Азалептол 25 мг

Азалептол

Клозапин

Таблетки 25 мг и 100 мг

Одна таблетка содержит

активное вещество: клозапин – 25 мг или 100 мг;

вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, магния стеарат, крахмал картофельный, крахмал кукурузный, повидон 25.

Однослойные таблетки круглой формы, с плоскими верхней и нижней поверхностями, края которых скошены, с риской (для дозировки 100 мг), светло-желтого или светло-желтого с зеленоватым оттенком цвета. На поверхности таблеток допускается мраморность. На разломе под лупой видно относительно однородную структуру

Психолептические средства. Антипсихолептические средства. Диазепины, оксазепины, тиазепины и оксепины. Клозапин.

Код АТХ N05А Н02.

Фармакокинетика

Абсорбция

Всасывание клозапина после перорального применения составляет 90-95 %. Ни скорость, ни степень всасывания не зависят от приема пищи. При первом прохождении клозапин подвергается умеренному метаболизму; абсолютная биодоступность составляет 50-60 %.

Распределение

В состоянии равновесия на фоне двукратного приема препарата максимальные уровни в крови достигаются в среднем через 2,1 часа (от 0,4 до 4,2 часа). Объем распределения составляет 1,6 л/кг. Связывание клозапина с белками плазмы составляет около 95 %.

Биотрансформация/метаболизм

Клозапин практически полностью метаболизируется изоферментами CYP 1A2 и CYP 3А4, и в некоторой степени изоферментами CYP 2C19 и CYP 2D6. Из основных метаболитов активностью обладает лишь один – десметил-производное. Его фармакологическое действие подобно действию клозапина, но выражено значительно слабее и менее продолжительно.

Выведение

Выведение клозапина имеет двухфазный характер со средним периодом распада 12 часов (6-26 часов). После одноразовых доз 75 мг средний период полувыведения составлял 7,9 часа. Это значение увеличилось до 14,2 часа при достижении равновесного состояния в результате применения ежедневных доз по 75 мг в течение не менее 7 дней. Лишь незначительное количество неизмененного препарата было обнаружено в моче и кале. Около 50 % принятой дозы выводится в виде метаболитов с мочой и 30 % – с калом.

Линейность/нелинейность

Было отмечено, что в период равновесного состояния при повышении дозы препарата с 37,5 мг до 75 мг и 150 мг дважды в сутки наблюдалось линейное дозозависимое увеличение площади под кривой «концентрация в плазме крови/время» (AUC), а также увеличение максимальных и минимальных концентраций в плазме крови.

Фармакодинамика

Механизм действия

Азалептол − антипсихотическое средство, которое отличается от классических антипсихотических препаратов. Фармакологические эксперименты продемонстрировали, что клозапин не индуцирует каталепсию и не подавляет стереотипное поведение, вызванное введением апоморфина или амфетамина. Он оказывает только слабое блокирующее действие на допаминовые D1-, D2-, D3- и D5-рецепторы, но проявляет высокую эффективность относительно D4-рецепторов.

Фармакодинамические эффекты

Клозапин обладает выраженным анти-альфа-адренергическим, антихолинергическим, антигистаминным эффектами и подавляет реакцию активации. Он также проявляет антисеротонинергические свойства.

Клинически клозапин проявляет быстрый и выраженный седативный эффект и оказывает сильное антипсихотическое действие, в частности у пациентов с шизофренией, резистентных к лечению другими лекарственными препаратами.

Отличительным качеством клозапина является то, что он практически не вызывает выраженных экстрапирамидных реакций, таких как острая дистония и поздняя дискинезия. Побочные эффекты в виде паркинсонизма и акатизии отмечаются редко. В отличие от классических антипсихотических средств, клозапин не вызывает увеличения или вызывает очень незначительное увеличение концентрации пролактина, что позволяет избежать таких побочных эффектов, как гинекомастия, аменорея, галакторея и импотенция.

Шизофрения, резистентная к терапии

Препарат следует назначать только тем пациентам с шизофренией, которые являются резистентными к терапии или у которых возникают тяжелые, не поддающихся коррекции нежелательные реакции на другие антипсихотические средства, включая атипичные антипсихотические препараты.

Резистентность к терапии − это отсутствие удовлетворительного клинического улучшения, несмотря на лечение, по крайней мере, двумя антипсихотическими средствами, включая атипические нейролептики, назначаемыми в адекватных дозах в течение необходимого периода времени.

Психотические расстройства, возникающие на фоне болезни Паркинсона

Препарат показан для лечения психотических расстройств, возникающих на фоне болезни Паркинсона, при неэффективности стандартной терапии.

Дозы

Дозы препарата должны подбираться индивидуально. Для каждого пациента следует применять минимальную эффективную дозу. С целью минимизации риска гипотензии, судорожных приступов и седативного эффекта дозу следует подбирать с осторожностью, разделяя суточную дозу на несколько приемов.

Начинать лечение препаратом необходимо только тогда, когда у пациента общее количество лейкоцитов составляет ≥ 3500/мм3 (3,5 x 109/л), а абсолютное количество нейтрофилов (АКН) ≥ 2000/мм3 (2,0 x 109/л) и показатели находятся в пределах стандартизированного нормального диапазона значений.

У пациентов, получающих лекарственные препараты, взаимодействующие с клозапином (такие как бензодиазепины или селективные ингибиторы обратного захвата серотонина), необходима адекватная коррекция дозы препарата.

Переход с предшествующего лечения нейролептиками на терапию клозапином

Применять клозапин в комбинации с другими антипсихотическими средствами не рекомендуется. В том случае, когда лечение клозапином необходимо начать у пациента, уже принимающего нейролептик внутрь, снижение дозы или отмену предшествующего препарата следует проводить постепенно.

Рекомендовано следующее дозирование.

