Алимта®

МНН: Пеметрексед
Производитель: Элай Лилли энд Компани
Анатомо-терапевтическо-химическая классификация: Pemetrexed
Номер регистрации в РК: № РК-ЛС-5№017757
Период регистрации: 11.03.2016 - 11.03.2021
Республиканский центр развития здравоохранения
КНФ (ЛС включено в Казахстанский национальный формуляр лекарственных средств)
Включено в Список ЛС в рамках ГОБМП, подлежащих закупу у Единого дистрибьютора
ЕД (Включено в Список ЛС в рамках ГОБМП, подлежащих закупу у Единого дистрибьютора)
Предельная цена закупа в РК: 148 898.2 KZT

Инструкция

Саудалық атауы

Алимта®

Халықаралық патенттелмеген атауы

Пеметрексед

Дәрілік түрі

Инфузия үшін ерітінді дайындауға арналған 100 мг лиофилизат

Құрамы

Бір құтының ішінде

белсенді зат – 100 мг пеметрекседке баламалы 151,7 мг пеметрексед динатрий гептагидраты бар.

қосымша заттар: маннитол, рН түзету үшін 10% натрий гидроксидінің ерітіндісі, рН түзету үшін 10% хлорсутек қышқылы ерітіндісі, инъекцияға арналған су.

Сипаттамасы

Біркелкі ақ немесе сарғыш немесе сарғыш-жасыл реңді лиофилизацияланған ұнтақ.

Фармакотерапиялық тобы

Ісікке қарсы препараттар. Антиметаболиттер. Фолий қышқылының аналогтары. Пеметрексед.

АТХ коды L01BA04

Фармакологиялық қасиеттері

Фармакокинетикасы

Пеметрекседтің тұрақты таралу көлемі 16.1 л-ге тең. Шамамен 81% пеметрексед плазма ақуыздарымен байланысады. Бүйрек жеткіліксіздігінің дәрежесі пеметрексед байланысуына ықпал етпейді. Пеметрексед бауырда шектеулі метаболизмге ұшырайды. Препарат 70-тен 90%-ға дейін енгізгеннен кейін алғашқы 24 сағатта өзгермеген күйде бүйрекпен бөлініп шығады. Бүйрек функциясы қалыпты (креатинин клиренсі 90 мл/мин) науқастарда пеметрекседтің жалпы плазмалық клиренсі 91.8 мл/мин құрайды және плазмадан жартылай шығарылу кезеңі 3.5 сағат құрайды.

Пеметрекседтің жалпы жүйелік әсер ету/экспозициясы (AUC) және плазмадағы ең жоғары концентрациясы (Cmax) дозаға пропорционал ұлғаяды. Пеметрексед фармакокинетикасы емдеудің бірнеше циклы ішінде өзгермейді. Бүйрек функциясы бұзылғанда пеметрексед клиренсінің төмендеуі және AUC ұлғаюы болады.

Фармакодинамикасы

Алимта® - тиминдин және пурин нуклеотидтерінің биосинтезінде шешуші фолат-тәуелді энзимдер болып табылатын тимидилат-синтетазаны (ТS), дигидрофолат-редуктазаны (DHFR), глицинамид-рибонуклеотид-формилтрансферазаны (GARFT) тежейтін көп нысаналы антифолат. Пеметрексед қалпына келген фолаттар тасымалдаушысының және ақуыздық фолат-байланыстырушы тасымал жүйелерінің көмегімен жасушаларға түседі, онда фолил-полиглутамат-синтетаза энзимі арқылы полиглутаматты пішіндерге тез және тиімді айналады. Полиглутаматты пішіндер жасушаларда бөгеледі және тимидилат-синтетаза (ТS) мен глицинамид-рибонуклеотид-формилтрансферазаның (GARFT) өте қуатты тежегіштері болып табылады. Полиглутамация – бұл ісік жасушаларында және аз дәрежеде қалыпты тіндерде кездесетін уақытқа және концентрацияға тәуелді үдеріс. Полиглутаматталған метаболиттерде жартылай шығарылу кезеңі ұзарған, соның салдарынан препараттың ісік жасушаларындағы әсері ұзарады. Іn vitro зерттеулерде Алимта® мен цисплатинді біріктіріп қолданғанда ісікке қарсы әсер синергизмі байқалды.

Қолданылуы

- өкпенің жергілікті таралған немесе метастаздық сквамозды емес, ұсақ жасушалы емес обыры бар пациенттерді цисплатинмен біріктіріп емнің бірінші желісі үшін

- платина препараттары негізіндегі химиялық емнің алғашқы желісінің төрт циклынан кейін ауруы үдемеген өкпенің жергілікті таралған немесе метастаздық сквамозды емес, ұсақ жасушалы емес обыры бар науқастарда демеуші ем үшін

- өкпенің жергілікті таралған немесе сквамозды емес метастаздық ұсақ жасушалы емес обыры бар пациенттерде екінші линия емі үшін монотерапия түрінде

- операция жасалмайтын плевраның қатерлі мезотелиомасы бар науқастарда немесе хирургиялық операция жасауға болмайтын науқастарда цисплатинмен біріктіріп емдеуге қолдану үшін көрсетілген.

Алимта® өкпенің ұсақ жасушалы емес жалпақ жасушалы обыры бар пациенттерді емдеуге АРНАЛМАҒАН.

Қолдану тәсілі және дозалары

Алимта® 10 минут ішінде көктамыр ішіне тамшылатып енгізіледі.

Ерітіндіні дайындау

Көктамырішілік инфузия жасауға арналған Алимта® препартын қалпына келтіру және әрі қарай сұйылту кезінде асептикалық техниканы пайдалану қажет.

Еріткіш ретінде 0,9% натрий хлориді ерітіндісі ғана пайдаланылады!

Алимта® құрамында кальций бар еріткіштермен, соның ішінде инъекцияға арналған Рингер лактаты ерітіндісімен, USP және инъекцияға арналған Рингер ерітіндісімен, USP-пен физикалық тұрғыда үйлесімсіз, сондықтан да олар пайдаланылмауы тиіс. Алимта® препаратын басқа препараттармен және еріткіштермен бірге енгізу зерттелмеген, сондықтан да ұсынылмайды.

