Холоксан (0,5 г)

МНН: Ифосфамид
Производитель: Бакстер Онкология ГмбХ
Анатомо-терапевтическо-химическая классификация: Ifosfamide
Номер регистрации в РК: № РК-ЛС-5№017040
Информация о регистрации в РК: 26.07.2016 - 26.07.2021
Республиканский центр развития здравоохранения
КНФ (ЛС включено в Казахстанский национальный формуляр лекарственных средств)
Включено в Список ЛС в рамках ГОБМП, подлежащих закупу у Единого дистрибьютора
ЕД (Включено в Список ЛС в рамках ГОБМП, подлежащих закупу у Единого дистрибьютора)
Предельная цена закупа в РК: 5 482.32 KZT

Инструкция

Торговое название

Холоксан®

Международное непатентованное название

Ифосфамид

Лекарственная форма

Порошок для приготовления раствора для внутривенного введе­ния 0.5 г, 1 г, 2 г

Состав

1 флакон содержит:

активное вещество - ифосфамид 500 мг, 1000 мг, 2000 мг

Описание

Белый или почти белый кристаллический порошок.

Фармакотерапевтическая группа

Противоопухолевые препараты. Алкилирующие соединения. Производные азотистого иприта.

Код ATX L01AA06

Фармакологические свойства

Фармакокинетика

Установлена линейная зависимость концентрации препарата в плазме крови от введённой дозы. Связывание с белками плазмы низкое. Объем распределения примерно соответствует общему объему жидкости в организме. Через несколько минут после внутривенного введения ифосфамид определяется в органах и тканях. Неизмененный ифосфамид может проникать через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ), однако способность активных метаболитов ифосфамида проникать через ГЭБ окончательно не установлена. Подтверждённые данные о способности ифосфамида проникать через плаценту и экскретироваться в грудное молоко отсутствуют. Учитывая наличие тератогенного эффекта у животных при введении ифосфамида и структурное сходство ифосфамида с циклофосфамидом, для которого был доказан тератогенный эффект, можно предположить, что ифосфамид способен проникать через плаценту и экскретироваться в грудное молоко. Период полувыведения ифосфамида и его 4-гидроксиметаболитов из плазмы крови составляет 4 - 7 часов. Ифосфамид и его метаболиты выводятся в основном почками. При фракционированной дозе 1.6 – 2.4 г/м2 поверхности тела/сутки на протяжении трех последовательных дней 57 % введенной дозы, а при высокой однократной дозе 3.8 - 5 г/м2 поверхности тела 80 % введенной дозы выводится в виде метаболитов или неизменного ифосфамида в течение 72 часов. Выводимое неметаболизированное количество вышеупомянутых доз доходит до 15 % и 53 % соответственно.

Фармакодинамика

Ифосфамид является алкилирующим цитостатиком из класса оксазафосфоринов. По своему химическому составу ифосфамид близок к азотистому иприту и является синтетическим аналогом циклофосфамида. Ифосфамид неактивен in vitro, он активируется в организме в основном в печени под действием микросомальных ферментов в результате гидроксилирования по четвёртому атому углерода оксазафосфоринового кольца и преобразования в 4-гидроксиифосфамид. 4-гидроксиифосфамид существует в равновесии со своим таутомером изоальдофосфамидом. Изоальдофосфамид подвергается спонтанному преобразованию в акролеин и алкилирующий метаболит изофосфорамидный иприт. Акролеин является причиной побочных эффектов ифосфамида в отношении мочевыводящих путей. Альтернативный метаболический путь представляет собой окисление и деалкилирование хлорэтильных боковых цепей. Цитотоксичный эффект ифосфамида основан на взаимодействии его алкилирующих метаболитов с ДНК. Преимущественным местом атаки являются фосфодиэфирные связи ДНК. Алкилирование приводит к разрыву цепей и образованию перекрестных связей между цепями ДНК, а также между белками и цепями ДНК. В результате происходит замедление продвижения клеток в фазу G2 клеточного цикла. Цитотоксичный эффект не является специфичным в отношении конкретной фазы клеточного цикла, он действует на всем его протяжении. Невозможно исключить перекрестной резистентности, в частности, со структурно родственными противоопухолевыми лекарственными препаратами, например, циклофосфамидом, а также с другими алкилирующими агентами. С другой стороны, было обнаружено, что резистентные к циклофосфамиду опухоли, а также опухоли, рецидивирующие после терапии циклофосфамидом, часто отвечают на терапию ифосфамидом.

Показания к применению

- опухоли яичка

- рак яичника, рак шейки матки, рак молочной железы

- немелкоклеточный рак бронхов, мелкоклеточный рак бронхов

- саркомы мягких тканей (включая рабдомиосаркому), остеосаркома,

саркома Юинга

- рак поджелудочной железы

- неходжкинские лимфомы, лимфома Ходжкина

Способ применения и дозы

Доза препарата подбирается индивидуально.

Дозы, длительность циклов терапии и интервалов между циклами зависят от показаний к применению, выбранной схемы терапии, общего состояния пациента, функционирования органов и результатов лабораторных исследований.

При применении в комбинации с другими препаратами схожей токсичности может потребоваться снижение дозы ифосфамида или увеличение интервалов между циклами.

Применение препаратов, стимулирующих кроветворение (колониестимулирующих факторов и стимуляторов эритропоэза) может рассматриваться как мера снижения риска осложнений в виде миелосупрессии и/или как мера, способствующая достижению необходимой терапевтической концентрации препарата. При этом необходимо помнить о потенциальном взаимодействии с ГКСФ и ГМКСФ (гранулоцитарным колониестимулирующим фактором и (гранулоцитарно-макрофагальным колониестимулирующим фактором), поскольку они могут вызвать токсические легочные эффекты.

Во время или сразу после введения препарата Холоксан® необходимо обеспечить организм достаточным количеством жидкости (можно в виде инфузии) для форсирования диуреза с целью снижения уротелиальной токсичности.

Для профилактики геморрагического цистита препарат Холоксан® необходимо применять в комбинации с месной.

Используют раствор с концентрацией не выше 4 %.

В качестве монотерапии у взрослых пациентов наиболее часто используется фракционированное применение.

