Элапраза®

Элапраза®

Идурсульфаза

Инфузия үшін ерітінді дайындауға арналған концентрат, 2 мг/мл, 3 мл

Бір құтының ішінде:

белсенді зат – 6 мг идурсульфаза,

қосымша заттар: натрий хлориді, натрий дигидрофосфатының гептагидраты, натрий гидрофосфатының моногидраты, полисорбат 20, инъекцияға арналған су

Мөлдір немесе сәл бозаңданатын түссіз сұйықтық

АІЖ ауруларын және зат алмасудың бұзылуларын емдеуге арналған басқа да препараттар. Ферменттік препараттар. Идурсульфаза.

ATX коды А16АВ09

Фармакокинетикасы

Идурсульфазаның сіңу механизмі М6Ф-рецепторлармен селективті байланысуы арқылы болады. Жасушалармен қармалғанға дейін ол жасушалық лизосомаларға орналасады, сөйтіп ақуыздың таралуын шектейді. Идурсульфазаның дегидратациясы ақуыз гидролизі арқылы жүріп, аздаған пептидтік қалдықтар және амин қышқылдарын түзеді, сондықтан бүйрек немесе бауыр функциясының бұзылуы идурсульфазаның фармакокинетикалық параметрлеріне ықпалын тигізбейді.

ТКТ024 (аптасына 0,5 мг/кг) және HGT-ELA-038 зерттеулерінің 1-ші аптасында алғашқы инфузия кезінде өлшенген фармакокинетикалық параметрлері жасқа және дене салмағына байланысты жасалған төмендегі кестеде берілген.

TKT024 және HGT-ELA-038 зерттеулерінде жасқа байланысты 1 Аптадағы ФК параметрлері

TKT024 және HGT-ELA-038 зерттеулерде пациенттер, келесі кестеде көрсетілгендей, бес салмақ санатына бөлінді:

TKT024 және HGT-ELA-038 зерттеулерінде салмаққа байланысты 1 Аптадағы ФК параметрлері

Тұрақты жағдайда өте жоғары таралу көлемі (Vss) ең төмен салмақ санаттарында байқалды.

Жалпы алғанда, жасқа немесе дене салмағына қатысты қолданылған Элапраза® препаратының жүйелік әсерінде де, клиренсі деңгейінде де көзге көрінетіндей ешқандай беталыс байқалған жоқ.

Фармакодинамикасы

Хантер синдромы (II типті мукополисахаридоз) организмде лизосомальді фермент идуронат-2-сульфатазаның деңгейінің жеткіліксіздігінен туындаған Х-ілініскен рецессивті тұқым қуалайтын ауру болып табылады. Идуронат-2-сульфатазаның функциясы олигосахарид байланысқан сульфаттың жартысының бұзылуы арқылы дерматансульфат және гепарансульфат гликозаминогликандарының (ГАГ) катаболизмі болып табылады. Хантер синдромы бар пациенттерде идуронат-2-сульфатазаның ақаулы ферментінің жоқтығымен немесе бар болуымен жасушалардың лизосомаларында ГАГ-нің жиналуы үдеп, жасушалардың шамадан тыс қанығуына, органомегалияға, тіндердің бүлінуіне және ағзалар функциясының бұзылуына әкеледі.

Идурсульфаза - бұл ферменттің табиғи бейіні тәрізді адамдағы гликозирлену бейінін қамтамасыз ететін, адам жасушаларының желісінен алынған лизосомальді фермент идуронат-2-сульфатазаның тазартылған түрі.

Идурсульфаза 525-аминқышқылды гликопротеин түрінде секрецияланады және құрамында 8 N-байланысқан гликозилирленген аймақтары бар, олар күрделі гибридтік олигосахаридтер, сондай-ақ маннозаның мөлшері көп олигосахаридтер тізбегінен орын алады. Идурсульфазаның молекулалық салмағы шамамен 76 кДа құрайды.

Хантер синдромы бар пациенттерде вена ішіне енгізілетін Элапраза® препараты жасушалық лизосомаларға экзогендік ферменттердің түсуін қамтамасыз етеді. Олигосахаридтік тізбектердегі манноза-6-фосфаттық (М6Ф) қалдықтар ферментке жасуша бетіндегі М6Ф-рецепторлармен спецификалық тұрғыдан байланысуға мүмкіндік береді, бұл жасуша ішіндегі лизосомаларға бағытталған ферменттің қармалуына, және жиналған ГАГ кейіннен болатын катаболизміне әкеледі.

Клиникалық тиімділігі және қауіпсіздігі

Элапраза® препаратының қауіпсіздігі және тиімділігі клиникалық үш зерттеуде: ересектерде және 5 жастан асқан балаларда жүргізілген рандомизацияланған, плацебо-бақыланатын екі (TKT008 және TKT024) клиникалық зерттеуде, және 16 айлықтан бастап 7,5 жасқа дейінгі балаларда жүргізілген, қауіпсіздігіне қатысты бір ашық (HGT-ELA-038) зерттеуде берілді.

