Фторурацил ФаРес® (Фторурацил)

Фторурацил ФаРес®

Международное непатентованное наименование

Фторурацил

Лекарственная форма, дозировка

Раствор для внутривенного введения, 50 мг/мл; 5 мл (250 мг), 10 мл (500 мг), 20 мл (1000 мг)

Антинеопластические и иммуномодулирующие препараты. Антинеопластические препараты. Антиметаболиты. Пиримидиновые аналоги. Фторурацил.

Код АТХ L01BC02

• рак прямой и ободочной кишки

• рак желудка

• рак поджелудочной железы

• рак пищевода

• рак молочной железы

• плоскоклеточный рак головы и шеи

Перечень сведений, необходимых до начала применения

• гиперчувствительность к действующему веществу или к любому вспомогательному веществу, входящему в состав препарата

• угнетение костного мозга (например, после ранее проведенной химиотерапии и/или лучевой терапии)

• серьезные изменения картины крови

• тяжелая печеночная недостаточность

• острые инфекции

• недостаточное питание

• кровотечения

• стоматит

• язвы в ротовой полости и желудочно-кишечном тракте

• тяжелая диарея

• тяжелые нарушения функции почек (уровень билирубина плазмы > 85 мкмоль/л)

• полное отсутствие активности фермента дигидропиримидиндегидрогеназы

• недавно проведенное лечение или одновременное назначение бривудина

• детский возраст до 18 лет

• беременность и грудное вскармливание

Необходимые меры предосторожности при применении

При обращении с Фторурацилом ФаРес необходимо соблюдать все меры предосторожности, необходимые при работе с цитотоксическими средствами.

При обращении с Фторурацилом ФаРес необходимо избегать контакта препарата с кожей и слизистыми оболочками. Медицинский персонал должен принимать все меры предосторожности при работе с препаратом из-за возможных мутагенного и канцерогенного эффектов фторурацила. Разведение и подготовка растворов для введения должны проводиться в абсолютно асептических условиях, медицинский персонал должен работать в медицинских перчатках, масках, защитных очках и защитной одежде. На рабочем месте должен быть вертикальный ламинарный поток воздуха. Беременные медицинские работники не должны работать с Фторурацилом ФаРес. Оставшийся неиспользованный препарат и отходы следует утилизировать в соответствии с правилами, принятыми в медицинском учреждении.

Один флакон лекарственного средства предназначен для однократного применения. Все оставшееся содержимое флакона необходимо уничтожить.

После разведения в физиологическом растворе хлорида натрия 9 мг/мл (0,9%) или в растворе глюкозы 50 мг/мл (5%) препарат химически и физически стабилен в течение 24 часов при хранении при комнатной температуре. Если разведение препарата проведено в стандартных асептических условиях, растворы препарата можно хранить не более 24 часов при комнатной температуре (не выше 25 °С) в защищенном от света месте. Однако, с микробиологической точки зрения раствор препарата лучше использовать незамедлительно. Если препарат не использован незамедлительно, медицинские сотрудники несут ответственность за длительность и условия хранения.

При хранении при более низкой температуре может образовываться осадок. Поэтому перед применением необходимо проверить препарат на наличие осадка. В случае образования осадка под воздействием низких температур раствор перед использованием следует нагреть до 40 °С – 60 °С, энергично встряхивая, и затем охладить до комнатной температуры. Эта процедура не влияет на качество препарата.

Взаимодействия с другими лекарственными препаратами

Все лекарственные препараты, которые ухудшают общее состояние пациентов или угнетают функцию костного мозга, могут повышать токсичность Фторурацила ФаРес.

Фторурацил может повышать кожную токсичность лучевой терапии.

Фолиновая кислота увеличивает связывание фторурацила с тимидилатсинтетазой. Это способствует усилению активности фторурацила. Клиническим проявлением данного усиления активности фторурацила является повышение желудочно-кишечной токсичности, проявляющейся тяжелой диареей иногда с летальным исходом и глубокая миелосупрессия. Сообщалось об увеличении случаев летальных исходов особенно после однократного болюсного введения фторурацила в дозе 600 мг/м2 один раз в неделю в сочетании с фолиновой кислотой.

Циметидин и интерфероны могут повышать концентрацию фторурацила в плазме.

Одновременное назначение фторурацила и левамизола часто приводит к гепатотоксическим эффектам, наиболее часто к повышению уровня щелочной фосфатазы, трансаминаз и билирубина.

Одновременное назначение фторурацила и метронидазола приводит к значительному замедлению выведения фторурацила из организма, что приводит к повышению его концентраций в плазме и усилению токсичности. Поэтому, следует избегать одновременного назначения данных препаратов.

По данным одного исследования комбинированная терапия циклофосфамидом, метотрексатом, фторурацилом и тамоксифеном приводила к повышению риска тромбоэмболии у женщин с раком молочной железы.

Тиазидные диуретики могут повышать миелосупрессивное действие цитостатиков. Этот эффект отмечен в одном исследовании, в котором женщины с раком молочной железы получали химиотерапию по протоколу CMF и тиазидные диуретики.

