Эндоксан (1000мг)

• русский
• қазақша

• Скачать инструкцию медикамента

Торговое название

Эндоксан

Международное непатентованное название

Циклофосфамид

Лекарственная форма

Порошок для приготовления раствора для внутривенного введения

200 мг, 500 мг или 1000 мг

Состав

активное вещество – циклофосфамида моногидрат (эквивалентно циклофосфамиду безводному) 200 мг, 500 мг или 1000 мг

Описание

Белый кристаллический порошок

Фармакотерапевтическая группа

Противоопухолевые препараты. Алкилирующие препараты. Азотистого иприта производные. Циклофосфамид

Код АТХ L01AA01

Фармакологические свойства

Фармакокинетика

Метаболизируется в основном в печени под действием микросомальной оксидазной системы, образуя активные алкилирующие метаболиты (4-ОН циклофосфамид и алдофосфамид), часть которых подвергается дальнейшей трансформации до неактивных метаболитов, часть транспортируется в клетки, где под влиянием фосфатаз превращаются в метаболиты, обладающие цитотоксическим действием. Через гематоэнцефалический барьер проникает в ограниченной степени. Концентрация метаболитов достигает максимума в плазме через 2-3 часа после внутривенного введения, концентрация препарата быстро уменьшается в первые 24 ч (в крови определяется в течение 72 ч). Биодоступность - 90%. Объем распределения - 0.6 л/кг. Связь неизмененного препарата с белками плазмы крови незначительна (12-14%), но некоторые метаболиты связываются более чем на 60%. Циклофосфамид выводится из организма почками в основном в форме метаболитов- 60%, в неизмененном виде - 5-25% с мочой и с желчью. Период полувыведения составляет 7 часов для взрослых и 4 часа для детей.

Фармакодинамика

Антибластомное средство класса оксазафосфоринов, по химическому составу относится к азотистому иприту, оказывает также иммунодепрессивное действие. Является неактивной транспортной формой, распадающейся под действием фосфатаз с образованием активного компонента непосредственно в клетках опухоли, "атакует" нуклеофильные центры белковых молекул, нарушает синтез ДНК и РНК, включая образование поперечных сшивок между нитями ДНК и РНК, а также ингибируя синтез белка, блокирует митотическое деление.

Показания к применению

Эндоксан представляет собой химиотерапевтическое вещество, предназначенное для применения в сочетании с прочими антибластомными веществами в химиотерапевтическом лечении следующих типов рака:

• индукция ремиссионной и консолидационной терапии при острой лимфобластической лейкемии

• хронический лимфоцитарный лейкоз (ХЛЛ) после неэффективности стандартного лечения (хлорамбуцил/преднизон)

• Неходжкинская лимфома (также в качестве монотерапии в зависимости от гистологического типа и степени заболевания)

• индукция ремиссии при лимфосаркоме

• индукция ремиссии при плазмоцитоме (также в сочетании с преднизоном)

• вспомогательная терапия рака молочной железы после резекции опухоли или мастэктомии; паллиативное лечение прогрессирующего рака молочной железы

• прогрессирующий рак яичников

• мелкоклеточный рак легкого

• саркома Юинга

• нейробластома

• рабдомиосаркома у детей

• остеогенная саркома

Нормализация физического состояния до аллогенной трансплантации костного мозга при:

• тяжелой гипопластической анемии в качестве монотерапии или в сочетании с антиагрегантным глобулином

• острой миелоидной и острой лимфобластной лейкемии в сочетании с общим облучением или бусульфаном

• хронической миелоидной лейкемии в сочетании с общим облучением или бусульфаном

Примечания касательно нормализации физического состояния до аллогенной трансплантации костного мозга:

Показание для трансплантации костного мозга и, следовательно, для предшествующей терапевтического обусловливания с применением Эндоксана зависит от комплексной констелляции факторов и должно определяться на индивидуальной основе. Достаточные факторы включают в себя степень заболевания, прогноз (группа риска), характер и успех предыдущего лечения исходного заболевания, возраст пациентов и общее состояние, а также наличие подходящего донора костного мозга.

В качестве иммуносупрессивного средства Эндоксан применяется при:

• «аутоиммунных заболеваниях» с опасным прогрессированием, таким как тяжелые, прогрессирующие формы волчаночного нефрита и синдром Вегенера. Лечение волчаночного нефрита и синдрома Вегенера с помощью Эндоксана должно проводиться только врачами, имеющими специальный опыт лечения таких заболеваний Эндоксаном

• для подавления реакции отторжения трансплантата.

Способ применения и дозы

Эндоксан применяется внутривенно в качестве болюсной инъекции или короткой инфузии. Внутривенное применение предпочтительно выполнять в качестве инфузии. Вводить препарат в утреннее время.

Требуется индивидуальное дозирование.

Доза и продолжительность лечения, а также интервалы лечения основываются на соответствующем терапевтическом показании и режиме комбинированного лечения, зависят от общего состояния здоровья пациента и функций органов, а также лабораторных показателей (количество клеток крови, в частности).

Эндоксан входит в состав многих схем химиотерапевтического лечения, в связи с чем при выборе конкретного пути введения, режима и доз в каждом индивидуальном случае следует руководствоваться данными специальной литературы.