Жалпы алғанда, рандомизацияланған плацебо-бақыланатын екі зерттеуге Хантер синдромы бар және симптомдары кең ауқымды еркек жынысты 108 пациент қамтылды, олардың 106-ы кеңейтілген ашық екі зерттеу барысында емдеуді жалғастырды.

52 апта бойы жүргізілген рандомизацияланған, салыстырмалы жасырын плацебо-бақыланатын зерттеулер барысында 5-тен 31 жасқа дейінгі 96 пациент Элапраза® препаратын аптасына 1 рет 0,5 мг/кг дозада (n=32) немесе 2 аптада 1 рет 0,5 мг/кг дозада (n=32), немесе плацебо (n=32) қабылдады. Зерттеуге идуронат-2-сульфатаза ферментінің белсенділігінің тапшылығы, болжамды қарқындатылған өкпенің тіршілік сыйымдылығы (ӨТС) үлесі <80% екендігі және аурудың клиникалық айқындылығының кең ауқымдылығы құжатпен айғақталған пациенттер қамтылды.

Тиімділігіне баға берудің алғашқы критерийі зерттеудің басынан аяғына дейін шыдамдылық көрсеткіші ретінде 6 мин ішінде жүріп өткен қашықтықтың (6-минуттық жүру тестісі немесе 6-МТ) және өкпе функциясының көрсеткіші ретінде болжамды қарқындатылған ӨТС пайызының өзгерулері рангісінің жиынтығы негізіндегі біріктірілген екі компоненттік көрсеткіш болды. Бұл критерий апта сайын ем қабылдаған пациенттерде плацебо тобындағылардан едәуір айырмашылығы болады (p=0,0049).

Клиникалық тиімділігіне қосымша талдау алғашқы біріктірілген критерийлердің жеке компоненттері, ӨТС абсолюттік өзгерулері, несепте ГАГ концентрациясының және бауыр мен көкбауыр көлмдерінің өзгерулері, алғашқы секундта қарқындатылған дем алу көлемі (ҚДК1) және сол жақ қарынша салмағы (СҚС) динамикасы бойынша жүргізілді.

Жалпы алғанда, зерттеу кезінде немесе зерттеуді аяқтар алдында, плацебо тобындағы 31 науқастың 5-уімен (16%) салыстырғанда, апта сайын емделу тобындағы 31 пациенттің 11-інде (36%) ҚДК1 мәні, ең кемінде, 0,02 л-ге артты, бұл тыныс алу жолдары обструкциясының дозаға байланысты төмендеуін көрсетеді. Апта сайынғы емдеу тобындағы пациенттерде зерттеу аяқталған сәтте ҚДК1 едәуір, орта есеппен 15%-ға жақсарды.

Несептегі ГАГ концентрациясы апта сайын ем қабылдаған науқастардың 50%-да қалыптың жоғары шегінен (126,6 мкг ГАГ/мг креатинин ретінде анықталады) төменге азайды.

Зерттеудің бас кезінде, апта сайын препаратпен ем қабылдаған, гематомегалиясы бар 25 науқастың 80%-да (20 науқас) зерттеу соңында бауыр көлемінің қалыпқа дейін азайғаны білінді.

Апта сайын емделу тобында бастапқыда көкбауыр көлемі ұлғайған 9 науқастың 3 науқаста көкбауыр көлемі зерттеудің соңында қалпына келді.

Күн сайын емделу тобындағы пациенттердің шамамен жартысында (32-нің 15-і; 47%) зерттеудің бас кезінде сол жақ қарынша гипертрофиясы байқалды, ол СҚС>103 г/м2 индексі бойынша анықталды. Осы науқастардың 6-да (40%) зерттеудің соңында СҚС қалыпқа келді.

Барлық науқастар қосымша кеңейтілген зерттеулер (TKT024EXT) аясында 3,2 жыл ішінде апта сайын идурсульфаза қабылдады.

TKT024 зерттеу аясында апта сайын идурсульфаза қабылдаған пациенттерді рандомизацияланғанда 6 мин ішінде өткен аралықта ең жоғары орташа жақсару 20-шы айда басталды, ал болжамды ӨТС-тің орташа үлесі ең жоғары шегіне 16-шы айда жетті.

Емдеудің басынан бастап баға беру уақытының көптеген сәттерінде барлық пациенттерде 6 мин ішінде жүріп өткен арақашықтықтың статистикалық тұрғыдан маңызды орташа артқаны байқалды (идурсульфаза қабылдаған пациенттер үшін басталуы TKT024 зерттеудің басында, ал плацебо қабылдаған науқастар үшін басталуы 53-ші апта болып табылды), мұндайда жүру арақашықтығының елеулі орташа және арту үлесі 13,7-ден 41,5 м-ге дейін (ең көп дегенде 20-шы айда) және 6,4-тен бастап 13,3%-ға дейін (ең көп дегенде 24-ші айда) өзгерді. Уақытты анықтау сәтінің көбісінде TKT024 зерттеу аясында бастапқыда апта сайын ем қабылдаған науқастарда оларды жүру арақашықтықтары, емдеудің басқа екі тобындағыларға қарағанда, үлкен дәрежеге жақсарды.