Если не предписано иначе, препарат рекомендуется применять по следующей схеме:

  • Фракционированная доза 1.2 – 2.4 г/м2 поверхности тела (30 - 60 мг/кг массы тела) ежедневно в течение 5 дней. Общая доза за цикл составляет 6 - 12 г/м2 поверхности тела (150 - 300 мг/кг массы тела). Введение выполняется в виде внутривенной кратковременной инфузии длительностью от 30 минут до 2 часов в зависимости от вводимого объема.

  • Высокая однократная доза 5 г/м2 поверхности тела (125 мг/кг массы тела), применяемая обычно в виде длительной 24-часовой инфузии. Общая доза за цикл не должна превышать 8 г/м2 поверхности тела (200 мг/кг массы тела).

Введение ифосфамида в виде однократной высокой дозы может приводить к более тяжелым проявлениям гематологической, урологической, нефрологической и нейротоксичности.

При применении препарата Холоксан в комбинации с любым другим цитостатиком требуется проводить мониторинг формулы периферической крови, как перед началом каждого цикла химиотерапии, так и в промежутках между циклами. По результатам мониторинга формулы периферической крови может потребоваться коррекция дозы препарата.

Циклы терапии могут быть возобновлены через 3-4 недели. Интервалы между циклами зависят от факторов, включающих показатели клинического анализа крови, и степень восстановления от любых нежелательных явлений или сопутствующих симптомов.

Применение у пациентов с почечной недостаточностью

У пациентов с нарушениями функции почек, особенно в тяжелой форме, снижение почечной экскреции может привести к увеличению концентрации ифосфамида и его метаболитов в плазме крови. Это, в свою очередь, может вызвать усиление проявлений токсичности (нейротоксичности, нефротоксичности и гематотоксичности), и должно учитываться при определении дозы ифосфамида для таких больных.

Ифосфамид и его метаболиты подвергаются диализу. При необходимости проведения диализа следует рассмотреть возможность использования постоянного временнóго интервала между назначением ифосфамида и проведением процедуры диализа.

Применение у пациентов с печеночной недостаточностью

Поражение печени, особенно тяжелое, может быть связано со снижением активации ифосфамида, что может повлиять на эффективность терапии.

Снижение содержания альбумина в сыворотке крови и нарушение функции печени являются факторами риска проявления токсичности в отношении центральной нервной системы (ЦНС-токсичности). Нарушения функции печени могут приводить к увеличению образования метаболитов ифосфамида, которые, возможно, вызывают ЦНС-токсичность и нефротоксичность или способствуют ее развитию. Это необходимо учитывать при подборе дозы препарата Холоксан® и в оценке ответа на выбранную дозу.

Применение у пожилых пациентов

При подборе дозы и проведении мониторинга токсичности ифосфамида у пожилых пациентов следует учитывать сниженную функцию печени, почек, сердца и других органов, а также сопутствующие заболевания или применение других видов терапии. В связи с этим, ифосфамид должен назначаться таким пациентам с осторожностью. Необходим усиленный мониторинг токсичности, а также следует рассмотреть возможное снижение дозы препарата.

Руководство по снижению дозы в случае развития миелосупрессии

В случае развития миелосупрессии доза ифосфамида должна быть снижена в соответствии с рекомендациями, приведенными в таблице ниже:

Число лимфоцитов крови/мкл

Тромбоциты/мкл

Действия

 4 000

 100 000

100 % плановой дозы

4 000-2 500

100 000-50 000

50 % плановой дозы

 2 500

 50 000

Отмена терапии до нормализации или индивидуальное решение

При одновременном применении с другими цитостатиками в качестве комбинированной химиотерапии следует адаптировать дозировку для соответствия режиму лечения. При применении в комбинации с другими миелотоксичными препаратами также может потребоваться изменение дозировки.

Принимая во внимание уротоксические эффекты ифосфамида, его применение всегда должно сопровождаться применением месны. Другие побочные и терапевтические эффекты не поддаются влиянию месны. В случае возникновения цистита, сопровождающегося микро- или макрогематурией, терапию ифосфамидом необходимо прервать до нормализации состояния пациента.

Приготовление раствора для внутривенного введения

При подготовке препарата Холоксан® должны быть соблюдены установленные правила техники безопасности, касающиеся обращения с цитостатическими препаратами.

Для приготовления готового раствора с концентрацией 4% порошок растворяют в воде для инъекций следующим образом:

Холоксан®

500 мг

1 г

2 г

Вода для инъекции

13 мл

25 мл

50 мл

После прибавления воды для инъекций флаконы следует энергично встряхнуть, чтобы порошок полностью растворился. Обычно растворение происходит в течение 0.5 - 1 минуты. Если порошок не растворился сразу же и полностью, рекомендуется дать флакону постоять несколько минут.

Перед применением препарата необходимо провести визуальную оценку раствора для выявления наличия твердых частиц и/или изменения цвета. Перед введением препарат должен быть полностью растворен.

Для проведения инфузии рекомендуется разбавлять восстановленный раствор 5 % раство­ром глюкозы, 0.9 % раствором натрия хлорида или раствором Рингера. Для инфузии в те­чение 30 - 60 минут используют разбавление до 250 мл, а для проведения инфузии продолжительностью от 1 до 2 часов используют разбавление до 500 мл. Для дли­тельной 24-часовой инфузии препарата Холоксан® в высоких дозах рекомендуется разбавить общую дозу (например, 5 г/м2) в 3 л 5 % раствора глюкозы и/или 0.9 % раствора натрия хлорида.

Особое примечание

Вследствие своего алкилирующего действия, ифосфамид является мутагенным и потенциально канцерогенным веществом. Поэтому следует избегать контактов с кожей и слизистыми оболочками.

Побочные действия

У пациентов, получающих ифосфамид в качестве монотерапии, дозолимитирующими ви­дами токсичности являются миелосупрессия и уротоксичность. Применение уропротектора, такого, как например, месна, интенсивная гидратация и фракционирование дозы могут существенно снизить частоту гематурии, особенно макрогематурии, связанной с геморра­гическим циститом. Другие значимые побочные эффекты включают алопецию, тошноту, рвоту и токсические явления со стороны ЦНС.

