Эмтритен

МНН: Тенофовир, Эмтрицитабин
Производитель: Хетеро Лабс Лимитед для НВ Холдинг, Гонконг
Анатомо-терапевтическо-химическая классификация: Tenofovir disoproxil and emtricitabine
Номер регистрации в РК: № РК-ЛС-5№020612
Информация о регистрации в РК: 03.06.2014 - 03.06.2019
Республиканский центр развития здравоохранения
КНФ (ЛС включено в Казахстанский национальный формуляр лекарственных средств)
Включено в Список бесплатного амбулаторного лекарственного обеспечения
АЛО (Включено в Список бесплатного амбулаторного лекарственного обеспечения)
Предельная цена закупа в РК: 685.42 KZT

Инструкция

Саудалық атауы

Эмтритен

Халықаралық патенттелмеген атауы

Жоқ

Дәрілік түрі

Үлбірлі қабықпен қапталған таблеткалар

 

Құрамы

Бір таблетканың құрамында

белсенді зат: 300 мг тенофовир дизопроксил фумараты,

200 мг эмтрицитабин,

қосымша заттар: желатинделген крахмал, лактоза (моногидрат), микрокристалды целлюлоза, натрий кроскармеллозасы, магний стеараты, Опадрай II көгілдір бояғышы 32K10849 (индигокармин (Е 132), триацетин, лактоза (моногидрат), гипромеллоза, титанның қостотығы (Е171)).

Сипаттамасы

Капсула пішінді, бір жағында «Н» және екінші жағында «124» деген өрнегі бар, көк түсті қабықпен қапталған таблеткалар

Фармакотерапиялық тобы

Жүйелі қолдануға арналған вирусқа қарсы препараттар. Тікелей әсер ететін вирусқа қарсы препараттар. АИВ жұқпасын емдеуге арналған вирусқа қарсы препараттар. Тенофовир дизопроксил және эмтрицитабин

АТХ коды J05A R03

Фармакологиялық қасиеттері

Фармакокинетикасы

Эмтритеннің бір таблеткасы эмтрицитабиннің бір капсуласына (200 мг) және тенофовир дизопроксил фумаратының бір таблеткасына (300 мг) дені сау еріктілер аш қарынға бір рет қабылдағаннан кейін (N = 39) биобаламалы болды.

Эмтрицитабин. Эмтрицитабиннің фармакокинетикалық қасиеттері 1 кестеде көрсетілген. Ішу арқылы қабылдағаннан кейін эмтрицитабин жылдам сіңіріледі, плазмадағы ең жоғары концентрацияларына қабылдағаннан кейін 1-2 сағаттан соң жетеді. Іn vitro эмтрицитабиннің адам қаны плазмасының ақуыздарымен байланысуы 4 %-дан аз құрайды және 0,02-200 мкг/мл-ден асып кететін концентрациясына тәуелденбейді. Радиобелсенді таңбаланған эмтрицитабин енгізілгеннен кейін оның шамамен 86 % несеппен және 13 % метаболиттер түрінде бөлінеді.

Эмтрицитабин метаболиттеріне 3’-сульфоксид диастереомерлері және олардың глюкурон қышқылымен конъюгаты жатады. Эмтрицитабин біріктірілген жолмен: шумақтық сүзіліспен және белсенді өзекшелік секрециямен элиминацияланады. Дозаны бір рет ішу арқылы қабылдағаннан кейін қан плазмасынан эмтрицитабиннің жартылай шығарылу кезеңі шамамен 10 сағат құрайды.

Тенофовир дизопроксил фумараты. Тенофовир дизопроксил фумаратының фармакокинетикалық қасиеттері 1 кестеде көрсетілген. Тенофовир дизопроксил фумаратын ішу арқылы қабылдағаннан кейін қан сарысуындағы тенофовирдің ең жоғары концентрациялары 1 ± 0,4 сағаттан соң жетеді. Іn vitro тенофовирдің адам қан плазмасы ақуыздарымен байланысуы 0,7 %-дан аз құрайды және 0,01-25 мкг/мл-ден асып кететін концентрациясына тәуелденбейді. Көктамыр ішіне енгізілген тенофовирдің 70-80 % жуық дозасы өзгеріссіз күйде несеппен шығарылады. Тенофовир шумақтық сүзіліс пен белсенді өзекшелік секрецияны біріктіру жолымен элиминацияланады. Тенофовир дизопроксил фумараты дозасын бір рет ішу арқылы қабылдағаннан кейін тенофовирдің терминалдық жартылай шығарылу кезеңі шамамен 17 сағат құрайды.

 

1 кесте. Ересектердегі эмтрицитабин мен тенофовирдің бір реттік дозасының фармакокинетикалық параметрлері1

 

Эмтрицитабин

Тенофовир

Аш қарынға ішу арқылы қабылдаудан кейінгі биожетімділігі2 (%)

92 (83,1-106,4)

25(НВ-45)

Плазмадан терминалдық жартылай шығарылу кезеңі 2 (сағат)

10 (7,4-18)

17 (12,0-25,7)

Cmax3 (мкг/мл)

1,8 ± 0,724

0,30 ± 0,09

AUC3 (мкг·сағ./мл)

10 ± 3,124

2,29 ± 0,69

CL/F3 (мл/мин)

302 ± 94

1043 ± 115

CLпоч.3 (мл/мин)

213 ± 89

243 ± 33

1. ЕЖ – есептелген жоқ.

2. Медиана (ауытқулар).

3. Орташа мәні (±SD).

4. Деректер тепе-тең жағдайдағы шама ретінде берілген.

Ішу арқылы қабылдау кезіндегі тамақтану ықпалы

Препаратты ас ішуге байланыссыз қабылдауға болады. Препаратты май мөлшері жоғары тамақтан (784 ккал 49 г май) немесе жеңіл тағамнан соң (373 ккал, 8 г май) қабылдау тенофовирдің Cmax мәніне жету уақытын шамамен 0,75 сағат кідіртеді. Тенофовир AUC және Cmax мәндерінің орташа артуы ол май мөлшері жоғары тамақпен немесе жеңіл тағаммен қабылдаған кезде, шамамен, тиісінше, 35 % және 15 % (аш қарынға қабылдаумен салыстырғанда) құрайды. Май мөлшері жоғары тамақпен немесе жеңіл тағаммен эмтрицитабин қабылдау оның жүйелі әсеріне ықпал етпеген (AUC және Cmax).