Болжамды ӨТС орташа үлесі барлық науқастарда 16-шы айда, ол 36-шы айда бастапқы мәніне ұқсас болса да, едәуір артты. Зерттеудің басында өкпенің өте ауыр аурулары бар пациенттерде (болжамды ӨТС көлемінің % үлесі бойынша) жақсаруының өте төмен болғаны байқалды.

Емдеудің басынан ӨТС абсолюттік көлемінің статистикалық тұрғыдан маңызды артуы TKT024 зерттеу аясында әрбір бұрынғы емдеу тобындағы көптеген тексерулер кезінде байқалды. Орташа мәндердің 0,07-ден 0,31 л-ге дейін өзгерулері және үлестері 6,3-тен 25,5%-ға (ең көп дегенде 30-шы айда) дейін өзгерді. Емнің басталуынан бастап әрбір уақыт сәтінде орша мәндердің және үлестердің пайызбен өзгеруі TKT024 зерттеулері аясында апта сайын ем қабылдау тобында көбірек болды.

TKT024 зерттеу аясындағы соңғы тексеру кезінде апта сайын емделген пациенттердің 21/31-да, 2 аптада 1 рет емделген топтағы науқастардың 24/32-де және плацебо тобындағы пациенттердің 18/31-де несептегі қалыптың жоғары шегінен төмен болған ГАГ концентрациясының соңғы қалпына келуі байқалды. Несептегі ГАГ концентрацияларының өзгеруі идурсульфазамен емдеу аясындағы клиникалық жақсарудың ең ерте белгілері болды, ал несепте ГАГ концентрацияларының өте көп төмендеуі барлық емдеу тобында емдеудің алғашқы 4 айы ішінде байқалды; 4 айдан 36 айға дейінгі өзгерулері мардымсыз болды. Зерттеудің басында несептегі ГАГ жоғары болған сайын, идурсульфазамен емдеу кезеңінде несептегі ГАГ концентрациясы үлкен дәрежеде төмендейді.

TKT024 зерттеулерінің соңында (53-ші апта) бауыр мен көкбауыр көлемдерінің азаюы, бұдан бұрын топтарға бөлінуіне қарамай, (TKT024EXT) қосымша зерттеулер кезінде барлық пациенттерде сақталды. Зерттеудің басында гепатомегалиясы болған пациенттердің 73%-да (71-дің 52-і) бауыр көлемі 24-ші айда қалпына келді. Бұдан басқа, бауыр көлемдері бұрын ем қабылдаған пациенттердің барлығында 8-ші айда орта есеппен ең жоғары дәрежеде қысқарды, мұндайда 36-шы айда бауыр көлемінің мардымсыз ұлғайғаны байқалды. Бауыр көлемінің азаюы жасқа, аурудың ауырлығына, антиденелердің немесе бейтараптандыратын антиденелердің бар болуына байланысты болған жоқ. TKT024 зерттеулері барысында көкбауырдың көлемі апта сайын ем қабылдаған, спленомегалиясы бар науқастардың 9,7%-да 12-ші және 24-ші айда қалпына келді.

TKT024 зерттеу барысында СҚС орташа индексі барлық емдеу топтарында идурсульфазамен емдеудің 36 айы ішінде тұрақты күйінде қалды.

TKT024 және TKT024EXT зерттеулеріндегі иммуногенділігіне ретроспективті талдау жасағанда (“Жағымсыз әсерлері” бөлімін қараңыз) пациенттерде не миссенс-мутация, немесе “шегінің ығысуы” мутациясы / нонсенс-мутация болғанын көрсетті. Элапраза® препаратымен 105 апта емдегеннен кейін не антиденелер статусы да, не генотип те бауыр мен көкбауыр көлемінің кішіреюіне, немесе 6 минуттық тест барысында өткен арақашықтыққа, немесе өкпенің қарқындатылған өмірлік сыйымдылығын өлшеуге ықпалын тигізген жоқ. Антиденелерге оң нәтиже берген пациенттерде, антиденелерге теріс нәтиже берген пациенттермен салыстырғанда, несептегі гликозаминогликандардың азырақ төмендегенін көрсетті. Антиденелердің дамуының клиникалық нәтижеге ұзақ мерзімдік ықпал ететіндігі анықталған жоқ.

HGT-ELA-038 зерттеуі Хантер синдромы бар, 16 айлықтан бастап және 7,5 жастағы пациенттерде Элапраза® препаратының инфузиясына салыстырмалы емес ашық, көп орталықты зерттеу болды.