Шизофрения, резистентная к терапии

Начальный этап лечения

В первый день назначают по 12,5 мг 1 или 2 раза в день, во второй день – по 25 мг 1 или 2 раза. В дальнейшем, при условии хорошей переносимости, дозу препарата можно медленно повышать на 25-50 мг/сутки до достижения дозы 300 мг/сутки в течение 2-3 недель. После этого при необходимости суточную дозу можно увеличить до 50-100 мг с интервалами два раза в неделю или, желательно, еженедельно.

Терапевтический диапазон доз

У большинства пациентов наступление антипсихотического эффекта можно ожидать при применении дозы 300-450 мг/сутки (в несколько приемов). Общую суточную дозу можно распределять на отдельные приемы неравномерно, назначая ее большую часть перед сном.

Максимальная доза

Для достижения полного терапевтического эффекта некоторым пациентам требуется назначение более высоких доз препарата. В этом случае целесообразно постепенное увеличение дозы (каждый раз не более чем на 100 мг) до достижения 900 мг/сутки. Следует принимать во внимание возможность более частого развития побочных эффектов (в частности, появления судорог) при приеме более 450 мг/сутки препарата.

Поддерживающая доза

После достижения максимального терапевтического эффекта у многих пациентов имеется возможность перейти на прием более низких поддерживающих доз. Уменьшать дозу препарата следует медленно и с осторожностью. Поддерживающее лечение должно продолжаться не менее 6 месяцев. Если суточная доза препарата не превышает 200 мг, можно перейти на однократный вечерний прием препарата.

Прекращение терапии

В случае запланированного прекращения лечения клозапином рекомендуется постепенное, в течение 1-2 недель, уменьшение дозы. При необходимости внезапной отмены препарата следует установить тщательное наблюдение за больным в связи с возможным обострением психотической симптоматики и развития синдрома «отмены».

Возобновление терапии

Если после последнего приема препарата прошло более 2-х дней, лечение следует возобновлять, начиная с дозы 12,5 мг, применяемой 1-2 раза в течение первого дня. Если эта доза препарата переносится хорошо, то в последующем повышение дозы до достижения терапевтического эффекта можно осуществлять быстрее, чем это рекомендуется для первоначального лечения. Однако если у пациента в первоначальный период лечения отмечалась остановка дыхания или сердечной деятельности, но затем дозу препарата удалось успешно довести до терапевтической, повышение дозы при повторном назначении препарата следует осуществлять с особой осторожностью.

Психотические расстройства, возникающие на фоне болезни Паркинсона, при неэффективности стандартной терапии

Начальная терапия

Начальная доза клозапина не должна превышать 12,5 мг/сутки, ее следует принимать вечером. Далее дозу необходимо повышать на 12,5 мг, не чаще, чем 2 раза в неделю, до максимальной – 50 мг. Дозу 50 мг можно назначать не ранее конца второй недели от начала лечения. Всю суточную дозу предпочтительно принимать однократно вечером.

Терапевтический диапазон доз

Средняя эффективная доза составляет 25-37,5 мг в сутки. В случае если лечение, по крайней мере, в течение одной недели в суточной дозе 50 мг не обеспечивает удовлетворительного терапевтического эффекта, возможно дальнейшее осторожное повышение суточной дозы не более чем на 12,5 мг в неделю.

Максимальная доза

Дозу 50 мг/сутки следует превышать только в исключительных случаях, а максимальная доза никогда не должна превышать 100 мг/сутки.

Повышение дозы следует ограничить или отложить в случае развития ортостатической гипотензии, выраженного седативного эффекта или спутанности сознания. В течение первых недель лечения необходим контроль артериального давления.

Поддерживающая доза

Когда полная ремиссия психотической симптоматики продолжается в течение не менее 2 недель, можно увеличить дозу нейролептика, если увеличение базируется на моторном статусе. Если этот подход приводит к рецидиву психотических симптомов, дозу клозапина можно увеличить с приростами 12,5 мг/неделя до максимальной дозы 100 мг/сутки, принимая в виде разовой дозы или в два приема.

Прекращение терапии

Рекомендуется постепенное снижение дозы на 12,5 мг, по крайней мере, за 1 неделю (лучше − за две недели). Лечение должно быть сразу же прекращено в случае развития нейтропении или агранулоцитоза. В этой ситуации необходимо тщательное психиатрическое наблюдение, так как симптомы могут быстро рецидивировать.

Особые группы пациентов

Пациенты с нарушениями функций печени

Пациенты с печеночной недостаточностью должны применять препарат с осторожностью и регулярно мониторировать показатели функции печени.

Дети

Исследования среди детей не проводились. Безопасность и эффективность клозапина у детей и подростков до 16 лет не устанавливалась. Поэтому препарат не следует применять в данной группе до получения дополнительных данных.

Пациенты в возрасте 60 лет и старше

Рекомендуется начинать лечение с очень малых доз (12,5 мг 1 раз в сутки в первый день) и в дальнейшем повышать дозу не более чем на 25 мг в день.

Способ применения

Препарат предназначен для перорального применения.

В основном профиль нежелательных явлений при применении клозапина является предсказуемым благодаря его фармакологическим свойствам. Потенциально серьезными побочными реакциями терапии клозапином являются гранулоцитопения и агранулоцитоз, частота возникновения которых составляет соответственно 3 % и 0,7 %.

Из-за риска развитие агранулоцитоза назначения препарата ограничивается применением для лечения шизофрении, резистентной к лечению другими лекарственными средствами, и психоза, что наблюдается при терапии болезни Паркинсона, в случае, если стандартное лечение оказалось неэффективным. Хотя мониторинг по показателям крови является важной частью наблюдения за пациентами, которые получают клозапин, врач должен знать о других редких, но серьезных побочных реакциях, которые могут быть диагностированы на ранних стадиях развития только путем тщательного наблюдения за пациентом и его опроса, с целью предотвращения заболеваемости и летальности.

Наиболее серьезными нежелательными эффектами клозапина являются агранулоцитоз, судороги, осложнения со стороны сердечно-сосудистой системы и лихорадка. Наиболее частыми нежелательными эффектами клозапина являются сонливость/седация, головокружение, тахикардия, запор, повышенное слюноотделение.

