Азалептол 25 мг

Азалептол

Клозапин

25 мг және 100 мг таблеткалар

Бір таблетканың құрамында

белсенді зат: клозапин – 25 мг немесе 100 мг;

қосымша заттар: лактоза моногидраты, магний стеараты, картоп крахмалы, жүгері крахмалы, повидон 25.

Дөңгелек пішінді бір қабатты, жиектері қиғашталған үстіңгі және астыңғы беттері тегіс, сызығы бар (100 мг дозасы үшін), ақшыл-сары немесе жасылдау реңді ақшыл-сары түсті таблеткалар. Таблеткалардың беті мәрмәрлі болуына жол беріледі. Сынығын лупамен қарағанда салыстырмалы түрде біртекті құрылым көрінеді.

Психолептикалық дәрілер. Психозға қарсы дәрілер. Диазепиндер, оксазепиндер, тиазепиндер және оксепиндер. Клозапин.

АТХ коды N05А Н02.

Фармакокинетикасы

Сіңірілуі

Клозапиннің ішу арқылы қолданғаннан кейін сіңуі 90-95 % құрайды. Сіңудің жылдамдығы да, дәрежесі де тамақ ішуге тәуелді емес. Алғашқы өту кезінде клозапин орташа метаболизмге ұшырайды; абсолютті биожетімділігі 50-60 % құрайды.

Таралуы

Тепе-теңдік күйінде препаратты екі рет қабылдау аясында қандағы ең жоғары деңгейлеріне орта есеппен 2,1 сағаттан кейін жетеді (0,4-тен 4,2 сағатқа дейін). Таралу көлемі 1,6 л/кг құрайды. Клозапиннің плазма ақуыздарымен байланысуы 95%-ға жуық.

Биотрансформациясы/метаболизмі

Клозапин CYP 1A2 және CYP 3А4 изоферменттерімен іс жүзінде толық, және CYP 2C19 және CYP 2D6 изоферменттерімен белгілі дәрежеде метаболизденеді. Негізгі метаболиттерінен біреуі ғана белсенділікке ие – десметил-туындысы. Оның фармакологиялық әсері клозапиннің әсеріне ұқсас, бірақ айқын елеулі түрде әлсізірек және ұзақтығы кемдеу.

Шығарылуы

Клозапиннің шығарылуының 12 сағаттық (6-26 сағат) орташа ыдырау кезеңімен екі фазалы сипаты бар. 75 мг бір реттік дозалардан кейін жартылай шығарылуының орташа кезеңі 7,9 сағатты құрады. Бұл мән 7 күнен кем емес уақыт ішінде 75 мг-ден күнделікті дозаларды қолдану нәтижесінде тепе-тең күйге жеткен кезде 14,2 сағатқа дейін ұлғайды. Өзгермеген препараттың елеусіз мөлшері ғана несептен және нәжістен анықталды. Қабылданған дозаның 50%-ға жуығы метаболиттер түрінде несеппен және 30 % – нәжіспен шығарылады.

Дозаға тәуелділігі/дозаға тәуелсіздігі

Тепе-тең күйдегі кезеңде препараттың дозасын тәулігіне екі рет 37,5 мг-ден 75 мг және 150 мг дейін жоғарылатқан кезде «қан плазмасындағы концентрация/уақыт» қисығы астындағы ауданның (AUC) дозаға тәуелді ұлғаюы, сондай-ақ қан плазмасындағы ең жоғары және ең төмен концентрацияларының ұлғаюы байқалған.

Фармакодинамикасы

Әсер ету механизмі

Азалептол – психозға қарсы дәрі, оның психозға қарсы классикалық препараттардан айырмашылығы бар. Фармакологиялық эксперименттер көрсеткендей, клозапин каталепсияны индукцияламайды және апоморфин немесе амфетамин енгізуден туындаған стереотипті мінез-құлықты баспайды. Ол тек допаминді D1-, D2-, D3- и D5-рецепторларға әлсіз бөгейтін әсер көрсетеді.

Фармакодинамикалық әсерлері

Клозапин анти-альфа-адренергиялық, антихолинергиялық, антигистаминдік айқын әсерлерге ие және белсенділену реакциясын басады. Ол сондай-ақ антисеротонинергиялық қасиеттер көрсетеді.

Клозапин клиникалық тұрғыда тез және айқын тыныштандырғыш әсер береді және психозға қарсы, атап айтқанда басқа препараттармен емдеуге төзімді шизофрениясы бар пациенттерде күшті әсер етеді.

Клозапиннің ерекше сапасы, ол жедел дистония және кешеуілдеген дискинезия сияқты айқын экстрапирамидті реакцияларды іс жүзінде туындатпайды. Паркинсонизм және акатизия түріндегі жағымсыз әсерлер сирек байқалады. Психозға қарсы классикалық дәрілерден айырмашылығы, клозапин пролактин концентрациясының ұлғаюын туындатпайды немесе өте елеусіз ұлғаюын ғана туындатады, бұл гинекомастия, аменорея, галакторея және импотенция сияқты жағымсыз әсерлерді болдырмауға мүмкіндік береді.

Емге төзімді шизофрения

Препаратты емге төзімді болып табылатын шизофрениясы бар, немесе атипиялық психозға қарсы препараттарды қоса, психозға қарсы басқа дәрілерге ауыр, түзетуге келмейтін жағымсыз реакциялар туындайтын пациенттерге ғана тағайындау керек.

Емге төзімділік − бұл қажетті уақыт кезеңі ішінде талапқа сай дозаларда тағайындалатын атипиялық нейролептиктерді қоса, кем дегенде, психозға қарсы екі дәрімен емдеуге қарамастан қанағаттанарлықтай клиникалық жақсарудың болмауы.

Паркинсон ауруының аясында туындайтын психоздық бұзылыстар

Препарат стандартты ем тиімсіз болған кезде Паркинсон ауруының аясында туындайтын психоздық бұзылыстарды емдеуге арналған.

Дозалары

Препараттың дозалары жеке таңдап алынуы тиіс. Әрбір пациент үшін тиімді дозаның ең азын қолдану керек. Гипотензияның, құрысу ұстамаларының қаупін барынша азайту мақсатымен және тыныштандыратын әсер ету үшін тәуліктік дозаны бірнеше қабылдауға бөліп, дозаны сақтықпен таңдау керек.

Препаратпен емдеуді пациентте лейкоциттердің жалпы саны ≥ 3500/мм3 (3,5 x 109/л), ал нейтрофилдердің абсолютті саны (НАС) ≥ 2000/мм3 (2,0 x 109/л) құраған кезде және көрсеткіштер стандартталған қалыпты мәндер диапазоны шегінде тұрғанда ғана бастау керек.

Клозапинмен өзара әрекеттесетін дәрілік препараттарды (бензодиазепиндер немесе серотонинді кері қармаудың іріктелген тежегіштері сияқтылар) қабылдайтын пациенттерде препараттың дозасын талапқа сай түзету қажет.

Нейролептиктермен емдеуден кейін клозапинмен емге көшу

Клозапинді психозға қарсы басқа дәрілермен біріктіріп қолдану ұсынылмайды. Нейролептикті ішке қабылдап жүрген пациентте клозапинмен емдеуді бастау қажет болған жағдайда, дозаны төмендетуді немесе алдыңғы препаратты тоқтатуды бірте-бірте іске асыру керек.

Төмендегідей дозалау ұсынылған.

Емге төзімді шизофрения

Емдеудің бастапқы сатысы

Бірінші күні күніне 1 немесе 2 рет 12,5 мг-ден, екінші күні – 1 немесе 2 рет 25 мг-ден тағайындайды. Әрі қарай, көтерімділігі жақсы болған жағдайда, препараттың дозасын тәулігіне 25-50 мг-ден 300 мг/тәулікке жеткенге дейін 2-3 апта бойы баяу жоғарылатуға болады. Осыдан кейін қажет болған жағдайда тәуліктік дозаны аптасына екі рет аралықпен немесе ең дұрысы, апта сайын 50-100 мг дейін ұлғайтуға болады.