Для детей и взрослых применяются следующие рекомендации по дозированию:

Индукция ремиссионной и консолидационной терапии при острой лимфобластической лейкемии (ОЛЛ):

Эндоксан применяется у детей и взрослых в зависимости от групп риска с учетом различных комплексов полихимиотерапии. Типичная доза для индукции ремиссионной и консолидационной терапии у взрослых – 650 мг/м2 Эндоксана внутривенно (в/в) на площадь поверхности тела (ППТ), например в сочетании с цитарабином и меркаптопурином (протокол немецкого комплексного исследования по ОЛЛ терапии у взрослых 1978-1983 гг.).

Хронический лимфоцитарный лейкоз:

600 мг/м2 ППТ Эндоксана в/в на 6-й день в сочетании с винкристином и преднизоном или

400 мг/м2 ППТ Эндоксана в/в на 1-5 дни также в сочетании с винкристином и преднизоном. Повторять каждые 3 недели.

Лимфосаркома:

650 мг/м2 ППТ Эндоксана в/в на 1-й и 8-й дни в сочетании с винкристином, прокарбазином и преднизоном («СОРР протокол»).

Неходжкинская лимфома:

Эндоксан может применяться при неходжскинской лимфоме (НХЛ) в зависимости от гистологического типа и степени заболевания в качестве монотерапии или в сочетании с прочими антибластомными лекарственными препаратами. Следующее является стандартными терапиями для НХЛ низких и промежуточных/высоких степеней развития злокачественных опухолей:

НХЛ низкой степени развития злокачественной опухоли: 600-900 мг/м2 ППТ Эндоксана в/в на 1-й день в качестве монотерапии или в сочетании с кортикостероидами; повторять каждые 3-4 недели.

НХЛ промежуточной или высокой степени развития злокачественной опухоли: 750 мг/м2 ППТ Эндоксана в/в на 1-й день в сочетании с доксорубицином, винкристином и преднизоном («CHOP протокол»); повторять каждые 3-4 недели.

Плазмацитома:

1000 мг/м2 ППТ Эндоксана в/в на 1-й день в сочетании с преднизоном; повторять каждые 3 недели.

Так называемый «VBMCP протокол», как указано ниже, представляет собой пример полихимиотерапии, которая доказала эффективность в лечении плазмоцитомы:

400 мг/м2 ППТ Эндоксана в/в на 1-й день в сочетании с мелфаланом, кармустином, винкристином и преднизоном; повторять каждые 5 недель.

Рак молочной железы:

Эндоксан применяется в сочетании с прочими антибластомными средствами при вспомогательном и паллиативном лечении рака молочной железы. Следующее является примером терапевтических протоколов, которые подтвердили свою эффективность:

«CMF протокол»: 600 мг/м2 ППТ Эндоксана а в/в на 1-й и 8-й дни в сочетании с метотрексатом и 5-фторурацилом; повторять каждые 3-4 недели.

«CАF протокол»: 500 мг/м2 ППТ Эндоксана в/в на 1-й день в сочетании с доксорубицином и 5-фторурацилом; повторять каждые 3-4 недели.

Прогрессирующий рак яичников:

750 мг/м2 ППТ Эндоксана в/в на 1-й день в сочетании с цисплатином; повторять каждые 3 недели.

500-600 мг/м2 ППТ Эндоксана в/в на 1-й день в сочетании с карбоплатином; повторять каждые 4 недели.

Мелкоклеточный рак легкого:

Эндоксан применяется в сочетании с прочими антибластомными препаратами. Так называемый «CAV протокол», как указано ниже, является примером эффективной полихимиотерапии:

1000 мг/м2 ППТ Эндоксана в/в на 1-й день в сочетании с доксорубицином и винкристином; повторять каждые 3 недели.

Саркома Юинга

«VACA протокол» Межгруппового исследования, как указано ниже, является примером полихимиотерапии, которая доказала эффективность лечения саркомы Юинга:

500 мг/м2 ППТ Эндоксана в/в один раз в неделю в сочетании с винкристином доксорубицином и актиномицином D.

Остеогенная саркома:

Эндоксан применяется для неоадъювантной (дооперационной) и вспомогательной (послеоперационной) терапии с учетом комплексной полихимиотерапии. Следующий протокол Многоинституционального исследования остеогенной саркомы (МИИОС) является примером вспомогательной терапии: 600 мг/м2 ППТ Эндоксана в/в ежедневно на 2-й день на 2, 13, 26, 39 и 42 неделю терапии в сочетании с блеомецином, актиномицином D, доксорубицином, цисплатином и метотрексатом.

Нейробластома:

В зависимости от степени заболевания и возраста пациента, Эндоксан применяется при различных химиотерапевтических протоколах. «OPEC протокол», как указано ниже, является примером комбинированного лечения прогрессирующей нейробластомы:

600 мг/м2 ППТ Эндоксана в/в на1-й день в сочетании с винкристином, цисплатином и тенипозидом; повторять каждые 3 недели.

Рабдомиосаркома у детей:

Эндоксан применяется при различных комплексных полихимиотерапевтических протоколах в зависимости от степени заболевания и гистологического типа. Типичная дозировка для пациентов с III степенью (послеоперационная макроскопическая резидуальная опухоль) и IV степенью (отдаленные метастазы) – 10 мг/кг Эндоксана в/в на массу тела 3 дня подряд, повторять несколько раз в сочетании с винкристином и актиномицином D («VAC протокол» межгруппового исследования-II рабдомиосаркомы).

Нормализация физического состояния до аллогенной трансплантации костного мозга при острой миелоидной и острой лимфобластной лейкемии:

60 мг/кг Эндоксана в/в на массу тела ежедневно 2 дня подряд в сочетании с общим облучением или бусульфаном.