100 мг құтылар

1) Құтының ішіндегісін (100 мг) 4,2 мл 0,9% натрий хлоридінің ерітіндісінде (консерванттарсыз) 25 мг/мл концентрацияға дейін ерітеді. Құтыны лиофилизат толық ерігенше ұқыптап шайқайды. Алынған ерітінді мөлдір болуы тиіс, ерітіндінің түсі түссізден сарғыш немесе жасылдау-сары түске дейін өзгере береді. Қалпына келтірілген ерітіндіде рН 6.6 және 7.8 шегінде болады. ҚОСЫМША СҰЙЫЛТУ ҚАЖЕТ.

2) Алимта® ерітіндісінің алынған тиісті көлемін 0,9% натрий хлориді ерітіндісімен 100 мл-ге дейін жеткізу керек.

Енгізер алдында ерітіндінің қатты бөлшектері мен түс өзгерісінің бар-жоғын тексеру қажет.

Алимта® мен ұсынылған еріткіш құрамында микробтарға қарсы консерванттар жоқ, сондықтан енгізу үшін алынған ерітінді 2-8°C температурада сақталған болса, сұйылтудан соң 24 сағат ішінде пайдалану қажет. Пайдаланылмаған ерітіндіні жойып жіберген жөн.

Цисплатинмен біріктіріп емдеу

Ұсынылатын Алимта® дозасы – әр 21-күндік циклдың алғашқы күні 500 мг/м2. Ұсынылатын цисплатин дозасы әр 21-күндік циклдың алғашқы күні Алимта® енгізілгеннен кейін шамамен 30 минут өткен соң 2 сағат бойы көктамыр ішіне тамшылатып енгізілетін 75 мг/м2 құрайды (цисплатинді қолдану жөніндегі нұсқаулықты қараңыз). Пациенттер цисплатин енгізуге дейін және/немесе одан кейін құсуға қарсы талапқа сай ем және тиісінше гидратация алуы тиіс.

Монотерапия

Ұсынылатын Алимта® дозасы – әр 21-күндік циклдың алғашқы күні 500 мг/м2.

Алимта® қолдануды бастар алдындағы ұсынымдар

Алимта® препаратымен емдеу басталуынан 1 күн бұрын, енгізген күні және Алимта® енгізілгеннен кейінгі келесі күні күніне 2 рет 4 мг дозада дексаметазон (немесе аналогын) тағайындау тері реакцияларының жиілігін және айқындылығын азайтады.

Алимта® қабылдайтын пациенттерге препарат уыттылығын азайту үшін фолий қышқылының төмен дозаланған препараттарын немесе құрамында фолий қышқылы бар мультивитаминдерді күнделікті қабылдау тағайындалуы тиіс.

Фолий қышқылы (350 мкг-ден 1000 мкг-ге дейін, орташа 400 мкг) Алимта® препаратының бірінші дозасын алғаш енгізер алдындағы 7 күн бойы 5 тәуліктік дозадан кем емес қабылдануы тиіс, және әрі осылай дозалау бүкіл емдеу курсы кезеңінде жалғасуы тиіс және Алимта® препаратының соңғы енгізілгенінен кейін 21 күн бойы жалғастырылуы тиіс. Пациенттерге Алимта® препаратын алғаш енгізер алдындағы апта бойына және соңынан әр 3 цикл сайын бұлшықет ішіне 1000 мкг дозада B12 витаминін бір рет енгізу де қажет. В12 витаминінің сол дозадағы кейінгі енгізулерін Алимта® енгізілген күні атқаруға болады.

Мониторингілеу

Алимта® қолданатын пациенттерге препараттың әр дозасын енгізер алдында, лейкоциттерді жіктеу мен тромбоциттер санын анықтауды қоса, толық қан талдауын жасау қажет. Химиялық емнің әр циклын бастар алдында бүйрек пен бауыр функциясын бағалау үшін биохимиялық қан талдауын жасау қажет. Химиялық емнің кез келген циклын бастар алдында ≥ 1500 жасуша/мм3 нейтрофильдердің және ≥100000 жасуша/мм3 тромбоциттердің абсолютті саны болуы тиіс. Креатинин клиренсі ≥ 45 мл/мин болу керек. Жалпы билирубин жоғары қалып шегінен 1,5 еседен көп аспауы тиіс. Сілтілік фосфатаза (СФ), аспартатаминотрансфераза (АСТ) және аланинаминотрансфераза (АЛТ) жоғары қалып шегінен 3 еседен көп аспауы тиіс. Бауыр ісігі болған жағдайда, СФ, АСТ және АЛТ мөлшері жоғары қалып шегінен ≤5 есе болады.

Дозаны азайту жөніндегі ұсынымдар

Қайталанатын курстар алдында дозаны реттеу гематологиялық көрсеткіштердің ең төмен шегіне немесе алдыңғы емдеу циклы кезінде ең жоғары гематологиялық емес уыттануға негізделуі тиіс. Уыттанудан қалыпқа оралу мақсатында емдеуді жеткілікті уақытқа кейінге қалдыруға болады. Қалпына келуіне қарай, пациенттер Алимта® препартын монотерапияда немесе цисплатинмен біріктіріп қолдануға қатысты 1-3 кестелердегі нұсқауларды пайдаланып, емді жалғастыруы қажет.