Дозалардың емдік диапазоны

Көптеген пациенттерде психозға қарсы әсердің басталуын тәулігіне 300-450 мг (бірнеше рет қабылдау) дозаны қолданған кезде күтуге болады. Жалпы тәуліктік дозаның көп бөлігін ұйықтар алдында тағайындап, жеке қабылдауларға әркелкі бөлуге болады.

Ең жоғары доза

Толық емдік әсерге жету үшін кейбір пациенттерге препараттың жоғарырақ дозаларын тағайындау қажет болады. Бұл жағдайда дозаны тәулігіне 900 мг-ге жеткенге дейін бірте-бірте арттырған дұрыс (әр жолы 100 мг-ден асырмай). Препаратты тәулігіне 450 мг-ден артық қабылдаған кезде жағымсыз әсерлердің (атап айтқанда, құрысулардың пайда болуы) неғұрлым жиірек даму мүмкіндігін назарда ұстау керек.

Демеуші доза

Ең жоғары емдік әсерге жеткеннен кейін көптеген пациенттерде төменірек демеуші дозаларға көшу мүмкіндігі болады. Препараттың дозасын баяу әрі сақтықпен азайту керек. Демеуші ем кемінде 6 ай бойы жалғасуы тиіс. Егер препараттың тәуліктік дозасы 200 мг-ден аспаса, препаратты кешкі уақытта бір рет қабылдауға көшуге болады.

Емді тоқтату

Клозапинмен емдеуді жоспарлы түрде тоқтатқан жағдайда дозаны біртіндеп, 1-2 апта бойы азайту ұсынылады. Препаратты кенеттен тоқтату қажет болғанда психоздық симптоматиканың өршу және «тоқтату» синдромының даму мүмкіндігіне байланысты науқасқа мұқият бақылау қою керек.

Емді қайта жалғастыру

Егер препаратты соңғы рет қабылдағаннан бері 2 күннен асса, емдеуді бірінші күні 1-2 рет қолданылатын 12,5 мг дозадан бастап жалғастыру керек. Егер препараттың бұл дозасының жағымдылығы жақсы болса, онда әрі қарай дозаны емдік әсерге жеткенге дейін бастапқы емдеу үшін ұсынылғанға қарағанда жылдамырақ жоғарылатуға болады. Алайда, егер пациентте емдеудің бастапқы кезеңінде тыныс алудың немесе жүрек қызметінің тоқтауы байқалса, бірақ одан кейін препараттың дозасын емдік дозаға дейін сәтті жеткізуге қол жетсе, препаратты қайтадан тағайындау кезінде дозаны ерекше сақтықпен жоғарылату керек.

Паркинсон ауруы аясында туындайтын психоздық бұзылыстар, стандартты ем тиімсіз болған кезде

Бастапқы ем

Клозапиннің бастапқы дозасы тәулігіне 12,5 мг-ден аспауы тиіс, оны кешке қабылдау керек. Әрі қарай дозаны 12,5 мг-ге, аптасына 2 реттен жиі емес, ең жоғарғысына– 50 мг дейін артыру қажет. 50 мг дозаны емдеу басталғаннан кейін екінші аптаның аяғынан ерте тағайындамау керек. Бүкіл тәуліктік дозаны кешкі уақытта бір рет қабылдаған жөн.

Дозалардың емдік диапазоны

Орташа тиімді доза тәулігіне 25-37,5 мг құрайды. Егер ем, кем дегенде, бір апта бойы 50 мг тәуліктік дозада қанағаттанарлықтай емдік әсерді қамтамасыз етпеген жағдайда тәуліктік дозаны одан әрі аптасына 12,5 мг-ден асырмай сақтықпен жоғарылатуға болады.

Ең жоғары доза

Тәулігіне 50 мг дозаны айрықша жағдайларда ғана жоғарылату керек, ал ең жоғары доза ешқашанда тәулігіне 100 мг-ден аспауы тиіс.

Ортостатикалық гипотензия, айқын тыныштандырушы әсер немесе сананың шатасуы дамыған жағдайда дозаны жоғарылатуды шектеу немесе кейінге қалдыру керек. Емдеудің алғашқы апталарында артериялық қысымды бақылау қажет.

Демеуші доза

Психоздық симптоматиканың толық ремиссиясы 2 аптадан кем емес уақыт бойы жалғасқан кезде, егер ұлғайту моторлық статусқа негізделсе нейролептиктің дозасын ұлғайтуға болады. Егер бұл тәсіл психоздық симптомдардың қайталануына әкелсе, клозапиннің дозасын бір реттік немесе екі бөліп қабылданатын доза түрінде қабылдап, аптасына 12,5 мг еселеумен тәулігіне 100 мг ең жоғары дозаға дейін ұлғайтуға болады.

Емді тоқтату

Дозаны 12,5 мг-ге біртіндеп төмендету ұсынылады, кем дегенде, 1 апта ішінде (дұрысы – екі апта ішінде). Нейтропения немесе агранулоцитоз дамыған жағдайда емдеу дереу тоқтатылуы тиіс. Бұл жағдайда мұқият психиатриялық бақылау қажет, өйткені симптомдар тез қайталануы мүмкін.

Пациенттердің айрықша топтары

Бауыр функциясы бұзылған пациенттер

Бауыр жеткіліксіздігі бар пациенттер препаратты сақтықпен қабылдауы және бауыр функциясының көрсеткіштеріне тұрақты мониторинг жасауы тиіс.

Балалар

Балалар арасында зерттеулер жүргізілген жоқ. Клозапиннің 16 жасқа дейінгі балалар мен жасөспірімдердегі қауіпсіздігі мен тиімділігі анықталмаған. Сондықтан қосымша деректер алынғанға дейін препаратты бұл топқа қолданбау керек.

60 жастағы және одан асқан пациенттер

Емдеуді өте аз дозалардан (бірінші күні тәулігіне 1 рет 12,5 мг-ден) бастау және одан әрі дозаны күніне 25 мг-ден асырмай жоғарылату ұсынылады.

Қолдану тәсілі

Препарат ішу арқылы қолдануға арналған.

Негізінен клозапинді қолданған кездегі жағымсыз құбылыстар бейіні оның фармакологиялық қасиеттерінің арқасында алдын ала болжанарлық болып табылады. Клозапинмен емнің әлеуетті күрделі жағымсыз реакцияларына гранулоцитопения және агранулоцитоз жатады, олардың пайда болу жиілігі тиісінше 3 % және 0,7 % құрайды.

Егер стандартты емдеу тиімсіз болып шыққан жағдайда агранулоцитоздың даму қаупі салдарынан препаратты тағайындау басқа дәрілік заттармен емдеуге төзімді шизофренияны және Паркинсон ауруын емдеу кезінде байқалатын психозды емдеу үшін қолданумен шектеледі. Қан көрсеткіштері бойынша мониторинг клозапин қабылдайтын пациенттерді бақылаудың маңызды бөлігі болып табылса да, дәрігер ауыру мен өлімнің алдын алу мақсатымен пациентті мұқият бақылау және оған сұрақ қою жолымен ғана дамудың ерте сатыларында диагностикалауға болатын басқа да сирек, бірақ күрделі жағымсыз реакциялар туралы білуі тиіс. Клозапиннің неғұрлым күрделі жағымсыз әсерлері агранулоцитоз, құрысулар, жүрек-қантамыр жүйесі тарапынан асқынулар және қызба болып табылады. Клозапиннің неғұрлым жиі жағымсыз әсерлеріне ұйқышылдық/седация, бас айналу, тахикардия, іш қату, сілекейдің көп бөлінуі жатады.