В клинических исследованиях доля пациентов, прекративших прием препарата из-за нежелательных явлений, связанных с препаратом, составляла от 7,1% до 15,6%. Наиболее частыми причинами прекращения приема были лейкопения, сонливость, головокружение (за исключением вертиго) и психотические нарушения.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Гранулоцитопения и/или агранулоцитоз являются возможными осложнениями терапии клозапином. Хотя агранулоцитоз в большинстве случаев проходит после отмены лечения, он может привести к сепсису и оказаться летальным. Для предупреждения развития агранулоцитоза, опасного для жизни, необходимо быстро отменить прием препарата и обязательно контролировать количество лейкоцитов в крови.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания

В редких случаях во время лечения клозапином сообщалось о нарушении толерантности к глюкозе и/или развитии или обострении сахарного диабета. У пациентов, которые ранее в анамнезе не имели гипергликемии и получающих лечение клозапином, очень редко были зарегистрированы случаи тяжелой гипергликемии, приводящие к развитию кетоацидоза/гиперосмолярной комы. Уровни глюкозы возвращались в норму у большинства пациентов после прекращения лечения клозапином; при повторном назначении препарата иногда гипергликемия наблюдалась снова. Хотя большинство пациентов имели факторы риска развития инсулин-независимого сахарного диабета, случаи гипергликемии также были зарегистрированы у пациентов, у которых о факторах риска ничего не было известно.

Нарушения со стороны нервной системы

Очень распространенными нежелательными реакциями, которые наблюдаются, являются сонливость/седация и головокружение.

Клозапин может вызывать изменения показателей ЭЭГ, включая комплексы спайков и волн. Препарат снижает судорожный порог в зависимости от дозы и может вызвать миоклонические судороги или генерализованные приступы. С большей вероятностью эти симптомы развиваются при быстром увеличении дозы и у пациентов с эпилепсией, которая была раньше. В таких случаях необходимо уменьшить дозу и при необходимости назначить противосудорожную терапию. Следует избегать применения карбамазепина в связи с его потенциалом угнетения функции костного мозга, а при применении других противосудорожных препаратов следует рассмотреть возможность фармакокинетического взаимодействия. В редких случаях у пациентов, получающих клозапин, возможен делирий.

Очень редко сообщалось о появлении поздней дискинезии у пациентов, получавших лечение клозапином вместе с другими нейролептиками. При приеме клозапина улучшались симптомы поздней дискинезии, что развивались на фоне приема других нейролептиков.

Нарушения со стороны сердца

Возможны тахикардия и ортостатическая гипотензия с/без синкопе, особенно в первые недели лечения. Распространенность и тяжесть артериальной гипотензии зависят от скорости и величины титрования дозы препарата. Зафиксированы случаи циркуляторного коллапса как результат тяжелой артериальной гипотензии, которая была связана, в частности, со стремительным титрованием дозы препарата, с возможными серьезными последствиями остановки сердца или дыхания.

Во время лечения клозапином наблюдались изменения показателей ЭКГ, похожие на изменения, наблюдавшиеся при применении других антипсихотических препаратов, в том числе угнетение сегмента ST и сглаживания или инверсия T-волны, которые возвращались в норму после прекращения применения клозапина. Клиническое значение этих изменений остается неясным. Однако такие нарушения были выявлены у пациентов с миокардитом, что следует принять во внимание.

Были получены отдельные сообщения об аритмии, перикардите/перикардиальном выпоте и миокардите, которые иногда были летальными. В большинстве случаев миокардит наблюдался в течение первых 2-х месяцев от начала лечения клозапином. Кардиомиопатия в целом развивалась в ходе лечения позже.

Одновременно с некоторыми случаями миокардита (около 14 %) и перикардита/перикардиального выпота были зарегистрированы случаи эозинофилии; однако в настоящее время остается неизвестным, является ли эозинофилия надежным предвестником развития кардита.

Признаки и симптомы миокардита или кардиомиопатии включают устойчивую тахикардию в состоянии покоя, ощущение сердцебиения, аритмии, боль в груди и другие признаками и симптомы сердечной недостаточности (например, необъяснимая утомляемость, отдышка, учащенное дыхание) или симптомы, имитирующие инфаркт миокарда. Другие симптомы, которые могут проявляться дополнительно к вышеуказанным, включают гриппоподобные симптомы.

Известно о внезапных необъяснимых летальных случаях среди психически больных пациентов, получавших традиционные антипсихотические средства, но они возникали также среди психиатрических пациентов, не получавших лечение. Летальные случаи у пациентов, получающих клозапин, сообщалось очень редко.

Нарушения со стороны сосудов

Сообщалось о редких случаях тромбоэмболии.

Нарушения со стороны дыхательной системы

Угнетение или остановка дыхания с или без циркуляторного коллапса возникали очень редко.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

Запор и гиперсаливация наблюдались очень часто, а тошнота и рвота – часто. В очень редких случаях может возникать кишечная непроходимость. Реже лечение клозапином может быть связано с дисфагией. Аспирация пищи может возникать у пациентов с дисфагией или вследствие острой передозировки.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Может возникать транзиторное бессимптомное повышение печеночных ферментов и, реже, гепатит и холестатическая желтуха. Очень редко регистрировался фульминантный некроз печени. В случае развития желтухи препарат следует отменить. В редких случаях сообщалось об остром панкреатите.

Нарушения со стороны почек

Регистрировались отдельные случаи острого интерстициального нефрита в связи с терапией клозапином.

Нарушения со стороны половых органов и молочной железы

Были получены очень редкие сообщения о приапизме.

Общие расстройства

Случаи злокачественного нейролептического синдрома (ЗНС) были зарегистрированы у пациентов, получавших клозапин или в виде монотерапии, или в комбинации с препаратами лития или другими активными веществами, влияющие на функции центральной нервной системы. Сообщалось о случаях развития острых реакций отмены препарата.