Выбор подходящего средства для комбинированной терапии с Эндоксаном требует специальных знаний, так как в некоторых случаях результаты лечения могут значительно различаться при использовании различных комбинаций препаратов в зависимости от основного заболевания и его стадии.Нормализация физического состояния до аллогенной трансплантации костного мозга при хронической миелоидной лейкемии:

60 мг/кг Эндоксана в/в на массу тела ежедневно 2 дня подряд в сочетании с общим облучением или бусульфаном.

При хронической миелоидной лейкемии возможны обе схемы комбинации Эндоксана, приводящие к одинаковым терапевтическим результатам.

Нормализация физического состояния до аллогенной трансплантации костного мозга при тяжелой гипопластической анемии:

Следующие инструкции по дозированию применяются для нормализации физического состояния без общего облучения, которое обычно не проводится при тяжелой гипопластической анемии:

50 мг/кг Эндоксана в/в на массу тела ежедневно 4 дня подряд в качестве монотерапии или в сочетании с антитимоцитарным глобулином.

При наличии анемии Фанкони, ежедневную дозу необходимо снизить с 50 до 35 мг/кг Эндоксана в/в на массу тела ежедневно 4 дня подряд.

Тяжелые, прогрессирующие формы волчаночного нефрита и синдрома Вегенера

Дозирование для внутривенного введения - первично 500-1000 мг/м2 ППТ внутривенно.

Пациенты с печёночной недостаточностью

Тяжелая печеночная недостаточность может быть связана со сниженной активацией циклофосфамида. Это может изменить эффективность лечения Эндоксаном. Также это следует учитывать при выборе дозы и интерпретации реакции на выбранную дозу. При наличии печеночной недостаточности обычно рекомендуется снизить дозу на 25% для уровней сывороточного билирубина от 3.1 до 5 мг/100 мл.

Пациенты с почечной недостаточностью

У пациентов с почечной недостаточностью, в особенности у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью, сниженная почечная экскреция может привести к повышенным уровням плазмы Эндоксана и метаболитов. Это может привести к повышенной токсичности и должно учитываться при определении дозировки у таких пациентов. При наличии почечной недостаточности обычно рекомендуется снизить дозу на 50% для скорости клубочковой фильтрации ниже 10 мл в минуту.

Эндоксан и его метаболиты поддаются диализу, хотя могут возникнуть различия в клиренсе в зависимости от используемой системы диализа. У пациентов, которым необходим диализ , необходимо соблюдать постоянный интервал времени между введением Эндоксана и проведением диализа.

Рекомендации по снижению дозы при наличии миелосупрессии

Гериатрическая популяция

Пациентам пожилого возраста Эндоксан следует назначать с особой осторожностью в связи с более высокой в данной популяции частотой снижения печеночной, почечной, сердечной функции и прочих функций органов, а также сопутствующих заболеваний или прочей медикаментозной терапии у данной популяции. Необходим повышенный контроль токсичности. Может потребоваться регулировка доз.

Продолжительность инфузии должна также соответствовать объему и типу вводимой жидкости-носителя. Продолжительность инфузии может составлять от 30 минут до 2 часов.

Для парентерального введения путем прямой болюсной инъекции, Эндоксан следует восстановить с помощью 0.9% раствора хлорида натрия. Эндоксан, восстановленный в воде, является гипотоническим и не должен вводиться.

Для введения в качестве инфузии, следует восстановить Эндоксан с помощью стерилизованной воды или 0.9% раствора натрия хлорида. Добавить к рекомендуемому раствору для инфузии.

Перед применением, насколько позволяет раствор и контейнер, проверить медицинский препарат на наличие видимых твердых частиц и изменение цвета. Перед внутривенным введением, порошок необходимо полностью растворить.

Примечания по подготовке и обработке раствора

Подготовить 2% изотонический раствор. Добавить соответствующее количество 0.9% раствора натрия хлорида в сухое вещество (10 мл в Эндоксан 200 мг, 25 мл в Эндоксан 500 мг и 50 мл в Эндоксан 1 г).

Эндоксан легко растворяется во время энергичного встряхивания флакона после введения растворителя. Оставить раствор настаиваться в течение нескольких минут, при необходимости.

Для внутривенной короткой инфузии, добавить, например, раствор Рингера, 0.9% раствор натрия хлорида или раствора глюкозы в раствор Эндоксана для получения объема 500 мл.

Побочные действия

Следующие побочные реакции на препарат приведены на основе данных постмаркетинговых исследований. Они представлены в виде таблицы по классификации системно-органных классов MedDRA и по частоте.

Частота побочных действий основана на следующих категориях:

Противопоказания

• повышенная чувствительность к циклофосфамиду, его метаболитам или любым вспомогательным веществам препарата

• тяжелая недостаточность функции костного мозга (миелосупрессия, в частности, у пациентов, предварительно получавших лечение антибластомными средствами и/или лучевой терапией)

• цистит

• обструкция мочевых путей

• флоридные инфекции

Общие противопоказания для проведения аллогенной трансплантации костного мозга, такие как верхний возрастной предел – 50-60 лет, заражение костного мозга метастазами злокачественных (эпителиальных) опухолей и отсутствие идентичности НХЛ с предполагаемым донором при хронической миелоидной лейкемии, должны тщательно уточняться перед началом терапевтического обусловливания с применением Эндоксана.

