Фаридак™ (10 мг)

Фаридактм

Панобиностат

10 мг, 15 мг және 20 мг капсулалар

Бір қапсуланың құрамында

белсенді зат –12,576 мг, 18,864 мг және 25,152 мг сусыз панобиностат лактаты (10,000 мг, 15,000 мг және 20,000 мг панобиностатқа баламалы),

қосымша заттар: маннитол, микрокристалды целлюлоза, желатиндендірілген крахмал, магний стеараты, тазартылған су,

капсула қабығы: желатин, титанның қостотығы (Е 171), бриллиантты көк FCF-FD&C көк 1 (Е 133), темірдің қара тотығы (Е 172), темірдің қызыл тотығы (Е 172), қара сия,

қара сия құрамы: шеллак, изопропил спирті, темірдің қара тотығы (Е 172), бутил спирті, пропиленгликоль, аммиак ерітіндісі 28% (Е 527).

Мөлдір емес ақшыл-жасыл корпусы және қақпағы бар, өлшемі 3, қақпағында радиальді қарамен жазылған «LBH 15 mg» жазуы және корпусында радиальді қара жолақтары бар қатты желатинді капсулалар (10 мг доза үшін).

Мөлдір емес қызыл сары корпусы және қақпағы бар, өлшемі 1, қақпағында радиальді қарамен жазылған «LBH 15 mg» жазуы және корпусында радиальді қара жолақтары бар қатты желатинді капсулалар (15 мг доза үшін).

Мөлдір емес қызыл корпусы және қақпағы бар, өлшемі 1, қақпағында радиальді қарамен жазылған «LBH 20 mg» жазуы және корпусында радиальді қара жолақтары бар қатты желатинді капсулалар (20 мг доза үшін).

Капсуланың ішіндегісі – ақтан ақ дерлік түске дейінгі ұнтақ

Ісікке қарсы басқа да препараттар. Панобиностат.

АТХ коды L01XХ42

Фармакокинетикасы

Сіңуі

Панобиностат тез және толық дерлік сіңеді; кеш сатыдағы қатерлі жаңа түзілімдері бар пациенттерде қан плазмасында препараттың ең жоғары концентрацияға жету уақыты (Tmax) оны ішке қабылдағаннан кейін 2 сағатты құрайды. Ішке қабылдағаннан кейін панобиностаттың абсолютті биожетімділігі 21%-ға жуықты құрайды. Пероральді түрде қолданудан кейін панобиностаттың фармакокинетикасы 10-30 мг диапазондағы дозаға байланысты болады. Мұндайда «концентрация-уақыт» астындағы аудан (AUC) дозаның жоғарылауына пропорционалды түрде артады.

Панобиностаттың жиынтық экспозициясы және жекелей аралық экспозицияның құбылмалылығы препаратты тамақпен бірге немесе бөлек қолданылатынына байланысты емес; мұндайда препаратты (құрамындағы май мөлшері қалыпты және жоғары болатын) тамақпен бірге қабылдаған жағдайдағы Cmax мәні <45%-ға азаяды, ал Tmax 1,5-2,5 сағатқа артады. Тамақ жиынтық биожетімділігіне (AUC) ықпалын тигізбейтіндіктен, қатерлі жаңа түзілімдері бар пациенттерде панобиностатты тамақ ішуге қарамай, қолдана беруге болады.

Таралуы

Панобиностат адам қаны плазмасы ақуыздарымен орташа дәрежеде (шамамен 90%-ға) байланысады. Эритроциттердегі панобиностаттың іn vitro үлесі 0,60 құрайды және концентрацияға байланысты емес.

Фармакокинетикалық талдаулардың деректері бойынша, панобиностаттың тепе-тең жағдайдағы таралу көлемі шамамен 1,000 литрге тең.

Метаболизмі

Панобиностат қарқынды метаболизмге ұшырайды, дозаның елеулі бөлігі жүйелік қан ағысына жетпей метаболизденеді. Метаболизмі негізінен глюкурон қышқылымен тотықсыздану, гидролиз, тотығу және конъюгаттар түзу есебінен жүзеге асады. Панобиностаттың тотықтырғыш метаболизмі аздаған елеулі рөл атқарады; енгізілген препараттың шамамен 40%-ның шығарылуы олар арқылы анықталады. Панобиностаттың тотықтырғыш метаболизмінде негізгі рөлді P450 3A4 (CYP3A4) цитохромының изоферменті атқарады; оның метаболизмінде CYP2D6 және 2C19 изоферменттерінің рөлі потенциалды түрде мардымсыз болады.