Частота возникновения нежелательных реакций оценивается следующим образом: очень часто (>1/10), часто (>1/100, <1/10), нечасто (>1/1000, <1/100), редко (>1/10 000, <1/1000), очень редко (<1/10 000), неизвестно (нельзя оценить на основании имеющихся данных).

Таблица 1. Частота возникновения нежелательных явлений, зарегистрированных во время клинических исследований, и полученные из спонтанных сообщений и публикаций

* – нежелательные эффекты, полученные из спонтанных сообщений и публикаций.

Были зарегистрированы явления желудочковой тахикардии и удлинение интервала QT, которые могут быть связаны с желудочковой тахикардией типа «пируэт», хотя убедительной причинно-следственной связи с применением клозапина не выявлено.

- Повышенная чувствительность к клозапину или любым другим компонентам препарата

- невозможность регулярно контролировать показатели крови у пациента

- токсическая или идиопатическая гранулоцитопения или агранулоцитоз в анамнезе (за исключением развития гранулоцитопении или агранулоцитоза вследствие ранее применявшейся химиотерапии)

- агранулоцитоз в анамнезе, индуцированный клозапином

- клозапин не следует назначать одновременно с препаратами, которые, как известно, могут вызвать появление агранулоцитоза; не следует также применять одновременно с депо-нейролептиками

- нарушение функции костного мозга

- эпилепсия, не поддающаяся контролю

- алкогольный или другие токсические психозы, лекарственные интоксикации, коматозные состояния

- сосудистый коллапс и/или угнетение ЦНС любой этиологии

- тяжелые нарушения со стороны почек или сердца (например, миокардит)

- острые заболевания печени, сопровождающиеся тошнотой, потерей аппетита или желтухой; прогрессирующие заболевания печени, печеночная недостаточность

- паралитическая непроходимость кишечника

- детский возраст до 16 лет.

Противопоказано одновременное применение

Одновременно с клозапином не следует применять препараты, которые оказывают существенное угнетающее влияние на функцию костного мозга. Не следует одновременно применять Азалептол с депо-нейролептиками длительного действия (имеющих миелосупрессивный потенциал), поскольку эти вещества не могут быть быстро выведены из организма при необходимости, например, в случае нейтропении.

Из-за возможности потенцирования седативного эффекта при применении клозапина не следует одновременно употреблять алкоголь.

Предостережение, включая коррекцию дозы

Клозапин может вызвать депрессивные эффекты на центральную нервную систему наркотических средств, антигистаминных препаратов и бензодиазепинов. Особая осторожность нужна, когда клозапин необходимо назначать в комбинации с бензодиазепинами или другими психотропными препаратами, поскольку в таких случаях повышается риск развития сосудистого коллапса, который редко может быть тяжелым и приводить к остановке сердца и/или дыхания. Неизвестно, может ли коррекция дозы предотвратить развитие остановки сердца и/или дыхания.

Из-за возможности аддитивного действия следует соблюдать осторожность при одновременном применении препаратов, обладающих антихолинергическим, гипотензивным эффектами, а также препаратов, угнетающих дыхание.

Благодаря своим анти-альфа-адренергическим свойствам клозапин может снижать гипертензивное действие норэпинефрина или других препаратов с преимущественным альфа-адренергическим действием, и парадоксально изменять сосудосуживающий эффект эпинефрина.

Одновременное применение веществ, которые, как известно, подавляют активность некоторых ферментов цитохрома P450, может привести к увеличению уровней клозапина, и дозу клозапина, возможно, придется уменьшить, чтобы предотвратить развитие нежелательных эффектов. Это является наиболее важным относительно ингибиторов CYP 1A2, таких как кофеин (см. ниже), и селективных ингибиторов обратного захвата серотонина, таких как флувоксамин. Некоторые другие ингибиторы обратного захвата серотонина, такие как флуоксетин, пароксетин и в меньшей степени сертралин являются ингибиторами CYP 2D6, и, как следствие, основные фармакокинетические взаимодействия с клозапином маловероятны. Кроме того, фармакокинетические взаимодействия с ингибиторами CYP 3A4, такими как противогрибковые азолы, циметидин, эритромицин и ингибиторы протеазы, маловероятны. Гормональные противозачаточные средства (включая комбинации эстрогена и прогестерона или только прогестерон) являются ингибиторами CYP 1A2, CYP 3A4 и CYP 2C19. Таким образом, начало применения или отмена гормональных противозачаточных средств может потребовать коррекции дозы клозапина в соответствии с индивидуальными медицинскими потребностями. Поскольку концентрация клозапина в плазме крови увеличивается при применении кофеина и снижается почти на 50 % после 5 дней без приема кофеина, то, если изменяется количество выпитого ежедневно кофе, может появиться необходимость изменений дозировки клозапина. В случае внезапного прекращения курения концентрация клозапина в плазме крови может увеличиться, что приведет к увеличению количества побочных эффектов.

Были зарегистрированы случаи взаимодействия между циталопрамом и клозапином, что может увеличить риск развития нежелательных явлений, связанных с применением клозапина. Характер этого взаимодействия полностью не был выяснен.

Одновременное применение веществ, которые, как известно, индуцируют активность ферментов цитохрома P450, может снизить уровни клозапина в плазме крови, что приводит к снижению эффективности препарата. К веществам, которые, как известно, индуцируют активность ферментов цитохрома P450 и вступают во взаимодействие, о котором сообщалось, с клозапином, относятся, например, карбамазепин (не следует применять одновременно с клозапином в связи с его миелосупрессивным потенциалом), фенитоин и рифампицин. Известные индукторы CYP 1A2, такие как омепразол, могут привести к снижению уровней клозапина. Следует принять во внимание потенциал по снижению эффективности клозапина, если его применять в комбинации с этими веществами.

Другое

Одновременное применение с препаратами лития или другими веществами, влияющими на активность ЦНС, может увеличить риск развития злокачественного нейролептического синдрома (ЗНС).

