оппортунистические инфекции и другие осложнения ВИЧ-инфекции.

Пациентов следует предупредить, что антиретровирусная терапия не исключает риска передачи ВИЧ другим людям через кровь или во время сексуального контакта. Потому и в дальнейшем следует принимать профилактические меры.

В случае применения ритонавира в качестве фармакокинетического усилителя вместе с другим ингибитором протеазы следует принимать во внимание все детали особенностей применения и предостережений этого ингибитора протеазы, описанные в его инструкции по медицинскому применению.

Аллергические реакции

Сообщалось об аллергических реакциях, в том числе о крапивнице, сыпи на коже, бронхоспазме, отеке Квинке, редких случаях анафилаксии и синдрома Стивена-Джонсона. Макулопапулезная сыпь, обычно от легкой до средней степени, может наблюдаться в течение первых 3 недель от начала терапии препаратом Атазанавир и ритонавир. У большинства пациентов сыпь исчезает в течение 2 недель при продолжении терапии. Применение препарата должно быть прекращено при развитии тяжелой степени сыпи. Могут отмечаться также синдром Стивенса-Джонсона, мультиформная эритема и токсическая кожная реакция (DRESS), включающая лекарственную сыпь, эозинофилию и системные симптомы.

Атазанавир и ритонавир, дозированный в качестве антиретровирусного средства или фармакокинетического усилителя.

Пациенты с хронической диареей или мальабсорбцией. В случае развития диареи рекомендовано дополнительное обследование. Относительно высокая частота возникновения диареи на фоне лечения ритонавиром, входящий в состав препарата Атазанавир и ритонавир, может отразиться на уровне всасывания и эффективности (из-за понижения приверженности лечению) ритонавира или сопутствующих лекарственных средств. Неукротимая рвота и/или диарея, протекающая в тяжелой форме, обусловленные приемом ритонавира, могут также отразиться на функции почек. У пациентов с почечной недостаточностью рекомендуется проводить регулярный контроль функции почек.

Гемофилия. Сообщалось о повышенной кровоточивости, включая спонтанные кожные гематомы и гемартрозы, у больных гемофилией типов А и В, получавших ингибиторы протеазы. Некоторые пациенты получали дополнительно фактор VIII. В более чем половине случаев отмены лечения ингибиторами протеазы, оно было продолжено или назначено снова. Причинно-следственная связь установлена, хотя ее механизм до сих пор не выяснен. Следовательно, больные гемофилией должны быть предупреждены о возможности повышения кровоточивости.

Сахарный диабет и гипергликемия. Сообщалось о случаях впервые диагностированного сахарного диабета, гипергликемии и обострения имеющегося сахарного диабета на фоне лечения ингибиторами протеазы. В некоторых из них гипергликемия была тяжелой и сопровождалась кетоацидозом. Многие пациенты имели отягощающие состояния, некоторые из которых требовали медикаментозной терапии, ассоциированные с развитием сахарного диабета или гипергликемии.

Липодистрофия. Комбинированная антиретровирусная терапия ассоциирована с перераспределением жира (липодистрофией) у пациентов с ВИЧ. Отдаленные последствия этого явления в настоящее время неизвестны. Данные о его механизме неполные. Допускается существование связи между висцеральным липоматозом и ингибиторами протеазы, липоатрофией и нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы (НИОТ). Повышенный риск развития липодистрофии связан с индивидуальными факторами, такими как пожилой возраст, и медикаментозными факторами, такими как продолжительная антиретровирусная терапия и связанные с ней нарушения метаболизма. При клиническом обследовании следует обращать внимание на признаки перераспределения жира. Следует также учитывать показатели липидов в сыворотке и глюкозы в крови натощак. Отклонения показателей липидов нуждаются в принятом в клинической практике лечении.

Панкреатит. В случае развития клинических симптомов (тошнота, рвота, абдоминальные боли) или отклонений лабораторных показателей (повышение уровня липазы или амилазы в сыворотке), характерных для панкреатита, этот диагноз следует принимать во внимание. Пациентов, у которых появились вышеуказанные симптомы и признаки, необходимо обследовать и, в случае подтверждения диагноза панкреатита, лечение препаратом Атазанавир и ритонавир прекратить.