Частота проявлений оценивалась с использованием следующих критериев: очень часто (> 1/10), часто (от ≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (от > 1/1000 до < 1/100); редко (от ≥ 1/10000 до < 1/1000); очень редко, включая единичные сообщения (< 1/10000), частота неизвестна (не может быть определена на основе имеющихся данных):

Системно-органный класс

Описание побочного действия

Частота проявления

Инфек­ции и инфицирования

Инфек­ции

Часто

Пневмония

Нечасто

Сепсис (септический шок)

Частота неизвестна

Доброкачественные, злокачественные и неуточнённые новообразования (включая кисты и полипы)

Вторичные опухоли

  • мочевых путей

  • миелодиспластический синдром

  • острая лейкемия

  • острая лифоцитарная лейкемия

Нечасто

Лимфома (неходжкинская лимфома)

  • Саркома

  • Почечно-клеточный рак

  • Рак щитовидной железы

Прогрессирование основных злокачественных заболеваний

Частота неизвестна

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Лейкопения1

Тромбоцитопения2

Анемия3

Миелосупрессия

Нейтропения

Очень часто

Гематотоксичность

Агранулоцитоз

Фебрильная нейтропения

Диссеминированное внутрисосудистое свертывание

Гемолитико-уремический синдром

Гемолитическая анемия

Гемолитическая болезнь новорождённых

Метгемоглобинемия

Частота неизвестна

Нарушения со стороны иммунной системы

Реакции гиперчувствительности

Редко

Шок

Очень редко

Отек Квинке

Анафилактические реакции

Иммуносупрессия

Крапивница

Частота неизвестна

Нарушения со стороны эндокринной системы

Синдром неадекватной секреции АДГ (СНАДГ)

Редко

Нарушения со стороны обмена веществ и питания

Анорексия

Метаболический ацидоз

Часто

Гипонатриемия

Задержка воды

Редко

Гипокалиемия

Очень редко

Синдром лизиса опухоли

Гипокальциемия

Гипофосфатемия

Гипергликемия

Полидипсия

Частота неизвестна

Нарушение психики

Галлюцинации

Депрессивный психоз

Дезориентация

Возбуждение

Спутанное сознание

Нечасто

Паническая атака

Кататония

Мания

Паранойя

Делирий

Брадифрения

Мутизм

Изменения в психическом состоянии

Эхолалия

Логорея

Персеверация

Амнезия

Частота неизвестна

Нарушения со стороны ЦНС

ЦНС-токсичность

Энцефалопатия

Вялость

Очень часто

Сонливость

Забывчивость

Головокружение

Периферическая невропатия

Нечасто

Мозжечковый синдром

Судороги

Редко

Кома

Полинейропатия

Очень редко

Нейротоксичность 4,5

  • Дизартрия

  • Эпилептический статус

  • Синдром задней обратимой лейкоэнцефалопатии

  • Лейкоэнцефалопатия

  • Экстрапирамидные нарушения

  • "Порхающий" тремор

  • Апраксия

  • Дизестезия

  • Гипестезия

  • Парестезия

  • Невралгия

  • Нарушение движений

  • Недержание кала

Частота неизвестна

Нарушения со стороны органа зрения

Нарушение зрения

Редко

Расплывчатость зрения

Конъюнктивит

Раздражение слизистой оболочки глаз

Частота неизвестна

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринта

Глухота

Тугоухость

Вертиго

Шум в ушах

Частота неизвестна

Заболевания сердечно-сосудистой системы

Кардиотоксичность6

Желудочковая аритмия

Желудочковые экстрасистолы

Суправентрикулярная аритмия

Суправентрикулярные экстрасистолы

Сердечная недостаточность

Нечасто

Аритмия

Фибрилляция желудочков

Желудочковая тахикардия

Фибрилляция предсердий

Трепетание предсердий

Предсердная экстрасистолия

Брадикардия

Остановка сердца

Инфаркт миокарда

Кардиогенный шок

Блокада левой ножки пучка Гиса

Блокада правой ножки пучка Гиса

Перикардиальный выпот

Кровоизлияние в миокард

Стенокардия

Левожелудочковая недостаточность

Кардиомиопатия

Застойная кардиомиопатия

Миокардит

Перикардит

Угнетение миокарда

Учащенное сердцебиение

Уменьшение сердечного выброса

Изменения в электрокардиограмме (ST и T сегменты, QRS комплекс)

Частота неизвестна

Сосудистые заболевания

Гипотония7

Риск кровотечения

Нечасто

Флебит11

Очень редко

Легочная эмболия

Тромбоз глубоких вен

Синдром повышенной проницаемости капилляров

Васкулит

Гипертензия

Гипотензия

Гиперемия

Частота неизвестна

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Хронический интерстициальный легочный фиброз (в виде легочного фиброза)