Клиникалық зерттеулерде препаратқа байланысты жағымсыз әсерлер салдарынан препаратты қолдануды тоқтатқан пациенттердің үлесі 7,1%-дан 15,6%-ға дейін құрады. Қабылдауды тоқтатудың ең жиірек себептері лейкопения, ұйқышылдық, бас айналу (вертигоны қоспағанда) және психоздық бұзылыстар болды.

Қан және лимфа жүйесі тарапынан бұзылыстар

Гранулоцитопения және/немесе агранулоцитоз клозапинмен емнің ықтимал асқынуларына жатады. Агранулоцитоз көптеген жағдайларда емдеуді тоқтатқаннан кейін басылса да, ол сепсиске әкеліп соғуы немесе өліммен аяқталуы мүмкін. Өмірге қауіпті агранулоцитоздың дамуының алдын алу үшін, препаратты қабылдауды дереу тоқтату және қандағы лейкоциттердің санын міндетті түрде бақылау қажет.

Зат алмасу және тамақтану тарапынан бұзылыстар

Клозапинмен емдеу кезінде сирек жағдайларда глюкозаға төзімділіктің бұзылуы және/немесе қант диабетінің дамуы немесе өршуі туралы хабарланған. Бұдан бұрын анамнезінде гипергликемия болмаған, және клозапинмен емделіп жүрген пациенттерде ауыр гипергликемияның және кетоацидоздың/гиперосмолярлық команың дамуына әкелетін жағдайлары өте сирек тіркелген. Клозапинмен емдеу тоқтатылғаннан кейін көптеген пациенттерде глюкоза деңгейлері қалпына келді; препаратты қайта тағайындаған кезде кейде гипергликемия тағы да байқалды. Пациенттердің көпшілігінде инсулинге тәуелді қант диабетінің даму қаупінің факторлары болса да, гипергликемия жағдайлары қауіп факторлары туралы белгісіз пациенттерде де тіркелген.

Жүйке жүйесі тарапынан бұзылыстар

Байқалатын жағымсыз реакциялардың өте кең таралғандары ұйқышылдық/седация және бас айналу болып табылады.

Клозапин шыңдар және толқындар кешендерін қоса, ЭЭГ көрсеткіштерінің өзгеруін тудыруы мүмкін. Препарат дозаға байланысты құрысу шегін төмендетеді және миоклонустық құрысуларды немесе жайылған ұстамаларды тудыруы мүмкін. Бұдан бұрын эпилепсиясы болған пациенттерде дозаны тез ұлғайтқан кезде бұл симптомдар үлкен ықтималдықпен дамиды. Мұндай жағдайларда дозаны азайту және қажет болса құрысуға қарсы ем тағайындау керек. Сүйек кемігі функциясын бәсеңдету әлеуетіне байланысты карбамазепинді қолданудан аулақ болу керек, ал құрысуға қарсы басқа препараттарды қолданған кезде фармакокинетикалық өзара әрекеттесу мүмкіндігін қарастыру керек. Клозапин қабылдайтын пациенттерде сирек жағдайларда делирий болуы мүмкін.

Басқа нейролептиктермен бірге клозапинмен ем қабылдаған пациенттерде кейінгі дискинезияның пайда болғаны туралы өте сирек хабарланған. Клозапинді қабылдаған кезде басқа нейролептиктерді қабылдау аясында дамыған кейінгі дискинезия симптомдары жақсарды.

Жүрек тарапынан бұзылыстар

Тахикардия және ортостатикалық гипотензия синкопемен және онсыз, әсіресе емдеудің алғашқы апталарында болуы мүмкін. Артериялық гипотензияның таралғандығы мен ауырлығы препараттың дозасын титрлеудің жылдамдығы мен шамасына байланысты. Препараттың дозасын қарқынды титрлеуге байланысты ауыр артериялық гипотензияның нәтижесі ретінде циркуляторлық коллапс жағдайлары тіркелді, оның жүрек немесе тыныс алудың тоқтауының ықтимал күрделі салдарлары бар.

Клозапинмен емдеу кезінде ЭКГ көрсеткіштерінің психозға қарсы басқа препараттарды қолданған кезде байқалған өзгерістерге ұқсайтын өзгерістері, оның ішінде ST сегментін бәсеңдету және Т-толқынды тегістеу немесе инверсиялау байқалды, олар клозапин қолдануды тоқтатқаннан кейін қалпына келді. Бұл өзгерістердің клиникалық мәні әлі анықталған жоқ. Алайда, осындай бұзылыстар миокардиті бар пациенттерде анықталған, мұны назарда ұстау керек.

Аритмия, перикардит/перикардиальді жалқық және миокардит туралы жекелеген хабарлар алынған, олар кейде өліммен аяқталған. Көп жағдайларда миокардит клозапинмен емдеуді бастаған алғашқы 2 айдың ішінде байқалды. Кардиомиопатия жалпы алғанда емдеу барысында кейінірек дамыды.

Миокардиттің (14 %-ға жуық) және перикардит/перикардиальді жалқықтың кейбір жағдайларымен бір мезгілде эозинофилия жағдайлары тіркелді; алайда қазіргі уақытта эозинофилия кардиттің дамуының сенімді хабаршысы бола ма, жоқ па, белгісіз күйде қалуда.

Миокардиттің немесе кардиомиопатияның белгілері мен симптомдары тыныштық күйдегі тұрақты тахикардияны, жүрек қағу сезімін, аритмияны, кеуденің ауыруын және басқа жүрек жеткіліксіздігінің белгілері мен симптомдарын (мысалы, түсініксіз шаршағыштық, ентігу, тыныс алудың жиілеуі) немесе миокард инфарктісіне ұқсайтын симптомдарды қамтиды. Жоғарыда аталғандарға қосымша пайда болуы мүмкін басқа симптомдар гриппке ұқсас симптомдарды қамтиды.

Психозға қарсы дәстүрлі дәрілерді қабылдаған психикалық науқас пациенттердің арасында кенеттен болған түсініксіз өлім жағдайлары туралы белгілі, бірақ олар ем алмаған психиатриялық пациенттер арасында да туындады. Клозапин қабылдаған пациенттердегі өлім оқиғалары өте сирек хабарланды.

Тамырлар тарапынан бұзылыстар

Тромбоэмболияның сирек жағдайлары туралы хабарланды.

Тыныс алу жүйесі тарапынан бұзылыстар

Тыныс алудың циркуляторлық коллапспен және онсыз бәсеңдеуі немесе тоқтауы өте сирек туындады.

Асқазан-ішек жолы тарапынан бұзылыстар

Іш қату және гиперсаливация өте жиі байқалды, ал құсу мен жүрек айну – жиі. Өте сирек жағдайларда ішек бітелісі туындауы мүмкін. Клозапинмен емдеу сиректеу жағдайда дисфагиямен байланысты болуы мүмкін. Тағам аспирациясы дисфагиялы пациенттерде немесе жедел артық дозалану салдарынан туындауы мүмкін.

Бауыр және өт шығару жолдары тарапынан бұзылыстар

Бауыр ферменттерінің транзиторлы симптомсыз жоғарылауы және сиректеу жағдайда гепатит және холестаздық сарғаю туындауы мүмкін. Фульминантты бауыр некрозы өте сирек тіркелді. Сарғаю дамыған жағдайда препаратты тоқтату керек. Сирек жағдайларда жедел панкреатит туралы хабарланды.

Бүйрек тарапынан бұзылыстар

Клозапинмен емге байланысты жедел интерстициальді нефриттің жекелеген жағдайлары тіркелді.

Жыныс ағзалары және сүт бездері тарапынан бұзылыстар

Приапизм туралы өте сирек хабарлар алынды.

Жалпы бұзылыстар

Қатерлі нейролептикалық синдром (ҚНС) жағдайлары клозапинді монотерапия түрінде немесе литий және орталық жүйке жүйесінің функциясына ықпал ететін басқа белсенді заттармен біріктіріп қабылдаған пациенттерде тіркелді. Препаратты тоқтатуға жедел реакциялардың дамыған жағдайлары туралы хабарланды.