Одновременное введение винорелбина и комбинации фторурацила с фолиновой кислотой может вызывать тяжелый мукозит с летальным исходом.

В единичных случаях наблюдалось снижение МНО (протромбиновое время) у пациентов, получающих варфарин, которым вводились фторурацил или фторурацил в комбинации с левамизолом.

Определение билирубина и 5-гидроксииндолуксусной кислоты (5-ОИУК) может показывать повышение их уровня или ложноположительный результат.

Гемцитабин может повышать системную нагрузку фторурацилом.

Фермент дигидропиримидиндегидрогеназа играет важную роль в метаболизме фторурацила. Нуклеозидные аналоги, например, бривудин, могут вызывать значительное повышение содержания фторурацила или других фторпиримидинов в плазме крови, и в следствие этого повышать их токсичность.

Бривудин: описано клинически значимое взаимодействие бривудина с фторпиримидинами (капецитабин, фторурацил, тегафур), возникающее вследствие подавления бривудином активности фермента дигидропиримидиндегидрогеназы. Данное взаимодействие повышает токсичность фторпиримидинов и может приводить к летальным исходам. Поэтому бривудин нельзя назначать одновременно с фторпиримидинами. Введение Фторурацила ФаРес возможно не ранее чем через 4 недели после окончания лечения бривудином, а прием бривудина должен быть начат через 24 часа после последнего введения Фторурацила ФаРес.

При доступности может потребоваться определение активности фермента дигидропиримидиндегидрогеназы до начала терапии фторпиримидинами.

Сообщалось о повышении концентрации фенитоина в плазме и фенитоиновой токсичности при одновременном назначении фенитоина и фторурацила.

Активность и токсичность фторурацила могут возрастать при одновременном назначении с другими цитотоксическими препаратами (например, циклофосфамидом, винкристином, метотрексатом, цисплатином, доксорубицином), интерфероном-альфа или фолиновой кислотой.

При сочетанном назначении с другими миелосупрессивными препаратами необходимо снижать дозы препаратов. Предшествующая и одновременная лучевая терапия могут потребовать снижения дозы Фторурацила ФаРес. При одновременном назначении с антрациклинами возможно повышение их кардиотоксических эффектов.

Не следует назначать аминофеназон, фенилбутазон и сульфонамиды во время лечения Фторурацилом ФаРес.

Одновременное введение аллопуринола может снижать как токсичность, так и эффективность Фторурацила ФаРес.

Эффективность Фторурацила ФаРес может быть снижена одновременным приемом хлордиазепоксида, дисульфирама, гризеофульвина и изониазида.

Сообщалось о развитии гемолитико-уремического синдрома (ГУС) при одновременном введении фторурацила и митомицина.

Фторурацил подавляет активность иммунной системы, поэтому нарушает иммунный ответ. Вакцинация живыми вакцинами может повышать репликацию вирусов, поэтому вакцинация живыми вакцинами не должна проводиться одновременно с введением Фторурацила ФаРес. Пациенты, получающие Фторурацил ФаРес, должны избегать контактов с лицами, прошедшими вакцинацию от полиомиелита.

Несовместимости

Фторурацил ФаРес необходимо разводить только в изотоническом растворе хлорида натрия 9 мг/мл (0,9%) или в растворе глюкозы 50 мг/мл (5%). Фторурацил ФаРес нельзя смешивать с другими лекарственными средствами в одной инфузии.

Фолиновая кислота

Фторурацил ФаРес не следует смешивать в одном флаконе с фолинатом кальция по причине возможного образования осадка. Было показано, что фторурацил не совместим с фолинатом кальция в концентрации 20 мг/мл независимо от присутствия раствора декстрозы 5% при смешивании при температуре 4°C, 23°C или 32°C.

Имеются сообщения о несовместимости фторурацила со следующими лекарственными средствами: цисплатин, цитарабин, диазепам, доксорубицин, дроперидол, филграстим, нитрат галлия, лейковорин, метотрексат, метоклопрамид, морфин, ондансетрон, винорелбин и парентеральное питание.

Специальные предупреждения

Кардиотоксичность

Кардиотоксичность, которую связывают с введением препаратов из группы фторпиримидинов, включает инфаркт миокарда, сердечную недостаточность, аритмии, миокардиты, кардиогенный шок, внезапную смерть и изменения на электрокардиограмме (включающие редкие случаи удлинения интервала QT). Данные осложнения чаще развиваются у пациентов, получающих продленные инфузии фторурацила, по сравнению с пациентами, которые получают болюсные инъекции. Наличие в анамнезе заболеваний коронарных артерий может быть фактором риска развития осложнений со стороны сердца. Рекомендуется проводить все необходимые лечебно-диагностические мероприятия пациентам с болевыми ощущениями в области грудной клетки, или пациентам с заболеваниями сердца в анамнезе. Во время терапии Фторурацилом ФаРес необходим регулярный мониторинг сердечной функции. При развитии тяжелой кардиотоксичности введение Фторурацила ФаРес необходимо прекратить.