Қан плазмасындағы панобиностаттың мөлшері препараттың экспозициясында 6-9% құрайды.

Панобиностаттың фармакологиялық белсенділігі, сірә, өзгермеген препарат түрінде анықталады.

Шығарылуы

Панобиностатты ішке бір реттік қабылдаған пациенттерде енгізілген радиоактивті белгінің 29-дан 51%-ға дейіні бүйрек арқылы, ал 44-тен 77%-ға дейіні ішек арқылы шығарылды. Панобиностаттың қабылданған дозасының <2,5%-ы өзгермеген күйінде бүйрек арқылы, <3,5%-ы ішек арқылы шығарылды. Қалған белгілері метаболиттердің үлесіне тиеді. Панобиностаттың болжамды бүйректік клиренсі (CLR/F) сағатына 2,4-тен 5,5 л-ге дейінді құрады. Адамдағы фармакокинетикалық зерттеу деректері бойынша, панобиностаттың жартылай шығарылуының ақырғы кезеңі 37 сағатқа жуықты құрайды.

Ерекше клиникалық жағдайлардағы фармакокинетикасы

65 жастан асқан пациенттер

III фазаны клиникалық зерттеу барысында 387 пациенттің 162-і 65 жастан асқан пациенттер болды. Панобиностатты монотерапия дәрісі ретінде зерттеудің біріктірілген деректері бойынша, 10-80 мг дозалар ауқымында 65 жастағы немесе одан кіші пациенттерде және 65 жастан асқан пациенттерде қан плазмасындағы панобиностаттың экспозициясы шамамен бірдей болды.

18 жасқа толмаған пациенттер

Панобиностатты қолдану осы санаттағы пациенттерде зерттелген жоқ.

Бауыр функциясы бұзылған пациенттер

Панобиностаттың фармакокинетикасына бауыр функциясы жеткіліксіздігінің әсеріне тығыз ісіктері және бауыр функциясы жеткіліксіздігінің әртүрлі формалары бар 24 пациент қатысуымен жүргізілген зерттеудің І фазасында баға берілді. Бауыр функциясының жеңіл және орташа дәрежедегі бұзылулары бар пациенттерде плазмадағы панобиностат экспозициясы, сәйкесінше, 43%-ға және 105%-ға артты. Бауыр функциясының ауыр дәрежедегі жеткіліксіздігі бар пациенттерде панобиностатты қолдану зерттелген жоқ. Бауыр функциясының ауыр жеткіліксіздігі бар пациенттерге қатысты деректер жоқ.

Бүйрек функциясы бұзылған пациенттер

Панобиностаттың фармакокинетикасына бүйрек функциясы жеткіліксіздігінің әсеріне қатты ісіктері және бүйрек функциясы жеткіліксіздігінің әртүрлі формалары бар 37 пациент қатысуымен жүргізілген зерттеудің І фазасында баға берілді. Бүйрек функциясының жеңіл, орташа немесе ауыр дәрежедегі (креатинин клиренсінің бастапқы мәнінің негізінде) бұзылулары бар пациенттерде плазмадағы панобиностаттың экспозициясы артқан жоқ.

Фармакодинамикасы

Фаридак препараты наномолярлы концентрацияларда ГДАЦ-нің ферментативтік белсенділігін басатын гистондеацетилазаның (ГДАЦ) тежегіші болып табылады. ГДАЦ гистондардың лизинді қалдықтарынан және кейбір гистонды емес ақуыздардан ацетил тобының жойылуын катализдейді. ГДАЦ белсенділігінің басылуы гистонды ақуыздардың күшті ацетилденуіне, эпигенетикалық өзгеруіне әкеледі, соның нәтижесінде бұл хроматиннің және транскрипциялық белсенділенудің әлсізденуіне әкеледі. Іn vitro жағдайларда панобиностат ацетилденген гистондардың және басқа да ақуыздардың жиналып қалуына, соның ішінде жасушалық циклдің және/немесе кейбір өзгеріске ұшыраған жасушалар функцияларының тыйылуына әкеледі. Ацетилденген гистондардың жоғары деңгейлері панобиностат қабылдаған тышқандардың ксенотрансплантаттарында байқалды. Панобиностат, қалыпты жасушалардан айырмашылығы, обыр жасушаларына қатысты үлкен цитоуыттылық көрсетеді.