Зарегистрированы случаи серьезных приступов, в том числе начало приступов у пациентов, неболеющих эпилепсией, а также отдельные случаи делирия при одновременном применении с вальпроевой кислотой. Эти эффекты, возможно, развиваются в результате фармакодинамического взаимодействия, механизм которого не был определен.

Необходимо уделять внимание пациентам, которые получают сопутствующее лечение другими веществами, являющимися или ингибиторами, или индукторами ферментов цитохрома P450. До сих пор клинически значимых взаимодействий не наблюдалось с трициклическими антидепрессантами, фенотиазинами и антиаритмическими средствами типа 1С, которые, как известно, связываются с цитохромом P450 2D6.

Как и при применении других антипсихотических средств, следует проявлять осторожность при назначении клозапина с лекарственными средствами, которые, как известно, увеличивают интервал QTc или приводят к развитию электролитного дисбаланса.

Основные лекарственные взаимодействия, которые считаются наиболее важными в отношении клозапина, приведены в Таблице 2. Этот перечень не является исчерпывающим.

Таблица 2. Наиболее частые лекарственные взаимодействия в отношении клозапина

Агранулоцитоз

Применение клозапина может вызвать развитие агранулоцитоза. Частота агранулоцитоза и коэффициент летальности пациентов, у которых развивается агранулоцитоз, существенно снизились с момента внедрения мониторинга за количеством лейкоцитов и абсолютным количеством нейтрофилов. Поэтому нижеприведенные меры являются обязательными и должны выполняться согласно официальным рекомендациям.

Из-за рисков, связанных с применением клозапина, его назначение возможно, если:

• пациенты на исходном уровне имеют нормальные результаты анализов по количеству лейкоцитов (общее количество лейкоцитов ≥ 3500/мм3 (3,5 x 109/л) и абсолютное количество нейтрофилов (АКН) ≥ 2000/мм3 (2,0 x 109/л));

• у пациентов подсчет общего количества лейкоцитов и абсолютного количества нейтрофилов можно проводить еженедельно в течение первых 18 недель лечения и, по крайней мере, каждые 4 недели после этого. Мониторинг следует продолжать на протяжении всего лечения и 4 недели после полного прекращения лечения клозапином.

Перед началом лечения клозапином пациенту следует сделать анализ крови и собрать анамнез, а также провести физикальный осмотр. Пациентов с наличием в анамнезе сердечных заболеваний или результатов, указывающих на отклонения в сердечно-сосудистой системе во время медицинского обследования, нужно направлять к специалисту с целью проведения других исследований, которые должны включать проведение ЭКГ; пациент может получать лечение только тогда, когда ожидаемая польза от лечения, очевидно, будет превышать риски. Врач должен рассмотреть необходимость проведения ЭКГ до начала лечения.

Врачи, назначающие этот препарат, должны полностью соблюдать необходимые меры безопасности.

До начала лечения врачи должны быть уверены в меру своей осведомленности в том, что у пациента раньше не наблюдались нежелательные гематологические реакции в результате применения клозапина, которые приводили к необходимости прекращения приема препарата. Назначение не должно делаться на период, более длительный, чем интервал между двумя анализами крови.

В любое время при лечении клозапином немедленное прекращение применения препарата является обязательным, если количество лейкоцитов меньше, чем 3000/мм3 (3,0 x 109/л), или АКН меньше, чем 1500/мм3 (1,5 x 109/л). Пациентам, которым применение клозапина было прекращено в связи со снижением количества лейкоцитов или АКН, не следует повторно назначать препарат.

При проведении каждой консультации пациенту, который получает клозапин, нужно напоминать о необходимости немедленно связаться с врачом в случае, если у пациента начинает развиваться любое инфекционное заболевание. Особое внимание необходимо уделить жалобам, касающимся гриппоподобного состояния, таким как повышение температуры тела или боль в горле, а также другим признакам инфекции, которые могут свидетельствовать о развитии нейтропении. Пациенты и лица, ухаживающие за ними, должны быть проинформированы, что в случае появления любого из этих симптомов пациентам необходимо немедленно провести анализ крови с подсчетом лейкоцитарной формулы. Врачам, которые назначают этот препарат, рекомендуется вести учет всех результатов анализа крови пациента и принимать все необходимые меры для предотвращения случайного повторного назначения препарата таким пациентам в будущем.

Пациентам, имеющим в анамнезе первичные нарушения со стороны костного мозга, препарат следует назначать только тогда, когда ожидаемый эффект от лечения превышает риск. Такие пациенты перед началом лечения должны пройти обследование у гематолога.

Пациентам с низким количеством лейкоцитов вследствие доброкачественной этнической нейтропении следует уделять особое внимание, а лечение клозапином можно начать только после получения согласия гематолога.

Мониторинг количества лейкоцитов и абсолютного количества нейтрофилов

За 10 дней до начала лечения клозапином необходимо подсчитать количество лейкоцитов и лейкоцитарную формулу, чтобы убедиться в том, что препарат будут получать только пациенты с нормальными показателями количества лейкоцитов и абсолютного количества нейтрофилов (лейкоциты ≥ 3500/мм3 (3,5 x 109/л) и АКН ≥ 2000/мм3 (2,0 x 109/л)). Следует регулярно контролировать количество лейкоцитов и АКН еженедельно на протяжении первых 18 недель, в дальнейшем – не реже одного раза в 4 недели на протяжении всего периода лечения.

Мониторинг следует продолжать в течение всего периода лечения и в течение 4 недель после полного прекращения применения препарата или до восстановления гематологических показателей.

Во время каждого визита следует напоминать пациенту о необходимости немедленного обращения к врачу при возникновении первых признаков инфекции, повышении температуры тела, боли в горле или других гриппоподобных симптомов. В таких случаях следует немедленно определить количество лейкоцитов и лейкоцитарную формулу крови.