Энцефалопатия

Имеются сообщения о случаях развития энцефалопатии (в том числе гипераммониевой лейкоэнцефалопатии), которые связывают с введением фторурацила. Признаками и проявлениями энцефалопатии являются измененный ментальный статус, спутанность сознания, дезориентация, кома и атаксия. При развитии любого симптома из перечисленных выше, необходимо немедленно приостановить введение Фторурацила ФаРес и определить уровень аммиака в крови. В случае повышенного уровня аммиака крови необходимо начать терапию, направленную на его снижение.

Необходимо с особой осторожностью вводить Фторурацил ФаРес пациентам с нарушенной функцией печени и/или почек. Пациенты с нарушенной функцией почек и/или печени имеют повышенный риск развития гипераммониемии и связанной с ней энцефалопатии.

Дефицит фермента дигидропиримидиндегидрогеназа (ДПД)

Неожиданно тяжелую токсичность (например, стоматит, диарея, воспаление слизистых оболочек, нейтропения и нейротоксичность) при введении фторурацила связывают с дефицитом фермента дигидропиримидиндегидрогеназа. Пациенты с низкой активностью или отсутствием активности фермента дигидропиримидиндегидрогеназа, который участвует в процессе деградации фторурацила, имеют высокий риск развития тяжелых жизнеугрожающих или летальных побочных реакций, развивающихся при введении Фторурацила ФаРес. Несмотря на то, что невозможно заранее выделить пациентов с дефицитом фермента ДПД, известно, что пациенты с гомозиготными мутациями или мутациями определенных гетерозиготных комбинаций в локусе гена DPYD (например, DPYD*2A, c.1679T>G, c.2846A>T и c.1236G>A/HapB3 варианты), которые могут вызывать полное или практически полное отсутствие активности фермента ДПД (определенной лабораторным способом), имеют самый высокий риск развития жизнеугрожающих и летальных токсических реакций и не должны получать Фторурацил ФаРес. Не доказано, что более низкие дозы фторурацила могут быть безопасны для введения пациентам с дефицитом фермента ДПД. Пациенты с определенными вариантами гетерозиготных аллелей гена DPYD (включающие DPYD*2A, c.1679T>G, c.2846A>T и c.1236G>A/HapB3 варианты) также имеют повышенный риск развития тяжелой токсичности при лечении фторпиримидинами.

Частота гетерозиготного генотипа DPYD*2A в гене DPYD у представителей европейской расы составляет 1% - 1.1% для c.2846A>T, 2.6 - 6.3% для c.1236G>A/HapB3 вариантов и 0.07 - 0.1% для c.1679T>G. Для идентификации этих аллелей рекомендуется проводить генотипирование с целью определения пациентов с повышенным риском токсичности терапии фторпиримидинами. Данные о частоте встречаемости данных аллелей у пациентов других расовых групп ограничены. Нельзя исключить наличие других редких мутаций генов, которые могут быть связаны с повышенным риском развития тяжелой токсичности. Пациенты с частичным дефицитом активности фермента ДПД (с наличием таких гетерозиготных мутаций в гене DPYD) и у которых, польза от проводимой терапии превышает риск (принимая во внимание терапию препаратами, не содержащими фторпиримидины), лечение должно проводиться с особой осторожностью и проведением частого мониторинга с изменением доз препарата в зависимости от токсичности терапии. У таких пациентов необходимо начинать терапию со сниженных стартовых доз препарата, чтобы избежать развития тяжелых токсических реакций. Имеется недостаточно данных, чтобы рекомендовать определенные дозы фторурацила пациентам с частичным дефицитом фермента ДПД, определяемого посредством специальных тестов. Имеются сообщения о том, что с мутацией варианта DPYD*2A, c.1679T>G связан более высокий риск побочных эффектов. Также не ясны последствия снижения дозы препарата в отношении эффективности терапии. Поэтому при отсутствии проявлений тяжелой токсичности доза препарата может быть увеличена при тщательном мониторинге состояния пациента. Пациенты с отрицательными результатами тестирования аллелей, ассоциированных с дефицитом фермента ДПД, также могут иметь повышенный риск развития тяжелый побочных эффектов терапии. У пациентов со скрытым дефицитом фермента ДПД, получающих фторурацил, а также у пациентов с отрицательным результатом теста на специфические варианты гена DPYD, могут развиваться жизнеугрожающие проявления токсичности в виде передозировки. При развитии токсичности 2-4 степени введение Фторурацила ФаРес следует немедленно остановить. Необходимо рассмотреть возможность полной отмены терапии на основании оценки начала развития токсических проявлений, их длительности и тяжести.

Фторурацил/фолиновая кислота:

Фолиновая кислота может повышать риск токсичности фторурацила, особенно у пожилых или ослабленных пациентов. Наиболее частыми дозоограничивающими побочными эффектами являются лейкопения, мукозит, стоматит и/или диарея. Если фолиновая кислота и фторурацил вводятся одновременно, при развитии токсических эффектов доза фторурацила должна быть снижена на много больше чем, когда фторурацил вводится без фолиновой кислоты.

Сочетанное введение фторурацила и фолиновой кислоты не следует начинать пациентам с проявлениями желудочно-кишечной токсичности, независимо от их тяжести, до полного их исчезновения.