Емделушілердің ерекше санаттары

Нәсілі

Эмтрицитабин. Эмтрицитабин қолданғанда нәсілге байланысты фармакокинетикалық айырмашылықтар болмаған.

Тенофовир дизопроксил фумараты. Емделушілердің осы санаттары арасындағы әлеуетті фармакокинетикалық айырмашылықтарды талапқа сай бағалау үшін, еуропалық нәсілден басқа, нәсілдік және этникалық топтардың өкілдері жеткіліксіз болды.

Жынысы Эмтрицитабин және тенофовир дизопроксил фумараты. Эмтрицитабин мен тенофовир фармакокинетикасы әйелдер мен ерлерде ұқсас болды.

Балалар және егде жастағы емделушілер

Балаларда (18 жасқа дейінгілер тобында) фармакокинетикалық зерттеулер жүргізілмеген. Эмтрицитабин мен тенофовир фармакокинетикасы егде жастағы емделушілерде (65 жастан асқан) жеткілікті шамада бағаланбаған.

Бүйрек функциясы бұзылған емделушілер

Бүйрек функциясы бұзылған емделушілерде эмтрицитабин мен тенофовир фармакокинетикасы өзгеріске ұшырайды. Креатинин клиренсі 50 мл/мин аз емделушілерде эмтрицитабин және тенофовир Cmax және AUC жоғарылаған. Креатинин клиренсі 30-49 мл/мин емделушілерде препаратты дозалау аралығын өзгерту ұсынылады. Креатинин клиренсі 30-мл/мин аз емделушілерге және диализ қажет болатын бүйрек жеткіліксіздігінің терминалдық сатысындағы емделушілерге эмтритен қолдануға болмайды.

Бауыр функциясы бұзылған емделушілер

Тенофовирде болатын 300 мг дозаны қабылдағаннан кейін орташа және ауыр дәрежедегі бауыр функциясының бұзылулары бар АИВ жұқтырмаған емделушілерде тенофовир фармакокинетикасы зерттелген. Бауыр функциясы бұзылған емделушілердегі тенофовир фармакокинетикасында, мұндай бұзылулары жоқ емделушілермен салыстырғанда, елеулі өзгерістер жоқ. Эмтритен немесе эмтрицитабин фармакокинетикасы бауыр функциясы бұзылған емделушілерде зерттелмеген, алайда эмтрицитабин бауыр ферменттерімен мардымсыз метаболизденеді, өйткені бауырдағы бұзылуға ықпалы шектеулі болады.

Фармакодинамикасы.

Эмтрицитабин – синтетикалық нуклеозид, цитидин аналогы, жасушалық ферменттермен эмтрицитабин 5’-трифосфатқа дейін фосфорланады. Эмтрицитабин 5’‑трифосфат АИВ-1 кері транскриптазасының (КТ) белсенділігін бәсеңдетеді, дезокситидин 5’-трифосфаты табиғи субстратымен бәсекелесумен және құрылып жатқан вирустық ДНҚ-ға қосылу арқылы тізбектің үзілуіне әкеледі. Эмтрицитабин 5’-трифосфат сүт қоректілердің ДНҚ a-, b-, e-полимеразасының және митохондриялық ДНҚ γ –полимеразасының әлсіз тежегіші болып табылады.

Тенофовир дизопроксил фумараты – бұл циклдық емес нуклеозидтің фосфонатты күрделі диэфирі, аденозин монофосфатының аналогы. Тенофовир дизопроксил фумарат тенофовирге айналу үшін алдын ала гидролизденуді және тенофовир дифосфаты түзілу үшін жасушалық ферменттермен әріқарай фосфорлануды талап етеді. Тенофовир дифосфаты АИВ белсенділігін бәсеңдетіп, дезоксиаденозин 5’-трифосфат табиғи субстратымен бәсекелеседі және ДНҚ-ға қосылғаннан кейін ДНҚ тізбегін үзеді. Тенофовир дифосфаты – бұл сүт қоректілердің ДНҚ a-, b-, e-полимеразасының және митохондриялық ДНҚ γ –полимеразасының әлсіз тежегіші.

Вирусқа қарсы белсенділігі

Эмтрицитабин және тенофовир дизопроксил фумараты. Эмтрицитабин мен тенофовир біріктірілімінің вирусқа қарсы белсенділігі зерттелген біріктірілген зерттеулерде вирусқа қарсы синергиялық әсер байқалды.

Эмтрицитабин. Эмтрицитабиннің АИВ зертханалық және донор штамдарының вирусқа қарсы белсенділігі лимфобластоидтар жасушаларының колонияларында (MAGI-CCR5 колониялар) және шеткергі қан мононуклеарлы жасушаларында бағаланды. Тиімді концентрациясының (ТК50) 50 % мәні 0,0013-0,64 мкмоль (0,0003-0,158 мг/мл) шегінде болды. Эмтрицитабин препараттарын кері транскриптазаның нуклеозидті тежегіштерімен (абакавир, ламивудин, ставудин, зальцитабин, зидовудин), кері транскриптазаның нуклеозидті емес тежегіштерімен (делавирдин, ифавиренц, невирапин) және протеаза тежегіштерімен (ампренавир, нельфинавир, ритонавир, саквинавир) біріктірілімін зерттеулерде қосымша синергиялық әсер байқалды. Эмтрицитабин АИВ-1 A, B, C, D, E, F және G қосалқы типтеріне қатысты жасуша өсіріндісінде вирусқа қарсы белсенді (0,007‑0,075 мкмоль шегіндегі тиімді концентрация мәні) болды және АИВ-2 штамында таңдамалы белсенділік (ТК50 мәні 0,007 - 1,5 мкмоль шегінде) көрсетті.