1 кесте

Алимта® (монотерапияда немесе біріктіріп емдеуде) мен цисплатинді дозалау режимі - Гематологиялық уыттылығы

Нейтрофильдердің ең аз мөлшері <500/мкл және тромбоциттердің ең аз мөлшері ³50 000/мкл

алдыңғы дозаның 75%-ы (Алимта® мен цисплатин)

Нейтрофильдердің ең аз мөлшеріне байланыссыз қан кетусіз тромбоциттердің ең аз мөлшері

<50 000/мкл

алдыңғы дозаның 75%-ы (Алимта® мен цисплатин)

Нейтрофильдердің ең аз мөлшеріне байланыссыз қан кетумена тpомбоциттердің ең аз мөлшері

<50 000/мкл

алдыңғы дозаның 50%-ы (Алимта® мен цисплатин)

а Бұл критерийлер обырды зерттеудің ұлттық институтының Жалпы қабылданған уыттылық критерийлерімен сәйкес ≥ 2 дәрежелі қан кетуді анықтауға сәйкес келеді, 2 нұсқасы (СТС v2.0; NCI 1998).

Гематологиялық емес ³3 дәрежелі уыттылық (нейроуыттылықты қоспағанда) дамыған кезде ем бастар алдында тиісті деңгейден төменірек көрсеткіштер қалпына келгенше емдеуді кейінге қалдыру қажет. Әрі қарай емдеуді 2 кестеде көрсетілген нұсқауларға сәйкес жалғастыру қажет.

2 кесте

Алимта® (монотерапияда немесе біріктіріп емдеуде) мен цисплатинді дозалау режимі - Гематологиялық емес уыттылығыa,b

 

Алимта® дозасы (мг/м2)

Цисплатин дозасы (мг/м2)

Кез келген 3 немесе 4 дәрежелі уыттылық, шырышты қабықтың қабынуын қоспағанда

алдыңғы дозаның 75%-ы

алдыңғы дозаның 75%-ы

Ауруханаға жатқызуды талап ететін диарея (дәрежесіне байланыссыз) немесе 3 немесе 4 дәрежелі диарея

алдыңғы дозаның 75%-ы

алдыңғы дозаның 75%-ы

Шырышты қабықтың 3 немесе 4 дәрежелі қабынуы

алдыңғы дозаның 50%-ы

алдыңғы дозаның 100%-ы

а Обырды зерттеудің ұлттық институтының Жалпы қабылданған уыттылық критерийлері, 2 нұсқасы (CTC v2.0; NCI 1998).

b Нейроуыттылықты қоспағанда (3 кестені қараңыз)

Нейроуыттылық жағдайында Алимта® мен цисплатин дозаларын тиісінше реттеу 3 кестеде көріністелген. Пациенттер, егер 3 немесе 4 дәрежелі нейроуыттылық білінсе, емдеуді тоқтату қажет.

3 кесте

Алимта® (монотерапияда немесе біріктіріп емдеуде) мен цисплатинді дозалау режимі - Нейроуыттылығы

Уыттылық дәрежесі а

Алимта® дозасы (мг/м2)

Цисплатин дозасы (мг/м2)

0-1

алдыңғы дозаның 100%-ы

алдыңғы дозаның 100%-ы

2

алдыңғы дозаның 100%-ы

алдыңғы дозаның 50%-ы

а Обырды зерттеудің ұлттық институтының Жалпы қабылданған уыттылық критерийлері, 2 нұсқасы (CTC v2.0; NCI 1998).

Алимта® препаратымен емдеу, егер пациентте дозаны екі мәрте азайтудан кейін гематологиялық және гематологиялық емес 3 немесе 4 дәрежедегі уыттылық білінсе, тоқтатылуы әлде 3 немесе 4 дәрежедегі нейроуыттылық бар болса, дереу тоқтатылуы тиіс.

Бүйрек функциясы бұзылған пациенттер

Алимта® креатинин клиренсі <45 мл/мин пациенттерге енгізілмеуі тиіс. Алимта® мен қабынуға қарсы стероидты емес препараттарды (ҚҚСП) креатинин клиренсі <80 мл/мин пациенттерге бір мезгілде енгізгенде сақтық таныту қажет.

Бауыр функциясы бұзылған пациенттер

АСТ, АЛТ немесе жалпы билирубин мен пеметрексед фармакокинетикасы арасындағы өзара байланыс анықталмаған. Алайда жоғарғы қалып шегінен >1,5 есе жоғары билирубин және/немесе жоғарғы қалып шегінен >3,0 есе жоғары (бауырда метастаздар болмауы) немесе жоғарғы қалып шегінен >5,0 есе жоғары трансаминазалар деңгейі (бауырда метастаздар болуы) сияқты бауыр функциясының бұзылуы бар пациенттер арнайы зерттелмеген.

Егде жастағы пациенттер

Клиникалық зерттеулердің деректері бойынша, 65 жастағы және одан асқан пациенттерде, 65 жастан кіші пациенттермен салыстырғанда, қолайсыз құбылыстардың жоғары даму қаупі үйірілмейді. Барлық пациенттерге ұсынылғандарын қоспағанда, дозаны азайту қажет болмайды.

Балалар мен жасөспірімдер

Плевраның қатерлі мезотелиомасы және өкпенің ұсақ жасушалы емес обыры кезінде педиатриялық қауымда Алимта® пайдалану жөнінде тиісті деректер жоқ.

Препаратты дайындау және енгізу кезіндегі сақтық шаралары

Алимта® инфузиялық ерітінділерін дайындау және олармен жұмыс істеу кезінде сақ болу керек. Қолғаптарды пайдалану ұсынылған. Алимта® ерітіндісі терімен жанасқанда дереу теріні сабынмен және сумен мұқият жуыңыз. Алимта® ерітіндісі шырышты қабықтармен жанасса, оларды сумен мұқият жуыңыз.

Алимта® іріңдіктер түзілуін туындататын зат болып саналмайды. Алимта® экстравазациясы кезінде арнайы у қайтарғы жоқ. Алимта® экстравазациясы жағдайында, іріңдіктердің түзілуін туындатпайтын басқа дәрілермен болған жағдай сияқты, экстравазация еміне қатысты жергілікті емшаралар атқарылу қажет.

Жағымсыз әсерлері

Бірлі-жарым жағдайлардан жиірек кездесетін жағымсыз реакциялар келесі градацияға сәйкес тізбеленген: өте жиі (≥ 10%); жиі (≥ 1%, < 10%); кейде (> 0,1%, < 1%); сирек (> 0,01%, < 0,1%); тіптен сирек (< 0,01%).