Так как диарея относится к проявлениям желудочно-кишечной токсичности, пациенты с диареей должны находиться под строгим наблюдением до полного исчезновения симптомов, поскольку имеется риск быстрого ухудшения состояния с летальным исходом. При развитии диареи или стоматита необходимо снизить дозу Фторурацила ФаРес до полного исчезновения симптомов. Риск развития токсических реакций особенно высок у пожилых или ослабленных пациентов. Поэтому при лечении таких пациентов необходима особая осторожность.

У пожилых пациентов и пациентов, ранее получавших лучевую терапию, рекомендуется начинать терапию со сниженных доз фторурацила.

У пациентов, получающих сочетанную терапию фторурацилом и фолиновой кислотой, необходимо проводить контроль уровня кальция, и при необходимости назначать препараты кальция.

В случае возникновения нижеперечисленных токсических реакций введение Фторурацила ФаРес необходимо немедленно прекратить:

Быстрое снижение уровня лейкоцитов во время терапии или развитие лейкоцитопении (уровень лейкоцитов <3500/мкл), тромбоцитопении (уровень тромбоцитов < 100000/мкл), стоматита, эзофагофарингита, мукозита, диареи, изъязвления и кровоточивости слизистых желудочно-кишечного тракта, кровотечений в любых частях организма, неконтролируемой рвоты, а также других тяжелых побочных эффектов (например, неврологической и кардиологической токсичности).

После нормализации показателей крови (уровень лейкоцитов как минимум 3500/мкл, тромбоцитов как минимум 100000/мкл), введение Фторурацила ФаРес может быть продолжено, при необходимости в более низких дозировках при условии отсутствия других проявлений токсичности, перечисленных выше.

Повреждения слизистой желудочно-кишечного тракта требуют проведения симптоматической терапии в объеме, соответствующем степени повреждения, например, восполнения объема потерянной жидкости. Диарея легкой степени может быть пролечена противодиарейными препаратами.

Перед началом и во время терапии Фторурацилом ФаРес необходимо проводить нижеследующие физикальные и лабораторные обследования, частота которых зависит от общего состояния пациентов, дозы фторурацила и сопутствующей терапии:

• Ежедневный осмотр ротовой полости и зева на наличие изъязвлений;

• Перед каждым введением фторурацила анализ крови на количественное определение форменных элементов крови;

• Показатели функциональной активности печени и почек.

У пациентов, получающих пероральные антикоагулянты, введение Фторурацила ФаРес в монотерапии или в комбинации с левамизолом должно проводиться под постоянным контролем международного нормализованного отношения (МНО).

Гемцитабин способствует задержке фторурацила в организме.

Фермент дигидропиримидиндегидрогеназа играет важную роль в метаболизме фторурацила. Нуклеозидные аналоги, например, бривудин, могут вызывать сильное повышение концентрации фторурацила или других фторпиримидинов в плазме, и таким образом усиливать токсические реакции. Поэтому, введение Фторурацила ФаРес возможно не ранее чем через 4 недели после окончания лечения бривудином.

По возможности перед введением Фторурацила ФаРес необходимо определять активность фермента ДПД. При случайном назначении бривудина пациентам, получающим Фторурацил ФаРес, необходимо принять все меры по снижению токсичности фторурацила. Необходима немедленная госпитализация для проведения мер по профилактике системных инфекций и дегидратации.

Бривудин не следует назначать одновременно с фторпиримидинами, например, фторурацилом. При одновременном назначении данных препаратов возможно значительное повышение токсичности вплоть до летального исхода. Поэтому, введение Фторурацила ФаРес возможно не ранее чем через 4 недели после окончания лечения бривудином. Лечение бривудином должно быть начато через 24 часа после введения последней дозы Фторурацила ФаРес.

При случайном назначении бривудина пациентам, получающим Фторурацил ФаРес, необходимо принять все меры по снижению токсичности фторурацила. Необходима немедленная госпитализация для проведения мер по профилактике системных инфекций и дегидратации.

Пациентам, принимающим фенитоин одновременно с терапией Фторурацилом ФаРес, необходимо постоянно определять уровень фенитоина вследствие возможного повышения его уровня в крови.

Фторурацил ФаРес содержит натрия гидроксид, при этом содержание натрия не превышает 23 мг (1 ммоль) в 1 мл.

Фертильность

Фторурацил может быть мутагенным. Мужчины, получающие терапию Фторурацилом ФаРес, должны предохраняться на протяжении всего курса лечения и в течение 6 месяцев после его окончания.

Беременность

Фторурацил ФаРес нельзя назначать во время беременности. Женщинам детородного возраста необходимо использовать надежные методы контрацепции для предотвращения наступления беременности. В случае возникновения беременности во время терапии Фторурацилом ФаРес женщинам необходимо пройти медико-генетическое консультирование. Введение Фторурацила ФаРес во время беременности противопоказано. Это также относится к терапии Фторурацилом ФаРес в сочетании с фолиновой кислотой.