Лекарственные взаимодействия

Планируемое одновременное или последовательное применение других препаратов или методов лечения, которые могут увеличить вероятность или серьезность токсичных побочных эффектов (посредством влияния на фармакодинамику или фармакокинетику) требует внимательного индивидуального подбора препаратов по ожидаемым рискам и положительным воздействиям. Больные, получающие такое комбинированное лечение, должны находиться под особо тщательным наблюдением, чтобы своевременно обнаруживать побочные эффекты и проводить лечение. Больных, получающих лечение Эндоксаном и препаратами, снижающими его активность, необходимо наблюдать на предмет возможного снижения эффективности терапии и необходимости корректировки дозы. В общем, необходимо осуществлять наблюдение за больными на предмет увеличения или уменьшения эффективности терапии, увеличения частоты и серьезности побочных реакций взаимодействующего вещества. Может потребоваться корректировка дозы.

Взаимодействие с отрицательными последствиями на фармакокинетические свойства Эндоксана и его метаболитов. Снижение активации Эндоксана может снизить эффективность терапии Эндоксаном. Препараты, снижающие активацию Эндоксана и, следовательно, эффективность терапии Эндоксаном: апрепитант, бупропион, бусульфан (есть сообщения, что кроме снижения активации Эндоксана у больных, получающих высокодозную терапию Эндоксаном менее чем через 24 часа после приема бусульфана в высокой дозировке, снижен клиренс Эндоксана и повышен период его полураспада), хлорамфеникол, ципрофлоксацин (есть сообщения, что кроме снижения активации циклофосфамида (применялся для подготовки к пересадке костного мозга) происходили вспышки сопутствующих заболеваний при применении ципрофлоксацина до лечения Эндоксаном), флуконазол, итраконазол, прасугрель, сульфонамид, тиотепа (сообщается о значительном снижении биоактивации Эндоксана тиотепой при высокодозовой концентрации химиотерапии и введении тиотепы за один час до введения Эндоксана).

В сочетании со следующими препаратами, могут наблюдаться повышенные концентрации цитотоксичных метаболитов, что приводит к повышению частоты и серьезности побочных эффектов: аллопуринол, хлорагидрат, циметидин, дисульфирам, глицеральдегид, индукторы микросомальных энзимов печени человека (например, энзимы цитохрома P450) могут увеличить концентрацию цитотоксичных метаболитов: необходимо оценить способности усиления активности микросомальных энзимов печени человека в случае с предыдущем или одновременном лечении препаратами, которые, как известно, индуцируют повышенную активность таких энзимов, например, рифампин, фенобарбитал, карбамазепин, фенитоин, трава зверобоя и кортикостероиды, ингибиторы протеазы: сочетанное применение ингибиторов протеазы может увеличить концентрацию метаболитов циклофосфамида. Было показано, что применение химиотерапии на основе ингибиторов протеазы ассоциируется с повышенным риском инфекционных заболеваний и нейтропении у больных, получающих Эндоксан, доксорубицин и этопозид, в сравнении с больными, получающими терапию на основе ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы.

Ондансетрон. Имеются сообщения о фармакокинетическом взаимодействии между ондансетроном и Эндоксаном в высоких дозах, что приводит к снижению средней концентрации Эндоксана в моче.

Взаимодействие фармакодинамики и взаимодействия неизвестной природы, отрицательно влияющие на применение Эндоксана. Совместное или последовательное применение Эндоксана и других веществ с таким же действием может вызвать комбинированную (повышенную) токсичность.

- Повышение токсичности для крови и (или) подавление иммунитета может возникнуть при одновременном применении Эндоксана, например, со следующими препаратами: ингибиторы АПФ: ингибиторы АПФ могут вызвать лейкопению, натализумаб, паклитаксел (есть сообщения об увеличении печеночной токсичности при применении Эндоксана после инфузионного введения паклитаксела), тиазидные диуретики, зидовудин.

- Повышение кардиотоксичности может возникнуть при одновременном применении Эндоксана, например, со следующими препаратами: антрациклинами, цитарабином, пентостатином, при лучевой терапии в области сердца, трастузумабом.

- Повышение легочной токсичности может возникнуть при одновременном применении Эндоксана, например, со следующими препаратами: амиодароном, гранулоцитарным колониестимулирующим фактором (Г-КСФ), гранулоцитарно-макрофагальным колониестимулирующим фактором (ГМ-КСФ) - имеются данные по увеличению риска легочной токсичности у больных, получающих цитотоксичную химиотерапию циклофосфамидом и Г-КСФ или ГМ-КСФ.

- Повышение токсичности для почек может возникнуть при одновременном применении Эндоксана, например, со следующими препаратами: амфотерицином B, индометацином: острое отравление водой было отмечено при сочетанном лечении индометацином.

Увеличение токсичности для других органов при совместном применении с азатиоприном: увеличение риска гепатотоксичности (некроз печени), бусульфаном: увеличение частоты первичного тромбоза печеночных вен и воспалений слизистой оболочки полости рта, ингибиторами протеазы: увеличение частоты воспалений слизистой оболочки полости рта, аллопуринолом и гидрохлоротиазидом: увеличение миелосуппрессивного эффекта.

У некоторых больных алкоголь может также усилить тошноту и рвоту, вызванных Эндоксаном.

У больных с синдромом Вегенера при добавлении этанерцепта к стандартному лечению Эндоксаном отмечалось увеличение частоты внекожных твердых опухолей.