Жағымсыз реакциялардың даму жиілігі төмендегідей бағаланады: өте жиі (>1/10), жиі (>1/100, <1/10), жиі емес (>1/1000, <1/100), сирек (>1/10 000, <1/1000), өте сирек (<1/10 000), белгісіз (қолда бар деректер бойынша бағаланбайды).

1-кесте. Клиникалық зерттеулер кезінде тіркелген және тосын хабарлар мен жарияланымдардан алынған жағымсыз құбылыстардың туындау жиілігі

* – тосын хабарлардан және жарияланымдардан алынған жағымсыз әсерлер.

Қарыншалық тахикардия және QT аралығының ұзару құбылыстары тіркелді, олар «пируэт» типті қарыншалық тахикардиямен байланысты болуы мүмкін, әйтсе де клозапинді қолданумен сенімді себеп-салдарлық байланысы анықталмаған.

- клозапинге немесе препараттың кез келген басқа компоненттеріне жоғары сезімталдық

- пациенттегі қан көрсеткіштерін тұрақты бақылаудың мүкін еместігі

- анамнездегі уытты немесе идиопатиялық гранулоцитопения немесе агранулоцитоз (бұрын қолданылған химиялық емнің салдарынан гранулоцитопенияның немесе агранулоцитоздың дамуын қоспағанда)

- анамнездегі клозапиннен индукцияланған агранулоцитоз

- клозапинді агранулоцитоздың пайда болуына ұшырату мүмкіндігі белгілі препараттармен бір мезгілге тағайындамау керек; сондай-ақ депо-нейролептиктермен де бір мезгілде тағайындамау керек

- сүйек кемігі функциясының бұзылуы

- бақылауға көнбейтін эпилепсия

- алкогольдік немесе басқа уытты психоздар, дәрімен уыттану, коматозды жай-күй

- тамырлық коллапс және/немесе кез келген этиологиядағы ОЖЖ бәсеңдеуі

- бүйрек немесе жүрек тарапынан ауыр бұзылыстар (мысалы, миокардит)

- жүрек айнумен, тәбеттің жоғалуымен немесе сарғаюмен қатар жүретін бауырдың жедел аурулары; бауырдың үдемелі аурулары, бауыр жеткіліксіздігі

- ішектің салданып бітелуі

- 16 жасқа дейінгі балалар.

Бір мезгілде қолдануға болмайды

Клозапинмен бір мезгілде сүйек кемігі функциясына елеулі бәсеңдеткіш ықпал ететін препараттарды қолдануға болмайды. Ұзақ әсер ететін Азалептолды депо-нейролептиктермен (миелосупрессиялық әлеуеті бар) бір мезгілде қолданбау керек, өйткені бұл заттар қажет кезінде, мысалы нейтропения жағдайында организмнен тез шығарылуы мүмкін емес.

Тыныштандырғыш әсерді көтермелеу мүмкіндігі болғандықтан клозапинді қолданған кезде бір мезгілде алкоголь тұтынуға болмайды.

Дозаны түзетумен қоса, алдына ала сақтандырулар

Клозапин орталық жүйке жүйесіне есірткілік заттардың, антигистаминдік препараттардың және бензодиазепиндердің депрессивтік әсерін тудыруы мүмкін. Клозапинді бензодиазепиндермен немесе басқа психотропты препараттармен біріктіріп тағайындау қажет болғанда ерекше сақтық керек, себебі мұндай жағдайларда тамырлық коллапстың даму қаупі жоғарылайды, ол сирек жағдайда ауыр болуы және жүректің және/немесе тыныс алудың тоқтауына әкелуі мүмкін. Дозаны түзету жүректің және/немесе тыныс алудың тоқтауының алдына ала ма, жоқ па, белгісіз.

Аддитивтік әсері мүмкін болғандықтан антихолинергиялық, гипотензиялық әсері бар препараттарды, сондай-ақ тыныс алуды бәсеңдететін препараттарды бір мезгілде қолданғанда сақтық таныту керек.

Өзінің анти-альфа-адренергиялық қасиеттерінің арқасында клозапин норэпинефриннің немесе альфа-адренергиялық әсері басым басқа препараттардың гипертензиялық әсерін төмендетуі және эпинефриннің тамыр тарылтқыш әсерін парадоксальді түрде өзгертуі мүмкін.

Р450 цитохромының кейбір ферменттерінің белсенділігін басатыны белгілі заттарды бір мезгілде қолдану клозапин деңгейінің ұлғаюына әкелуі мүмкін және жағымсыз әсерлердің дамуын болдырмау үшін оның дозасын азайту қажет болуы мүмкін. Бұл кофеин (төменнен қараңыз) және флувоксамин сияқты серотонинді қармайтын іріктелген тежегіштер тәрізді CYP 1A2 тежегіштеріне қатысты барынша маңызды.

Флуоксетин, пароксетин және аз дәрежеде сертралин сияқты серотонинді кері қармаудың кейбір тежегіштері CYP 2D6 тежегіштері болып табылады, соның салдарынан, клозапинмен негізгі фармакокинетикалық өзара әрекеттесулер ықтималдығы аз. Бұдан бөлек, зеңге қарсы азолдар, циметидин, эритромицин және протеаза тежегіштері сияқты CYP 3A4 тежегіштерімен фармакокинетикалық өзара әрекеттесулер ықтималдығы аз. Гормондық ұрықтануға қарсы дәрілер (эстрогеннің немесе прогестеронның біріктірілімін немесе тек қана прогестеронды қоса) CYP 1A2, CYP 3A4 және CYP 2C19 тежегіштері болып табылады. Осылайша, гормондық ұрықтануға қарсы дәрілерді қолдануды бастау немесе тоқтату клозапин дозасын жеке медициналық қажеттіліктерге сәйкес түзетуді қажет етуі мүмкін. Клозапиннің қан плазмасындағы концентрациясы кофеинді қолданғанда ұлғаятындықтан және кофеинді қабылдамаған 5 күнен кейін 50%-ға жуық төмендейтіндіктен, егер күн сайын ішілген кофе мөлшері өзгеретін болса, клозапиннің дозасын өзгерту қажеттілігі туындауы мүмкін. Шылым шегуді күрт тоқтату жағдайында клозапиннің қан плазмасындағы концентрациясы артуы мүмкін, бұл жағымсыз әсерлер санының ұлғаюына әкеледі.

Циталопрам мен клозапиннің арасындағы өзара әрекеттесу жағдайлары тіркелді, бұл клозапинді қолдануға байланысты жағымсыз құбылыстардың даму қаупін ұлғайтуы мүмкін. Бұл өзара әрекеттесудің сипаты толық анықталған жоқ.

P450 цитохромы ферменттерінің белсенділігін тежейтіні белгілі заттарды бір мезгілде қолдану клозапиннің қан плазмасындағы деңгейлерін төмендетуі мүмкін, бұл препараттың тиімділігінің төмендеуіне әкелуі мүмкін. P450 цитохромы ферменттерінің белсенділігін индукциялайтыны белгілі және клозапинмен өзара әрекеттесуге түсетіні хабарланған заттарға, мысалы, карбамазепин (оның миелосупрессиялық әлеуетіне байланысты клозапинмен бір мезгілде қолданбау керек), фенитоин және рифампицин жатады. Омепразол сияқты белгілі CYP 1A2 индукторлары клозапин деңгейінің төмендеуіне әкелуі мүмкін. Егер клозапинді осы заттармен біріктіріп қолданатын болса, оның тиімділігін төментететін әлеуетін назарда ұстау керек.

Басқалары

Литий препараттарымен немесе ОЖЖ белсенділігіне ықпал ететін басқа заттармен бір мезгілде қолдану қатерлі нейролептикалық синдромның (ҚНС) даму қаупін ұлғайтуы мүмкін.