Грудное вскармливание

Фторурацил ФаРес не следует назначать в период лактации. Это также относится к назначению Фторурацила ФаРес в сочетании с фолиновой кислотой.

Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами

Вследствие частого развития тошноты и рвоты во время терапии Фторурацилом ФаРес пациентам не рекомендуется управлять транспортными средствами или потенциально опасными механизмами.

Рекомендации по применению

Лечение Фторурацилом ФаРес должно проводиться под контролем врача с опытом проведения химиотерапии в условиях стационара или под контролем стационара. В связи с тем, что дозы и способы введения фторурацила значительно варьируют, здесь приводятся обобщенные рекомендации по режимам дозирования. Более подробная информация по режимам дозирования содержится в специализированных протоколах лечения онкологических заболеваний.

Режим дозирования

Монотерапия

Если Фторурацил ФаРес применяется в режиме монотерапии, он обычно вводится в дозе 370-400 мг/м2 площади поверхности тела (ППТ) (иногда в более высоких дозах) с различными интервалами и способами введения.

Комбинированная терапия

В комбинации с другими цитостатическими препаратами Фторурацил ФаРес вводится в различных дозах и различными способами введения. Обычно препарат вводится в дозе от 500 до 600 мг/м2 ППТ внутривенно в определенной последовательности по отношению к другим цитостатическим препаратам, входящим в протокол.

Точная доза препарата определяется на основании протокола химиотерапии, показавшего наилучшие результаты лечения заболевания.

Взрослые

Фторурацил ФаРес применяется как в режиме монотерапии, так и в составе протоколов комбинированной химиотерапии.

Местно-распространенный или метастатический рак ободочной и прямой кишки

Рекомендуются следующие режимы терапии:

Двухмесячный протокол терапии

Каждые 2 недели в течение двух последующих дней (1-ый и 2-ой дни курса) вслед за внутривенным введением фолиновой кислоты в дозе 200 мг/м² ППТ вводится фторурацил внутривенно болюсно в дозе 400 мг/м² ППТ с последующей продленной инфузией фторурацила в дозе 600 мг/м² ППТ в течение 22 часов.

Недельный протокол лечения

Один раз в неделю через час после начала двухчасовой инфузии фолиновой кислоты в дозе 500 мг/м² ППТ вводится фторурацил внутривенно болюсно в дозе 500 мг/м² ППТ. Курс терапии состоит из 6 еженедельных введений с последующим двухнедельным перерывом.

Месячный протокол лечения

В течение пяти последующих дней проводятся болюсные инъекции фолиновой кислоты (в дозе 20 мг/м2 ППТ) с последующим внутривенным болюсным введением фторурацила в дозе 425 мг/м² ППТ, данный курс повторяется каждые 4 – 5 недель.

Или в течение пяти последующих дней вслед за болюсными инъекциями фолиновой кислоты (в дозе 200 мг/м2 ППТ) вводится фторурацил в дозе 370 мг/м2 ППТ. Данный курс повторяется каждые 4 недели.

Количество курсов химиотерапии определяет лечащий врач на основании ответа на проводимое лечение и ее переносимости. При лечении по недельным и месячным протоколам комбинированная химиотерапия обычно проводится в течение 6 курсов.

Изменение режимов дозирования фторурацила в комбинации с фолиновой кислотой

При назначении в комбинации с фолиновой кислотой может потребоваться изменение дозы или интервалов введения фторурацила в зависимости от состояния пациента, ответа на проводимую терапию и токсичности лечения. При этом нет необходимости в снижении дозы фолиновой кислоты.

Рак ободочной кишки стадии III (T1-4 N1-2) после радикального удаления первичной опухоли (адъювантная терапия)

Рекомендуются следующие режимы терапии:

Недельный протокол терапии

Фторурацил вводится внутривенно болюсно в дозе 500 мг/м2 ППТ через час после начала двухчасовой инфузии фолиновой кислоты в дозе 500 мг/м2 ППТ один раз в неделю в течение 6 недель. Рекомендуется проводить 6 циклов химиотерапии с двухнедельным перерывом между каждым шестинедельным курсом. Независимо от изменения режимов дозирования или прерывания терапии, длительность лечения не должна превышать один год.

Протокол терапии с 'низкой дозой’ фолиновой кислоты

В течение пяти последующих дней фторурацил вводится внутривенно болюсно в дозе 425 мг/м2 ППТ сразу же после внутривенного болюсного введения фолиновой кислоты в дозе 20 мг/м2 ППТ в общей сложности в течение 6 курсов. Данный курс повторяется через 4 и 8 недель, а затем каждые 5 недель.

При развитии токсических реакций может потребоваться изменение режима дозирования фторурацила.

Прерывание терапии по причине гематологической токсичности

Прерывание терапии по причине желудочно-кишечной токсичности

Рак прямой кишки стадии II (T3-4) и III (T1-4 N1-2) после радикального удаления первичной опухоли (адъювантная терапия)

В составе комбинированной химиолучевой терапии фторурацил вводится до проведения облучения внутривенно болюсно в дозе 500 мг/м2 ППТ с 1-го по 5-й дни первой и пятой недель лечения. В ходе последующих курсов лучевой терапии фторурацил вводится в той же дозе с 1-го по 3-ий дни девятой и тринадцатой недель лечения, и потом на 4-ой и 8-ой неделях после завершения лучевой терапии в виде внутривенных болюсных инъекций в дозе 450 мг/м2 ППТ с 1-го по 5-ый дни недели.