Снижение количества лейкоцитов и абсолютного количества нейтрофилов

Если во время лечения клозапином количество лейкоцитов снижается до 3500-3000/мм3 (3,5 x 109-3,0 x 109/л) или абсолютное количество нейтрофилов снижается до 2000-1500/мм3 (2,0 х 109-1,5 х 109/л), контроль этих гематологических показателей следует проводить как минимум 2 раза в неделю, пока показатели количества лейкоцитов и АКН пациента не стабилизируются до диапазона значений соответственно 3000-3500/мм3 (3,0 x 109-3,5 x 109/л) и 1500-2000/мм3 (1,5 x 109-2,0 x 109/л) или выше.

Во время применения клозапина немедленное прекращение лечения является обязательным, если количество лейкоцитов меньше, чем 3000/мм3 (3,0 x 109/л), или АКН меньше, чем 1500/мм3 (1,5 x 109/л). В дальнейшем количество лейкоцитов и лейкоцитарную формулу крови следует подсчитывать ежедневно, а пациенты должны находиться под тщательным наблюдением относительно развития гриппоподобных симптомов или других симптомов, указывающих на наличие инфекции. Рекомендуется подтвердить значение гематологических показателей путем выполнения двух анализов крови в течение двух последовательных дней, однако применение препарата следует прекратить после проведения первого анализа крови.

После отмены клозапина анализ гематологических показателей нужно проводить до их восстановления.

Таблица 3. Гематологическая оценка

Если после отмены клозапина наблюдается дальнейшее снижение количества лейкоцитов ниже 2000/мм3 (2,0 x 109/л) и/или абсолютного количества нейтрофилов ниже 1000/мм3 (1,0 x 109/л), лечение этого состояния следует проводить под руководством опытного гематолога.

Прерывания курса терапии по причинам, связанным с гематологическими показателями

Пациентам, для которых применение клозапина было прекращено в результате снижения количества лейкоцитов или АКН (см. выше), не следует повторно назначать препарат.

Врачам, которые назначают клозапин, рекомендуется вести учет всех результатов анализов крови пациента и принимать все необходимые меры для предотвращения случайного повторного назначения клозапина таким пациентам в будущем.

Прерывание курса терапии в связи с негематологическими причинами

Тем пациентам, которым терапия, продолжавшаяся более 18 недель, была прервана на срок более 3 дней (но менее 4 недель), показан еженедельный контроль количества лейкоцитов в крови в течение дополнительных 6 недель. Если никаких нарушений не выявлено, можно перейти на контроль показателей крови с интервалом 4 недели (не реже). Если терапия прервана на 4 недели или более, в последующие 18 недель лечения показатели крови следует контролировать еженедельно, а дозу препарата нужно оттитровать повторно.

Другие меры предосторожности

Азалептол содержит лактозы моногидрат. Пациенты с редкими наследственными состояниями непереносимости галактозы, дефицитом лактазы Лаппа или мальабсорбцией глюкозы-галактозы не должны принимать этот препарат.

Эозинофилия

В случае развития эозинофилии отменять клозапин рекомендуется, если количество эозинофилов превышает 3000/мм3 (3,0 x 109/л), а возобновлять лечение можно только после снижения количества эозинофилов менее 1000/мм3 (1,0 x 109/л).

Тромбоцитопения

В случае развития тромбоцитопении рекомендуется отменять клозапин, если количество тромбоцитов снижается менее 50000/мм3 (50 x 109/л).

Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы

При проведении лечения клозапином может развиться ортостатическая гипотензия с/без синкопе. В редких случаях коллапс может быть тяжелым и может сопровождаться остановкой сердца и/или дыхания. Такие реакции развиваются, скорее всего, при одновременном применении бензодиазепина или любого другого психотропного средства, а также на начальном этапе титрования дозы в связи с быстрым повышением дозы препарата; такие реакции наблюдались даже после применения первой дозы препарата. Поэтому, в начале лечения клозапином необходимо проводить тщательное медицинское наблюдение за пациентами. Мониторинг артериального давления в положении лежа и стоя необходимо проводить в течение первых недель лечения пациентов с болезнью Паркинсона.

Применение клозапина связано с повышенным риском развития миокардита, особенно в течение первых двух месяцев лечения, но не ограничиваясь этим периодом; перикардита/перикардиального выпота и кардиомиопатии, которые иногда могут быть летальными. Развитие миокардита или кардиомиопатии следует подозревать у пациентов, которые чувствуют постоянную тахикардию в покое, особенно в первые два месяца лечения, и/или учащенное сердцебиение, аритмию, боль в грудной клетке, а также другие признаки и симптомы сердечной недостаточности (например, необъяснимую усталость, одышку, тахипноэ) или симптомы, которые имитируют инфаркт миокарда или гриппоподобные симптомы. Если подозревается развитие миокардита или кардиомиопатии, лечение клозапином следует немедленно прекратить, а пациента нужно немедленно направить к кардиологу.

Пациентам, у которых развиваются миокардит или кардиомиопатия, индуцированные применением клозапина, не следует повторно назначать лечение клозапином.

Инфаркт миокарда

Также отмечались случаи инфаркта миокарда с летальным исходом. Оценка причин возникновения в большинстве случаев была осложнена ранее существующим тяжелым заболеванием сердца.

Удлинение интервала QT

При назначении клозапина, как и при назначении других антипсихотических препаратов, пациентам с сердечно-сосудистыми заболеваниями или наличием в семейном анамнезе синдрома удлиненного интервала QT рекомендуется тщательное наблюдение. Также необходимо с осторожностью применять клозапин совместно с другими лекарственными средствами, способными удлинять интервал QT.

Цереброваскулярные нежелательные явления

В ряде случаев у пациентов с деменцией, получавших атипичные антипсихотические препараты, отмечался приблизительно в три раза повышенный риск развития нарушений мозгового кровообращения. Механизм возникновения этих явлений неизвестен. Нельзя исключить возможность повышения риска развития цереброваскулярных нарушений у других категорий больных или при применении «типичных» антипсихотических препаратов. В этой связи следует применять клозапин с осторожностью у пациентов, у которых имеются факторы риска развития инсульта.