У одного больного, получавшего Эндоксан и метронидазол, была отмечена острая энцефалопатия. Причинно-следственные связи неясны.

Одновременное применение тамоксифена и Эндоксана может увеличить риск осложнений в виде тромбоэмболии.

Взаимодействия, влияющие на фармакокинетику и (или) действие других препаратов:

- бупропион: Метаболизм Эндоксана посредством CYP2B6 может ингибировать метаболизм бупропиона. Активация бупропиона может снизиться, что снизит эффективность лечения,

- кумарин – у больных, получающих варфарин и Эндоксан, отмечались как увеличение (увеличение риска кровотечений) и снижение (снижение антикоагуляции) эффективности варфарина, циклоспорины - у больных, получающих комбинацию из Эндоксана и циклоспорина, концентрация циклоспорина в сыворотке была ниже его концентрации у больных, принимающих только циклоспорин. Это взаимодействие может привести к увеличению риска атаки трансплант-против-хозяина.

- деполяризующие мышечные релаксанты - Эндоксан вызывает выраженное и длительное ингибирование действия холинэстеразы, что может продлить блокировку передачи между нейронами и мышцами, создаваемую сукцинилхолином. При одновременном применении деполяризующих мышечных релаксантов (например, сукцинилхолина) может возникнуть длительная остановка дыхания. Если больной получал Эндоксан за 10 дней до плановой общей анестезии, необходимо предупредить анестезиолога.

- дигоксин, бета-ацетилдигоксин - цитотоксичная терапия нарушает абсорбцию кишечником дигоксина и бета-ацетилдигоксина в таблетках, что приводит к снижению лечебного эффекта дигоксина и бета-ацетилдигоксина.

- вакцины, можно ожидать, что иммуноподавляющее воздействие циклофосфамидов снизит ответ на вакцинацию. Применение живых вакцин может привести к возникновению инфекции, связанной с вакциной.

- сульфомочевина, сахароснижающее действие сульфомочевины на сахар крови может быть увеличено при одновременном применении.

- верапамил, цитотоксичная терапия нарушает абсорбцию кишечником верапрамила, принимаемого перорально, что может снизить лечебный эффект верапрамила.

Особые указания

Факторы риска токсичности Эндоксана и их отдаленные последствия, описанные здесь и в других разделах, могут представлять собой противопоказания, если Эндоксан не применяется для лечения состояния, угрожающего жизни. В таких ситуациях необходима индивидуальная оценка риска по сравнению с ожидаемым преимуществом.

Применение Эндоксана возможно только под наблюдением врача, имеющего опыт химиотерапии. Следует строго соблюдать режим дозирования, в т.ч. в определенное время суток (особенно при комбинированной терапии) и не удваивать последующую дозу, если предыдущая пропущена.

При использовании в сочетании с прочими цитотоксическими препаратами со схожими уровнями токсичности, может потребоваться снижение дозы или продление перерывов в применении препаратов.

Применение веществ, стимулирующих кроветворение (факторы, стимулирующие колониеобразование и вещества, стимулирующие образование эритроцитов), может рассматриваться в качестве снижения риска осложнений, направленных на подавление функции костного мозга и/или облегчение применения требуемых доз.

Необходимо до начала проведения терапии исключить и/или скорректировать любую обтурацию мочевых путей, воспаление мочевого пузыря, инфекции, а также электролитный дисбаланс.

Во время или незамедлительно после применения Эндоксана, пациентам следует пройти инфузию с достаточным количеством жидкости для индуцирования диуреза и таким образом снижения риска токсичности мочевых путей. Таким образом, данный препарат следует принимать утром.

Пациенты не должны употреблять грейпфруты или пить грейпфрутовый сок во время лечения, так как это может снизить эффективность циклофосфамида.

Необходимо регулярно проверять и контролировать количество клеток крови и мочевой осадок во время лечения Эндоксаном.

Важно убедиться, что противорвотные средства принимаются своевременно, и соблюдается гигиена полости рта.

Для снижения риска побочных реакций, которые появляются во время применения препарата (например, отек лица, головная боль, заложенность носа, жжение кожи головы), Эндоксан следует вводить очень медленно.

Миелосупрессия, иммуносупрессия, инфекции. Лечение Эндоксаном может вызвать миелосупрессию и значительное угнетение иммунной реакции. Миелосупрессия, вызванная Эндоксаном, может вызвать лейкопению, нейтропению, тромбоцитопению (связанную с более высоким риском кровотечения) и анемию. Острая иммуносупрессия приводит к серьезным, иногда смертельным инфекциям. Также отмечались сепсис и септический шок. Инфекции, отмеченные с применением Эндоксана, включают в себя пневмонию, а также прочие бактериальные, грибковые, вирусные, протозойные и паразитарные инфекции. Скрытые инфекции могут возобновляться. Возобновление было отмечено в отношении различных бактериальных, грибковых, вирусных, протозойных и паразитарных инфекций, которые должны лечиться соответственно. Противомикробная профилактика может назначаться в некоторых случаях нейтропении по усмотрению лечащего врача. В случае нейтропенической лихорадки, назначаются антибиотики и/или противогрибковые препараты. В основном количество периферических клеток крови и тромбоцитов может снижаться намного быстрее, а время на восстановление может увеличиваться вместе с увеличивающимися дозами Эндоксана. Низшие уровни снижения лейкоцитарной формулы и количества тромбоцитов обычно достигаются на 1 и 2 недели лечения. Костный мозг восстанавливается относительно быстро, а концентрации периферических клеток крови нормализуются, как правило, приблизительно через 20 дней. Острую миелосупрессию следует ожидать, в частности, у пациентов, прошедших предварительное лечение и/или получающих сопутствующую химиотерапию и/или лучевую терапию. Тщательный гематологический контроль требуется для всех пациентов во время лечения:

- необходимо получить лейкоцитарные формулы до введения каждой дозы и систематически во время лечения (в интервалах от 5 до 7 дней после начала лечения и каждые 2 дня в случае, если количества опустятся ниже 3000 клеток/мл (клетки/мм3)). Для длительного лечения, контроль через каждые приблизительно 14 дней будет достаточен.