Местно-распространенный рак поджелудочной железы

Фторурацил вводится в режиме монотерапии в однократной суточной дозе 400-500 мг/м2 ППТ в виде внутривенных болюсных инъекций или в дозе 1000 мг/м2 в виде продленной внутривенной инфузии.

Местно-распространенный рак желудка

Фторурацил вводится в режиме монотерапии в однократной дозе 500-600 мг/м2 ППТ в виде внутривенных болюсных инъекций.

Местно-распространенный рак пищевода

В комбинации с цисплатином фторурацил вводится в виде продленной 24-часовой внутривенной инфузии в дозе 1000 мг/м2 ППТ с 1-го по 5-ый дни цикла, который повторяется каждые 3-4 недели.

Рекомендации по применению комбинации цисплатина с фторурацилом в составе химиолучевой терапии необходимо смотреть в специализированных руководствах.

Местно-распространенный и/или метастатический рак молочной железы

В составе комбинированной химиотерапии однократная суточная доза фторурацила для внутривенного введения составляет 500-600 мг/м2 ППТ (режимы CMF, FAC).

Первичный инвазивный рак молочной железы (адъювантная терапия)

В составе комбинированной химиотерапии однократная суточная доза фторурацила для внутривенного введения составляет 500-600 мг/м2 ППТ (режимы CMF, FEC, FAC).

Плоскоклеточный рак головы и шеи

• У ранее нелеченых пациентов с неоперабельными местно-распространенными опухолями:

В составе комбинированной химиолучевой терапии (лучевая терапия в сочетании с комбинацией цисплатина и фторурацила) фторурацил вводится в виде продленной инфузии в течение 24 часов в дозе 1000 мг/м2 с 1-го по 5-ый дни цикла, который повторяется каждые 3-4 недели.

• У пациентов с рецидивирующими опухолями и отдаленными метастазами:

В зависимости от общего состояния пациентов и наличия сопутствующих заболеваний фторурацил вводится в виде продленной инфузии в течение 24 часов в дозе 1000 мг/м2 ППТ с 1-го по 5-ый дни цикла в сочетании с цисплатином (курсы повторяются каждые 3 недели) или с 1-го по 4-ый дни цикла в комбинации с карбоплатином (каждые 3 недели).

Прерывание терапии, снижение дозы

При развитии нижеследующих проявлений токсичности лечение Фторурацилом ФаРес должно быть немедленно прекращено:

• лейкоцитопения (<2500/мкл)

• тромбоцитопения (<75000/мкл)

• стоматит, эзофагит

• рвота, неконтролируемая приемом противорвотных средств

• диарея

• изъязвления и кровотечения в желудочно-кишечном тракте

• другие кровотечения

• неврологические нарушения

• кардиологические нарушения

После восстановления уровня лейкоцитов (>3500/мкл) и соответственно тромбоцитов (>100000/мкл), лечение может быть продолжено, если необходимо в более низких дозах, при условии отсутствия других проявлений токсичности, перечисленных выше.

Дети

Фторурацил ФаРес не следует назначать детям в возрасте до 18 лет.

Пациенты с печеночной или почечной недостаточностью

Наличие печеночной или почечной недостаточности не требует снижения дозы Фторурацила ФаРес. При наличии одновременно как печеночной, так и почечной недостаточности, необходимо снизить дозу Фторурацила ФаРес, а в тяжелых случаях – на одну третью часть или на половину.

Способ введения:

Фторурацил ФаРес вводится внутривенно болюсно или путем продленной инфузии.

Длительность введения:

Длительность лечения определяет лечащий врач. Она зависит от протокола лечения. Введение препарата необходимо прекратить в случае отсутствия ответа опухоли на проводимое лечение, прогрессирования заболевания, или тяжелых токсических реакций, не позволяющих продолжить лечение.

Внимание:

Необходимо использовать для введения только прозрачные бесцветные или слегка желтоватые растворы препарата. При температуре ниже 15 0С раствор препарата может кристаллизоваться. Нельзя использовать помутневшие растворы или растворы с образовавшимся осадком. Необходимо использовать только свежеприготовленные растворы препарата.

Меры, которые необходимо принять в случае передозировки

Симптомы: лейкоцитопения, тромбоцитопения, стоматит, эзофагофарингит, мукозит, диарея, изъязвления и кровоточивость слизистых желудочно-кишечного тракта, рвота.

Лечение: восполнение объема потерянной жидкости, назначение противодиарейных и противорвотных препаратов.

Контроль гематологических показателей проводится в течение 4 недель после передозировки. В случае передозировки Фторурацила ФаРес в сочетании с фолиновой кислотой, необходимо проводить симптоматическую терапию по поводу передозировки фторурацила.