Интерстициальный пневмонит

Отёк лёгких

Очень редко

Остановка дыхания

Острый респираторный синдром

Легочная гипертензия

Аллергический альвеолит

Пневмонит

Плевральный выпот

Бронхоспазм

Одышка

Гипоксия

Кашель

Частота неизвестна

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

Тошнота, рвота

Очень часто

Диарея

Стоматит

Запор

Нечасто

Панкреатит

Очень редко

Тифлит

Колит

Энтероколит

Непроходимость кишечника

Желудочно-кишечное кровотечение

Изъязвление слизистой оболочки ЖКТ

Боли в животе

Повышенное слюноотделение

Частота неизвестна

Расстройство гепатобилиарной системы

Гепатотоксичность8

Нарушение функции печени

Нечасто

Гепатотоксичность**

Фульминантный гепатит

Веноокклюзионная болезнь печени

Тромбоз воротной вены

Цитолитический гепатит

Холестаз

Частота неизвестна

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Алопеция

Очень часто

Дерматит

Папулёзная сыпь

Редко

Токсический эпидермальный некролиз

Синдром Стивенса-Джонсона

Синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии

Лучевое поражение кожи

Некроз кожи

Отек лица

Петехия

Сыпь

Макулёзная сыпь

Зуд

Покраснение кожи

Гиперпигментация кожи

Гипергидроз

Поражение ногтей

Частота неизвестна

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани

Остеомаляция

Рахит

Очень редко

Рабдомиолиз

Задержка роста

Mиалгия

Артралгия

Боль в конечностях

Мышечные судороги

Частота неизвестна

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Геморрагический цистит9

Гематурия

Макрогематурия

Микрогематурия

Дисфункция почек10

Разрушение печени

Очень часто

Нефропатия

Дисфункция почечных канальцев

Часто

Недержание

Нечасто

Клубочковая дисфункция

Канальцевый ацидоз

Протеинурия

Редко

Синдром Фанкони

Очень редко

Тубулоинтерстициальный нефрит

Нефрогенный несахарный диабет

Фосфатурия

Аминоацидурия

Полиурия

Недержание мочи

Чувство остаточной мочи

Острая почечная недостаточность**

Хроническая почечная недостаточность**

Частота неизвестна

Беременность, послеродовой период и перинатальное состояние

Нарушение сперматогенеза

Часто

Нарушение овуляции

Аменорея

Уменьшение содержания эстрогена в крови

Нечасто

Азооспермия

Олигоспермия

Редко

Бесплодие

Преждевременная менопауза

Нарушение функции яичников

Повышение содержания гонадотропина в крови

Частота неизвестна

Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочной железы

Гипераминоацидурия

Редко

Замедленный рост плода

Частота неизвестна

Врождённые, наследственные и генетически нарушения

Интенсифицированная реакция на радиотерапию

Очень редко

Общие расстройства и нарушения в месте введения

Лихорадка

Очень часто

Нейтропеническая лихорадка12

Слабость

Часто

Усталость

Нечасто

Дискомфорт

Полиорганная недостаточность**

Общая психическая лабильность

Реакции в месте введения*****

Боль в грудной клетке

Отёк

Воспаление слизистых оболочек

Боли

Лихорадка

Озноб

Частота неизвестна

* включая реактивацию латентных инфекций, включая вирусный гепатит, Pneumocystis jiroveci, Herpes zoster, Strongyloides, прогрессирующую мультифокальную лейкоэнцефалопатию, а также другие вирусные и грибковые инфекции

** включая летальные исходы

*** включая острую миелоидную лейкемию, острую промиелоцитарную лейкемию, острую лимфоцитарную лейкемию

**** миелосупрессия, которая проявляется как недостаточность костного мозга

***** включая отёки, воспаления, боль, эритему, чувствительность, зуд

1 Следующие побочные эффекты сообщались для лейкопении: нейтропения, гранулоцитопения, лимфопения, панцитопения. Нейтропеническую лихорадку см. ниже.

2 Тромбоцитопения может усложняться кровотечением. Сообщалось о кровотечениях с летальным исходом.

3 Включая случаи, сообщённые как анемия и понижение уровня гемоглобина/гематокрита.

4 Сообщалось о случаях энцефалопатии, сопровождавшейся комой и летальным исходом.

5 Сообщалось о следующих проявлениях и симптомах ЦНС-токсичности: аномальное поведение, аффективная лабильность, агрессия, ажитация, тревога, афазия, астения, атаксия, мозжечковая атаксия, дефицит церебральной функции, когнитивное расстройство, кома, спутанность сознания, дисфункция черепного нерва, подавленное настроение сознания, депрессия, дезориентация, головокружение, аномальная ЭЭГ, энцефалопатия, уплощение эмоций, галлюцинации, головная боль, порождение идей, заторможенность, нарушение памяти, смена настроения, нарушение координации движений, мышечный спазм, миоклония, прогрессирующая потеря рефлексов ствола головного мозга, психотическая реакция, возбуждение, сонливость, тремор, недержание мочи.

6 Сообщалось о следующих проявлениях кардиотоксичности: застойная недостаточность кровообращения, тахикардия, отёк лёгких. Сообщалось о летальных исходах.

7 Сообщалось о случаях гипотензии, завершившихся шоком и летальным исходом.

8 Гепатотоксичность проявлялась повышением уровня печёночных ферментов, а именно аланиламинотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (АСТ), щелочной фосфатазы, гамма-глутаминтрансферазы (ГГТ) и лактатдегидрогеназы (ЛДГ) ; повышением уровня билирубина, гепатитом, печёночно-почечным синдромом.

9 Частота встречаемости геморрагического цистита определена на основе частоты встречаемости гематурии. Симптомы, о которых сообщали в связи с геморрагическим циститом, включают дизурию и полиурию.

10 Сообщалось о следующих проявлениях и симптомах дисфункции почек: почечная недостаточность (включая острую почечную недостаточность, необратимую почечную недостаточность; сообщалось о летальных исходах), повышение уровня креатинина в сыворотке крови, повышение уровня азота мочевины крови, снижение клиренса креатинина, метаболический ацидоз, анурез, олигурия, глюкозурия, гинатриемия, уремия, повышение клиренса креатинина. Сообщалось о следующих проявлениях разрушения печени: острый канальцевый некроз, паренхиматозное разрушение почек, энзимурия, цилиндрурия, протеинурия.

11 Включая случаи, сообщённые как флебиты и раздражение венозных стен.

12 Частота нейтропенической лихорадки: включая случаи гранулоцитопенической лихорадки.

Противопоказания

  • повышенная чувствительность к ифосфамиду и его метаболитам

  • тяжелые нарушения функции костного мозга (особенно у пациентов, ранее получавших лечение цитотоксичными агентами или радиотерапией)

  • цистит, нарушение функции почек и/или затрудненное мочеиспускание

  • острые инфекции

  • беременность и период кормления грудью

С осторожностью при: гипопротеинемии (гипоальбуминемии), нарушении электролитного баланса, пожилом возрасте, иммуносупрессии, сахарном диабете, хронической печеночной недостаточности, метастазах в головной мозг, церебральных симптомах, нарушении функции почек и/или затрудненном мочеиспускании, активных инфекциях мочевых путей, ветряной оспе (в т.ч. недавно перенесённой или после контакта с заболевшим), опоясывающем герпесе, острых инфекционных заболеваниях.

Лекарственные взаимодействия

Планируемое совместное или последовательное применение других веществ или лекарственных средств, которые могут повышать вероятность или тяжесть токсических эффектов (вследствие фармакодинамических или фармакокинетических взаимодействий) требует тщательной индивидуальной оценки ожидаемой пользы и рисков.

У пациентов, получающих такие комбинации, должен проводиться тщательный мониторинг признаков токсичности с тем, чтобы обеспечить своевременное принятие необходимых мер.

У пациентов, получающих ифосфамид и средства, которые снижают его активацию, следует контролировать возможное снижение терапевтической эффективности и необходимость коррекции дозы.