Синдром иммунной реактивации. Сообщалось о синдроме иммунной реактивации у ВИЧ-инфицированных пациентов, которые получали комбинированную антиретровирусную терапию. На момент начала комбинированной антиретровирусной терапии, когда есть ответ иммунной системы, у пациентов могут развиваться воспалительные реакции на бессимптомные или остаточные оппортунистические инфекции (Mycobacterium avium, цитомегаловирус, пневмоцистная пневмония, вызванная Pneumocystis jiroveci pneumonia или туберкулёз), которые могут потребовать дальнейшей диагностики и лечения. Также сообщалось об аутоиммунных заболеваниях (болезнь Грейвса/дифузный токсический зоб, полимиозит и синдром Гиена-Барре), которые возникают на фоне восстановления иммунитета, но время их возникновения разное, они могут возникать даже через несколько месяцев после начала лечения.

Заболевания печени. Атазанавир метаболизируется, главным образом, в печени, поэтому у пациентов с печеночной недостаточностью препарат следует применять с осторожностью из-за возможного увеличения его концентрации.

Не установлена безопасность и эффективность препарата Атазанавир и ритонавира у больных с печеночной недостаточностью тяжелой степени тяжести. У пациентов с хронической тяжелой печеночной недостаточностью, включая хронический гепатит В или С, которые получают антиретровирус-ную терапию, существенно возрастает риск развития тяжелых и потенциально летальных побочных реакций со стороны печени. При любых признаках прогрессирования заболевания печени у пациентов данной группы, следует рассмотреть необходимость прерывания или отмены лечения. В случае одновременной антивирусной терапии гепатита В или С необходимо принимать во внимание соответствующую информацию относительно применяемых лекарственных препаратов.

Заболевания почек. Поскольку почечный клиренс ритонавира незначителен, снижение общего клиренса у пациентов с почечной недостаточностью маловероятно. У пациентов с почечной недостаточностью дозировку необходимо согласовать с инструкцией по медицинскому применению ингибитора протеазы, предназначенного для одновременного приема.

Были зарегистрированы почечная недостаточность, поражение почек, повышение уровня креатинина, гипофосфатемия и проксимальная тубулопатия (в том числе синдром Фанкони) при применении с тенофовиром дизопроксилом фумаратом в клинической практике.

Остеонекроз. Невзирая на предположение многофакторной этиологии (включая прием кортикостероидов, употребления алкоголя, тяжелую иммуносупрессию, высокий индекс массы тела), зарегистрированы случаи остеонекроза у пациентов с запущенной ВИЧ-инфекцией и/или на фоне длительной комбинированной антиретровирусной терапии (КАРТ). Пациентов следует проинформировать о необходимости немедленного обращения к врачу в случае возникновения боли, ощущение скованности или ограничения подвижности в суставах.

Гипербилирубинемия

У пациентов, получавших препарат Атазанавир и ритонавир, отмечались случаи обратимого увеличения непрямого (свободного) билирубина, связанного с ингибированием УДФ-глюкуронозилтрансферазы (УГТ). Следует учесть, что увеличение активности трансаминаз, отмечающееся при повышенном билирубине у пациентов, получающих Атазанавир и ритонавир, может быть вызвано другими заболеваниями, также сопровождающимися гипербилирубинемией.

Нет долгосрочных данных о безопасности применения у пациентов, имеющих длительно сохраняющийся уровень билирубина, более чем в 5 раз превышающий норму. Если желтуха или пожелтение склер представляют для пациента косметическую проблему, можно рассмотреть возможность назначения альтернативной препарату Атазанавир и ритонавир антиретровирусной терапии.