Обыр жасушаларын панобиностат жәрдемімен емдеу, in vitro жағдайларда да, сонымен қатар жануарлар үлгісіндегі ксенотрансплантаттарда да, клиникалық емдеуді бастағанға дейін мақсатқа сай басылғанын көрсете отырып, H3 және H4 гистондарының ацетилденуінің дозаға байланысты жоғарылауына әкелді. Бұдан басқа, панобиностаттың әсер етуімен p21CDKNIA (1/p21 циклин-тәуелді киназа тежегіші) ісіктік ген-супрессорының, негізгі медиаторының басылуы және G1 нақтылануының жоғары экспрессиясы байқалды.

- Фаридактм препаратының бортезомибпен және дексаметазонмен біріктірілімі бұрын мұның алдында бортезомибпен және иммуномодуляциялаушы препаратпен бірге кем дегенде екі емдеу курсын қабылдаған, қайталанатын немесе емдеуге келмейтін көптеген миеломалары бар ересек пациенттерді емдеу үшін қолданылады.

Фаридактм препаратымен емдеуді ісіктерге қарсы препараттарды қолдану тәжірибесі бар дәрігер бастауы тиіс.

Фаридактм препаратының ұсынылатын бастапқы дозасы 21 күндік циклдің 1, 3, 5, 8, 10 және 12-ші күндері ішке тәулігіне 1 рет қабылданатын 20 мг құрайды. Бастапқы кезеңде пациенттер емдеудің 8 циклін қабылдауы тиіс. Клиникалық жақсару жағдайында пациентке тағы да емдеудің 8 циклін жүргізу ұсынылады. Емдеудің жалпы ұзақтығы 16 циклге дейінді (48 апта) құрайды.

Фаридактм препаратын ішке тәулігіне 1 рет, белгілі бір күндері ғана (1, 3, 5, 8, 10 және 12 күні) белгілі бір уақытта, сумен ішіп тұтастай жұтқан жөн. Фаридактм препаратын тамақ ішуге қарамай қабылдай беруге болады.

Фаридактм препаратының капсуласын ашпау, сындырмау немесе шайнамау керек. Дозаны қабылдауды ұмытып өткізіп алған жағдайда оны кешірек қабылдауға болады, бірақ жоспарлы түрде қабылданған уақыттан кейін 12 сағаттан кешіктірмей қабылдаған жөн. Құсқан жағдайда пациент препаратты қосымша қабылдамауы тиіс; келесі капсуланы әдеттегі уақытта қабылдау қажет.

Бортезомибтің ұсынылатын дозасы инъекция түріндегі 1,3 мг/м2 құрайды. Дексаметазонның ұсынылатын дозасы ішке қабылданатын 20 мг құрайды, препарат тамақтанудан кейін пероральді түрде қолданылады.

Фаридактм препаратын 1, 2 кестелерде көрсетілгендей бортезомибпен және дексаметзонмен біріктіріп қолданады (Емдеуді бастар алдында, бортезомиб пен дексаметазон дозасын түзету қажеттілігіне баға беру үшін, бортезомибті және дексаметазонды қолдану жөніндегі нұсқаулықпен танысып шығу ұсынылады).

Мониторинг жөнінде нұсқаулар

Формалық элементтерді есептеу үшін қанға клиникалық талдау жүргізу: осы зерттеуді Фаридактм препаратын қолдануды бастамас бұрын жүргізген жөн. Тромбоциттердің бастапқы саны ≥100 x 109/л (100 000 мкл-1), ал нейтрофилдердің бастапқы абсолютті саны (НАС) — ≥1,0 x 109/л (1000 мкл-1). Емдеу барысында (атап айтқанда, бортезомибті әрбір енгізу алдында, яғни 1-8 циклдің 1, 4, 8 және 11 күндері және 9-16 циклдің 1 және 8 күндері), әсіресе тромбоцитопенияны ерте анықтау мақсатында, гематологиялық көрсеткіштерді үнемі бақылап отыру қажет. Фаридактм препаратының бортезомибпен және дексаметазонмен біріктірілімімен емдеудің кез келген циклін бастағанға дейін тромбоциттер саны ≥100 x 109/л (100 000 мкл-1) құрауы тиіс. Тыныштық кезеңінде, мысалы, 15 және/немесе 18 күні, әсіресе ≥65 жастағы пациенттерде және тромбоциттердің бастапқы саны 150 x 109/л-ден төмен пациенттерде қанға талдау жүргізген жөн.

Электрокардиограмма (ЭКГ): панобиностат QTc аралығының ұзаруына әкелуі мүмкін. ЭКГ-ні емдеуді бастағанға дейін жүргізу және әрбір емдеу циклінің алдында қайталау керек. Фаридактм препаратын қолдануды бастағанға дейін QTcF аралығының <480 мс құрауы тиіс.