  • Апрепитант: указывают на взаимосвязь нейротоксичности ифосфамида с приемом апрепитанта для профилактики рвоты, являющегося как индуктором, так и умеренным ингибитором изофермента CYP 3A4. Вероятность увеличенного образования метаболитов, отвечающих за цитотоксичность и другие токсичные проявления (в зависимости от индуцированных ферментов) должна учитываться при предшествующей или сопутствующей терапии.

  • Ингибиторы изофермента CYP 3A4: снижение активации и метаболизма ифосфамида может изменить эффективность терапии. Ингибиторы изофермента CYP 3A4 могут привести к увеличению образования метаболитов ифосфамида, обладающих ЦНС-токсичностью и нефротоксичностью.

Ингибиторы изофермента CYP 3A4 включают:

  • Флуконазол

  • Итраконазол

  • Кетоконазол

  • Сорафениб

  • Индукторы микросомальных ферментов печени, в частности, цитохрома P450, и внепеченочных микросомальных ферментов.

Следует учитывать возможность усиленного образования цитотоксичных метаболитов в случае предшествующего или сопутствующего применения следующих веществ:

  • Карбамазепин

  • Глюкокортикостероиды

  • Препараты зверобоя продырявленного

  • Фенобарбитал

  • Фенитоин

  • Рифампицин

  • Бензодиазепины

  • Хлоралгидрат

  • Усиление гематотоксичности и/или иммуносупрессии может возникнуть в результате совместного применения ифосфамида и следующих веществ:

  • Ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента (могут вызвать лейкопению и агранулоцитоз)

  • Карбоплатин (может вызывать повышенную нефротоксичность)

  • Цисплатин (ухудшение слуха, вызванное циспоатином, может усугубиться во время сопутствующей терапии ифосфамидом)

  • Натализумаб

  • Следует учитывать усиление миелотоксичности ифосфамида вследствие взаимодействия с другими цитостатическими препаратами, например, аллопуринолом или гидрохлоротиазидом, или облучением.

  • Следующие препараты могут вызывать усиление нефротоксичных эффектов при одновременном применении с ифосфамидом:

  • Ацикловир

  • Аминогликозиды

  • Амфотерицин В

  • Карбоплатин

  • Цисплатин

  • Препараты, действующие на ЦНС, в частности, противорвотные, антигистаминные препараты, наркотические анальгетики, нейролептики, седативные средства, селективные ингибиторы обратного захвата серотонина, трициклические антидепрессанты должны применяться с особой осторожностью, и в случае развития ифосфамид-индуцированной энцефалопатии, по возможности, отменены.

  • Комбинация ифосфамида с антрациклинами или с облучением области сердца может приводить к повышению кардиотоксичности.

  • Вследствие комбинированного применения ифосфамида и амиодарона, ГКСФ, ГМКСФ может увеличиваться легочная токсичность.

  • Имеющееся в анамнезе облучение мочевого пузыря или лечение бусульфаном могут увеличить риск развития геморрагического цистита.

  • Терапевтический эффект и токсичность ифосфамида могут усиливаться при одновременном применении хлорпромазина, трийодтиронина или ингибиторов альдегиддегидрогеназы, таких как дисульфирам (Антабус).

  • Ифосфамид усиливает сахароснижающий эффект производных сульфонилмочевины.

  • Ифосфамид усиливает миорелаксирующее действие суксаметония.

  • Этанол: у некоторых пациентов этанол может вызывать тошноту и рвоту при одновременном приеме с ифосфамидом.

  • Производные кумарина: у пациентов, получающих ифосфамид и варфарин, отмечалось увеличение международного нормализованного отношения. Сопутствующее применение ифосфамида и варфарина может усиливать антикоагулянтный эффект варфарина и таким образаом увеличивать риск кровотечения.

  • Доцетаксел: в случаях, когда ифосфамид вводили до инфузии доцетаксела, отмечалось увеличение желудочно-кишечной токсичности.

  • Тамоксифен: сопутствующее применение тамоксифена и ифосфамида может увеличить риск тромбоэмболических осложнений.

  • Вакцины: можно ожидать, что ифосфамид, являясь иммуносупрессором, снижает ответ организма на вакцинацию. Использование живых вакцин может привести к инфекции, вызванной вакциной.

Ифосфамид может усиливать кожные реакции на облучение (ретроспективный радиационный синдром).

Грейпфруты содержат вещество, которое вызывает угнетение изоферментов цитохрома P450, и могут снижать метаболическую активацию ифосфамида и, следовательно, его эффективность. При лечении ифосфамидом пациентам следует избегать употребления в пищу грейпфрута и/или продуктов или напитков, содержащих этот фрукт.

Особые указания

Миелосупрессия, иммуносупрессия, инфекции

Лечение ифосфамидом может вызывать миелосупрессию и значительное подавление иммунного ответа, что может привести к серьезным инфекциям. Поступали сообщения о летальных исходах миелосупрессии и связанным с ней развитием тяжелых инфекций на фоне применения ифосфамида. Ифосфамид-индуцированная миелосупрессия может проявляться лейкопенией, нейтропенией, тромбоцитопенией (связанной с повышенным риском кровотечений) и анемией.

Введение ифосфамида обычно сопровождается снижением количества лейкоцитов. Этот показатель достигает минимума примерно через 2 недели после начала введения ифосфамида, а затем вновь повышается.

У пациентов, которым предварительно или одновременно проводили химиотерапию гематотоксическими препаратами, иммуносупрессорами и/или лучевую терапию, следует ожидать развития тяжелой миелосупрессии. Совместное применение других иммуносупрессоров может усиливать иммуносупрессию, вызванную ифосфамидом.

Риск развития миелосупрессии носит дозозависимый характер и увеличивается при введении однократной дозы по сравнению с фракционированной дозой.

Риск развития миелосупрессии возрастает у пациентов с нарушенной функцией почек.

Тяжёлая иммуносупрессия приводила к серьёзным инфекциям, в редких случая с летальным исходом. Сообщалось о развитии сепсиса и септического шока, а также инфекций, включая пневмонию и другие бактериальные, грибковые, вирусные или паразитарные инфекции.

Возможна реактивация латентных инфекций. Сообщалось о реактивации различных вирусных инфекций у пациентов, получавших лечение ифосфамидом. Инфекции следует лечить соответствующим образом.

В некоторых случаях при нейтропении по решению лечащего врача может быть назначена антимикробная профилактика. При нейтропенической лихорадке необходима терапия антибиотиками и/или антимикотиками.