Тромбоэмболия

Поскольку применение клозапина может быть связано с развитием тромбоэмболии, следует избегать иммобилизации пациентов. При применении антипсихотических средств может возникнуть венозная тромбоэмболия (ВТЭ). Поскольку у пациентов, получавших антипсихотические препараты, выявляются приобретенные факторы риска ВТЭ, все возможные факторы риска развития ВТЭ нужно определить до и во время лечения клозапином, а также принимать профилактические меры.

Судороги

Во время лечения клозапином следует тщательно наблюдать за состоянием пациентов с эпилепсией в анамнезе, поскольку возможно появление дозозависимых судорог. В таких случаях необходимо уменьшить дозу препарата и, если необходимо, начать противосудорожное лечение.

Антихолинергические эффекты

Клозапин обладает антихолинергической активностью, что может обуславливать побочные эффекты со стороны различных органов и систем. Поэтому у пациентов с увеличением простаты и закрытоугольной глаукомой препарат следует применять под пристальным наблюдением. Помимо этого, клозапин может вызывать нарушения перистальтики кишечника, степень выраженности которых варьирует от запора до кишечной непроходимости, каловой пробки и паралитической непроходимости кишечника. В редких случаях подобные явления приводили к летальному исходу. С особой осторожностью клозапин следует применять у пациентов с заболеваниями толстой кишки или оперативными вмешательствами на органах нижнего отдела брюшной полости в анамнезе, которые одновременно получают препараты, способные вызвать запор (в особенности препараты с антихолинергической активностью, например, антипсихотические средства, антидепрессанты, противопаркинсонические средства), поскольку последние могут усугубить ситуацию. Запор крайне важно распознать и активно лечить.

Повышение температуры

Во время терапии клозапином пациенты могут испытывать транзиторное повышение температуры тела выше 38 0С с пиком заболеваемости в первые 3 недели лечения. Такое повышение температуры, как правило, доброкачественное. Это может быть связано с увеличением или уменьшением количества лейкоцитов в крови. Пациентов с повышенной температурой тела нужно тщательно обследовать, чтобы исключить возможность развития инфекции, которая лежит в основе этого явления, или возможность развития агранулоцитоза. У пациентов с высокой температурой тела следует рассматривать возможность развития злокачественного нейролептического синдрома (ЗНС). Если диагностирован ЗНС, применение препарата следует немедленно отменить и начать необходимые терапевтические мероприятия.

Метаболические нарушения

Атипичные антипсихотические средства, включая Азалептол, ассоциируются с метаболическими нарушениями, которые могут повысить риск возникновения сердечно-сосудистых/цереброваскулярных нарушений. Эти явления могут включать гипергликемию, дислипидемии, увеличение массы тела. Хотя некоторые метаболические нарушения могут возникать на фоне любых атипичных антипсихотических препаратов, каждый препарат этого класса характеризуется собственным спектром побочных эффектов.

Гипергликемия

Зафиксированы случаи нарушения толерантности к глюкозе, развитие или обострение сахарного диабета и тяжелой гипергликемии, которые приводили к кетоацидозу или гиперосмолярной коме, даже у пациентов, у которых в анамнезе не было гипергликемии или сахарного диабета, некоторые из этих случаев были летальными. Хотя причинно-следственная связь с приемом клозапина не была точно установлена, у большинства пациентов после прекращения лечения препаратом отмечалась нормализация концентрации глюкозы в крови, а возобновление терапии в некоторых случаях вновь приводило к гипергликемии. Влияние клозапина на углеводный обмен у больных сахарным диабетом не изучено. Для пациентов с выраженной гипергликемией, связанной с лечением, следует рассмотреть возможность отмены препарата. Пациентам с диагнозом сахарный диабет, которые применяют атипичные антипсихотические средства, следует тщательно контролировать уровень глюкозы. Пациентам с факторами риска возникновения сахарного диабета (такими как ожирение, семейный анамнез), которые начинают лечение антипсихотическими средствами, следует проводить тестирование уровня глюкозы в крови натощак в начале лечения и периодически во время лечения. Пациентам с симптомами гипергликемии следует провести тестирование уровня глюкозы в крови натощак. В некоторых случаях после отмены атипичных антипсихотических препаратов концентрация глюкозы приходила в норму, в других случаях гипергликемия требовала дальнейшего лечения, несмотря на отмену препаратов. У больных с выраженной гипергликемией, развившейся на фоне приема препарата, следует рассмотреть вопрос об отмене клозапина.

Дислипидемия

Нежелательные явления, связанные с показателями липидов, наблюдались у пациентов, получавших атипичные антипсихотические средства. Рекомендуется проводить клинический мониторинг, включая оценку липидов, в начале лечения и периодически во время лечения.

Увеличение массы тела

Увеличение массы тела наблюдается при применении клозапина. Рекомендуется проводить клинический мониторинг массы тела.

Рикошетные симптомы и симптомы отмены

После внезапного прекращения применения клозапина были зарегистрированы острые реакции отмены препарата, поэтому рекомендуется постепенная его отмена. Если есть необходимость во внезапном прекращении приема препарата (например, из-за развития лейкопении), за пациентом следует тщательно наблюдать с целью выявления повторного появления психотических симптомов и симптомов, связанных с возобновлением холинергической активности, таких как профузное потоотделение, головная боль, тошнота, рвота и диарея.

Особые группы пациентов

Пациенты с нарушениями функций печени

Пациенты с сопутствующими заболеваниями печени стабильного течения могут получать клозапин, но нуждаются в регулярном исследовании показателей функции печени в процессе терапии. В том случае, если во время лечения клозапином развиваются симптомы, которые могут указывать на нарушение функции печени (такие как тошнота, рвота и/или анорексия), следует немедленно провести исследования показателей функции печени. В случае клинически значимого повышения этих показателей (более чем в 3 раза выше верхней границы нормы) или появления симптомов желтухи, лечение клозапином следует прекратить. Возобновить лечение можно только при условии нормализации показателей функции печени. После возобновления лечения необходимо продолжать регулярно контролировать показатели функции печени.