Алимта® қолданумен байланысты ең жиі болатын қолайсыз әсерлер, препараттың монотерапия түрінде немесе біріктіріліп пайдалануына қарамастан, анемия, нейтропения, лейкопения, тромбоцитопениямен көрініс беретін сүйек кемігі функциясының бәсеңдеуі, анорексия, жүрек айнуы, құсу, диарея, іш қату, фарингит, мукозит және стоматитпен көрініс беретін асқазан-ішектік уыттану болып табылады. Басқа қолайсыз әсерлеріне бүйректік уыттану, трансаминазалар деңгейінің жоғарылауы, алопеция, қатты қажу, сусыздану, бөрту, инфекция, сепсис және нейропатия жатады. Сирек жағдайларда Стивенс-Джонсон синдромы мен уытты эпидермалық некролиз пайда болуы мүмкін.

Клиникалық зерттеулер барысында байқалған жағымсыз реакциялар*

*Клиникалық зерттеулер әртүрлі жағдайларда жүргізілетіндіктен, жағымсыз реакциялар жиілігін басқа зерттеулердегі жиілікпен тікелей салыстыруға болмайды және клиникалық тәжірибеде байқалатын жағымсыз реакциялар жиілігін көріністей алмайды.

Сквамозды емес, ұсақ жасушалы емес өкпе обырының монотеpапиясы олий қышқылы мен В12 витаминін қосумен)

Өте жиі

- нейтропения/гранулоцитопения, лейкопения

- гемоглобин деңгейінің төмендеуі

- қажу

- диарея, жүрек айнуы, құсу, анорексия

- стоматит, фарингит,

- бөрту, қабыршақтану

Жиі

- тромбоцитопения

- инфекция/жұқтыру (нейтропениясыз), фебрильді нейтропения

- аллергиялық реакция, аса жоғары сезімталдық, қышыну, алопеция

- аланинтpансфеpаза (АЛТ) мен аспаpтаттpансфеpазаның (АСТ) жоғарылауы

- креатинин деңгейінің көтерілуі

- моторлық нейропатия, сенсорлық нейропатия

- мультиформалы эритема

- іштің ауыруы, іш қатуы

- қызба

- конъюнктивит

Кейде

- суправентрикулярлық аритмия

- экссудативті эритема, аллергиялық реакция

- фебрильді нейтропения

- бүйрек жеткіліксіздігі

Сквамозды емес, ұсақ жасушалы емес өкпе обыры (ӨҰЖО)

цисплатинмен біріктірілген (фолий қышқылы мен В12 витаминін қосумен)

Өте жиі

- анемия, нейтропения/гранулоцитопения, лейкопения, тромбоцитопения

- гемоглобин деңгейінің азаюы

- креатинин деңгейінің көтерілуі

- қажу

- жүрек айнуы, құсу, анорексия, іш қату, диарея

- стоматит, фарингит

- алопеция, тері бөртпесі, қабыршақтану

- сенсорлық нейропатия

- дәм сезудің бұзылуы

Жиі

- фебpильді нейтpопения, инфекция, қызба

- дегидратация

- АЛТ және АСТ жоғарылауы

- креатинин клиренсінің төмендеуі

- бүйрек жеткіліксіздігі

- конъюнктивит

- диспепсия/ қыжыл

Кейде

- аритмия

- кеуденің ауыруы

- гамма-глутамилтранспептидаза (ГГТ) жоғарылауы

- моторлық нейропатия

Сквамозды емес, ұсақ жасушалы емес өкпе обыры (ӨҰЖО) -

Құрамында платина бар препараттармен индукциялық емнен кейінгі демеуші емде (фолий қышқылы мен В12 витаминін қосумен)

Өте жиі

- анемия, гемоглобин деңгейінің азаюы

- АЛТ жоғарылауы

- қажу

- жүрек айнуы, анорексия

- тері бөртпесі, қабыршақтану

Жиі

- тромбоцитопения

- нейтропения

- лейкопения

- іш қатуы

- алопеция, қышыну

- ісіну, қызба (нейтропения болмағанда)

- АСТ жоғарылауы

- құсу

- мукозит/стоматит

- диарея

- сенсорлық нейропатия

- бүйрек функциясының бұзылуы (креатинин клиренсінің төмендеуін, креатинин деңгейінің көтерілуін, шумақтық сүзілу жылдамдығының азаюын қоса)

- көздің сыртқы қабығының ауыруы (соның ішінде конъюнктивит), көз жасының көп ағуы

Кейде

- суправентрикулярлы аритмия

- мультиформалы эритема

- фебрильді нейтропения, аллергиялық реакция, аса жоғары сезімталдық

- моторлық нейропатия

- бүйрек жеткіліксіздігі

Сквамозды емес, ұсақ жасушалы емес өкпе обыры (ӨҰЖО) -– Цисплатинмен біріктірілген Алимта® препаратымен индукциялық емнен кейінгі демеуші ем (фолий қышқылы мен В12 витаминін қосумен)

Өте жиі

- анемия

- қажу

- жүрек айнуы

Жиі

- тромбоцитопения

- фебрильді нейтропения

Кейде

- қарыншалық тахикардия

- естен тану

- ауыру

- ішек бітелісі

- депрессия

- бүйрек жеткіліксіздігі

- өкпе артериясының эмболиясы

Сквамозды емес, ұсақ жасушалы емес өкпе обыры (ӨҰЖО) – Алдыңғы химиялық емнен кейін (фолий қышқылы мен В12 витаминін қосып)

Өте жиі

- анемия, лейкопения, нейтропения

- жүрек айнуы, анорексия, құсу, диарея

- стоматит, фарингит

- қажу

- бөрту, қабыршақтану

Жиі

- іштің ауыруы, іш қатуы

- аллергиялық реакция, аса жоғары сезімталдық, фебрильді нейтропения, инфекция

- мультиформалы эритема

- моторлық нейропатия, сенсорлық нейропатия

- креатинин деңгейінің жоғарылауы

Кейде

- суправентрикулярлық аритмия

Плевраның қатерлі мезотелиомасыҚМ)