Элапраза® препаратымен емдеу несепте гликозаминогликандар мөлшерін 60%-ға дейін төмендеуіне, сондай-ақ бауыр мен көкбауырдың көлемінің кішіреюіне әкелді: нәтижелер TKT024 зерттеулеріндегі нәтижелерге ұқсас болды. Көзге көрінетін төмендеу 18 аптада білінді және 53 аптаға дейін сақталды. Анденелердің жоғары титрі түзілген пациенттерде Элапраза® препаратына, несептегі гликозаминогликандар деңгейін, бауыр мен көкбауырдың көлемдерін бағалау бойынша, жауаптың азайғанын көрсетті.

HGT-ELA-038 зерттеулерінде пациенттердің генотиптерін талдау

Пациенттер келесі топтарға бөлінді: миссенс (13), гендердің бірізділігі толық жоқ (делеция)/едәуір өзгерген (реаранжировка) (8), сондай-ақ “шегінің ығысуы” мутациясы / сплайсинг сайт мутациясы (5). Бір пациент жіктелмеді/ жіктеу мүмкін болған жоқ.

Гендерінің бірізділігі толық жоқ (делеция)/ едәуір өзгеруі (реаранжировка) Элапраза® препаратына антидененің және бейтараптандыратын антиденелердің жоғары титрінің дамуымен астасты және, бәрінен бұрын, Элапраза® препаратына бәсеңдеген жауап көрсетті. Дегенмен, антиденелердің түзілуі немесе генотип негізінде жекелей клиникалық нәтижесін дәл болжау мүмкін емес.

Аурудың неврологиялық көріністері бойынша оң әсерін көрсететін клиникалық деректер жоқ.

Бұл дәрілік зат "ерекше жағдайлар" ережелеріне сәйкес тіркелді. Бұл, аурудың сиректігіне байланысты, осы дәрілік зат жөнінде толық ақпарат алу мүмкіндігі болмағанын көрсетеді.

Элапраза® препаратын Хантер синдромы (II типті мукополисахаридоз) бар пациенттерді ұзақ емдеу үшін қолданылады.

Гетерозиготалы әйелдерді зерттеуге клиникалық сынақтар жүргізілген жоқ.

Тек вена ішіне инфузия жасауға арналған.

Элапраза® препаратын енгізуді дәрігердің немесе II типті мукополисахаридозы немесе тұқым қуалаған метаболизмдік бұзылулары бар науқастарды емдеу тәжірибесі бар медициналық қызметкердің жүргізуі қажет.

Дозалануы

Элапраза® препаратын аптасына бір рет 0,5 мг/кг дозада вена ішіне 3 сағат бойы енгізген жөн, енгізу уақытын, егер инфузия аясында жағымсыз реакциялар дамымаса, 1 сағатқа дейін біртіндеп азайтуға болады, “Айрықша нұсқаулар” бөлімін қараңыз.

Элапраза® препаратын инфузиялық енгізу клиникада бірнеше ай бойы ем қабылдаған, емді жақсы көтере алатын пациенттерде үйде жүргізілуі мүмкін. Үйдегі инфузияны дәрігердің немесе басқа медицина қызметкерінің бақылауымен жүргізген жөн.

Тұрғындардың ерекше топтары

Егде жастағы пациенттер

65 жастан асқан пациенттерде қазіргі таңда клиникалық қолдану тәжірибесі жоқ.

Бүйрек немесе бауыр функциясының жеткіліксіздігі бар пациенттер

Бүйрек немесе бауыр функциясының жеткіліксіздігі бар пациенттерде қазіргі таңда клиникалық қолдану тәжірибесі жоқ, “Фармакокинетикасы” бөлімін қараңыз.

Педиатрияда қолданылуы

Балалар мен жасөспірімдерге 0,5 мг/кг доза препаратты аптасына бір рет енгізген жөн. 16 айлыққа дейінгі балаларда препаратты қолдану тәжірибесі жоқ.

Қолдану жөніндегі нұсқаулық – препаратты енгізер алдында сұйылту

Элапраза® препаратының әрбір құтысы бір реттік қолдануға ғана арналған, және 3 мл ерітіндіде 6 мг идурсульфаза бар. Вена ішіне енгізу алдында Элапраза® препаратын 9 мг/мл (0,9%) натрий хлориді ерітіндісімен сұйылту қажет. Инфузияның жалпы көлемін желіге орналастырылған 0,2 мкм сүзгіні пайдаланып енгізу ұсынылады. Элапраза® препаратын басқа препараттармен бір және сол бір инфузиялық жүйе желісі арқылы енгізуге болмайды.

- Пациенттің жекелей дене салмағын және ұсынылатын дозасын (дене салмағының әр кг шаққанда 0.5 мг) есепке ала отырып, сұйылту үшін қажетті құтылар санын белгілеңіз.