Тенофовир дизопроксил фумараты. Тенофовирдің АИВ-1 зертханалық және донорлық штамдарына қатысты вирусқа қарсы белсенділігі лимфобластоидтар колонияларында, моноциттер/макрофагтардың ізашар жасушаларында және шеткергі қан лимфоциттерінде бағаланды. Тенофовирдің тиімді концентрациясының мәні 0,04‑8,5 мкмоль шегінде болды. Тенофовир препараттары кері транскриптазаның нуклеозидті тежегіштерімен (абакавир, диданозин, ламивудин, ставудин, зальцитабин, зидовудин), кері транскриптазаның нуклеозидті емес тежегіштерімен (делавирдин, ифавиренц, невирапин) және протеаза тежегіштерімен (ампренавир, индинавир, нельфинавир, ритонавир, саквинавир) біріктірілімін зерттеулерде қосымша синергиялық әсер байқалды. Тенофовир АИВ-1 A, B, C, D, E, F, G және О қосалқы типтеріне қатысты жасуша өсіріндісінде вирусқа қарсы белсенді (0,5-2,2 мкмоль шегіндегі ТК50 мәні) болды және АИВ-2 штамында таңдамалы белсенділік (ТК50 мәні 1,6 мкмоль-ден 4,9 мкмоль дейінгі шекте) көрсетті.

Төзімділігі

Эмтрицитабин және тенофовир дизопроксил фумараты. Жасушалар өсіріндісінен эмтрицитабин мен тенофовир біріктіріліміне сезімталдығы азайған АИВ-1 штамдары бөлінген. Осы штамдардың генотиптік талдауында вирустық КТ-да M184V/I және/немесе K65R амин қышқылдық алмасулар танылды.

Бұрын ем алмаған емделушілерді клиникалық зерттеу 48 аптадағы АИВ-1 РНҚ деңгейі >400 копий/мл болатын, вирусологиялық тұрғыда сәтсіз емделген барлық емделушілерден бөлінген АИВ штамдарында және препарат қабылдауды ерте тоқтатқан емделушілерде төзімділікке талдау жасалды. Эмтрицитабин мен ламивудинге төзімділікпен астасқан M184V амин қышқылды алмасулар эмтрицитабин + тенофовир дизопроксил фумараты тобындағы емделушілердің 2/12 (17 %) талдаудан өткізілген штамдарында және зидовудин/ламивудин тобындағы емделушілердің 7/22 (32 %) талдаудан өткізілген штамдарында байқалды. 48 апта бойы зерттегенде бір де бір емделушіде стандартты генотиптік талдау кезінде зерттелген АИВ-қа K65R мутацияларының дамуы анықталмаған. K65R мутациясының дамуын бағалау үшін деректер әзірге жеткіліксіз.

Эмтрицитабин. Эмтрицитабинге төзімді АИВ штамдары жасушалық өсіріндіден және in vivo бөлінді. Осы штамдардың генотиптік талдауы эмтрицитабинге азайған сезімталдықтың АИВ қоздырғыш генінің мутациясымен астасуын көрсетті, бұл метиониннің валинмен немесе изолейцинмен амин қышқылды алмасуына (M184V/I) әкелді.

Тенофовир дизопроксил фумараты. Жасушалар өсіріндісінен тенофовирге сезімталдығы төмендеген АИВ-1 штамдары бөлінген. Бұл вирустар КТ-да K65R мутациясын көріністеді және тенофовирге сезімталдықтың 2-4 есе азаюын көрсетті.

Бұрын антиретровирустық ем алмаған емделушілерде тенофовир дизопроксил фумаратының қосалқы тобында 144 апта ішінде K65R мутациясы дамыған 8 емделушіде бөлінген штамдарда: емдеудің алғашқы 48 аптасында 7 және 96 аптасында 1 жағдайда. Бұрын антиретровирустық ем алмаған емделушілер: тенофовир дизопроксилі фумаратымен ем сәтсіз болған емделушілерде бөлінген 14/304 (5 %) штамм тенофовирге сезімталдықтың 1-4 есе азаюын көріністеді (орта есеппен 2,7). Төзімді штамдардың генотиптік талдауы K65R-да амин қышқылды алмасуға әкелген АИВ-1 КТ гені мутациясын көрсетті.

Айқаспалы төзімділік

Эмтрицитабин және тенофовир дизопроксил фумараты. Кейбір кері транскриптазаның нуклеозидті тежегіштері арасында айқаспалы төзімділік болды. Жасушалар өсіріндісінде табылған және эмтрицитабин мен тенофовир үйлестірілімінен туындаған M184V/I және/немесе K65R алмасу, сондай-ақ ламивудинмен немесе эмтрицитабинмен, сондай-ақ абакавирмен немесе диданозинмен біріктірілген тенофовирмен сәтсіз емделген сыналушыларда бөлінген АИВ-1 штамдарында да байқалды. Сонымен, осы препараттар арасындағы айқаспалы төзімділікті құрамында осы амин қышқылды алмасулардың біреуі немесе екеуі де болатын вирустармен жұқпаланған емделушілерден байқауға болады.

Эмтрицитабин. Төзімді штамдар (M184V/I) ламивудин мен зальцитабинге айқаспалы төзімді болды, бірақ жасушалар өсіріндісінде диданозин, ставудин, тенофовир, зидовудин және КТНТ кері транскриптазаның нуклеозидті тежегіштеріне (делавирдин, эфавиренц және невирапин) сезімталдығын сақтады. Құрамында in vivo абакавир, диданозин, тенофовир және зальцитабин туғызған K65R мутациясы бар АИВ-1 штамдары эмтрицитабинмен тежеліске сезімталдығының азаюын көрсетті. Құрамында ставудин мен зидовудинге (M41L, D67N, K70R, L210W, T215Y/F, K219Q/E) немесе диданозинге (L74V) сезімталдықтың төмендеуін туындататын мутациялар бар вирустардың эмтрицитабинге сезімталдығы сақталады. Құрамында КТНТ-не төзімділікпен астасқан K103N мутациясы бар АИВ-1 эмтрицитабинге сезімтал болды.