Внимание:

У пациентов с дефицитом фермента дигидропиримидиндегидрогеназа стандартные дозы фторурацила приводят к развитию серьезных токсических реакций. Фторурацил ФаРес не следует назначать пациентам с дефицитом фермента дигидропиримидиндегидрогеназа. В случаях развития тяжелых токсических реакций на введение Фторурацила ФаРес пациентам необходимо провести определение активности данного фермента.

Описание нежелательных реакций, которые проявляются при стандартном применении ЛП и меры, которые следует принять в этом случае

Ниже приведены побочные реакции в соответствии с градацией в зависимости от частоты проявления: очень часто (1/10); часто (1/100, <1/10); нечасто (1/1000, <1/100); редко (1/10000, </1000); очень редко (< 1/10000, включая отдельные сообщения), неизвестно (частота не может быть определена на основании имеющихся данных).

В каждой частотной группе нежелательные явления представлены в порядке уменьшения серьезности.

Инфекционные осложнения

Очень часто

• инфекции

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Очень часто

• миелосупрессия, лейкопения, нейтропения и тромбоцитопения

Часто

• агранулоцитоз, панцитопения, анемия, фебрильная нейтропения

Иммунная система

Нечасто

• аллергические реакции вплоть до развития анафилактического шока, лихорадка

Нарушения со стороны обмена веществ и питания

Часто

• гиперурикемия

Нарушения со стороны нервной системы

Очень часто

• усталость, общая слабость, сонливость и апатия

Часто

• лейкоэнцефалопатия включая атаксию, острый церебральный синдром, дизартрия, спутанность сознания, дезориентация, миастения, афазия, судороги или кома

Нечасто

• нистагм, головокружение, симптомы паркинсонизма, пирамидная недостаточность, головная боль и эйфория

Очень редко

• ишемический инсульт (при применении в комбинации с митомицином или цисплатином)

Неизвестно

• гипераммониевая энцефалопатия

Нарушения со стороны органов зрения

Нечасто

• оптический неврит, диплопия, уменьшение остроты зрения, светобоязнь, конъюнктивит, иногда с изъязвлениями, блефарит, размытое зрение, фиброз слезных протоков, нарушение моторики глаза, чрезмерное слезотечение

Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы

Очень часто

• изменения на ЭКГ типичные для ишемии или кардиомиопатии, стенокардия

Нечасто

• инфаркт миокарда (в отдельных случаях с летальным исходом), аритмия, хроническая сердечная недостаточность, миокардит (в отдельных случаях с летальным исходом), боль за грудиной, дисфункция левого желудочка, кардиогенный шок

Очень редко

• остановка сердца

Неизвестно

• перикардит

Дыхательные нарушения

Часто

• бронхоспазм

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

Очень часто

• тошнота, рвота, снижение аппетита, стоматит, эзофагит (с чувством жжения за грудиной), фарингит (с дисфагией), проктит (с водянистой диареей)

Нечасто

• глубокие повреждения стенки кишечника с геморрагической диареей, дегидратация, сепсис (иногда начинающийся внезапно и жизнеугрожающий), повреждение клеток печени

Очень редко

• некроз печени (в некоторых случаях с летальным исходом)

Неизвестно

• холецистит

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Очень часто

• выпадение волос вплоть до развития полной алопеции, дерматит, ладонно-подошвенный синдром с дизестезией и покраснением, отечностью, болью, отслаиванием кожи на ладонях рук и подошвах ног (ладонно-подошвенный синдром чаще развивается при продленных инфузиях, чем при болюсном внутривенном введении фторурацила)

Часто

• сухая и потрескавшаяся кожа

Редко

• крапивница, фоточувствительность, гиперпигментация или потеря пигмента кожи, диффузные изменения ногтей (включающие изменения пигмента, онихолизис, ногтевую дистрофию, боль и утолщение ногтевого ложе, паронихию)

Очень редко

• экзантема (наиболее часто в форме зуда, макулопапулезной сыпи на туловище и конечностях)

Нарушения со стороны костно-мышечной системы и соединительной тканей

Нечасто

• некроз носовой кости

Нарушения со стороны мочевыводящей системы

Нечасто

• почечная недостаточность

Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желез

Нечасто

• нарушение сперматогенеза или овуляции.

Описание отдельных побочных эффектов

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Глубина миелосупрессии зависит от способа введения (внутривенно болюсно или продленная внутривенная инфузия) и дозы фторурацила. Нейтропения развивается после каждого курса терапии при болюсном введении полной дозы фторурацила. Обычно нейтропения достигает надира между 9-ым и 14-м днями терапии, иногда не ранее 20-го дня терапии. После 30-го дня уровень лейкоцитов приходит в норму. Необходимо принимать все меры предосторожности, перечисленные выше.

Подавление костного мозга вследствие терапии фторурацилом может приводить к повышенной частоте инфекций и замедленному заживлению ран.

Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы

Осложнения со стороны сердечно-сосудистой системы обычно развиваются в течение первого курса терапии и повторяются при последующих курсах. Пациенты с ишемической болезнью сердца имеют повышенный риск развития стенокардии или инфаркта миокарда. При развитии стенокардии, инфаркта миокарда и хронической сердечной недостаточности необходимо начать стандартную терапию данных состояний.