Рекомендуется проводить строгий гематологический мониторинг. Перед каждым введением ифосфамида, а также в соответствующие интервалы после введения следует проводить контроль количества лейкоцитов, тромбоцитов и уровня гемоглобина.

Ифосфамид следует применять с осторожностью, если применять вообще, у пациентов с нарушением функции костного мозга, тяжелой иммуносупресии и при наличии инфекций.

ЦНС-токсичность, нейротоксичность

При терапии ифосфамидом может развиваться ЦНС-токсичность и другие нейротоксические эффекты.

Симптомы ЦНС-токсичности при лечении ифосфамидом включают:

  • Спутанность сознания

  • Сонливость

  • Кома

  • Галлюцинации

  • «Размытое» зрение

  • Психотическое поведение

  • Экстрапирамидные симптомы

  • Недержание мочи

  • Судороги.

Поступали сообщения о развитии периферической невропатии, связанной с применением ифосфамида.

Нейротоксичность ифосфамида может проявляться в период от нескольких часов до нескольких дней после первого применения препарата, и в большинстве случаев купируется через 48-72 часа после прекращения введения препарата. В некоторых случаях эти симптомы могут сохраняться дольше 72 часов. Иногда восстановление было неполным. Сообщалось о летальных исходах ЦНС-токсичности, а также о повторном проявлении ЦНС-токсичности после нескольких курсов лечения.

О ЦНС-токсичности ифосфамида сообщается достаточно часто и, по всей видимости, это дозозависимый побочный эффект.

Другими факторами риска развития нейротоксичности ифосфамида, которые были продемонстрированы или обсуждались в литературе, являются:

  • нарушение функции почек и повышенная концентрация креатинина в сыворотке крови;

  • низкое содержание альбумина в сыворотке крови;

  • нарушение функции печени;

  • низкая концентрация билирубина, гемоглобина, уменьшение количества лейкоцитов;

  • ацидоз, низкая концентрация бикарбоната в сыворотке крови;

  • нарушение баланса электролитов, гипонатриемия и неадекватная секреция антидиуретического гормона (вазопрессина), водная интоксикация, низкое потребление жидкости;

  • наличие метастазов в мозге, предшествующее заболевание ЦНС, облучение мозга;

  • церебральный склероз, периферическая васкулопатия;

  • наличие опухоли в нижней части брюшной полости, генерализованная лимфаденопатия;

  • снижение работоспособности, пожилой возраст, молодой возраст;

  • ожирение, женский пол, индивидуальная предрасположенность;

  • взаимодействие с другими лекарственными препаратами (в частности, с апрепитантом, ингибиторами изофермента CYP 3A4), алкогольная или лекарственная зависимость или предшествующая терапия цисплатином.

Поскольку нейротоксичность может проявляться при отсутствии выявленных факторов риска ее развития, требуется тщательного мониторинга состояния пациента.

В случае развития энцефалопатии применение ифосфамида следует прекратить без последующего возобновления. Сообщается как об успешных, так и о неудачных случаях применения метиленового синего для купирования и профилактики энцефалопатии, связанной с применением ифосфамида.

Учитывая нежелательные эффекты ифосфамида на ЦНС, пациентам следует вовремя принимать противорвотные средства. При этом из-за возможного аддитивного эффекта лекарственные средства, действующие на ЦНС (противорвотные, седативные, наркотические анальгетики или антигистаминные препараты), должны применяться с особой осторожностью. В случае развития ифосфамид-индуцированной энцефалопатии их прием должен быть, по возможности, прекращён.

Нефротоксичность и уротоксичность

Ифосфамид является как нефротоксичным, так и уротоксичным препаратом.

До начала лечения ифосфамидом следует оценить гломерулярную и тубулярную функции почек и мониторировать их состояние во время и после лечения.

При терапии ифосфамидом необходимо регулярно контролировать мочевой осадок на предмет присутствия эритроцитов и других признаков уро- или нефротоксичности.

Рекомендуется проведение тщательного клинического контроля биохимии сыворотки крови и мочи, включая фосфор, калий и другие лабораторные параметры, применяемые для идентификации нефротоксичности и уротелиальной токсичности. По показаниям должна назначаться соответствующая заместительная терапия.

Нефротоксические эффекты

У пациентов, получавших терапию ифосфамидом, наблюдался некроз почечной паренхимы и тубулярный некроз.

Очень распространены нарушения гломерулярной и/или тубулярной функции почек, появляющиеся после применения ифосфамида. Данные проявления включают снижение скорости гломерулярной фильтрации и повышение содержания сывороточного креатинина, протеинурию, ферментурию, цилиндрурию, аминоацидурию, фосфатурию и глюкозурию, а также ацидоз почечных канальцев, синдром Фанкони, почечный рахит, и замедление роста у детей, а также остеомаляцию у взрослых.

Дистальная тубулярная дисфункция приводит к нарушению способности почек концентрировать мочу.

Сообщалось о развитии синдрома неадекватной секреции антидиуретического гормона на фоне применения ифосфамида.

Тубулярные повреждения могут быть выявлены во время терапии ифосфамидом, через несколько месяцев или даже лет после прекращения лечения.

Гломерулярная или тубулярная дисфункция может купироваться, оставаться стабильной или прогрессировать через месяцы и годы после окончания лечения ифосфамидом. Поступали также сообщения о том, что острый тубулярный некроз, острая почечная недостаточность и хроническая почечная недостаточность были вторичны по отношению к терапии ифосфамидом. Сообщалось о летальных исходах при нефротоксичности.

Факторами риска развития нефротоксичности являются

  • применение высоких кумулятивных доз ифосфамида,

  • наличие почечной патологии,

  • предварительная или сопутствующая терапия потенциально нефротоксическими препаратами (в частности, цисплатином),

  • ранний возраст у детей (до 5 лет),

  • отсутствие одной почки как у пациентов с опухолями почек, так и у тех, кому проводилось облучение области почек или унилатеральная нефрэктомия.

При лечении ифосфамидом таких пациентов необходимо соблюдать осторожность, поскольку у них может быть повышена частота и интенсивность проявлений миелотоксичности, нефротоксичности и неврологической токсичности.

Уротелиальные эффекты

Введение ифосфамида связано с уротоксическими эффектами, которые могут быть уменьшены при профилактическом применении месны.