олий қышқылы мен В12 витаминін қосумен)

Өте жиі

- анемия, лейкопения, нейтропения/гранулоцитопения, тромбоцитопения

- гемоглобин деңгейінің азаюы

- креатинин деңгейінің жоғарылауы, креатинин клиренсінің төмендеуі

- жүрек айнуы, құсу, анорексия, диарея, іш қатуы

- стоматит, фарингит

- қажу

- сенсорлық нейропатия

- бөрту

- алопеция

Жиі

- фебрильді нейтропения, инфекция, қызба

- есекжем

- АСТ, АЛТ, ГГТ жоғарылауы

- бүйрек жеткіліксіздігі

Кейде

- аритмия

- моторлық нейропатия

Сонымен бірге, клиникалық зерттеулер барысында, әдетте, басқа цитоуытты агентпен біріктіріп тағайындаған кезде, кейде миокард инфарктісі, стенокардия, ми қан айналымының бұзылуын және транзиторлы ишемиялық шабуылдарды қоса, күрделі жүрек-қантамырлық және цереброваскулярлық құбылыстардың туындауы туралы хабарланды. Пациенттердің көпшілігінде анықталған бұзылуларымен бірге кардиоваскулярлық қауіп факторларының бар екені білінді.

Клиникалық сынақтар барысында кейде панцитопения, колит (кейде өліммен аяқталатын ішектік және ректальді қан кету, ішектің тесілуі, ішек некрозы мен соқыр ішектің қабынуын қоса), тыныс алу жеткіліксіздігі бар интерстициальді пневмонит (кейде өліммен аяқталатын), ісіну, эзофагиттің (соның ішінде сәулелі) пайда болуы жөнінде хабарланды.

Сирек жағдайларда клиникалық зерттеулер жүргізу кезінде гепатиттің күрделі жағдайларының әлеуетті дамуы жөнінде хабарланды.

Клиникалық зерттеулер барысында шамамен 1% пациентте кейбір жағдайларда өліммен аяқталған сепсистің дамуы болды.

Клиникалық зерттеулер деректері бойынша, келесі жағымсыз реакциялар фолий қышқылы мен В12 витаминін қосымша алған пациенттер тобында жиірек болды: артериялық гипертензия (11%), кеуденің ауыруы (8%) және тромбоз/эмболия (6%).

Әйелдермен салыстырғанда (16%) ерлердегі (24%) бөрту жағдайларының көбеюін қоспағанда, Алимта® қолдану қауіпсіздігіне жыныстық және нәсілдік ерекшеліктердің ықпал етуіне қатысты деректер жоқ.

Алимта® препаратының жалғастырылған демеуші ем ретінде қолданылуын бағалау бойынша III фазадағы PARAMOUNT зерттеуінің түпкілікті нәтижелері цисплатинмен біріктірілген Алимта® режимінен кейін Алимта® препаратымен жалғастырылған демеуші ем алған кешеуілді сатылардағы жалпақ жасушалы емес ӨҰЖО бар пациенттердегі аурудың үдеуінсіз тірі қалу және жалпы тірі қалудың едәуір көбеюін жария етті.

Цисплатинмен біріктірілген Алимта® препаратымен 1-ші желідегі химиялық ем аясында жалпы жай-күйі 0/1 (n=539) деп бағаланған ауруы үдемеген пациенттер аурудың үдеуіне дейін симптоматикалық емдеумен сәтті үйлестірілген (n=359) Алимта® препаратымен (әр 21-күндік циклдың 1-ші күні 500 мг/м2) немесе симптоматикалық емдеумен сәтті біріктірілген (n=180) плацебомен демеуші ем алу үшін 2:1 арақатынасындағы топтар бойынша рандомизациядан өткізілді. Алимта® препаратымен және цисплатинмен 1-ші желідегі химиялық емдеу нәтижесінде рандомизирленген пациенттер арасынан толық немесе ішінара ісік регрессиясы 44,9% пациентте тіркелді, 51,9%-да аурудың тұрақтануы болды. Сонымен бірге пациенттердің бәрі В12 витаминін, фолий қышқылы мен дексаметазон алды. Алимта® препаратымен жалғастырылған демеуші ем тобындағы жалпы тірі қалу медианасы, плацебо тобындағы рандомизацияның (1-ші желідегі химиялық ем басталғаннан 14,0 ай, р=0,0195) 11,0 айымен салыстырғанда, рандомизацияның (1-ші желідегі химиялық ем басталғаннан 16,9 ай) 13,9 айын құрады. Алимта® препаратымен жалғастырылған демеуші ем тобында аурудың үдеуінсіз тірі қалу медианасы, плацебо тобындағы 2,8 аймен салыстырғанда, 4,1 ай құрады (p<0.0001).

Постмаркетингтік хабарламалар деректері бойынша жағымсыз әсерлер:

Алимта® препаратымен монотеpапия және Алимта® препаратын цисплатинмен біріктіру

- жедел бүйрек жеткіліксіздігі

- Алимта® еміне дейін, емдеу кезінде немесе одан кейін сәулемен ем алған пациенттердегі сәулелік пневмонит

- шеткергі ишемия (кейбір жағдайларда аяқ-қол некрозына әкелетін)

- бұрын сәулелі ем алған пациенттерде сирек жағдайларда бұрын сәулеленген аумақта жергілікті қабыну реакциясы болады («радиациялық жады»)

- буллездік жай-күйлер, Стивенс-Джонсон синдромын және уытты эпидермальді некролизді (кейбір жағдайларда өліммен аяқталатын) қоса

- гемолитикалық анемия

- анафилаксиялық шок

- интерстициальді пневмонит

- колит, панкреатит

- ісіну

Қолдануға болмайтын жағдайлар

  • пеметрекседке немесе препараттың қосымша компоненттеріне аса жоғары сезімталдық

  • жүктілік және лактация кезеңі

  • 18 жасқа дейінгі балалар мен жасөспірімдерге

  • сары қызбаға қарсы вакцинаны қатарлас қолдану

  • 45 мл/мин аз креатинин клиренсі

Дәрілермен өзара әрекеттесуі

Пеметрексед, негізінен, бүйрекпен өзгермеген күйде шумақтық сүзіліс пен өзекшелік секреция арқылы шығарылады. Алимта® препаратын нефроуытты препараттармен (мысалы, аминогликозидтер, ілмекті диуретиктер, платина препараттары, циклоспорин) және/немесе бүйрекпен шығарылатын заттармен (мысалы, пробенецид, пенициллин) бірге қолданудың пеметрексед клиренсінің төмендеуіне әкелу мүмкіндігі зор.