- Егер ерітіндінің түсі өзгерсе, немесе одан бөгде бөлшектер табылса, препаратты пайдалануға тыйым салынады, ерітіндіні сілкілемеу керек.

- Элапраза® препаратының есептелген көлемін тиісті құтылар санынан құйып алыңыз.

- Элапраза® препаратының қажетті көлемін инфузияға арналған 100 мл 9 мг/мл (0,9%) натрий хлоридінің ерітіндісінде сұйылтыңыз. Ерітінділерді дайындаған кезде стерильді жағдайларды қамтамасыз ету қажет, өйткені Элапраза® препаратының құрамында консерванттар немесе бактериостатикалық заттар жоқ; асептика техникасы орындалуы тиіс. Сұйылтқаннан кейін ерітіндіні, сілкілемей, абайлап араластыру қажет.

Қалған ерітінділер мен қалдықтар жергілікті талаптарға сай жойылуы тиіс.

Қауіпсіздік бейінінің түйіндемесі

TKT024, II / III фазада жүргізілген 52 апталық плацебо-бақыланатын зерттеулер барысында 0,5 мг/кг Элапраза® препаратын апта сайын қабылдаған 32 пациентте байқалған жағымсыз реакциялар барлық жағдайларда дерлік ауырлығы жеңілден орташа дәрежеге дейін болды. Препарат инфузиясымен байланысты реакциялар өте жиі байқалды, олардың 202-сі жалпы алғанда 1580 инфузияны жүзеге асырғаннан кейін 32 пациенттің 22-де тіркелді. Плацебо тобында инфузиямен байланысты 128 реакция жалпы алғанда 1612 инфузияны жүзеге асырғаннан кейін 32 пациенттің 21-де тіркелді. Инфузияға реакцияның пайда болуының нақты жиілігіне, сірә, жоғарыда көрсетілген сандар арқылы баға берілді, өйткені бір инфузия ішінде инфузиямен байланысты бір реакциядан да көбірек болуы мүмкін.

Плацебо тобындағы тиісті реакциялар, ем қабылдағандармен салыстырғанда, өзінің сипаты және ауырлық дәрежесі бойынша ұқсас болды. Инфузиямен байланысты өте кең таралған реакциялар тері реакцияларын (бөрте, қышыну, есекжем), гипертермияны, бас ауыруды және гипертонияны қамтыды. Емдеуді жалғастыру барысында инфузиямен байланысты реакциялардың даму жиілігі төмендеді.

Төменде берілген жағымсыз дәрілік реакциялар ағзалар жүйесі класына, күрделілігінің азаюына сай және келесі жиілікпен берілген: өте жиі (≥1/10) немесе жиі (≥1/100–<1/10). Бір науқастағы жағымсыз құбылыстардың жиілігі ем қабылдаған науқастардың санына байланысты белгіленеді. Препаратты тіркегеннен кейін білінген жағымсыз реакцияларда жиілігі белгісіз (қолда бар деректер негізінде баға беру мүмкін емес) санатына қамтылған.

Өте жиі (1/10)

• Жүйке жүйесі тарапынан: бас ауыру

• Қантамырлар тарапынан: гипертония, бет терісінің қызаруы

• Респираторлық аурулар, кеуде қуысындағы және көкірек ортасы ағзалардың аурулары: ысқырық дем алу, ентігу

• АІЖ тарапынан: іштің ауыруы, жүректің айнуы, диспепсия, диарея, құсу

• Тері жіне теріасты тіндері тарапынан: есекжем, бөртпе, қышыну

• Қаңқа-бұлшықет жүйесі және дәнекер тіні тарапынан: көкіректің ауыруы

• Жалпы бұзылыстар және енгізген жердегі бұзылулар: инфузия аймағының ісінуі, қызба, препаратты енгізумен байланысты реакция

Жиі (1/100-ден <1/10 дейін)

• Жүйке жүйесі тарапынан: бас айналу, тремор

• Жүрек тарапынан: цианоз, аритмия, тахикардия

• Қантамырлар тарапынан: гипотония

• Респираторлық аурулар, кеуде қуысы және көкірек ортасы ағзаларының аурулары:  гипоксия, тыныс алудың жиілеуі, бронхтың түйілуі, жөтел