Пациенты в возрасте 60 лет и старше

У пациентов в возрасте 60 лет и старше лечение рекомендуется начинать с более низкой дозы. На фоне применения клозапина может возникать ортостатическая гипотензия, также отмечались редкие случаи тахикардии, которая может не исчезать в течение длительного времени. Данная категория пациентов, в особенности пациенты с нарушением функции сердечно-сосудистой системы, могут быть подвержены этим эффектам в большей степени, чем пациенты молодого возраста. Кроме того, некоторые пациенты этой возрастной категории могут быть особенно подвержены антихолинергическим эффектам (задержке мочеиспускания, запорам).

Пациенты пожилого возраста с деменцией

Пациенты пожилого возраста с деменцией, получающие лечение антипсихотическими препаратами, имеют незначительный повышенный риск летального исхода по сравнению с теми пациентами, которые не получают лечения. Имеющихся данных недостаточно, чтобы дать точную оценку точной величины риска; причина повышенного риска остается на данное время неизвестной.

Клозапин не одобрен для лечения расстройств поведения, связанных с деменцией, у пациентов данной категории.

Применение в период беременности или кормления грудью

Беременность

По клозапину имеются лишь ограниченные клинические данные о влиянии препарата на беременность. Исследования, проведенные на животных, не указывают на прямое или косвенное вредное воздействие препарата на беременность, эмбриональное/фетальное развитие, течение родов или послеродовое развитие. При применении препарата беременным следует соблюдать осторожность и назначать только в случае, когда ожидаемая польза от лечения превышает потенциальный риск для плода.

Неонатальная экспозиция антипсихотических препаратов (в том числе клозапина) в течение ІІІ триместра беременности приводит к риску развития нежелательных реакций, включая экстрапирамидные симптомы и/или симптомы отмены препарата, которые могут варьировать по тяжести и длительности после родов. Сообщалось о случаях возбуждения, артериальной гипертензии, тремора, сонливости, нарушений со стороны дыхания или расстройств питания. Таким образом, новорожденные должны находиться под тщательным наблюдением.

Кормления грудью

Исследования, проведенные на животных, показывают, что клозапин проникает в грудное молоко животных и влияет на потомство, находящихся на грудном вскармливании. Женщины, которые получают лечение клозапином, не следует кормить грудью.

Женщины репродуктивного возраста

В результате перехода с другого нейролептика на клозапин возможно восстановление нормальной менструальной функции. Поэтому, женщины репродуктивного возраста должны пользоваться соответствующей контрацепцией.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

В связи со способностью клозапина выявлять седативный эффект и снижать порог пароксизмов пациентам следует избегать вождения автомобиля или работы с механизмами, особенно в первые недели лечения.

В случаях острой преднамеренной или случайной передозировки клозапином, исход которых был зарегистрирован, смертность составляла около 12%. Большинство летальных исходов были обусловлены сердечной недостаточностью или аспирационной пневмонией и возникли после приема доз препарата, превышавших 2000 мг. Описаны случаи выздоровления после приема дозы свыше 10000 мг. Однако у нескольких взрослых пациентов, в основном у тех, кто ранее не получал клозапин, прием в дозе 400 мг привел к развитию угрожавших жизни коматозных состояний и в одном случае – к летальному исходу. У детей младшего возраста прием 50-200 мг клозапина оказывал сильное седативное действие или приводил к развитию комы, при этом летальных исходов не зарегистрировано.

Признаки и симптомы

Сонливость, летаргия, спутанность сознания, кома, арефлексия, галлюцинации, ажитация, делирий, экстрапирамидные симптомы, оживление рефлексов, судороги; гиперсаливация, расширение зрачков, «затуманивание» зрения, колебание температуры тела; артериальная гипотензия, коллапс, тахикардия, аритмия; аспирационная пневмония, одышка, угнетение дыхания или дыхательная недостаточность.

Лечение

Специфического антидота для клозапина не существует. В первые 6 часов после приема препарата – промывание желудка и/или применение активированного угля. Перитонеальный диализ и гемодиализ вряд ли будут эффективными. Симптоматическая терапия при непрерывном контроле функций сердечно-сосудистой системы, поддержании функции дыхания, контроле электролитов и кислотно-щелочного равновесия. Применение эпинефрина следует избегать при лечении артериальной гипотензии из-за возможности развития эффекта «обратного эпинефрина».

Из-за возможности развития задержки реакций за пациентом следует наблюдать как минимум 5 дней.

Таблетки 25 мг и 100 мг.

По 50 таблеток (для дозировки 25 мг) в контейнере полимерном для лекарственных средств.

По 1 контейнеру полимерному вместе с инструкцией по медицинскому применению на государственном и русском языках в пачке из картона.

По 10 таблеток (для дозировки 100 мг) в контурной ячейковой упаковке из пленки поливинилхлоридной и материала рулонного упаковочного на основе фольги алюминиевой.

По 5 контурных ячейковых упаковок вместе с инструкцией по медицинскому применению на государственном и русском языках в пачке из картона.

Хранить при температуре не выше 25 0С.

Хранить в недоступном для детей месте!

3 года.

Не использовать по истечении срока годности.

По рецепту.

Частное акционерное общество «Технолог».

20300, Украина, город Умань Черкасской области, улица Мануильского, 8.

Наименование и страна владельца регистрационного удостоверения

Частное акционерное общество «Технолог».

20300, Украина, город Умань Черкасской области, улица Мануильского, 8.

Наименование и адрес организации на территории Республики Казахстан, принимающей претензии (предложения) по качеству лекарственных средств от потребителей и ответственной за пострегистрационное наблюдение за безопасностью лекарственного средства

ТОО «L-Фарма»

050061, РК, г. Алматы, микр. «Тастак-1», дом 3

тел.: (727) 374-88-75, факс: 374-88-72

elfarma@rambler.ru

26