- необходимо получить количество тромбоцитов и значение гемоглобина до введения каждой дозы и с соответствующими интервалами после дозирования.

Мочевые пути и почечная токсичность. Геморрагический цистит, пиелит, уретрит и гематурия отмечались во время терапии Эндоксаном. Может развиться некроз/образование язв мочевого пузыря, фиброз/контрактурные и второстепенные злокачественные новообразования. Токсичность мочи может потребовать прерывание лечения. Может потребоваться цистэктомия из-за фиброза, кровотечения или вторичного злокачественного новообразования. Отмечались случаи токсичности мочи со смертельными исходами. Токсичность мочи может возникнуть при краткосрочном и долгосрочном применении Эндоксана. Отмечался геморрагический цистит после одноразовых доз Эндоксана. Прошедшее или сопутствующее излучение, либо лечение бусульфаном может увеличить риск геморрагического цистита, вызванного Эндоксаном. Цистит является, главным образом, асептическим. Может последовать вторичная бактериальная колонизация. Перед началом лечения необходимо исключить или скорректировать любую обструкцию мочевых путей. Необходимо регулярно проверять мочевой осадок на наличие эритроцитов и прочих признаков уро/нефротоксичности. Правильное лечение с применением лекарственного препарата месна и/или резкой гидрации для ускорения диуреза может заметно снизить частоту и тяжесть реакций токсичности мочевого пузыря. Важно убедиться, что пациенты опорожняют мочевой пузырь через равные промежутки времени. Гематурия обычно устраняется в течение нескольких дней после прекращения лечения Эндоксаном, однако она может сохраниться. В случае развития цистита с микро- или макрогематурией во время лечения, необходимо прекратить лечение до нормализации состояния. Эндоксан также был связан с нефротоксичностью, включая тубулярный некроз. Гипонатриемия, связанная с повышенным общим количеством воды в организме, острой водной интоксикацией, а также симптоматической схожестью СНСАГ (синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона), отмечалась совместно с применением Эндоксана. Отмечались смертельные исходы.

Кардиотоксичность: применение у пациентов с заболеванием сердца. Миокардит и миоперикардит, которые могут сопровождаться перикардиальным выпотом и тампонадой сердца, отмечались при лечении с применением Эндоксана и приводили к тяжелой, иногда смертельной ишемической болезни сердца. Патологогистологическое исследование первоначально показало геморрагический миокардит. Гемоперикард образовался вторым до геморрагического миокардита и некроза миокарда. Острая кардиотоксичность отмечалась при разовой дозе менее 20 мг/кг Эндоксана. Следующее воздействие на режимы лечения, включающие Эндоксан, наджелудочковые аритмии (включая фибрилляцию предсердий и трепетание предсердий), а также желудочковые аритмии (включая тяжелую QT пролонгацию, связанную с желудочковой тахиаритмией), отмечались у пациентов с и без прочих признаков кардиотоксичности. Риск кардиотоксичности Эндоксана может повышаться, к примеру, высокими дозами Эндоксана у пациентов пожилого возраста и у пациентов с предварительной лучевой терапией кардиальной области и/или с предварительным или сопутствующим лечением прочими кардиотоксичными веществами. Особая осторожность необходима пациентам с факторами риска кардиотоксичности и пациентам с доклинической стадией болезни сердца.

Лёгочная токсичность. Пневмонит и легочный фиброз отмечались во время и после лечения Эндоксаном. Также отмечался первичный тромбоз легочных вен и прочие формы легочной токсичности. Отмечалась легочная токсичность, приводящая к нарушению дыхания. Хотя случаи легочной токсичности, связанной с Эндоксаном, редки, прогноз у таких больных неблагоприятен. Позднее начало пневмонии (более полугода с момента начала терапии), очевидно, связано с особенно высокой смертностью. Пневмония может начаться даже годы спустя лечения Эндоксаном. Имеются сообщения об острой легочной токсичности после одной дозы Эндоксана.

Вторичные злокачественные опухоли. Как и с другими цитотоксинами, в отдаленный период после терапии Эндоксаном есть риск развития вторичных опухолей и их предшественников. Существует повышенный риск развития рака мочевого тракта и миелодисплазий, которые в некоторых случаях развиваются до острой лейкемии. Также после использования Эндоксана или комплексной терапии, включающей Эндоксан, отмечались случаи следующих опухолей: лимфомы, рак щитовидной железы, саркомы. В некоторых случаях вторичные опухоли развиваются несколько лет спустя прекращения терапии Эндоксаном. Также отмечались случаи развития опухолей у плода при введении препарата матери. Риск развития рака мочевого пузыря может быть значительно снижен посредством профилактики геморрагического цистита.