Тенофовир дизопроксил фумараты. Орта есеппен 3 зидовудин-астасқан амин қышқылды КТ мутациялары (M41L, D67N, K70R, L210W, T215Y/F немесе K219Q/E/N) болатын АИВ-1 бар 20 емделушіде бөлінген АИВ-1 штамдары тенофовирге сезімталдықтың 3,1 есе азаюын көрсетті. КТ-де T69S қосарлы ендірмесі бар мультинуклеозидтерге төзімді АИВ-1 тенофовирге сезімталдықтың азаюын көрсетті.

Қолданылуы

- ересектердегі АИВ жұқпасын емдеуде (кері транскриптазаның нуклеозидті тежегіштерімен, протеаза тежегіштерімен біріктірілген антиретровирустық ем құрамында).

  

Қолдану тәсілі және дозалары

Сіңуді оңтайландыру үшін ұсынылатын Эмтритен - 1 таблеткасының тәулігіне 1 рет ішу арқылы қабылданатын дозасын тамақпен қабылдау ұсынылады.

Егде жастағы емделушілер. 65 жастан асқан емделушілер үшін дозалауға қатысты нұсқаулар беруге болатыны негізделетін деректер жоқ. Дегенмен, егер бүйрек жеткіліксіздігінің белгілері жоқ болса ғана, тәуліктік дозаны түзету қажет емес.

Бүйректің бұзылулары. Егер емдеуден болатын зор пайда әлеуетті қауіптен артық болса, эмтритен қолдануға болады.

Болымсыз бүйрек бұзылуларында (креатинин клиренсі 50-80 мл/мин): тәулігіне 1 рет 1 таблеткадан қабылданады.

Бүйректің орташа бұзылуларында (креатинин клиренсі 30-49 мл/мин): әр 48 сағат сайын Эмтритен қабылдау ұсынылады.

Бүйректің ауыр бұзылулары (креатинин клиренсі <30 мл/мин) және гемодиализде жүрген емделушілер. Эмтритен ауыр бүйрек бұзылулары бар (креатинин клиренсі <30 мл/мин) емделушілерге және гемодиализді қажет ететін емделушілерге тағайындалмайды, өйткені біріктірілген препаратты қолдану, қажет болғанда, дозаны азайтуға мүмкіндік бермейді.

Бауыр бұзылулары. Дозаны түзету қажет емес.

Жағымсыз әсерлері

Эмтритен құрамында эмтрицитабин мен тенофовир дизопроксил фумараты бар болғандықтан, оны қабылдау кезінде сипаты мен ауырлық дәрежесі жағынан осы антиретровирустық заттармен астасатын түрлеріне ұқсас жағымсыз реакциялар туындауы мүмкін.

  • нейтропения, анемия

  • аллергиялық реакциялар

  • гипофосфатемия, лактат-ацидоз, гипертриглицеридемия, гипергликемия, гипокалиемия

  • ұйқысыздық, аномалиялық түстер көру

  • бас ауыру, бас айналу

  • ентігу

  • диарея, жүрек айну, құсу, метеоризм, іштің ауыруы, амилаза деңгейінің жоғарылауы, панкреатит, диспепсия, липаза деңгейінің көтерілуі

  • гипербилирубинемия, бауыр ферменттері деңгейінің жоғарылауы (жиірек AСT және/немесе AЛT жоғарылауы), гепатит, бауырдың майлы дистрофиясы

  • бөртпе, қышыну, макула-папулездік бөрту, есекжем, везикулярлы-буллезді, пустулезді бөртулер, тері түсінің өзгеруі (көбінесе, алақандарда және/немесе табан өкшелерінде)

  • миопатия, остеомаляция, креатинкиназа деңгейінің көтерілуі, рабдомилиоз, бұлшықет әлсіздігі (проксимальді өзекшелер патологиясымен байланысты), гипокалиемия, гипофосфатемия

  • бүйрек жеткіліксіздігі, бүйрек зақымдануы, жедел бүйрек жеткіліксіздігі, Фанкони синдромы, проксимальді өзекшелер патологиясы, протеинурия, креатинин деңгейінің жоғарылауы, өзекшелердің жедел некрозы, нефрогенді қантсыз диабет, полиурия, интерстициальді нефрит (жедел жағдайларды қоса).

Жүйелі бұзылулар және енгізген жердегі асқынулар.

Жиі:

  • ауыру, астения

  • балалардағы анемия, тері түсінің өзгеруі (пигментацияның жоғарылауы)

В немесе С гепатиті вирусының қатарлас жұқпасы бар емделушілер:

  • аспартаттрансаминаза (ACT) және аланинаминотрансфераза (АЛТ) деңгейінің жоғарылауы (АИВ жұқтырған жалпы қауымда жиірек байқалады)

  • гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия, инсулинге төзімділік, гипергликемия және гиперлактатемия

  • организмдегі майдың қайта таралуы (липодистрофия), шеткергі және бет теріасты майынан айрылуды қоса, құрсақ ішіндегі және ішкі жақтағы май мөлшерінің көбеюі, кеуде гипертрофиясы және арқа-мойын аумағында майдың жиналуы (өгіз өркеш)

  • симптомсыз немесе қалдықтық оппортунистік жұқпалардың өршуі

(ауыр иммундық жеткіліксіздік аясында)

  • остеонекроз

Қолдануға болмайтын жағдайлар

- препараттың белсенді және кез келген компоненттеріне жоғары сезімталдық

- лактация кезеңі

- креатинин клиренсі 30мл/мин аз деңгейіндегі бүйрек жеткіліксіздігі

- 18 жасқа дейінгі балалар мен жасөспірімдерге

- тұқым қуалайтын фруктоза көтере алмаушылығы, Lapp-лактоза ферментінің тапшылығы, глюкоза-галактоза мальабсорбциясы

Дәрілермен өзара әрекеттесуі

Өзара әрекеттесуін зерттеу ересектерде ғана жүргізілді.