Нарушения со стороны нервной системы

Имеются сообщения о развитии лейкоэнцефалопатии, которая является обратимой после отмены препарата. Пациенты с дефицитом фермента дигидропиримидиндегидрогеназа имеют более высокий риск развития лейкоэнцефалопатии. Проведение диффузионно-взвешенной МРТ может помочь в диагностике лейкоэнцефалопатии.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

Нежелательные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта развиваются довольно часто на фоне терапии фторурацилом, и иногда могут носить жизнеугрожающий характер. При развитии тяжелой желудочно-кишечной токсичности введение Фторурацила ФаРес необходимо остановить. Повреждения слизистой, вызванные фторурацилом, встречаются в любых отделах желудочно-кишечного тракта и приводят к развитию дисфагии, жжению за грудиной, водянистой диарее и проктиту. Стоматит, а не миелосупрессия является дозолимитирующим фактором при проведении продленной инфузии фторурацила. Стоматит развивается довольно часто (в 50% случаев) через одну – три недели терапии при дозах фторурацила выше 350 мг/м2.

Тошнота и рвота развиваются часто в основном в начале терапии. Если они не поддаются лечению противорвотными препаратами, введение Фторурацила ФаРес необходимо прекратить.

При сочетанном введении с фолиновой кислотой

В целом профиль безопасности Фторурацила ФаРес зависит от режима терапии, выбранного для введения фторурацила, по причине усиления индуцированной им токсичности.

При месячном протоколе терапии

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

Очень часто

• рвота и тошнота

Общие расстройства и реакции в месте введения

Очень часто

• тяжелые поражения слизистых

Усиления других проявлений токсичности (например, нейротоксичности) не происходит.

При недельном протоколе терапии

Нарушения со стороны эндокринной системы

Очень редко

• повышение уровня общего тироксина (Т4) и общего трийодтиронина (Т3) без повышения свободного тироксина (Т4) и тиреотропного гормона и без клинических проявлений гипертиреоидизма

Сосудистые нарушения

Нечасто

• тромбофлебит

Очень редко

• носовые кровотечения, гипотензия

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

Очень часто

• более тяжелая диарея и дегидратация, требующие госпитализации и приводящие к летальным исходам

По данным клинических исследований

Очень редко

• продление протромбинового времени в случаях, когда терапия фторурацилом проводится на фоне терапии варфарином.

Сообщение о подозреваемых нежелательных реакциях

При возникновении нежелательных лекарственных реакций обращаться к медицинскому работнику, фармацевтическому работнику или напрямую в информационную базу данных по нежелательным реакциям (действиям) на лекарственные препараты, включая сообщения о неэффективности лекарственных препаратов РГП на ПХВ «Национальный Центр экспертизы лекарственных средств и медицинских изделий» РГУ «Комитета медицинского и фармацевтического контроля Министерства здравоохранения Республики Казахстан»

http://www.ndda.kz

Дополнительные сведения

Состав лекарственного препарата

1 мл раствора содержит

активное вещество – фторурацил 50 мг

вспомогательные вещества – натрия гидроксид, вода для инъекций.

1 мл раствора содержит менее 23 мг (1 ммоль ) натрия.

Описание внешнего вида, запаха, вкуса

Прозрачный от бесцветного до слегка желтоватого цвета раствор, который практически не содержит мутности и посторонних частиц.

По 5 мл (250 мг), 10 мл (500 мг), 20 мл (1000 мг) препарата в бесцветный флакон гидролитического класса I, укупоренный резиновой хлорбутиловой силиконизированной пробкой и закатанный алюминиевым колпачком с полипропиленовым диском типа «flip off». По 1 флакону вместе с инструкцией по медицинскому применению на казахском и русском языках помещают в картонную коробку.

2 года

Не применять по истечении срока годности!

Хранить в защищенном от света месте при температуре не ниже 15 0С и не выше 25 0С. Не замораживать. Хранить в недоступном для детей месте!

Срок хранения после разведения: приготовленный раствор препарата хранить не более 24 часов при комнатной температуре (не выше 25° С) в защищенном от света месте.

По рецепту

Сведения о производителе

Тимоорган Фармации ГмбХ, Шиффграбен 23, 38690 Гослар, Германия

тел.: +49 5324 7701 0, факс: +49 5324 7701 30

эл.адрес: info@thymoorgan.de

Держатель регистрационного удостоверения и упаковщик

Фарма Ресорсиз ГмбХ, Домайерштрассе 29/31, 31785, Хамельн, Германия. Телефон: +49 5151 609960, электронный адрес: info@pha-res.com.

Наименование, адрес и контактные данные (телефон, факс, электронная почта) организации на территории Республики Казахстан, принимающей претензии (предложения) по качеству лекарственных средств от потребителей и ответственной за пострегистрационное наблюдение за безопасностью лекарственного средства

ТОО «медак фарма», Алматы, 050060, пр. Гагарина 309, офис 55, телефон, факс: +7 7273962037, эл. адрес: info_kaz@medac.de