Первичный тромбоз печеночных вен. У больных, получающих Эндоксан, отмечались случаи первичного тромбоза печеночных вен (болезнь Киари). Циторедуктивная терапия при подготовке к трансплантации костного мозга, состоящая из Эндоксана в сочетании с облучением всего тела, бусульфаном или другими препаратами, является основным фактором риска развития болезни Киари. После циторедуктивной терапии клинические симптомы развиваются обычно в течение 1-2 недель после пересадки и, как правило, включают в себя: внезапный набор массы тела, болезненную гепатомегалию, асцит и желтуху или гипербилирубинемию. В то же время, такое состояние медленно развивается и у больных, получающих длительную низкодозовую иммуноподавлющую терапию Эндоксаном. В число осложнений болезни Киари входят гепатонефрит и полиорганная недостаточность. Имеются сообщения о болезни Киари, вызванной приемом Эндоксана, со смертельным исходом. К факторам, связанным с повышенным риском развития болезни Киари в связи с высокодозовой терапией Эндоксаном, относятся:

- уже существующие нарушения функции печени;

- предыдущее лечение радиацией органов брюшной полости и

- низкая эффективность.

Генная токсичность. Эндоксан обладает мутагенными свойствами для соматических и половых клеток, как у мужчин, так и у женщин. Таким образом, женщины не должны беременеть, а мужчины не должны зачинать ребенка в течение всего лечения Эндоксаном. Кроме того, мужчины ни при каких обстоятельствах не должны зачинать ребенка в течение первых шести месяцев после окончания терапии Эндоксаном. Данные исследований на животных показали, что воздействие Эндоксана да на ооциты во время развития фолликулов может привести к понижению процента успешных имплантаций эмбрионов и жизнеспособных эмбрионов и к увеличению риска развития отклонений у плода. Этот риск необходимо принимать во внимание при планировании беременности и искусственного оплодотворения после окончания лечения Эндоксаном. Точная продолжительность развития фолликулов у человека неизвестна, но может быть более 12 месяцев. Мужчины и женщины, ведущие половую жизнь, должны в это время использовать эффективный метод контрацепции.

Воздействие на фертильность. Эндоксан влияет на оогенез и сперматогенез. Он может вызывать стерильность у обоих полов. Развитие стерильности, очевидно, зависит от дозы Эндоксана, продолжительности лечения и состояния функции гонад на момент начала лечения. Стерильность, вызванная приемом Эндоксана, у некоторых больных может быть необратимой.

Больные женского пола. Преходящая или постоянная аменорея, которая связана с уменьшением секреции эстрогена и увеличением секреции гонадотропина, развивается у значительной части женщин, получающих лечение Эндоксаном. В частности, у женщин старшего возраста аменорея может быть постоянной. Также отмечались случаи олигоменореи, связанной с лечением Эндоксаном. У девочек, которые прошли курс лечения Эндоксаном во время препубертата, вторичные половые признаки развиваются нормально, а также месячные проходят нормально. Девочки, которые прошли курс лечения Эндоксаном во время препубертата, в последующем нормально беременели. У девочек, которые прошли курс лечения Эндоксаном и которые сохранили функции яичников после лечения, риск развития преждевременной менопаузы (прекращение месячных до 40-летнего возраста) повышен.

Больные мужского пола. Мужчинам, которым предстоит лечение Эндоксаном м, рекомендуется законсервировать сперму до начала терапии. У мужчин, которые прошли лечение Эндоксаном, может развиться олигоспермия или азооспермия, которая, как правило, связана с увеличением выработки гонадотропина и нормальным уровнем тестостерона. У таких больных потенция и либидо не нарушаются. У мальчиков, которые прошли курс лечения Эндоксаном во время препубертата, вторичные половые признаки развиваются нормально, но может развиться олигоспермия или азооспермия. Может произойти атрофия гонад различной степени выраженности. Азооспермия, вызванная приемом Эндоксана, обратима у некоторых больных, хотя она может обратиться лишь спустя несколько лет после окончания терапии. Мужчины, у которых Эндоксан вызвал временную стерильность, в последующем могли иметь детей.

Анафилактические реакции, перекрестная чувствительность к другим алкилирующим препаратам. В отношении Эндоксана отмечались анафилактические реакции, включая реакции со смертельным исходом. Также отмечалась возможная перекрестная чувствительность к другим алкилирующим препаратам.

Нарушение заживления ран. Эндоксан может влиять на заживление ран.

Выпадение волос. Отмечалось выпадение волос, которое может усилиться при увеличении дозы. Выпадение волос может перерасти в облысение. Можно ожидать, что волосы отрастут снова после завершения лечения препаратом или даже в процессе лечения, но могут быть другими по цвету или по текстуре.

Тошнота и рвота. Прием Эндоксана может вызывать тошноту и рвоту. Необходимо применять существующие руководства по применению противорвотных препаратов для предотвращения и снижения тошноты и рвоты. Прием алкоголя может увеличить тошноту и рвоту, вызванную Эндоксаном.

Стоматиты. Прием Эндоксана может вызывать стоматит (воспаление слизистой оболочки рта). Необходимо применять существующие руководства по мерам для предотвращения и снижения стоматита.

Околовенозная инъекция. Цитотоксическое действия Эндоксана происходит только после его активации, которая, в основном происходит в печени. Таким образом, риск повреждения тканей вследствие случайной околовенозной инъекции низок. Если больному была случайно произведена околовенозная инъекция Эндоксана, инъекцию необходимо немедленно прекратить, и собрать иглой раствор Эндоксана, находящийся не в вене. В случае необходимости могут потребоваться другие меры.