Эмтрицитабиннің өзара әрекеттесуі.

In vitro эмтрицитабин адамның мынадай CYP450 лизоформаларының: 1A2, 2A6, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6 және 3A4 кез келгені арқылы жүзеге асатын метаболизмді төмендетпеген. Эмтрицитабин глюкурондануға жауап беретін ферментті бәсеңдетпеген.

Егер эмтрицитабин индинавир, зидовудин, ставудин немесе амцикловирмен бір мезгілде қолданылса, клиникалық мәнді өзара әрекеттесу байқалмайды.

Эмтрицитабин, ең алдымен, гломерулярлы сүзіліс және белсенді тубулярлы секреция жолымен шығарылады. Фамцикловир және тенофовир дизопроксил фумаратын қоспағанда, эмтрицитабиннің бүйрекпен шығарылатын дәрілік заттармен немесе бүйрек функциясына ықпал ететін басқа дәрілік препараттармен бір мезгілде қолдану ықпалы бағаланбаған. Эмтритенді белсенді тубулярлы секреция жолымен шығарылатын дәрілік заттармен бір мезгілде қолдану, не эмтрицитабиннің, не осы шығарылу жолы үшін бәсекелесу салдарынан бір мезгілде қабылданатын дәрілік заттардың қан сарысуындағы концентрациясын жоғарылатуы мүмкін.

Қазіргі уақытта эмтрицитабинді және цитидин аналогтарын бір мезгілде қолданудың клиникалық тәжірибесі жоқ. Осылайша, АИВ жұқпасын емдеу үшін Эмтритенді ламивудинмен немесе зальцитабинмен біріктіріп қабылдауға болмайды («Айрықша нұсқаулар» бөлімін қараңыз).

Тенофовирдің өзара әрекеттесуі.

Ламивудин, индинавир, ифавиренц, нелфинавир немесе саквинавирді (күшейтілген ритонавир) тенофовир дизопроксил фумаратымен бірге бір мезгілде енгізу қандай да бір клиникалық мәнді өзара әрекеттесуге әкелмеген.

Егер тенофовир дизопроксил фумараты лопинавир/ритонавирмен қолданылса, лопинавир мен ритонавир фармакокинетикасында өзгерістер байқалмайды. Тенофовир AUC мәні тенофовир дизопроксил фумаратын лопинавирмен/ритонавирмен бірге қолданғанда шамамен 30 % жоғарылаған. Тенофовирдің едәуір жоғары концентрациялары, бүйрек бұзылуларын қоса, тенофовирмен байланысты қолайсыз құбылыстарды күшейтуі мүмкін.

Диданозин капсулалары тенофовир дизопроксил фумаратымен бір мезгілде немесе оған дейін 2 сағат бұрын қабылданған болса, диданозин AUC мәні, орта есеппен, тиісінше, 48% және 60% жоғарылады. Егер шайнайтын таблеткалар тенофовирге дейін 1 сағат бұрын қабылданған болса, диданозин AUC мәндерінің орташа артуы 44 % құрады. Екі жағдайда да жеңіл тағаммен қабылданған тенофовир фармакокинетикасының параметрлері өзгеріссіз күйде қалды. Тенофовир дизопроксил фумараты мен диданозинді бір мезгілде қолдану ұсынылмайды.

Егер тенофовир дизопроксил фумараты атазанавирмен қолданылса, атазанавир концентрациясының азаюы байқалды (400 мг дозадағы атазанавир қабылдаумен салыстырғанда, тиісінше, AUC және Cmin 25 % және 40 % азаюы). Егер ритонавирді атазанавирге қосқанда, тенофовирдің атазанавир Cmin мәніне теріс ықпалы едәуір аз болды, ал осы тұста AUC мәндерінің азаюы бұрынғы күйде қалды (300/100 мг атазанавирмен/ритонавирмен салыстырғанда, тиісінше, AUC және Cmin мәнінің 25 % және 26 % азаюы). Атазанавир/ритонавирді тенофовирмен бір мезгілде енгізу тенофовир экспозициясының ұлғаюына алып келді. Тенофовирдің едәуір жоғары концентрациялары, бүйрек бұзылуларын қоса, тенофовирмен байланысты қолайсыз құбылыстарды күшейтуі мүмкін.

Тенофовир 1 адам органикалық иондарының тасмалдаушылары арқылы (human organic anion transporter 1 – hOAT1) сүзіліс жолымен де, белсенді секреция жолымен де бүйрекпен шығарылады. Тенофовир дизопроксил фумаратын аниондық тасымалдаушылар арқылы белсенді шығарылатын басқа дәрілік препараттармен (мысалы, цидофовирмен) бір мезгілде қолдану тенофовирдің немесе бір мезгілде қолданылатын дәрілік препараттың концентрациясын жоғарылатуы мүмкін.

Тенофовир дизопроксил фумараты нефроуытты дәрілік заттар (мысалы, аминогликозидтер, амфотерицин B, фоскармет, ганцикловир, пентамидин, ванкомицин, цидофовир немесе интерлейкин‑2) алған емделушілерде бағаланбаған. Тенофовир дизопроксил фумаратын нефроуытты дәрілік заттармен бір мезгілде немесе оларды қолданғаннан кейін таяу уақытта қолданудан аулақ болу керек. Егер тенофовир дизопроксил фумараты мен нефроуытты дәрілерді бір мезгілде қолданбау мүмкін емес болса, бүйрек функциясын күнделікті бақылап отыру керек.

Тенофовир дизопроксил фумараты мен метадон, рибавирин, рифампицин, адефовир, дипивоксил немесе норгестимат/этинил эстрадиол гормональді контрацептивтерін бір мезгілде қолдану қандай да бір фармакокинетикалық өзара әрекеттесуге әкелмеген.

Эмтритен өзара әрекеттесуі.