Іn vitro зерттеулерінің нәтижелері бойынша, Алимта® P450 цитохромының изоферменттерімен (CYP3A, CYP2D6, CYP2C9, CYP1A2) метаболизденетін препараттармен іс жүзінде өзара әрекеттеспейді.

Фолий қышқылы және В12 витамині Алимта® уыттылығын азайтады, сондықтан 3-4 дәрежелі гематологиялық және гематологиялық емес уыттану кезінде Алимта® дозасын азайту қажеттілігі сирек туындайды.

Пациенттерге фолий қышқылының препараттары немесе құрамында 350 мкг-ден 1000 мкг-ге дейінгі (орта есеппен 400 мкг) тәуліктік дозадағы фолий қышқылы бар мультивитаминдер тағайындалуы тиіс. Алимта® препаратын алғаш енгізер алдындағы аптаның ішінде кем дегенде 5 күн фолий қышқылы тәуліктік дозада тағайындалуы тиіс. Осылай дозалау емдеудің бүкіл циклы бойына және Алимта® препаратын соңғы енгізуден кейін 21 күн бойы жалғастырылуы тиіс. Пациенттерге, сондай-ақ, Алимта® препаратын алғаш енгізуден бір апта бұрын, ал сосын ем басталған соң әр 3 цикл сайын 1000 мкг доза В12 витаминін бұлшықет ішіне бір рет енгізу қажет. Дәл сол дозадағы В12 витаминінің кейінгі енгізулерін Алимта® енгізген күні атқаруға болады. Алимта® фармакокинетикасы фолий қышқылын ішке, В12 витаминін бұлшықет ішіне қолданған кезде және цисплатинмен біріктіріп қолданғанда өзгермейді. Цисплатин Алимта® фармакокинетикасына әсер етпейді және платинаның жалпы клиренсі Алимта® қолданған кезде бұзылмайды.

Алимта® препаратымен емдеуді бастардан 1 күн бұрын, енгізген күні және Алимта® енгізгеннен кейінгі келесі күні күніне 2 рет 4 мг дозада дексаметазон (немесе аналогын) тағайындау тері реакцияларының жиілігі мен айқындылығын азайтады.

Бүйрек функциясы қалыпты (креатинин клиренсі ³ 80 мл/мин) науқастарда Алимта® препаратымен ибупрофенмен бірге (400 мг-ден күніне 4 рет) қолдануға болады. Ауырлығы жеңіл немесе орташа дәрежедегі бүйрек жеткіліксіздігі бар (креатинин клиренсі 45-79 мл/мин) науқастарда Алимта® препаратымен бірге ибупрофен тағайындаған кезде сақ болу қажет.

Төмен және орташа дозаларда тағайындалған аспирин (әр 6 сағат сайын 325 мг) Алимта® фармакокинетикасына әсер етпейді. Аспириннің едәуір жоғары дозаларының Алимта® фармакокинетикасына ықпалы белгісіз.

Бүйрек функциясы қалыпты пациенттерге (креатинин клиренсі ³ 80 мл/мин) Алимта® препаратын қабынуға қарсы стероидты емес дәрілермен (ҚҚСП) бірге тағайындағанда препарат дозасын ретке келтіру қажет емес.

Ауырлығы жеңіл немесе орташа дәрежедегі бүйрек жеткіліксіздігі бар пациенттерге (креатинин клиренсі 45-79 мл/мин) Алимта® препаратын ҚҚСП-мен бірге тағайындағанда сақ болу қажет.

Ауырлығы жеңіл немесе орташа дәрежедегі бүйрек жеткіліксіздігі бар пациенттерде Алимта® қолданудан 2 күн бұрын, қолданған күні және Алимта® қолданғаннан кейін 2 күн бойы Алимта® препаратын ҚҚСП-мен (мысалы, ибупрофенмен) немесе аспиринмен едәуір жоғары дозаларда бір мезгілде енгізуден аулақ болу керек.

Алимта® қолданудан 2 күн бұрын, қолданған күні және Алимта® қолданғаннан кейін 2 күн ішінде жартылай шығарылу кезеңі қысқа ҚҚСП (мысалы, диклофенак, индометацин) қолдану ұсынылмайды.

Алимта® мен жартылай шығарылу кезеңі ұзақ ҚҚСП (мысалы, пироксикам, мелоксикам, рофекоксиб, набуметон) арасында болуы мүмкін өзара әрекеттесу жөніндегі деректердің болмауына орай, жеңіл немесе орташа бүйрек жеткіліксіздігі бар ҚҚСП алатын барлық пациенттер Алимта® қабылдаудан ең кемі 5 күн бұрын, қабылдаған күні және қабылдағаннан кейін 2 күн бойы оларды қолдануды үзуі тиіс. Егер ҚҚСП қатарлас тағайындалуы қажет болса, пациенттерге уыттылық, әсіресе миелосупрессия және бүйрек пен асқазан-ішек жолы тарапынан болатын уыттанудың қатаң мониторингі қажет.