• АІЖ тарапынан; тілдің ісінуі

• Тері және теріасты тіндері тарапынан: эритема

• Қаңқа-бұлшықет жүйесі және дәнекер тіні тарапынан: артралгия,

• Жалпы бұзылыстар және енгізген жердегі бұзылулар: беттің ісінуі, шеткері ісіну

Жиілігі белгісіз

• Иммундық жүйе тарапынан: анафилактоидтық/анафилаксиялық реакциялар

Жекелеген жағымсыз реакциялардың сипаттамасы

Элапраза® препаратын зерттеу барысында апта сайын немесе апта аралықпен препаратты дене салмағының әр кг шаққанда 0.5 мг дозада қабылдаған 5 пациентте күрделі жағымсыз реакциялар байқалды. Бір немесе бірнеше инфузия аясында 4 науқаста гипоксия дамыды, ол тыныс алу жолдарының ауыр обструктивті аурулары бар үш пациентке оттегіні енгізуді қажет етті (2 пациентке бұрын трахеостомия жүргізілген). Инфекциялық респираторлық ауру аясында қысқа мерзімдік құрысулармен көрініс берген өте ауыр инфузиялық реакция 1 науқаста дамыды, және инфузия кезінде гипоксиямен қатар жүрді. Негізгі ауруының барысы азырақ ауыр болған төртінші науқаста жағымсыз реакция препаратты енгізуді тоқтатқаннан кейін өздігінен қайтты. Құюды өте баяу жылдамдықпен пайдалану және пациенттерге алдын ала дайындық жүргізу нәтижесінде (кортикостероидтардың, антигистаминдік препараттардың төмен дозаларын, бета-агонистермен ингаляциялар тағайындау) бұл құбылыстар қайталап дамыған жоқ. Бұрын кардиопатия байқалған бесінші науқаста мезгілсіз қарыншалық кешендер және өкпе артерияларының тромбоэмболиясы тіркелді.

Гендерінің бірізділігі толық жоқ (делециясы бар) немесе едәуір өзгерген (реаранжировкасы бар) пациенттерде препараттың инфузиясына байланысты реакциялардың даму қаупі жоғарылаған (“Айрықша нұсқаулар” бөлімін қараңыз).

Иммуногенділік

Клиникалық 4 (TKT008, TKT018, TKT024 және TKT024EXT) зерттеу аясында 53/107 науқаста (50%) белгілі бір уақыт кезінде идурсульфазаға IgG класының антиденелері түзілді. Бейтараптандыратын антиденелердің жалпы деңгейі 26/107 науқасты (24%) құрады.

TKT024/024EXT зерттеулерде иммуногенділігі бойынша деректерге ретроспективті талдау жасағанда, аптасына 0,5 мг/кг Элапраза® препаратын қабылдаған пациенттерде 51% (32/63) анти-ЭЛАПРАЗА антиденесіне оң нәтиже берген, ең жоқ дегенде, қанның 1 үлгісі, және бірінен кейін бірі жүргізілген, ең жоқ дегенде, 3 зерттеу ішінде антиденелердің бар екендігіне жасалған тестіде 37%-ы (23/63) оң нәтиже берді. Жиырма бір пайызы (13/63) бейтараптандыратын антиденелерге, ең кемінде, бір рет оң нәтиже берді және 13%-ы (8/63) және бірінен кейін бірі жүргізілген, ең жоқ дегенде, 3 зерттеу ішінде бейтараптандыратын антиденелерге оң нәтиже берді.

HGT-ELA-038 клиникалық зерттеу 16 айлықтан бастап 7,5 жасқа дейінгі балалардағы иммуногенділігіне баға берді. 53 апталық зерттеу ішінде 67,9% (28-ден 19) пациент анти-ЭЛАПРАЗА антиденесіне оң нәтиже берген, ең кемінде, қанның бір үлгісі болды және ең кемінде, бірінен кейін бірі жүргізілген үш зерттеу ішінде антиденелердің бар екендігіне 57,1% (28-ден16) пациент оң нәтиже берді. Пациенттердің елу төрт пайызы бейтараптандыратын антиденелерге, ең кемінде, бір рет оң нәтиже берді, ал пациенттердің жартысы бейтараптандыратын антиденелерге бірінен кейін бірі жүргізілген 3 зерттеу ішінде, ең кемінде, бір рет оң нәтиже берді.

Гендерінің бірізділігі толық жоқ (делециясы бар) немесе едәуір өзгерген (реаранжировкасы бар) барлық пациенттерде антиденелер дамыды, және сондай-ақ қатарынан жүргізілген, ең кемінде, 3 зерттеу ішінде олардың көбісі (7/8) бейтараптандыратын антиденелерге оң нәтиже берді. “Шегінің ығысуы” мутациясы/ сплайсинг сайты мутациясы бар барлық пациенттерде антиденелер дамыды, сондай-ақ қатарынан жүргізілген, ең кемінде, 3 зерттеу ішінде 4/6-ы бейтараптандыратын антиденелерге оң нәтиже берді. Антиденелерге теріс нәтиже берген пациенттер миссенс-мутациялар тобынан ғана табылды (“Айрықша нұсқаулар” және “Фармакодинамикасы” бөлімдерін қараңыз).

Балалар

Балаларда байқалатын жағымсыз дәрілік реакциялардың ересек науқастардағы сәйкес реакциялардан сипаты және кездесу жиілігі бойынша айырмашылықтары болған жоқ.