Такролимді эмтрицитабин/тенофовир дизопроксил фумараты біріктірілген дәрісімен бір мезгілде қолдану қандай бір клиникалық елеулі өзара әрекеттесулерге әкелмеген.

Айрықша нұсқаулар

Эмтритенді құрамында эмтрицитабин, тенофовир дизопроксил фумараты немесе ламивудин мен зальцитабин сияқты басқа цитидин аналогтары сияқты өзге де дәрілік препараттармен бір мезгілде қолдануға болмайды.

Үштік нуклеозидті ем.

Егер тенофовир дизопроксил фумараты тәулігіне 1 рет енгізу сызбасы бойынша ламивудинмен және абакавирмен, сондай-ақ ламивудинмен және диданозинмен үйлестірілсе, вирусологиялық сәтсіз емделу және ерте сатыдағы төзімділіктің пайда болуы туралы хабарламалар түскен. Ламивудин мен эмтрицитабин арасында құрылымы жағынан жақын ұқсастық, сондай-ақ осы екі дәрінің фармакокинетикасы мен фармакодинамикасының ұқсастығы бар. Сондықтан, егер Эмтритен үшінші нуклеозидтік аналогпен қолданылса да дәл осы жайт байқалуы мүмкін.

Эмтритен немесе кез келген басқа антиретровирустық ем алатын емделушілерде оппортунистік жұқпалардың және АИВ жұқпасының басқа асқынуларының дамуы жалғасуы мүмкін, демек, олар АИВ-пен байланысты ауруларға шалдыққан емделушілерді емдеу тәжірибесі бар дәрігерлердің жіті клиникалық қадағалауында болуы тиіс.

Емделушілерді Эмтритен қамтылатын антиретровирустық емнің басқа тұлғаларға жыныс жолымен немесе қан арқылы АИВ берілу қаупінен қорғамайтынынан хабардар ету керек. Алдын ала сақтандырудың тиісінше қажетті шараларын қадағалауды жалғастырған жөн.

Бүйректің бұзылулары.

Бүйрек бұзылулары бар емделушілерге бүйрек функциясын мұқият бақылау керек болуы мүмкін. Креатинин клиренсі 30 және 49 мл/мин емделушілерге препарат қабылдаулар арасындағы аралықты түзету ұсынылады. Мұндай түзету клиникалық зерттеулер барысында зерттелмеген, сондықтан осы емделушілердегі клиникалық реакцияны тиянақты қадағалау керек.

Эмтрицитабин мен тенофовир, ең алдымен, гломерулярлы сүзіліс пен белсенді тубулярлы секрецияның бірігуі арқылы бүйрекпен шығарылады. Клиникалық тәжірибеде тенофовир дизопроксил фумараты қолданылғанда бүйрек жеткіліксіздігі, бүйректің бұзылулары, креатинин деңгейінің, гипофосфатемия мен проксимальді тубулопатияның жоғарылауы (Фанкони синдромын қоса) туралы хабарламалар түскен.

Эмтритенмен емдеу басталғанша емделушілердің бәрінде креатинин клиренсін есептеу және бүйрек функциясын (креатинин клиренсі және сарысудағы фосфат деңгейі) алғашқы жыл ішінде әр 4 апта, артынан әр 3 ай сайын бақылау ұсынылады. Адефовир дипивоксил қолданылғанда бұрын бүйрек тарапынан бұзылулары болған емделушілерді қоса, бүйрек функциясының бұзылу қаупі бар емделушілерге бүйрек функциясын одан да жиі бақылау қажет.

Бүйрек қызметінің бұзылулары бар емделушілер (креатинин клиренсі <80 мл/мин), гемодиализде жүрген емделушілерді қоса.

Креатинин клиренсі 30‑49 мл/мин емделушілер үшін қабылдаулар арасындағы аралықты түзету ұсынылады.

Нефроуытты дәрілік заттарды бір мезгілде немесе таяуда қолданғанда Эмтритен қолданудан аулақ болу керек.

K65R мутациясы болатын АИВ-1 штамдары бар антиретровирустық препараттармен емделіп біткен емделушілерге Эмтритен тағайындауға болмайды.

Сүйекке ықпалы.

Сүйек жай-күйінің бұзылулары (аракідік сыну себептерінің бірі болған) проксимальді бүйрек тубулопатиясымен байланысты болуы мүмкін. Егер сүйек аномалияларына күдік туындаса, қажетті тексеруден өтіп, кеңес алу керек.

АИВ-пен және B немесе C типті гепатит вирустарымен қатарлас жұқпаланған емделушілер.

Антиретровирустық ем алатын B немесе C созылмалы гепатиті бар емделушілер бауыр тарапынан болатын ауыр және өлім қатері зор жайсыз реакциялар жоғары қаупіне ұшырайды.

Созылмалы В гепатитін емдеудегі Эмтритен қауіпсіздігі мен тиімділігі зерттелмеген. Фармакодинамикалық зерттеулер барысында эмтрицитабин мен тенофовир өз алдына бөлек және біріктіріліп HBV қарсы белсенділігін көріністеді. Шектеулі клиникалық тәжірибе АИВ жұқпасын бақылауға арналған антиретровирустық біріктірілген ем құрамында қолданылғанда эмтрицитабин мен тенофовир дизопроксил фумаратының HBV қарсы белсенділік танытатынын көрсетті.

АИВ және HBV-мен қатарлас жұқпаланған емделушілерді Эмтритенмен емдеуді тоқтату гепатит ағымы ауырлығының жедел нашарлауымен байланысты болуы мүмкін. АИВ және HBV жұқпалары бар емделушілерге Эмтритен қабылдау тоқтатылғанда мұқият бақылау (емдеуді тоқтатқаннан кейін бірнеше ай бойы клиникалық, зертханалық) орнатылуы тиіс. Қажет болған жағдайда  B гепатитін емдеуді жаңғыртуға болады. Созылмалы бауыр ауруына немесе циррозға шалдыққан емделушілерге емдеуді тоқтату ұсынылмайды, өйткені ем жүргізгеннен кейін гепатиттің өршуі бауыр функциясының декомпенсациясына әкелуі мүмкін.