Тромбоздың даму қаупінің артуына орай, онкологиялық аурулары бар пациенттерде антикоагулянттарды жиі қолдану байқалады. Ауру кезеңіндегі коагуляциялық статустың жекеше аралық өзгергіштігінің жоғары екені және ішуге арналған антикоагулянттар мен ісікке қарсы химиялық ем арасындағы өзара әрекеттесу мүмкіндігі ескеріліп, ішуге арналған антикоагулянттармен ем жүргізу жөнінде шешім қабылданған жағдайда Халықаралық қалыптасқан қатынас (ХҚҚ) мониторингінің жиілігін көбейту талап етіледі.

Алимта® Рингер лактаты ерітіндісімен және Рингер ерітіндісімен үйлеспейді. Алимта® препаратын басқа препараттармен және ерітінділермен бірге тағайындау зерттелмеген, сондықтан да ұсынылмайды.

Вакциналық аурудың өлімге ұшырататын түрінің даму қаупіне орай, Алимта® препаратын сары қызбаға қарсы вакцинамен бір мезгілде қолдану қарсы көрсетілімді.

Өліммен аяқталуы мүмкін жүйелі аурудың пайда болу қаупіне орай, Алимта® препаратын басқа тірі аттенуирленген вакциналармен бірге тағайындау ұсынылмайды. Иммунитеті әлсіреп кеткен пациенттерде олардың негізгі ауруы аясында қатердің артуы байқалады. Болған кезде, белсенділігі жойылған вакцинаны (мысалы, полиомиелитке қарсы вакцина) қолдануға болады.

Айрықша нұсқаулар

Алимта® ісікке қарсы препараттарды қолдану тәжірибесі бар дәрігердің бақылауымен тағайындалуы тиіс.

Алимта® сүйек кемігінің қызметін төмендетеді, бұл нейтропения, тромбоцитопения және анемиямен (немесе панцитопениямен) көрініс береді. Миеллосупрессия, әдетте, дозаны шектейтін уыттылық болып табылады. Пациенттер ем кезінде миелосупрессияның бар-жоғы жөнінен мониторингтен өтуі тиіс, әрі Алимта® препаратын пациенттерге ≥1500 нейтрофильдердің абсолютті санына (НАС) және ≥100 000 жасуша/мм3 тромбоциттерге жеткенше тағайындауға болмайды. Емнің кейінгі циклдарында дозаны азайту НАС көрсеткішіне, тромбоциттер санына және алдыңғы циклдағы ең жоғары гематологиялық емес уыттануға негізделген.

Алимта® алатын пациенттер еммен байланысты гематологиялық және гастроинтестинальді уыттануды азайту үшін алдын алу шарасы ретінде фолий қышқылын және В12 витаминін қабылдауы тиіс.

Дексаметазонмен (немесе аналогымен) алдын ала ем жүргізу тері реакцияларының жиілігі мен ауырлығын азайтады.

Препарат қолдануды бастар алдында нейтрофильдердің ³1 500 мкл, тромбоциттердің ³100 000 мкл абсолютті саны құралуы тиіс, креатинин клиренсі ³45 мл/мин болуы тиіс. Алимта® препаратын әрбір енгізер алдында лейкоцитарлық формула мен тромбоциттер саны есептелетін жалпы қан талдауын жасау қажет.

Бүйрек пен бауыр функциясын бағалау үшін мерзім сайын биохимиялық қан талдауын жасау қажет.

Асциттің немесе плевриттің клиникалық көріністері бар науқастарға Алимта® қолдануды бастар алдында жалқықты дренаждау мүмкіндігін қарастыру қажет, өйткені осы жай-күйлердің Алимта® әсеріне ықпал етуі белгісіз.

Иммундық статусының төмен болуына орай, онкологиялық науқастарда тірі аттенуирленген вакциналарды қатарлас пайдалану ұсынылмайды.

Егде жастағы пациенттер. Клиникалық зерттеулерде 65 жастағы және одан асқан пациенттерде, 65 жастан кіші пациенттермен салыстырғанда, жағымсыз әсерлердің жоғары даму қаупі болмаған. Дозаларды азайту режимі барлық пациенттерге арналған жалпы нұсқауларға сәйкес келуі тиіс.

Балалар мен жасөспірімдер. Алимта® препаратын 18 жасқа дейінгі балалар мен жасөспірімдерде қолдану ұсынылмайды, өйткені осы қауымда қолдану қауіпсіздігі мен тиімділігі анықталмаған.

Бүйрек функциясы бұзылған пациенттер. Креатинин клиренсінің 45 мл/минуттан кем емес көрсеткіштерінде препараттың дозасы мен енгізу режимін реттеу қажет емес. Креатинин клиренсінің көрсеткіштері 45 мл/мин аз пациенттерге Алимта® қолдануға (науқастардың осы санатында препаратты қолдану жөніндегі деректер жеткіліксіздігіне орай) кеңес берілмейді.

Жеңіл және орташа бүйрек жеткіліксіздігі (креатинин клиренсі 45-тен 79 мл/минутқа дейін) бар пациенттер Алимта® тағайындауға дейін 2 күн және одан кейін 2 күн ішінде және тура тағайындалған күні ибупрофен мен аспирин (күніне >1,3 г) сияқты қабынуға қарсы стероидты емес препараттар қабылдамауы тиіс. Жеңіл және орташа бүйрек жеткіліксіздігі бар пациенттерде жартылай шығарылу кезеңі ұзақ ҚҚСП қабылдау Алимта® енгізуден 5 күн бұрын, енгізген күні және енгізуден кейін кемінде 2 күн ішінде тоқтатылуы тиіс.

Алимта® монотерапиясында немесе басқа химиялық ем препараттарымен біріктіріп емдеу кезінде, жедел бүйрек жеткіліксіздігін қоса, бүйрек тарапынан күрделі бұзылулар болды. Организмінде жоғарыда аталған бұзылулар болған көптеген пациенттерде дегидратация, гипертония немесе диабет болуын қоса, бүйрек бұзылулары дамуының бастапқы қауіп факторлары болды.