Күрделі ұстамалар жағдайлары тіркелген, оның ішінде эпилепсиямен ауырмайтын пациенттерде ұстамалардың басталуы, сондай-ақ вальпрой қышқылымен бір мезгілде қолданғанда делирийдің жекелеген жағдайлары бар. Бұл әсерлер, бәлкім, фармакодинамикалық өзара әрекеттесу нәтижесінде дамиды, оның механизмі анықталмаған.

P450 цитохромы ферменттерінің тежегіштеріне немесе индукторларына жататын басқа заттармен қатар жүретін ем алған пациенттерге көңіл бөлу қажет. P450 2D6 цитохромымен байланысатыны белгілі үшциклдік антидепрессанттармен, фенотиазиндермен және аритмияға қарсы 1С типті дәрілермен клиникалық мәні бар өзара әрекеттесулер әлі күнге дейін байқалған жоқ.

Психозға қарсы басқа дәрілерді қолданған кездегідей, клозапинді QTc аралығын ұлғайтатыны немесе электролиттік теңгерімсіздіктің дамуына әкелетіні белгілі дәрілік заттармен бірге тағайындағанда сақтық таныту керек.

Клозапинге қатысты неғұрлым маңызды деп саналатын негізгі дәрілік өзара әрекеттесулер 2-Кестеде келтірілген. Бұл толық тізім болып табылмайды.

2-кесте. Клозапинге қатысты барынша жиі дәрілік өзара әрекеттесулер

Агранулоцитоз

Клозапинді қолдану агранулоцитоздың дамуын туындатуы мүмкін. Агранулоцитоздың жиілігі және агранулоцитоз дамыған пациенттердің өлім коэффициенті лейкоциттердің санына және нейтрофильдердің абсолютті санына мониторинг енгізілген сәттен елеулі түрді төмендеді. Сондықтан төменде келтірілген шаралар міндетті болып табылады және ресми нұсқаулықтарға сәйкес орындалуы тиіс.

Клозапинді қолдануға байланысты қауіптерге орай, оны мынадай жағдайда тағайындауға болады, егер:

• пациенттердің бастапқы деңгейде лейкоциттер саны бойынша талдау нәтижелері (лейкоциттердің жалпы саны ≥ 3500/мм3 (3,5 x 109/л) және нейтрофильдердің абсолютті саны (НАС) ≥ 2000/мм3 (2,0 x 109/л) қалыпты болса);

• пациенттерде лейкоциттердің жалпы саны және нейтрофильдердің абсолютті санын есептеуді емдеудің алғашқы 18 аптасында апта сайын және осыдан кейін кем дегенде әр 4 апта сайын жүргізуге болады. Мониторингті клозапинмен бүкіл емдеу барысында және емдеуді толық тоқтатқаннан кейін 4 апта жалғастыру керек.

Клозапинмен емдеуді бастар алдында пациентке қан талдауын жасау және анамнез жинау, сондай-ақ физикальді тексеру керек. Анамнезінде жүрек аурулары бар немесе медициналық тексеру кезінде жүрек-қантамыр жүйесіндегі ауытқуларды көрсететін нәтижелері бар пациенттерді ЭКГ жүргізуді қамтуы тиіс басқа зерттеулерді жүргізу мақсатында маманға жіберу қажет; емдеуден күтілетін пайда қауіптен басым екені айқын болғанда ғана пациенттің ем алуына болады. Дәрігер емдеуді бастағанға дейін ЭКГ жүргізу қажеттілігін қарастыруы тиіс.

Бұл препаратты тағайындайтын дәрігерлер қажетті қауіпсіздік шараларын толық сақтауы тиіс.

Емдеу басталғанға дейін дәрігерлер пациентте бұған дейін клозапинді қолдану нәтижесінде препаратты қолдануды тоқтату қажеттілігіне әкелген жағымсыз гематологиялық реакциялардың байқалмағанына өз білгенінше сенімді болуы тиіс. Екі қан талдауы арасындағы аралықтан ұзағырақ кезеңге тағайындау жасалмауы тиіс.

Клозапинмен емдеу кезінде кез келген уақытта препаратты қолдануды дереу тоқтату міндетті болып табылады, егер лейкоциттер саны 3000/мм3-ден (3,0 x 109/л) аз болса, немесе НАС 1500/мм3-ден (1,5 x 109/л) аз болса. Клозапинді қолдану лейкоциттердің немесе НАС санының төмендеуіне байланысты тоқтатылған пациенттерге препаратты қайтадан тағайындамау керек.

Клозапин қабылдайтын пациентке әрбір кеңес берген сайын, егер пациентте кез келген инфекциялық ауру дами бастаған жағдайда дереу дәрігерге хабарласуы қажеттігін есіне салу керек. Дене температурасының көтерілуі немесе тамақтың ауыруы сияқты грипп тәрізді жай-күйлерге, сондай-ақ нейтропенияның дамуын айғақтауы мүмкін басқа да инфекция белгілеріне қатысты шағымдарға ерекше назар аудару қажет. Пациенттер және оларға бас-көз болатын адамдар осы симптомдардың кез келгені пайда болған жағдайда пациенттерге дереу лейкоцитарлық формуланы есептеп қан талдауын жүргізу қажеттігінен хабардар болуы тиіс. Бұл препаратты тағайындайтын дәрігерлерге, пациенттің қан талдауының барлық нәтижелеріне есеп жүргізу және болашақта препараттың осындай пациенттерге кездейсоқ қайтадан тағайындалуының алдын алу үшін барлық қажетті шараларды қолдану ұсынылады.

Анамнезінде сүйек кемігі тарапынан бастапқы бұзылыстары бар пациенттерге препаратты емдеуден күтілетін әсер қауіптен жоғары болған кезде ғана тағайындау керек. Мұндай пациенттер емдеуді бастар алдында гематологтің тексеруінен өтуі тиіс.

Қатерсіз этникалық нейтропения салдарынан лейкоциттер саны төмен пациенттерге ерекше көңіл бөлу керек, ал клозапинмен емдеуді гематологтің келісімін алған соң ғана бастауға болады.

Лейкоциттер санына және нейтрофилдердің абсолютті санына мониторинг

Препаратты лейкоциттер санының және нейтрофилдердің абсолютті санының көрсеткіштері қалыпты (лейкоциттер ≥ 3500/мм3 (3,5 x 109/л) және НАС ≥ 2000/мм3 (2,0 x 109/л)) пациенттер ғана қабылдайтынына көз жеткізу үшін клозапинмен емдеу басталардан 10 күн бұрын лейкоциттер санын және лейкоцитарлық формуланы есептеу қажет. Бүкіл емдеу кезеңінде лейкоциттердің жалпы санын және НАС емдеудің алғашқы 18 аптасында апта сайын, және әрі қарай – әр 4 аптада бір реттен сирек емес тұрақты бақылау қажет. Мониторингті клозапинмен бүкіл емдеу барысында және препаратты қабылдауды толық тоқтатқаннан кейін 4 апта бойы немесе гематологиялық көрсеткіштер қалпына келгенге дейін жалғастыру керек.

Инфекцияның алғашқы белгілері, дене температурасының көтерілуі, тамақтың ауыруы немесе басқа да грипп тәрізді симптомдар пайда болған кезде дереу дәрігерге көріну қажеттігін әр кездескен сайын пациенттің есіне салу керек. Мұндай жағдайларда қандағы лейкоциттер мөлшерін және лейкоцитарлық формуланы дереу анықтау керек.

Лейкоциттер санының және нейтрофилдердің абсолютті санының төмендеуі

Егер клозапинмен емдеу барысында лейкоциттер саны 3500-3000/мм3 (3,5 x 109-3,0 x 109/л) дейін немесе нейтрофилдердің абсолютті саны 2000-1500/мм3 (2,0 х 109-1,5 х 109/л) дейін төмендесе, бұл гематологиялық көрсеткіштерді бақылауды пациенттің лейкоциттер санының және НАМ көрсеткіштері тиісінше 3000-3500/мм3 (3,0 x 109-3,5 x 109/л) және 1500-2000/мм3 (1,5 x 109-2,0 x 109/л) немесе одан жоғары мәндер ауқымына дейін тұрақтанғанша кемінде аптасына 2 рет жүргізу керек.