Для циклофосфамида, другого препарата группы оксазафосфоринов, были зарегистрированы следующие проявления уротоксичности: летальный исход уротелиальной токсичности, а также необходимость цистэктомии из-за фиброза, кровотечения, или вторичного озлокачествления; геморрагический цистит, в том числе, с тяжелыми формами язв и некрозов; гематурия, которая может быть более тяжелой и рецидивирующей; в отличие от обычной гематуриии, проходящей в течение нескольких дней после прекращения лечения, она может сохраняться; признаки уротелиального раздражения (например, болезненное мочеиспускание, чувство остаточной мочи, частое мочеиспускание, никтурия, недержание мочи), а также развитие фиброза мочевого пузыря, небольшой емкости мочевого пузыря, телеангиэктазий и признаков хронического раздражения мочевого пузыря; пиелит и уретрит.

Сообщалось о развитии геморрагического цистита, требующего переливания крови.

Риск развития геморрагического цистита повышается при использовании высоких однократных доз по сравнению с фракционированным введением.

Есть данные о развитии геморрагического цистита после однократного применения ифосфамида.

До начала терапии ифосфамидом должны быть исключены или устранены любые нарушения проходимости мочевыводящих путей.

Необходимо уделять особое внимание достаточной гидратации и регулярному опорожнению мочевого пузыря. В ходе инфузии ифосфамида или сразу после ее окончания пациент должен выпить необходимое количество жидкости для форсирования диуреза и снижения риска развития уротоксических эффектов.

Для профилактики геморрагического цистита ифосфамид всегда необходимо применять в комбинации с месной.

Ифосфамид следует применять с осторожностью или не применять вообще у пациентов с активными инфекциями мочевых путей.

Имеющееся в анамнезе облучение мочевого пузыря или лечение бусульфаном могут увеличить риск развития геморрагического цистита.

Кардиотоксические эффекты

Проявлениями кардиотоксичности являются:

  • cуправентрикулярная или вентрикулярная аритмия, в том числе предсердная/суправентрикулярная тахикардия, фибрилляция предсердий, желудочковая тахикардия без пульса;

  • сниженный вольтаж комплекса QRS и изменения сегмента ST или зубца T;

  • токсическая кардиомиопатия, приводящая к сердечной недостаточности с явлениями застоя и гипотензии;

  • экссудативный перикардит, фибринозный перикардит и эпикардиальный фиброз.

Сообщалось о летальных исходах кардиотоксического действия ифосфамида.

Риск развития кардиотоксических эффектов ифосфамида зависит от дозы и увеличивается у пациентов с предварительным или сопутствующим лечением другими кардиотоксическими препаратами или применением облучения области сердца и, возможно, при нарушении функции почек.

В связи с этим необходимо соблюдать особую осторожность при применении ифосфамида у пациентов, имеющих факторы риска развития кардиотоксичности и у больных с заболеваниями сердца.

Лёгочная токсичность

Сообщается, что на фоне лечения ифосфамидом развиваются интерстициальный пневмонит и пневмосклероз, а также другие формы лёгочной токсичности. Отмечались летальные случаи лёгочной токсичности, приводившей к дыхательной недостаточности.

Вторичные опухоли

Подобно любой цитотоксической терапии, лечение ифосфамидом связано с риском развития вторичных опухолей и их клеток-предшественников.

В частности, повышается риск развития миелодиспластических изменений и их прогрессии в острые лейкозы. Другими злокачественными опухолями, о которых сообщалось после использования ифосфамида или терапевтических схем с его применением, являются лимфомы, рак щитовидной железы и саркомы.

Вторичное озлокачествление может развиться даже через несколько лет после прекращения химиотерапии.

Злокачественные новообразования также имели место после внутриутробного воздействия циклофосфамида – другого цитотоксического препарата группы оксазафосфоринов.

Вено-окклюзионная болезнь печени

Поступали сообщения о вено-окклюзионной болезни печени, развившейся при химиотерапии с применением ифосфамида. Хорошо известно также о развитии этого осложнения при применении циклофосфамида – другого цитотоксического препарата группы оксазафосфоринов.

Контрацептивные меры

Пациенты женского пола

Женщины не должны беременеть во время лечения ифосфамидом. В случае выявления беременности во время терапии настоятельно рекомендуется генетическое консультирование.

Длительность периода контрацепции после химиотерапии должна определяться в соответствии с прогнозом основного заболевания и желанием родителей иметь детей. В этом случае также показано генетическое консультирование.

Пациенты мужского пола

Ифосфамид обладает мутагенным потенциалом. Мужчин, которым назначается ифосфамид, необходимо информировать о консервации спермы перед началом лечения и о том, что им следует избегать зачатия детей во время терапии, и как минимум в течение шести месяцев после её окончания.

Анафилактические/анафилактоидные реакции, перекрёстная чувствительность

При лечении ифосфамидом были зарегистрированы анафилактические/анафилактоидные реакции, а также перекрестная чувствительность между цитостатиками группы оксазафосфоринов.

Ухудшение заживления ран

Ифосфамид способен нарушать заживление ран.

Алопеция

При терапии ифосфамидом частым дозозависимым осложнением является алопеция, иногда приводящая к полному облысению. В дальнейшем волосы могут отрасти снова, но могут различаться по фактуре и цвету.

Тошнота и рвота

Введение ифосфамида может вызывать тошноту и рвоту. Необходимо следовать существующим рекомендациям по применению противорвотных препаратов для предупреждения и снижения тяжести тошноты и рвоты. Употребление этанола может усиливать вызванную ифосфамидом тошноту и рвоту.

Стоматит

Введение ифосфамида может приводить к развитию стоматита (орального мукозита). Во избежание развития стоматита следует уделять внимание тщательной гигиене полости рта. Необходимо следовать существующим рекомендациям по предупреждению и снижению тяжести стоматита.

Экстравазация

Поскольку цитостатический эффект ифосфамида проявляется только после его активации в печени, риск повреждения тканей при случайной экстравазации отсутствует. Однако в случае экстравазации рекомендуется немедленно прекратить инфузию, аспирировать экстравазат с помощью канюли, промыть 0,9 % раствором хлорида натрия и провести иммобилизацию конечности.