Потенциалды жағымсыз реакциялар жөнінде есеп беру

Дәрілік затты тіркегеннен кейін күмәнді жағымсыз реакциялар жөнінде есеп жүргізу маңызды мәнге ие. Есеп жүргізу дәрілік заттың пайда/қаупі арақатынасына бақылауды жалғастыруға мүмкіндік береді. Денсаулық сақтау қызметкерлерінен және тұтынушылардан кез келген күмәнді жағымсыз реакцияларды есеп жүргізудің ұлттық жүйесі арқылы мәлімдеп отыру сұралады.

Симптомдар тиісті ем жүргізген кезде жойылмаған жағдайларда, белсенді затқа немесе қосымша заттардың кез келгеніне ауыр немесе өмірге потенциалды қауіп төндіретін аса жоғары сезімталдық реакциялар

Элапраза® препаратының дәрілік өзара әрекеттесуіне зерттеулер жүргізілген жоқ. Алайда, жасушалық лизосомаларда препараттың метаболизміне жүргізілген зерттеулердің нәтижелеріне сай, идурсульфаза организмде P450 цитохромы жүйесінің жәрдемімен метаболизденетін препараттармен өзара әрекеттесуге түспеуі тиіс.

Айрықша нұсқаулар

Препараттың инфузиясымен байланысты реакциялары

Идурсульфазаны қабылдаған пациенттерде препараттың инфузиясымен байланысты реакциялар дамуы мүмкін (“Жағымсыз әсерлері” бөлімін қараңыз). Клиникалық зерттеулер кезінде идурсульфазаны енгізу уақытымен байланысты өте жиі реакциялар тері реакциялар (бөртпе, қышыну, есекжем), қызба, бас ауыру, артериялық гипертензия және бет терісінің қызаруы болды. Жағымсыз реакциялар препаратты енгізу жылдамдығын төмендету, инфузияны тоқтату немесе антигистаминдік және ыстықты түсіретін дәрілерді және глюкокортикостероидтардың (преднизон және метилпреднизолон) төмен дозаларын енгізу немесе бета-агонистермен ингаляция жасау жолымен басылды. Клиникалық зерттеулер кезінде пациенттердің бірде-біреуі, препаратпен инфузия жасаумен байланысты жағымсыз реакциялардың дамуына байланысты, емдеуді тоқтатқан жоқ.

Препаратты тыныс жолдарының қатар жүрген ауыр сырқаттары бар пациенттерге енгізгенде ерекше сақтық шаралары қажет. Препаратты инфузиялық түрде енгізу және клиникалық жағдайға бақылау жүргізу үшін аурухананың мамандандырылған бөліміне науқастарды жатқызу қажет болуы мүмкін. Осы науқастарда антигистаминдік препараттарды және басқа да седативті дәрілерді пайдалануды шектеген немесе мұқият бақылаған жөн. Кейбір жағдайларда тыныс жолдарында оң қысымды демеу қажет етілуі мүмкін.

Егер пациенттер дене температурасы жоғарылайтын жедел респираторлық ауру дамыса, препарат енгізуді кейінге қалдыру керек. Орнын басатын оттегімен емдеу пайдаланылатын науқастар үшін препаратты енгізу кезінде жағымсыз реакциялар дамыған жағдайда оттегінің қоры болуы қажет.

Анафилактоидтық/анафилаксиялық реакциялар

Элапраза® препаратын бірнеше жыл бойы, әртүрлі мерзімдерде қабылдаған кейбір пациенттерде өмірге қауіп төндіретін анафилактоидтық/анафилаксиялық реакциялар тіркелді. Аафилактоидтық/анафилаксиялық реакциялардың кейінгі белгілері алғашқы реакциялардан кейін 24 сағат өткен соң байқалды. Анафилактоидтық/анафилаксиялық реакциялар дамыған кезде инфузияны дереу тоқтатқан жөн, тиісті ем және бақылау жүргізу керек. Шұғыл емдеудің ағымдағы медициналық стандарттарын ұстанған жөн. Ауыр немесе рефрактерлі анафилактоидтық/анафилаксиялық реакциялары бар пациенттерге ұзақ уақыт клиникалық бақылау қажет болуы мүмкін. Бұрын Элапраза® препаратының анафилактоидтық/анафилаксиялық реакциялар байқалған пациенттерге қайтадан препаратты сақтықпен тағайындаған жөн, препаратты енгізу кезеңінде арнайы оқып үйренген медициналық қызметкердің қатысуы және реанимациялық емшараларды жүргізу үшін қажетті жабдықтардың (эпинефринді қоса) болуы қажет. Пациенттің жағдайы бақылауға келмеген жағдайда, өмір үшін ауыр және қауіпті аса жоғары сезімталдық реакциялары препаратты қайталап қолдану үшін қарсы көррсетілім болып табылады (“Қолдануға болмайтын жағдайлар” бөлімін қараңыз).