Клозапинді қолдану кезінде емдеуді дереу тоқтату міндетті болып табылады, егер лейкоциттер саны 3000/мм3-ден аз (3,0 x 109/л), немесе НАС 1500/мм3-ден аз (1,5 x 109/л) болса. Әрі қарай қанның лейкоциттер санын және лейкоцитарлық формуласын апта сайын есептеу керек, ал пациенттер грипп тәрізді симптомдардың немесе инфекцияның бар екенін көрсететін басқа симптомдардың дамуына қатысты мұқият бақылауда болуы тиіс. Гематологиялық көрсеткіштердің мәнін екі күн қатарынан қанға екі талдау жүргізу жолымен айғақтау ұсынылады, алайда қанға бірінші талдауды жүргізгеннен кейін препаратты қолдануды тоқтату керек.

Клозапинді тоқтатқаннан кейін гематологиялық көрсеткіштерге талдауды олар қалпына келгенге дейін жүргізу керек.

3-кесте. Гематологиялық бағалау

Егер клозапинді тоқтатқаннан лейкоциттер санының 2000/мм3-ден (2,0 x 109/л) төмен және/немесе нейтрофилдердің абсолютті санының 1000/мм3-ден (1,0 x 109/л) төмен азаюы одан әрі байқалса, бұл жай-күйді емдеуді тәжірибелі гематологтің басшылығымен жүргізу керек.

Гематологиялық көрсеткіштерге байланысты себептер бойынша емдеу курсының үзілуі

Клозапинді қолдану лейкоциттердің немесе НАС санының төмендеуі нәтижесінде (жоғарыдан қараңыз) тоқтатылған пациенттерге препаратты қайта тағайындауға болмайды.

Клозапинді тағайындайтын дәрігерлерге, пациенттің қан талдауының барлық нәтижелеріне есеп жүргізу және болашақта препараттың осындай пациенттерге кездейсоқ қайтадан тағайындалуының алдын алу үшін барлық қажетті шараларды қолдану ұсынылады.

Гематологиялық емес себептерге байланысты емдеу курсының уақытша тоқтатылуы

18 аптадан астамға созылған емі 3 күннен асатын (бірақ 4 аптадан аз) мерзімге уақытша тоқтатылған пациенттерге қосымша 6 апта бойы апта сайын қандағы лейкоциттер санын бақылау керек. Егер ешқандай бұзылулар анықталмаса, қан көрсеткіштерін 4 апта аралықпен (одан сирек емес) бақылауға көшуге болады. Егер ем 4 аптаға немесе одан көпке уақытша тоқтатылса, емдеудің одан кейінгі 18 аптасында қан көрсеткіштерін апта сайын бақылау керек, ал препараттың дозасын қайтадан титрлеу қажет.

Басқа да сақтық шаралары

Азалептолдың құрамында лактоза моногидраты бар. Галактоза жақпаушылықтың, Лапп лактаза тапшылығының тұқым қуалайтын сирек жағдайлары немесе глюкоза-галактоза мальабсорбциясы бар пациенттер бұл препаратты қабылдамауы тиіс.

Эозинофилия

Эозинофилия дамыған жағдайда, егер эозинофилдер саны 3000/мм3-ден (3,0 x 109/л) асса, клозапинді тоқтату ұсынылады, ал эозинофилдер саны 1000/мм3–ден (1,0 x 109/л) азға төмендегеннен кейін ғана емдеуді қайта жалғастыруға болады.

Тромбоцитопения

Тромбоцитопения дамыған жағдайда, егер тромбоциттер саны 50000/мм3-ден (50 x 109/л) азға төмендесе, клозапинді тоқтату ұсынылады.

Жүрек-қантамыр жүйесі тарапынан бұзылыстар

Клозапинмен емдеу барысында синкопемен және онсыз ортостатикалық гипотензия дамуы мүмкін. Сирек жағдайларда коллапс ауыр болуы мүмкін және жүректің және/немесе тыныс алудың тоқтауымен қатар жүруі мүмкін. Мұндай реакциялар көбінесе бензодиазепинді немесе кез-келген басқа психотропты дәріні бір мезгілде қолданған кезде, сондай-ақ препараттың дозасын жылдам арттыруға байланысты дозаны титрлеудің бастапқы сатысында дамиды; мұндай реакциялар тіпті препараттың алғашқы дозасын қолданғаннан кейін де байқалды. Сондықтан, клозапинмен емдеудің басында пациенттерге мұқият медициналық бақылау жүргізу қажет. Паркинсон ауруы бар пациенттерді емдеудің алғашқы апталарында жатқан және түрегеліп тұрған күйдегі артериялық қысымға мониторинг жүргізу қажет.

Клозапинді қолдану әсіресе емдеудің алғашқы екі айында миокардиттің бірақ осы кезеңмен шектелмейді; кейде өліммен аяқталуы мүмкін перикардиттің/перикардиальді жалқықтың және кардиомиопатияның даму қаупінің жоғарылауымен байланысты. Тыныштықта, әсіресе емдеудің алғашқы екі айында ұдайы тахикардияны және/немесе жүрек соғысының жиілеуін, аритмияны, кеуде қуысының ауыруын, сондай-ақ жүрек жеткіліксіздігінің басқа да белгілері мен симптомдарын (мысалы, түсініксіз шаршағыштық, ентігу, тахипноэ) немесе миокард инфарктісіне ұқсайтын немесе грипп тәрізді симптомдарды сезінетін пациенттерде миокардиттің немесе кардиомиопатияның дамуынан күдіктену керек. Егер миокардиттің немесе кардиомиопатияның дамуына күдік туса, клозапинмен емдеуді дереу тоқтату керек, ал пациентті бірден кардиологқа тексерілуге жіберу керек.

Клозапинді қолданудан туындаған миокардит немесе кардиомиопатия дамыған пациенттерге клозапинмен емдеуді қайтадан тағайындамау керек.

Миокард инфарктісі

Сондай-ақ өліммен аяқталған миокард инфарктісі жағдайлары байқалды. Бұдан бұрын болған ауыр жүрек аурулары көп жағдайларда пайда болу себептерін бағалауды қиындатты.

QT аралығының ұзаруы

Клозапинді тағайындаған кезде, психозға қарсы басқа препараттарды тағайындаған кездегідей, жүрек-қантамыр аурулары бар немесе отбасылық анамнезінде QT аралығының ұзару синдромы бар пациенттерге мұқият бақылау жасау ұсынылады. Сондай-ақ клозапинді QT аралығын ұзартуға қабілетті басқа дәрілік заттармен бірге сақтықпен қолдану қажет.

Цереброваскулярлық жағымсыз құбылыстар

Бірқатар жағдайларда психозға қарсы атипиялық препараттарды қабылдаған деменциясы бар пациенттерде мидағы қан айналымы бұзылуының дамуының шамамен үш есе жоғарылаған қаупі байқалды. Бұл құбылыстардың туындау механизмі белгісіз. Науқастардың басқа санаттарында немесе «типтік» психозға қарсы препараттарды қолданған кезде цереброваскулярлық бұзылыстардың даму қаупінің жоғарылау мүмкіндігін жоққа шығаруға болмайды. Осыған байланысты инсульттің даму қаупінің факторлары бар пациенттерде клозапинді сақтықпен қолдану керек.