Применение у пациентов с почечной недостаточностью

У пациентов с нарушениями функции почек, особенно в тяжёлой форме, снижение почечной экскреции может привести к увеличению концентрации ифосфамида и его метаболитов в плазме крови. Это, в свою очередь, может вызвать усиление проявлений нейротоксичности, нефротоксичности и гематотоксичности, и должно учитываться при определении дозы ифосфамида для таких пациентов.

Применение у пациентов с печеночной недостаточностью

Поражение печени, особенно тяжёлое, может быть связано со снижением активации ифосфамида, что может повлиять на эффективность терапии.

Снижение содержания альбумина и нарушение функции печени являются факторами риска развития ЦНС-токсичности. Нарушения печени могут усиливать образование метаболитов, которые способны вызывать или способствовать развитию ЦНС-токсичности и нефротоксичности, что необходимо учитывать при подборе дозы ифосфамида и в оценке ответа на выбранную дозу.

Употребление этанола повышает риск развития дисфункции печени.

До начала терапии ифосфамидом должны быть исключены или устранены любые нарушения проходимости мочевыводящих путей, цистит и другие инфекции почек и мочевыводящих путей, а также дисбаланс электролитов.

Как и все цитотоксичные агенты, ифосфамид следует назначать с осторожностью ослабленным и пожилым пациентам, а также пациентам, ранее получавшим лечение радиационной терапией.

Необходимо тщательно мониторировать состояние пациентов с ослабленной иммунной защитой, в частности с сахарным диабетом или хроническими нарушениями функции печени или почек.

Контроль пациентов с метастазами в головном мозге и/или с церебральными симптомами должен осуществляться на регулярной основе.

Беременность и период лактации.

Во время лечения ифосфамидом женщинам репродуктивного возраста необходимо применять надежные методы контрацепции в течение всего курса лечения и на протяжении не менее 6 месяцев после его завершения.

Ифосфамид может обладать генотоксическим действием и, возможно, вызывает повреждение плода при применении у беременных женщин.

В случае жизненно необходимых показаний во время первого триместра беременности абсолютно необходимой является медицинская консультация относительно прерывания беременности.

После первого триместра беременности, если лечение не может быть от­ложено, химиотерапия может быть начата после информирования пациентки о минимальном, но возможном риске тератогенных эффектов и потенциальной опасности для плода. Пациентка должна быть осведомлена о возможном риске тератогенных эффектов, генотоксическом действии препарата и потенциальной опасности для плода, если ифосфамид используется во время беременности, или если беременность пациентки наступает во время приёма ифосфамида. Неизвестно, выделяется ли ифосфамид с грудным молоком. Однако, учитывая, что в экспериментах выявлены нежелательные явления и канцерогенность препарата, необходимо прекратить кормление грудью, либо прекратить назначение препарата, принимая во внимание важность препарата для матери.

Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами

Учитывая побочные эффекты препарата, следует воздержаться от управления транспортным средством или потенциально опасными механизмами.

Передозировка

Для ифосфамида не существует специфического антидота. Ифосфамид и его метаболиты могут быть удалены с помощью диализа. При суицидальной или непреднамеренной передозировке, либо интоксикации следует проводить экстренный гемодиализ.

Серьезные последствия передозировки включают проявления дозозависимой токсичности, такой как ЦНС-токсичность, а также нефротоксичности, миелосупрессии и воспаления слизистых оболочек. В случае передозировки необходимо внимательно следить за состоянием пациента в связи с возможным развитием токсичности.

Если в результате передозировки ифосфамида развилась нейтропения, необходимо осуществлять профилактику инфекций, а также лечение инфекций антибиотиками.

В случае развития тромбоцитопении, необходимо обеспечить восполнение тромбоцитов в соответствии с потребностью. Возможно развитие тяжелого геморрагического цистита, если его профилактика не проводилась вообще или была недостаточной.

Сообщается как об успешных, так и о неудачных случаях применения метиленового синего для купирования и профилактики энцефалопатии, связанной с применением ифосфамида.

Примечание:

Поскольку цитостатический эффект ифосфамида проявляется только после его активации в печени, риск повреждения тканей при случайной экстравазации отсутствует.

Форма выпуска и упаковка

По 0.5 г, 1.0 г или 2.0 г препарата помещают во флаконы из бесцветного стекла вместимостью 20 мл, 30 мл или 50 мл, соответст-венно, герметически укупоренные резиновой пробкой, обжатые защелкивающимся колпачком коричневого цвета с алюминиевым кольцом.

На флаконы наклеивают бумажные этикетки.

1 флакон вместе с инструкцией по медицинскому применению на государственном и русском языках помещают в картонную пачку.

Условия хранения

При температуре не выше 25° C

Открытый флакон может храниться не более 24 часов при температуре 2 -8° С.

Восстановленные или разбавленные растворы могут храниться в течение 24 часов при температуре 2 - 8° С.

Хранить в оригинальной упаковке!

Хранить в недоступном для детей месте!

Срок хранения

5 лет

Не применять препарат по истечению срока годности, указанного на упаковке.

Условия отпуска из аптек

По рецепту

Производитель

Бакстер Онкология ГмбХ

Кантштрассе, 2, 33790 Халле/Вестфален, Германия

Наименование и страна владельца регистрационного удостоверения

Бакстер Онкология ГмбХ, Германия

Адрес организации, принимающей претензии от потребителей по качеству продукции (товара)

Филиал «Бакстер Си Ай Эс Би.Ви.» в Республике Казахстан

050012, г. Алматы, пр. Аль-Фараби, комплекс «Нурлы-Тау», Блок 4А, дом № 7, к. 68

тел (7 727) 3115277, 3110603, 3115251

факс (7 727) 3110646

Наименование, адрес и контактные данные (телефон, факс, электронная почта) организации на территории Республики Казахстан, ответственной за пострегистрационное наблюдение за безопасностью лекарственного средства

Филиал «Бакстер Си Ай Эс Би.Ви.» в Республике Казахстан

050012, г. Алматы, пр. Аль-Фараби, комплекс «Нурлы-Тау», Блок 4А, дом № 7, к. 68

тел (7 727) 3115277, 3110603, 3115251

факс (7 727) 3110646

28

Прикрепленные файлы

890045781477976199_ru.doc 222.5 кб
758115731477977449_kz.doc 294 кб

Отправить прикрепленные файлы на почту

Источники

Национальный центр экспертизы лекарственных средств, изделий медицинского назначения и медицинской техники