Применение у больных с адреноэктомией. Больным с надпочечниковой недостаточностью может потребоваться увеличение дозы кортикоидно-заместительной терапии при стрессе из-за токсичности Эндоксана или другого цитотоксичного препарата.

У больных с нарушением функций печени или почек доза Эндоксана должна быть уменьшена.

Эндоксан при подготовке к пересадке костного мозга необходимо применять исключительно в условиях специализированных онкогематологических стационаров, в которых имеется необходимый для выполнения аллогенной трансплантации костного мозга персонал и оборудование.

Пожилые пациенты, ослабленные пациенты. Как и все антибластомные средства, как правило, Эндоксан следует осторожно применять пациентам преклонного возраста и пациентам с ослабленным состоянием здоровья, которые прошли лучевую терапию. Пациенты с ослабленной иммунной системой, сахарным диабетом, хроническими заболеваниями печени и почек, а также предсуществующим заболеванием сердца также должны быть тщательно обследованы. При диабетических признаках, следует тщательно проверить метаболизм глюкозы во время лечения Эндоксаном.

Необходимо проявлять осторожность во время лечения пациентов с острой порфирией из-за порфиринового влияния Эндоксана.

Беременность и лактация

Лечение Эндоксаном может повредить генетический материал у женщин. Таким образом, препарат не должен применяться во время беременности.

Если лечение показано в течение первого триместра беременности для сохранения жизни больной, обязательна медицинская консультация по потенциальной опасности для плода и прерыванию беременности.

После первого триместра беременности, в случае если лечение является неотложным и его нельзя перенести, а больная не хочет прерывать беременность, химиотерапия должна быть проведена после информирования больной о небольшом риске возникновения уродства у ребенка.

Женщины не должны беременеть во время лечения Эндоксаном и в течение 6 месяцев после его завершения. Если больная беременеет во время лечения, необходимо получить консультацию у генетика.

Поскольку Эндоксан проникает в грудное молоко, кормление грудью во время химиотерапии запрещено.

Половозрелые мужчины и женщины, ведущие половую жизнь, должны во время лечения и в течение, по крайней мере, 6 месяцев после его окончания использовать эффективный метод контрацепции.

Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами

Из-за возможных побочных эффектов, например, тошноты, рвоты и ослабления кровообращения, решение о том, могут ли больные, принимающие Эндоксан, управлять автотранспортом или другими механизмами, принимает лечащий врач на индивидуальной основе.

Передозировка

Симптомы: серьезные последствия передозировки включают в себя проявления токсичности, зависимой от дозы, таких как миелосупрессия, токсичность мочи, кардиотоксичность (включая сердечную недостаточность), первичный тромбоз печёночных вен и стоматит. Необходимо тщательно контролировать пациентов с передозировкой на наличие у них развития токсичностей, в частности гематоксичности.

Лечение: передозировка контролируется с помощью прерывания применения Эндоксана и поддерживающих мер, включая соответствующее, современное лечение любых смешанных инфекций, миелосупрессии или прочих токсичностей. Профилактика цистита с помощью препарата месна может помочь в предотвращении или ограничении воздействий токсичности мочи от передозировки циклофосфамидом. Месна принимается сразу же после передозировки Эндоксаном. Для предотвращения геморрагического цистита, месну в/в можно применять в течение 24-28 часов. Специфический антидот при передозировке препарата неизвестен.

Форма выпуска и упаковка

По 200 мг препарата помещают во флаконы из прозрачного бесцветного стекла вместимостью 20 мл, укупоренные резиновыми пробками серого цвета и комбинированными колпачками алюминиевыми, в верхней части которых имеется пластиковый диск синего цвета.

По 500 мг препарата помещают во флаконы из прозрачного бесцветного стекла вместимостью 50 мл, укупоренные резиновыми пробками серого цвета и комбинированными колпачками алюминиевыми, в верхней части которых имеется пластиковый диск красного цвета.

По 1000 мг препарата помещают во флаконы из прозрачного бесцветного стекла вместимостью 75 мл, укупоренные резиновыми пробками серого цвета и комбинированными колпачками алюминиевыми, в верхней части которых имеется пластиковый диск серого цвета.

1 флакон вместе с инструкцией по медицинскому применению на государственном и русском языках помещают в картонную пачку.

Условия хранения

При температуре не выше 25°С. Не замораживать!

Восстановленный раствор хранить при температуре не выше 8°С в течение 24 часов.

Хранить в недоступном для детей месте!

Срок хранения

3 года

Не применять по истечении срока годности.

Условия отпуска из аптек

По рецепту

Производитель

Бакстер Онкология ГмбХ, Германия

Кантштрассе, 2, 33790 Халле/Вестфален, Германия

Владелец регистрационного удостоверения

Бакстер Онкология ГмбХ, Германия

Кантштрассе, 2, 33790 Халле/Вестфален, Германия

Адрес организации на территории Республики Казахстан, принимающей претензии (предложения) по качеству лекарственных средств от потребителей и ответственной за пострегистрационное наблюдение за безопасностью лекарственного средства:

Филиал «Бакстер Си Ай Эс Би.Ви.» в Республике Казахстан

050012, г. Алматы,

пр-т. Аль-Фараби,

комплекс «Нурлы-Тау», 7,

блок 4А, офис 68

Тел: 8 727 3110603,

Факс: 8 27 3110646