Бауыр функциясы бұзылған пациенттер. Бауыр функциясының бұзылуы бар (билирубин мөлшерінің жоғары қалып шегінен (ЖҚШ) 1.5 есе көп жоғарылауы; трансаминазалар деңгейінің ЖҚШ-нен 3 есе көп (бауырда метастаздар болмаса) немесе ЖҚШ-нен 5 есе көп (бауырда метастаздар болса) жоғарылауы) пациенттерде Алимта® қолдану жөнінде деректер жоқ.

Цисплатинмен біріктірілген Алимта® препаратымен асқазан-ішектік уыттанудың болуына орай, ауыр сусыздану орын алды. Сондықтан да, пациенттер Алимта® препаратымен емделуге дейін және/немесе одан кейін құсуға қарсы препараттармен талапқа сай емделіп, тиісті гидратациялық ем алуы тиіс.

Алимта® генетикалық бұзылуларды туғызуы мүмкін. Жыныстық жетілген ерлерге Алимта® препаратымен емделу кезінде және емнен кейін 6 айға дейін әке болуды мақсат етпеуге кеңес беріледі. Ұрықтануға қарсы препараттар пайдалану ұсынылған. Алимта® препаратының қайтымсыз белсіздікке ұшырату мүмкіндігінің зор екенін ескеріп, ерлерге емделуді бастамас бұрын шәуһетті сақтау жөнінде кеңес алу ұсынылады.

Бала туу жасындағы әйелдер Алимта® препаратымен емделу кезінде контрацепцияның тиімді шараларын қолдануы тиіс.

Алимта® еміне дейін, емделу кезінде немесе одан кейін сәулемен ем алған пациенттерде радиациялық пневмония жағдайлары тіркелген. Осы пациенттерге ерекше көңіл бөліп, басқа да радиосезімтал агенттер пайдаланған кезде сақтық таныту қажет.

Сирек жағдайларда, әдетте, басқа цитоуытты агентпен біріктіріп тағайындалғанда, Алимта® препаратының клиникалық зерттеулері барысында, миокард инфарктісін, цереброваскулярлық бұзылуларды қоса, жүрек-қантамыр жүйесі тарапынан күрделі бұзылулардың пайда болуы жөнінде хабарланды. Бұзылулары анықталған пациенттердің көпшілігінде кардиоваскулярлық қауіп факторлары болды.

Дәрілік заттың көлік құралын немесе қауіптілігі зор механизмдерді басқару қабілетіне әсер ету ерекшеліктері

Алимта® препаратының көлік құралын немесе қауіптілігі зор механизмдерді басқару қабілетіне тигізетін әсерлері жөнінде зерттеулер жүргізілмеген. Алайда препаратты қолдану нәтижесінде қажудың дамуы мүмкін екені хабарланған, осыған орай, пациенттер Алимта® препаратымен емделу кезінде автокөлік жүргізуді немесе қауіптілігі зор механизмдер басқаруды қоя тұру керек.

Артық дозалануы

Симптомдары: Алимта® артық дозаланудың күтілетін белгілері нейтропения, тромбоцитопения және анемиямен көрініс беретін сүйек кемігінің бәсеңдеуін қамтиды. Сондай-ақ, қызбамен/онсыз салдарлы инфекциялардың қосылуы, диарея, шырышты қабықтардың қабынуы, сенсорлы полинейропатия, бөрту байқалуы мүмкін.

Емі: белгісіне қарай, дереу лейковорин немесе тимидин қолдануды қоса (ұсынылған лейковорин дозасы көктамырішілік бір рет 100 мг/м2, әріқарай – 8 күн бойы әр 6 сағат сайын көктамырішілік 50 мг/м2 құрайды). Клиникалық қан талдауын мониторингтеу және демеуші ем жүргізу қажет. Алимта® препаратымен артық дозалануды емдегенде кальций фолинатын немесе фолий қышқылын қолдану мүмкіндігі қарастырылуы тиіс. Алимта® препаратының диализге ұшырау қабілеті белгісіз.

Шығарылу түрі және қаптамасы

Препарат резеңке тығынмен тығындалған, алюминий қалпақшамен және полипропилен қақпақпен қаусырылған сыйымдылығы 10 мл түссіз шыны құтыға құйылған.

Әр құтыға заттаңба жапсырылады.

Әр құты орнықты болу үшін тұғырмен жабдықталған және мөлдір полиэтилен үлбірмен тартылып оралған.

1 құтыдан медициналық қолдану жөніндегі мемлекеттік және орыс тілдеріндегі нұсқаулықпен бірге картон қорапқа салынған.

Сақтау шарттары

15-25°С температурада сақтау керек,

Дайындалған ерітіндіні 2-8ºС температурада 24 сағаттан асырмай сақтау керек.

Пайдаланылмаған ерітінді жойылуы тиіс.

Балалардың қолы жетпейтін жерде сақтау керек!

Сақтау мерзімі

3 жыл

Қаптамасында көрсетілген жарамдылық мерзімі өткеннен кейін пайдалануға болмайды.

Дәріханалардан босатылу шарттары

Рецепт арқылы

Өндіруші ұйымның атауы және елі

Элай Лилли энд Компани, АҚШ

Қаптаушы ұйымның атауы және елі

Элай Лилли энд Компани, АҚШ

Тіркеу куәлігі иесінің атауы және елі

Элай Лилли Восток С.А., Швейцария

Орталық Азия және Монғолия елдері аумағында тұтынушылардан өнім (тауар) сапасына қатысты шағымдарды қабылдайтын ұйымның мекенжайы

«Элай Лилли Восток С.А.» компаниясының өкілдігі

Қазақстан Республикасы, 050059, Алматы қ., Иванилов к-сі, 21.

тел: 8 (727) 2 447 447

факс: 8 (727) 2 442 851

Lilly_Safety_CARAGA@Lilly.com

 

Прикрепленные файлы

480245251477976312_ru.doc 154 кб
659463301477977520_kz.doc 177.5 кб

Отправить прикрепленные файлы на почту

Источники

Национальный центр экспертизы лекарственных средств, изделий медицинского назначения и медицинской техники