Тромбоэмболия

Клозапинді қолдану тромбоэмболияның дамуымен байланысты болуы мүмкін болғандықтан, пациенттерді иммобилизациялаудан аулақ болу керек. Психозға қарсы дәрілерді қолданған кезде веналық тромбоэмболия (ВТЭ) туындауы мүмкін. Психозға қарсы препараттарды қабылдаған пациенттерде ВТЭ қаупінің жүре пайда болған факторлары анықталатындықтан, ВТЭ даму қаупінің барлық ықтимал факторларын клозапинмен емдеуге дейін және емдеу барысында анықтау, сондай-ақ профилактикалық шаралар қолдану қажет.

Құрысулар

Клозапинмен емдеу барысында анамнезінде эпилепсиясы бар пациенттердің жай-күйін мұқият бақылау керек, өйткені дозаға тәуелді құрысулардың пайда болуы мүмкін. Мұндай жағдайларда препараттың дозасын азайту, егер қажет болса, құрысуға қарсы емдеуді бастау керек.

Антихолинергиялық әсерлер

Клозапин антихолинергиялық белсенділікке ие, бұл әртүрлі ағзалар мен жүйелер тарапынан жағымсыз әсерлер тудыруы мүмкін. Сондықтан простатасы ұлғайған және жабық бұрышты глаукомасы бар пациенттерде препаратты мұқият бақылау аясында қолдану керек. Сонымен қатар, клозапин ішек жиырылуының бұзылуын тудыруы мүмкін, олардың айқындық дәрежесі іш қатудан ішек бітелісіне, нәжіс кептелуіне және салданған ішек бітелісіне дейін ауытқиды. Сирек жағдайларда мұндай құбылыстар өліммен аяқталды. Клозапинді анамнезінде тоқ ішек аурулары бар немесе құрсақ қуысының төменгі бөлігіндегі ағзаларға операциялық араласу болған, іш қатуды тудыруға қабілетті препараттарды (әсіресе антихолинергиялық белсенділігі бар, мысалы, психозға қарсы дәрілерді, антидепрессанттарды, паркинсонизмге қарсы дәрілерді) бір мезгілде қабылдап жүрген пациенттерде ерекше сақтықпен қолдану керек, өйткені соңғылары жағдайды ушықтыруы мүмкін. Іш қатуды анықтау және белсенді емдеу айрықша маңызды.

Температураның көтерілуі

Клозапинмен ем барысында пациенттер емдеудің алғашқы 3 аптасында ауру шыңымен дене температурасының 38 0С-ден асатын транзиторлы жоғарылауын бастан кешуі мүмкін. Температураның бұлай жоғарылауы, әдетте қатерсіз. Бұл қандағы лейкоциттер санының ұлғаюына немесе азаюына байланысты болуы мүмкін. Дене температурасы жоғарылаған пациенттерді осы құбылыстың негізінде жатқан инфекцияның даму мүмкіндігін немесе агранулоцитоздың даму мүмкіндігін жоққа шығару үшін мұқият тексеру керек. Дене температурасы жоғары пациенттерде қатерлі нейролептикалық синдромның (ҚНС) даму мүмкіндігін қарастыру керек. Егер ҚНС диагностикаланса, препаратты қолдануды дереу тоқтату және қажетті емдік шараларды бастау керек.

Метаболизмдік бұзылыстар

Атипиялық психозға қарсы дәрілер, Азалептолды қоса, метаболизмдік бұзылыстармен астасады, олар жүрек-қантамыр/цереброваскулярлық бұзылыстардың туындау қаупін жоғарылатуы мүмкін. Бұл құбылыстар гипергликемияны, дислипидемияны, дене салмағының ұлғаюын қамтуы мүмкін. Кейбір метаболизмдік бұзылыстар кез келген атипиялық психозға қарсы препараттардың аясында туындауы мүмкін болса да, бұл кластағы әрбір препарат жағымсыз әсерлердің өзіне тән ауқымымен сипатталады.

Гипергликемия

Глюкозаға төзімділіктің бұзылу жағдайлары, қант диабетінің және ауыр гипергликемияның дамуы немесе өршуі тіркелген, олар тіпті анамнезінде гипергликемия немесе қант диабеті болмаған пациенттерде де кетоацидозға немесе гиперосмолярлық комаға әкелген, бұл жағдайлардың кейбіреулері өліммен аяқталды. Клозапинді қабылдаумен себеп-салдарлық байланысы нақты анықталмаса да, көптеген пациенттерде препаратпен емдеуді тоқтатқаннан кейін қандағы глюкоза концентрациясының қалпына келуі байқалды, ал кей жағдайларда емді қайта жалғастыру тағы да гипергликемияға әкеліп соқты. Клозапиннің қант диабетімен ауыратындарда көмірсу алмасуына ықпалы зерттелмеген. Емдеумен байланысты айқын гипергликемиясы бар пациенттер үшін, препаратты тоқтату мүмкіндігін қарастыру керек. Қант диабеті диагнозы бар, атипиялық психозға қарсы дәрілерді қабылдайтын пациенттерге глюкоза деңгейін мұқият бақылау керек. Психозға қарсы дәрілермен емді бастайтын қант диабетінің туындауының қауіп факторлары бар (семіздік, отбасылық анамнез сияқты) пациенттерге емдеудің басында және емдеу барысында мезгіл-мезгіл ашқарында қандағы глюкоза деңгейіне тестілеу жүргізу керек. Гипергликемия симптомдары бар пациенттерге қандағы глюкоза деңгейіне тестілеуді ашқарында жүргізу керек. Кейбір жағдайларда психозға қарсы атипиялық препараттарды тоқтатқаннан кейін глюкоза концентрациясы қалпына келді, басқа гипергликемия жағдайларында препараттың тоқтатылуына қарамастан әрі қарай емдеуді қажет етті. Препаратты қолдану аясында дамыған айқын гипергликемиясы бар науқастарда клозапинді тоқтату мәселесін қарастыру керек.

Дислипидемия

Липидтер көрсеткішіне байланысты жағымсыз құбылыстар психозға қарсы атипиялық дәрілерді қабылдаған пациенттерде байқалды. Емделудің басында және емдеу кезінде мезгіл-мезгіл липидтерді бағалауды қоса, клиникалық мониторинг жүргізу ұсынылады.

Дене салмағының ұлғаюы

Дене салмағының ұлғаюы клозапинді қолдану кезінде байқалады. Дене салмағына клиникалық мониторинг жүргізу ұсынылады.

Рикошетті симптомдар және тоқтату симптомдары

Клозапинді қолдануды кенет тоқтатқаннан кейін препаратты тоқтатудың жедел реакциялары тіркелді, сондықтан оны бірте-бірте тоқтату ұсынылады. Егер препаратты қабылдауды күрт тоқтату қажеттілігі бар болса (мысалы, лейкопенияның дамуы салдарынан), психоздық симптомдардың және холинергиялық белсенділіктің қалпына келуіне байланысты көп тер бөліну, бас ауыруы, жүрек айну, құсу және диарея сияқты симптомдардың қайтадан пайда болуын анықтау мақсатымен пациентті мұқият бақылау керек.

Пациенттердің айрықша топтары

Бауыр функциясы бұзылған пациенттер

Тұрақты ағымдағы қатар жүретін бауыр аурулары бар пациенттер клозапин қабылдауына болады, бірақ ем барысында бауыр функциясы көрсеткіштеріне тұрақты зерттеу жүргізуге мұқтаж. Егер клозапинмен емдеу кезінде бауыр функциясының бұзылуын (жүрек айну, құсу және/немесе анорексия сияқты) білдіруі мүмкін симптомдар дамыса, бауыр функциясының көрсеткіштеріне дереу зерттеу жүргізу керек. Бұл көрсеткіштер клиникалық мәнді түрде жоғарылаған жағдайда (қалыптың жоғары шегінен 3 еседен астам артық) немесе сарғаю симптомдары пайда болғанда клозапинмен емдеуді тоқтату керек. Бауыр функциясының көрсеткіштері қалпына келген жағдайда ғана емдеуді қайта жалғастыруға болады. Емдеуді жалғастырғаннан кейін бауыр функциясының көрсеткіштерін тұрақты бақылауды жалғастыру керек.