Гендерінің бірізділігі толық жоқ (делециясы бар) немесе едәуір өзгерген (реаранжировкасы бар) бала жастағы пациенттер

Гендерінің бірізділігі толық жоқ (делециясы бар) немесе едәуір өзгерген (реаранжировкасы бар) бала жастағы пациенттерде препаратты енгізуге жауап ретінде идурсульфазаға антиденелердің, соның ішінде бейтараптандыратын антиденелердің түзілу қаупі жоғарылайды. Осындай генотипі бар пациенттерде препаратты инфузиялық енгізумен және препаратқа бәсеңдеген жауапты көрсетуге беталысымен байланысты жағымсыз реакциялардың жоғары қаупі бар, бұл гендердің мутациясы (миссенс-генотипі) бар пациенттермен салыстырғанда, несепте ГАГ концентрациясы деңгейінің төмендеуімен, бауыр және көкбауыр көлемнің кішіреюімен бағаланды.

Пациенттерге емді жекелей тағайындау қажет (“Жағымсыз әсерлері” бөлімін қараңыз).

Тұрғындардың ерекше топтары

Егде жастағы пациенттер

65 жастан асқан пациенттерде қазіргі таңда клиникалық қолдану тәжірибесі жоқ.

Бүйрек немесе бауыр функциясының жеткіліксіздігі бар пациенттер

Бүйрек немесе бауыр функциясының жеткіліксіздігі бар пациенттерде қазіргі таңда клиникалық қолдану тәжірибесі жоқ. “Фармакокинетикасы” бөлімін қараңыз.

Жүктілік және лактация кезең

Жүкті әйелдерге идурсульфазаны қолдану жөнінде деректер жоқ. Сақтық шаралары ретінде жүктілік кезінде Элапраза® препаратын қолданбаған дұрыс. Идурсульфазаның емшек сүтімен бірге бөлініп шығатыны-шықпайтыны белгісіз. Жануарлардан алынған деректер идурсульфазаның емшек сүтіне экскрециясын айғақтады. Емшек еміп жүрген балалар үшін қауіпті жоққа шығару мүмкін емес, сондықтан емшек емізуді тоқтата тұру немесе Элапраза® препаратын қабылдауды жалғастыру жөніндегі шешім нәресте үшін емшек емізудің пайдасын және емшек емізетін әйел үшін Элапраза® препаратымен емдеудің пайдасын есепке ала отырып, қабылдануы тиіс.

Фертильділік

Еркек егеуқұйрықтың тұқым өрбіту функциясына препараттың ықпалына жүргізілген зерттеулерде еркек жануарлардың фертильділігіне Элапраза® препаратының әсері байқалған жоқ.

Көлік құралын немесе қауіптілігі зор механизмдерді басқару қабілетіне дәрілік заттың ықпал ету ерекшеліктері

Элапраза® препараты көлік құралын басқару немесе машиналарды пайдалану қабілетіне ықпалын тигізбейді немесе аздаған ықпалын тигізеді.

Элапраза® препаратының артық дозалану жағдайлары белгісіз.

Шығарылу түрі және қаптамасы

Фторполимерлі жабыны бар бутил каучуктен жасалған резеңке тығынмен тығындалған және көк түсті пластмасса төсеніші бар алюминий қалпақшамен қаусырылған, сыйымдылығы 5 мл, І типті боросиликат шыныдан жасалған түссіз шыны құтыларға препарат 3 мл-ден құйылған.

1 құты медициналық қолдану жөнінде мемлекеттік және орыс тілдеріндегі нұсқаулықпен бірге картон қорапшаға салынған.

Түпнұсқалық қаптамасында, 2C-ден 8C-ге дейінгі температурада (тоңазытқышта). Мұздатып қатыруға болмайды! Сұйылтқаннан кейін препаратты 2C-ден 8C-ге дейінгі температурада 24 сағаттан асырмай сақтайды.

Балалардың қолы жетпейтін жерде сақтау керек!

3 жыл

Жарамдылық мерзімі өткеннен кейін пайдалануға болмайды

Рецепт арқылы

Өндіруші

Веттер Фарма Фертигунг ГмбХ және Ко. КГ,

Эйзенбахштрассе 2-4 88085 Лангенарген, Германия

Қаптаушы

ДХЛ Сапплай Чейн (Нидерланды) Б.В., Неймеген, Нидерланды

Шайер Фармасьютикалс Айреленд Лимитед, Дублин, Ирландия

Тұтынушылардан дәрілік заттың сапасы жөніндегі шағымдарды (ұсыныстарды) Қазақстан Республикасы аумағында қабылдайтын және тіркеуден кейін дәрілік заттың қауіпсіздігін бақылауға жауапты ұйымның мекенжайы:

«ВИВА ФАРМ» ЖШС, Қазақстан, 050030, Алматы, 2-ші Остроумов к-сі, 33, тел: +7 727 383 74 63, факс: +7 727 383 74 56, E-mail: pv@vivapharm.kz