Удлинение интервала PR. Как показали исследования с участием взрослых здоровых добровольцев, ритонавир в некоторых случаях вызывает умеренное бессимптомное удлинение интервала PR. Сообщалось о единичных случаях атриовентрикулярной блокады 2-й или 3-й степени у пациентов с органическими заболеваниями сердца и нарушениями системы проводимости в анамнезе или у пациентов, одновременно получающих препараты, вызывающие удлинение интервала PR (например, верапамил или атазанавир). Таким пациентам препарат Атазанавир и ритонавир следует применять с особой осторожностью и только, если потенциально ожидаемый эффект выше возможного риска.

Особую осторожность следует проявлять при назначении препарата Атазанавир и ритонавир вместе с лекарственными средствами, которые увеличивают интервал QT и/или пациентам с уже существующими факторами риска, например, брадикардией, врожденным синдромом удлиненного QT, дисбалансом электролитов.

Нефролитиаз

В ходе применения препарата Атазанавир и ритонавир у ВИЧ-инфицированных пациентов отмечались случаи нефролитиаза. При наличии симптомов нефролитиаза следует временно прервать терапию или полностью прекратить прием препарата.

Перераспределение жира

У пациентов, которые получали антиретровирусную терапию, были выявлены перераспределение/накопление жира в организме, в том числе центральное ожирение, накопление дорсоцервикального жира (бычий горб), периферическое ожирение, ожирение лица, увеличение груди, и "кушингоидная внешность". Механизм и долгосрочные последствия этих действий пока не известны. Причинно-следственная связь не установлена.

Гиперлипидемия

Комбинированная антиретровирусная терапия, включающая препарат Атазанавир и ритонавир, связана с дислипидемией. Рекомендуется измерять уровень глюкозы и липидов в крови натощак. Возможные отклонения уровня липидов следует принимать как клинически приемлемые.

В клинических исследованиях, атазанавир (с или без ритонавира) вызвал дислипидемию в меньшей степени, чем компараторы. Клиническое влияние таких явлений не было продемонстрировано в отсутствии специальных исследований связанных с сердечнососудистыми рисками.

Нарушение липидного обмена

Лечение ритонавиром отдельно или в комбинации с саквинавиром приводит к существенному увеличению концентрации общих триглицеридов и холестерина. Анализ на триглицериды и холестерин необходимо делать до начала терапии ритонавиром и периодически во время терапии. Нарушение липидного обмена необходимо лечить согласно клинической практики.

Ритонавир, назначенный в качестве фармакокинетического усилителя

Профиль взаимодействий ингибиторов ВИЧ-протеазы, применяемых с малыми дозами ритонавира, полностью зависит от конкретного ингибитора, предназначенного для одновременного применения.

Описания механизмов и потенциальных механизмов, влияющих на профиль взаимодействий ингибиторов протеаз, представлены в инструкции по медицинскому применению усиливаемого ингибитора протеазы.

Саквинавир. Одновременный прием саквинавира и ритонавира вызывает тяжелые побочные эффекты, главным образом, диабетический кетоацидоз и нарушение функции печени, особенно у пациентов с имеющимися заболеваниями печени.

Препарат Атазанавир и ритонавир не следует назначать вместе с саквинавиром и рифампицином из-за риска тяжелой гепатотоксичности (которая проявляется повышением уровня печеночных трансаминаз) в случае приема всех трех препаратов.

Типранавир. С приемом данного препарата в комбинации с 200 мг ритонавира связаны сообщения о клинических проявлениях гепатита и печеночной декомпенсации, включая несколько случаев с летальным исходом. Особого внимания требуют пациенты с сопутствующей инфекцией, хроническим гепатитом В или С, поскольку риск гепатотоксичности у них значительно более высок.

Ритонавир следует применять в дозах ниже 200 мг дважды в день, поскольку большие дозы могут влиять на профиль безопасности данной комбинации препаратов.

Фосампренавир. Клиническая оценка комбинированного применения фосампренавира с ритонавиром в дозах выше 100 мг дважды в день не проводилась. Увеличение дозы ритонавира не рекомендуется, поскольку это может повлиять на профиль безопасности данной комбинации.