Бауыр аурулары.

Бауыр метаболизмінің тым төмен екенін және эмтрицитабин шығарылуының бүйректік жолын ескеріп, бауыр бұзылулары бар емделушілерге Эмтритен дозасын түзетудің қажет болу ықтималдығы аз.

Созылмалы белсенді гепатитті қоса, бұрын бауыр функциясының бұзылулары болған емделушілердегі біріктірілген антиретровирустық ем кезінде бауыр функциясының бұзылу жиілігі жоғары болады, әрі олардың ахуалдарын стандартты сызбаға сәйкес қадағалау керек. Егер бауыр ауруы ағымының нашарлауына дәлелдер бар болса, мұндай жағдайларда емдеуде үзіліс жасау немесе препаратты тоқтату қажет.

Лактат-ацидоз.

Нуклеозидтер аналогтарын қолдану кезінде, әдетте, бауырдың майлы дегенерациясымен байланысты болатын лактат-ацидоз хабарланды. Ерте симптомдарына (симптоматикалық гиперлактатемия) жүрек айну, құсу, іштің ауыруы, дімкәстану, тәбеттен айрылу, дене салмағын жоғалту сияқты ас қорыту жүйесі тарапынан болатын симптомдар, респираторлық симптомдар (жиі және (немесе) терең тыныс алу) немесе неврологиялық симптомдар (қимыл әлсіздігін қоса) жатады. Лактат-ацидоздың өлімге ұшыратуы жоғары және панкреатитпен, бауыр жеткіліксіздігімен немесе бүйрек жеткіліксіздігімен байланысты болуы мүмкін. Әдетте, лактат-ацидоз бірнеше ай емделгеннен кейін байқалады.

Симптоматикалық гиперлактемия және метаболикалық ацидоз, біртіндеп өсетін гепатомегалия болғанда немесе аминотрансфераза деңгейі жылдам жоғарылағанда нуклеозид аналогтарымен емделуді тоқтату керек.

Гепатомегалиясы, гепатиті немесе бауыр ауруының басқа да белгілі қауіп факторлары және бауырдың майлы дегенерациясы (белгілі бір дәрілік заттарды және алкогольді қоса) бар кез келген емделушіге (әсіресе, семіріп кеткен әйелдерге) нуклеозид аналогтарын тағайындағанда сақтық шарасын қадағалау керек. Емделушілерді (C гепатитімен қатарлас жұқпалануы болған) альфа-интерферонмен және рибавиринмен емдеу ерекше қатер төндіруі мүмкін.

Қауіп жоғарылаған емделушілер ахуалын мұқият қадағалау керек.

Липодистрофия.

АИВ жұқпасы бар емделушілерде біріктірілген антиретровирустық ем организмде майдың қайта таралуымен (липодистрофия) байланысты. Бұл құбылыстардың кейіннен білінетін зардаптары қазіргі таңда белгісіз. Механизмдер туралы білімдер толық емес. Висцеральді липоматоз бен протеаза тежегіштері және липоатрофия мен кері транскриптазаның нуклеозидті тежегіштері арасындағы байланыс туралы гипотеза мәлімденді. Липодистрофияның жоғары қаупі егде жас, антиретровирустық емнің көп ұзаққа созылуы және одан туындайтын метаболизм бұзылулары сияқты жекелеген факторлармен байланысты болды. Клиникалық тексеруде майлардың қайта таралуының физикалық белгілерін бағалау қамтылуы тиіс. Аш қарындағы қан сарысуында липидтер көрсеткішіне және қандағы глюкоза деңгейіне көңіл бөлу керек. Клиникалық қажеттілік жағдайында липидтер метаболизмінің бұзылуын бақылау керек.

Митохондриялық функцияның бұзылуы.

Нуклеозидті және нуклеотидті аналогтардың әртүрлі дәрежедегі митохондрия зақымдануларына әкелетіні in vitro және in vivo көрсетілген. Құрсақішілік және (немесе) постнатальді кезеңде нуклеозидті аналогтар әсеріне ұшыраған ерте жастағы АИВ-теріс балалардағы митохондриялық дисфункция туралы хабарламалар түскен. Хабарланған негізгі жайсыз құбылыстар гематологиялық бұзылулар (анемия, нейтропения) және метаболикалық бұзылулар (гиперлактатемия, гиперлипаземия) болды. Бұл құбылыстар көбіне қысқа мерзімді сипатта болады. Кешірек басталған кейбір неврологиялық бұзылулар туралы (гипертония, құрысулар, аномалиялық мінез-құлық) хабарламалар түскен. Бүгінгі таңда уақытша немесе тұрақты неврологиялық бұзылулар болып табылуы белгісіз. Нуклеозид және нуклеотид аналогтарының (тіпті АИВ-теріс) жатырішілік әсеріне ұшыраған кез келген балалар әріқарай клиникалық және зертханалық бақылаудан өтіп, тиісті белгілер мен симптомдар білінген жағдайда митохондриялық функцияның бұзылу мүмкіндігіне қатысты толық тексерілуі тиіс. Бұл нәтижелер АИВ тікелей берілуінің алдын алу үшін жүкті әйелдерге антиретровирустық ем жүргізу кезіндегі ұлттық нұсқауларға ықпал етпейді.

Иммундық реактивация синдромы.

Біріктірілген антиретровирустық ем (АРВЕ) жүргізілгенде иммундық жеткіліксіздігі ауыр АИВ жұқтырған емделушілерде симптомсыз немесе қалдық оппортунистік аурулардың өршуі дамиды, бұл жай-күйдің нашарлауына немесе ауру симптомдарының күшеюіне әкелуі мүмкін. Әдетте, бұл антиретровирустық ем жүргізілген алғашқы бірнеше апта немесе ай ішінде байқалды. Бұған мысал бола алады: цитомегаловирустық ринит, жайылған және (немесе) ошақтық микобактериялық жұқпалар және пневмоцисттік пневмония. Білінген симптомдардың кез келгеніне баға беріп, қажет болса, қажетті ем тағайындау керек.