60 жастағы және одан үлкен пациенттер

60 жастағы және одан үлкен пациенттерде емдеуді неғұрлым төмен дозадан бастау ұсынылады. Клозапинді қолдану аясында ортостатикалық гипотензия туындауы мүмкін, сондай-ақ тахикардияның сирек жағдайлары байқалды, ол ұзақ уақыт бойы жойылмауы мүмкін. Пациенттердің бұл санаты, әсіресе жүрек-қантамыр жүйесінің функциясы бұзылған пациенттер бұл әсерлерге жас пациенттерге қарағанда көбірек дәрежеде ұшырауы мүмкін. Бұдан бөлек, осы жас санатындағы кейбір пациенттер антихолинергиялық әсерлерге (несеп бөлінудің іркілісі, іш қатулар) ерекше бейім болуы мүмкін.

Деменциясы бар егде жастағы пациенттер

Психозға қарсы препараттармен ем алып жүрген деменциясы бар егде жастағы пациенттерде ем алмаған пациенттермен салыстырғанда өліммен аяқталудың елеусіз жоғарылаған қаупі бар. Қауіптің нақты шамасына дәл баға беру үшін қолда бар деректер жеткіліксіз; жоғары қауіптің себебі қазіргі уақытта белгісіз күйде қалуда.

Клозапин пациенттердің бұл санатындағы деменцияға байланысты мінез-құлық бұзылыстарын емдеу үшін мақұлданбаған.

Жүктілік немесе емшек емізу кезеңінде қолдану

Жүктілік

Клозапин бойынша препараттың жүктілікке ықпалы туралы шектеулі ғана клиникалық деректер бар. Жануарларға жүргізілген зерттеулер препараттың жүктілікке, эмбриональді/фетальді дамуға, босанудың барысына немесе босанудан кейінгі дамуға тікелей немесе жанама зиянды әсерін көрсетпейді. Препаратты жүктілерге қолданған кезде сақтық таныту және емдеуден күтілетін пайда шарана үшін зор қауіптен жоғары болған жағдайда ғана тағайындау керек.

Психозға қарсы препараттардың (оның ішінде клозапиннің) неонатальді экспозициясы жүктіліктің ІІІ триместрінде экстрапирамидті симптомдарды және/немесе препаратты тоқтату симптомдарды қоса, жағымсыз реакциялардың даму қаупіне әкеледі, олар ауырлығы бойынша және босанудан кейінгі ұзақтығы бойынша ауытқуы мүмкін. Қозу, артериялық гипертензия, тремор, ұйқышылдық, тыныс алу тарапынан бұзылыстар немесе тамақтанудың бұзылуы жағдайлары туралы хабарланды. Осылайша, жаңа туған сәбилер мұқият бақылауда болуы тиіс.

Емшек емізу

Жануарларға жүргізілген зерттеулер көрсеткендей, клозапин жануарлардың емшек сүтіне өтеді және емшек еметін тұқымына ықпал етеді. Клозапинмен ем қабылдайтын әйелдер емшек емізбеуі керек.

Ұрпақ өрбіту жасындағы әйелдер

Басқа нейролептиктен клозапинге көшу нәтижесінде қалыпты етеккір функциясының орнына келуі мүмкін. Сондықтан, ұрпақ өрбіту жасындағы әйелдер тиісті контрацепцияны пайдалануы тиіс.

Автокөлікті немесе басқа механизмдерді басқару кезінде реакция жылдамдығына ықпал ету қабілеті

Клозапиннің седативті әсер көрсету және пароксизмдер шегін төмендету қабілетіне байланысты, пациенттер әсіресе емделудің алғашқы апталарында, автокөлік жүргізуден немесе механизмдермен жұмыс істеуден тартынуы керек.

Клозапинмен әдейі немесе кездейсоқ жедел артық дозалану жағдайында, нәтижесі тіркелгендері бойынша, өлім жағдайы 12% құрады. Өліммен аяқталған жағдайлардың басым бөлігі жүрек жеткіліксіздігіне немесе аспирациялық пневмонияға байланысты болды және препараттың 2000 мг-ден асатын дозаларын қабылдағаннан кейін туындады. 10000 мг-ден асатын дозаны қабылдағаннан кейін сауығып кету жағдайлары сипатталған. Алайда кейбір ересек пациенттерде, негізінен бұдан бұрын клозапин қабылдамағандарда, 400 мг дозаны қабылдау өмірге қауіп төндіретін коматоздық жай-күйлерге және бір жағдайда – өлімге әкеліп соқты. Кіші жастағы балаларда 50-200 мг клозапинді қабылдау күшті седативтік әсер көрсетті немесе команың дамуына әкелді, мұндайда өліммен аяқталуы тіркелмеген.

Белгілері және симптомдары

Ұйқышылдық, летаргия, сананың шатасуы, кома, арефлексия, елестеулер, ажитация, делирий, экстрапирамидтік симптомдар, рефлекстердің жандануы, құрысулар; гиперсаливация, қарашықтардың үлкеюі, көрудің «тұмандануы», дене температурасының ауытқуы, артериялық гипотензия, коллапс, тахикардия, аритмия; аспирациялық пневмония, ентігу, тыныс алудың бәсеңдеуі немесе тыныс жеткіліксіздігі.

Емі

Клозапин үшін арнайы антидоты жоқ. Препаратты қабылдағаннан кейін алғашқы 6 сағатта – асқазанды шаю және/немесе белсендірілген көмірді қолдану. Перитонеальді диализдің және гемодиализдің тиімді болуы екіталай.

Жүрек-қантамыр жүйесінің функциясын үздіксіз бақылау, тыныс алу функциясын демеу, электролиттерді және қышқылдық-сілтілік тепе-теңдікті бақылау арқылы симптоматикалық ем. «Кері эпинефрин» әсерінің дамуы мүмкін болғандықтан, артериялық гипотензияны емдеуде эпинефрин қолданудан аулақ болу керек.

Реакцияның іркілуі дамуы мүмкін болғандықтан пациентті кем дегенде 5 күн бақылау керек.

Шығарылу түрі және қаптамасы

25 мг және 100 мг таблеткалар.

50 таблеткадан (25 мг дозасы үшін) дәрілік заттарға арналған полимерлік контейнерде.

1 полимерлік контейнерден медициналық қолдану жөніндегі мемлекеттік және орыс тілдеріндегі нұсқаулықпен бірге картон қорапшада.

10 таблеткадан (100 мг дозасы үшін) поливинилхлоридті үлбірден және алюминий фольга негізіндегі орама қаптамалық материалдан жасалған пішінді ұяшықты қаптамада.

5 пішінді ұяшықты қаптамадан медициналық қолдану жөніндегі мемлекеттік және орыс тілдеріндегі нұсқаулықпен бірге картон қорапшада.

25 0С-ден аспайтын температурада сақтау керек.

Балалардың қолы жетпейтін жерде сақтау керек!

3 жыл.

Жарамдылық мерзімі өткеннен кейін пайдалануға болмайды.

Рецепт арқылы.

Өндіруші

«Технолог» жеке акционерлік қоғамы.

20300, Украина, Умань қаласы, Черкасск облысы, Мануильский көшесі, 8.

Тіркеу куәлігі иесінің атауы және елі

«Технолог» жеке акционерлік қоғамы.

20300, Украина, Умань қаласы, Черкасск облысы, Мануильский көшесі, 8.

Қазақстан Республикасы аумағында тұтынушылардан дәрілік заттарының сапасына қатысты шағымдарды (ұсыныстарды) қабылдайтын және дәрілік заттың тіркеуден кейінгі қауіпсіздігін қадағалауға жауапты ұйымның мекенжайы

«L-Фарма» ЖШС

050061, ҚР, Алматы қ., «Тастақ-1» ықшам ауданы, 3-үй

тел.: (727) 374-88-75, факс: 374-88-72

elfarma@rambler.ru

25