Дети. Препарат Атазанавир и ритонавир рекомендован к применению детям в возрасте от 6 лет и старше. Атазанавир и ритонавир не рекомендован к применению детям в возрасте до 6 лет из-за недостаточности данных относительно безопасности и эффективности препарата для данной группы пациентов.

Беременность и период лактации

Ритонавир применили ограниченному количеству беременных женщин (> 800); небольшому количеству женщин (< 300) - во время первого триместра беременности. Полученные данные в значительной мере касаются применения ритонавира в комбинированной терапии и применения ритонавира не в терапевтических, а в сниженных дозах как фармакокинетического усилителя для других ингибиторов протеазы. Эти данные свидетельствуют об отсутствии увеличения количества врожденных пороков сравнимо с количеством, которое наблюдалось в системах мониторинга врожденных пороков в популяции. Исследования на животных продемонстрировали токсичное влияние на репродуктивную функцию. Применение препарата во время беременности возможно при условии, если польза преобладает риск для плода.

Ритонавир негативно взаимодействует с пероральными контрацептивами. В связи с этим во время лечения следует избрать альтернативный, эффективный и безопасный метод контрацепции.

Неизвестно, попадает ли атазанавир/ритонавир в грудное молоко. Во время исследований на животных экскрецию в молоко не измеряли, однако исследования на крысах продемонстрировали некоторое влияние на развитие малышей во время лактации, похожее с такими при выделении ритонавира в молоко животных данного вида. ВИЧ инфицированные женщины ни при каких обстоятельствах не должны кормить своих детей грудью с целью избегания передачи инфекции.

Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами Исследования влияния ритонавира на способность вождения автомобилем или управление механизмами не проводились. Поскольку сонливость и головокружение является известными побочными реакциями ритонавира, их необходимо учитывать при управлении автомобилем или работе с механизмами.

Симптомы: в ходе клинических испытаний прием здоровыми добровольцами доз препарата до 1200 мг атазанавира однократно не сопровождался какими-либо нежелательными явлениями. Данные признаки по данным ЭКГ исчезли спонтанно. Ожидаемыми симптомами передозировки препарата являются желтуха без изменений результатов печеночных тестов (из-за повышения концентрации непрямого билирубина) и нарушение сердечного ритма (удлинение интервала PR).

Опыт острой передозировки ритонавира у человека достаточно ограничен. Во время клинических исследований один пациент принимал 1500 мг ритонавира в сутки в течение двух дней, после чего сообщил о парестезии, которая разрешилась после уменьшения дозы. Сообщалось о случае почечной недостаточности с эозинофилией.

Лечение: специфического антидота нет. При передозировке препарата Атазанавир и ритонавир следует осуществлять контроль основных физиологических показателей, вести наблюдение за общим состоянием пациента, контролировать ЭКГ, назначить промывание желудка, вызвать рвоту для удаления остатков препарата, назначить активированный уголь.

Диализ неэффективен для выведения препарата из организма, т.к. атазанавир характеризуется интенсивным метаболизмом в печени и высокой степенью связывания с белками.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 300 мг/100 мг.

По 120 таблеток помещают в полиэтиленовый контейнер высокой плотности.

По 1 контейнеру вместе с инструкцией по медицинскому применению на государственном и русском языках вкладывают в пачку из картона

Хранить в сухом, защищённом от света месте, при температуре не выше 25 С.

Хранить в недоступном для детей месте!

3 года.

Не использовать по истечении срока годности.

По рецепту

HETERO LABS LIMITED

Unit-III, 22-110, I.D.A., Jeedimetla, Hyderabad – 500 050, Индия.

HETERO LABS LIMITED, Индия

Адрес организации, принимающей на территории Республики Казахстан претензии от потребителей по качеству продукции (товара):

050043, г. Алматы, мкн. Мирас, 157/727

Тел. (727) 311-80-22

Наименование, адрес и контактные данные организации на территории Республики Казахстан, ответственной за пострегистрационное наблюдение за безопасностью лекарственного средства:

ИП Канумуру И.Г., 050043, г. Алматы, мкн. Мирас, 157-727,Тел. 311-80-22,

e-mail: irina.volovnikova@gmail.com.