Остеонекроз.

Шығу тегі көп факторлы болып саналса да (кортикостероидтар қолдануды, алкоголь тұтынуды, иммунитеттің ауыр бәсеңдеуін, дене салмағы индексінің жоғары көрсеткіштерін қоса), остеонекроз жағдайлары, әсіресе, АИВ жұқпасының ағымы ұзаққа созылған және (немесе) біріктірілген антиретровирустық ем (АРВЕ) ұзақ уақыт жүргізілген емделушілерге қатысты хабарланды. Емделушілерге, егер олар буындарының ауыруын, буындарының бүгілмеуін немесе қимыл-қозғалыс кезінде қиналыс сезінсе, дәрігерге қаралуға кеңес беру керек.

Тенофовир дизопроксил фумараты мен диданозинді бір мезгілде енгізу.

Ұсынылмайды. Тенофовир дизопроксил фумараты мен диданозинді бір мезгілде енгізу диданозиннің жүйелі экспозициясының 40-60 % ұлғаюына әкеледі, бұл диданозинмен байланысты жайсыз құбылыстардың даму қаупін арттыруы мүмкін. Панкреатит пен лактоацидоздың жеткілікті түрде сирек, кейде өлімге ұшырататын жағдайлары хабарланды. Тенофовир дизопроксил фумараты мен тәулігіне 400 мг дозадағы диданозинді бір мезгілде қабылдау CD4 жасушалар санының едәуір азаюымен байланысты болуы мүмкін, оның жасушааралық өзара әрекеттесуден және диданозиннің көп фосфорлануынан (яғни, белсенді) болуы ықтимал. Диданозин дозасын 250 мг дейін азайтқанда (тенофовир дизопроксил фумаратымен бірге қолданылатын) әсерінің болмауы жиі көрініс береді.

Эмтритен құрамында лактоза моногидраты бар, сондықтан галактоза көтере алмаушылық, Lapp лактаза жеткіліксіздігі немесе глюкоза-галактоза сіңуінің бұзылуы сияқты сирек тұқым қуалайтын аурулары бар емделушілер бұл дәрілік препаратты алмауы тиіс.

Жүктілік және бала емізу кезеңінде қолдану.

Жүктілік.

Эмтрицитабин мен тенофовир дизопроксил фумаратының жүктілік ағымына ықпал етуіне қатысты деректер жеткіліксіз. Эмтритенді, емдеудің басқа нұсқасы болмаған жағдайлардан басқа, жүктілік кезінде қолдануға болмайды. Эмтритен қолдану тиімді контрацепциялық дәрілер қолдану аясында жүргізілуі тиіс.

Бала емізу.

Эмтрицитабин немесе тенофовирдің емшек сүтіне түсуі белгісіз. Барлық АИВ жұқтырған әйелдер сәбиге АИВ жұқпасының берілуінен (ана сүті арқылы) сақтану үшін бала емізбеуі тиіс.

Балалар.

18 жасқа дейінгі емделушілерге Эмтритен қолдану ұсынылмайды, өйткені осы таблеткалар құрамында тенофовир дизопроксил фумараты бар, дозасы бекітілген біріктірілген препарат болып табылады, осындай дозаның осы жас тобындағы қауіпсіздігі мен тиімділігі анықталмаған.

Дәрілік заттың көлік құралын немесе қауіптілігі зор механизмдерді басқару қабілетіне әсер ету ерекшеліктері.

Автокөлік басқару және механизмдер пайдалану қабілетіне ықпал етуіне қатысты зерттеулер жүргізілмеген.

Дәрілік заттың жағымсыз әсерлерін ескеріп, автокөлік пен басқа да аса қауіпті механизмдерді басқару кезінде сақтық шарасын қадағалау керек.

 

Артық дозалануы

Симптомдары: жағымсыз әсерлердің күшеюі.

Емі: стандартты демеуші ем ұстану керек. Гемодиализбен эмтрицитабиннің 30 % дозасы мен тенофовирдің 10 % дозасына дейін шығарылады.

Шығарылу түрі және қаптамасы

30 таблеткадан балалардан қорғалатын пластмасса қақпақпен тығындалған тығыздығы жоғары полиэтилен құтыларға салады.

1 құтыдан қолданылуы жөніндегі мемлекеттік және орыс тілдеріндегі нұсқаулықпен бірге картон қорапқа салынады.

Сақтау шарттары

Құрғақ жерде, 25 °С-ден аспайтын температурада сақтау керек.

Балалардың қолы жетпейтін жерде сақтау керек!

Сақтау мерзімі

2 жыл

Жарамдылық мерзімі өткеннен кейін қолдануға болмайды.

 

Дәріханалардан босатылу шарттары

Рецепт арқылы

Өндіруші

Хетеро Лабс Лимитед, Үндістан,

Блок –III, 22-110, IDA, Джейдиметла, Хидерабад 500 055

НВ Холдинг, Гонконг, Шатин, 6 Он Пинг Стрит, Нью Трейд Плаза үшін, А ғимараты, 604 кеңсе

Қаптаушы ұйымның атауы және елі

Хетеро Лабс Лимитед, Үндістан НВ Холдинг, Гонконг үшін

Тіркеу куәлігі иесінің атауы және елі

«Глобал Холдинг» ЖШС, Қазақстан

Қазақстан Республикасы аумағында тұтынушылардан өнім сапасына қатысты шағымдар қабылдайтын ұйымның мекенжайы

«Глобал Холдинг» ЖШС.

0500004, Алматы қ., Желтоқсан к-сі, 59.

Телефон нөмірі: +7 (727) 2581086

Факс: +7 (727) 2599756

Прикрепленные файлы

317563011477976711_ru.doc 160 кб
634573951477977850_kz.doc 197.5 кб

Отправить прикрепленные файлы на почту

Источники

Национальный центр экспертизы лекарственных средств, изделий медицинского назначения и медицинской техники