Қандағы электролиттер деңгейі: әсіресе диареясы бар пациенттерде емдеуді бастағанға дейін қандағы электролиттер деңгейін, әсіресе калий, магний және фосфор мөлшерін анықтаған және олардың мөлшерінің деңгейін мезгіл-мезгіл бақылап отырған жөн. Су-электролиттік теңгерімнің бұзылуларын клиникалық көрсеткіштері бойынша түзету керек.

Бауыр функциясының бұзылулары: емдеуді бастамас бұрын және оны жүргізу кезеңінде, әсіресе бауыр функциясы бұзылған пациенттерде, бауыр функциясына баға беру қажет.

Қалқанша без функциясын бақылау

D2308 клиникалық зерттеулердің бірінде панобиностаттың бортезомибпен және дексаметазонмен біріктірілген емін қабылдап жүрген пациенттерде жеңіл дәрежедегі гипетиреоздың дамуы жөнінде мәдімдемелер алынды, мұндайда кейбір пациенттерді емдеу қажет болды. Қалқанша бездің және гипофиздің функциясын бақылап, клиникалық көрсетілімдері бойынша тиісті гормондардың (мысалы, бос T4 және ТБГ) концентрацияларын анықтаған жөн.

Дозаларды түзету

Жекелей жағымсыздығына байланысты дозаны және/немесе препаратты қолдану сызбасын өзгерту қажет болуы мүмкін. Егер пациентте жағымсыз жанама реакиялары пайда болса, препаратпен әрі қарай емдеу режимі жөніндегі шешімді дәрігер қабылдауы тиіс.

Егер Фаридактм препаратының дозасын азайту қажет болса, оны сатылап, әрбір ретте 5 мг-ге (мысалы, 20 мг-ден 15 мг-ге дейін немесе 15 мг-ден 10 мг-ге дейін) азайтқан жөн. Дозаны тәулігіне 10 мг-ден төменге азайтпау керек. Препаратты барлық уақытта белгілі бір сызба бойынша (3 апталық емдеу циклі) қолданған жөн.

Тромбоцитопения

Бортезомибтің әрбір инъекциясы алдында (яғни 1-8 циклдің 1, 4, 8 және 11 күндері, 1 кестені қараңыз, және 9-16 циклдің 1 және 8 күні, 2 кестені қараңыз) тромбоциттер санын анықтау қажет. Пациентте тромбоцитопения пайда болған кезде Фаридактм препаратын уақытша тоқтату және кейін әрі қарай оның дозасын азайту қажет болуы мүмкін (3 кестені қараңыз). 3 дәрежелі (<50 x 109/л, асқынған қан кету) немесе 4 дәрежелі (<25 x 109/л) тромбоцитопениясы бар пациенттерде жағымсыз құбылыстарға баға берудің критерийлері (Common Terminology Criteria - CTC) бойынша, препарат Фаридактм препаратын уақытша тоқтату және айқындылығы ≥50 x 109/л дәрежесіне дейін төмендегеннен кейін емдеуді азайтылған дозада қайта жаңғырту қажет. Тромбоциттер деңгейін бақылауды аптасына ≥50 x 109/л деңгейіне жеткенше кем дегенде екі рет жүргізеді. Клиникалық көрсетілімдері болған кезде тромбоцитарлы массаны құю қажет болуы мүмкін. Егер жоғарыда сипатталғандай емдеу сызбасының өзгеруіне қарамастан, тромбоцитопенияның айқындылығы жақсы жағына қарай өзгермесе және/немесе пациентке тромбоцитарлы массаны бірнеше рет құю қажет болса, емдеуді тоқтату мүмкіндігіне баға беру ұсынылады. Сондай-ақ бортезомиб дозасын өзгерту қажет болуы мүмкін (3 кестені қараңыз).

АІЖ тарапынан жағымсыз реакциялар

Фаридактм препаратын қолдану аясында АІЖ тарапынан жағымсыз реакциялар өте жиі пайда болады. Диарея, жүректің айнуы немесе құсу пайда болатын пациенттерге препаратты уақытша тоқтату немесе оның дозасын азайту қажет болуы мүмкін, 4 кестені қараңыз.

Ішектің шаншуының, сұйық нәжістің немесе диареяның алғашқы белгілерінде пациентке диареяға қарсы дәрілерді (мысалы, лоперамид) тағайындау ұсынылады. Ауырлығы 3 дәрежедегі жүрек айнуы немесе ауырлығы 3-4 дәрежедегі құсу пайда болған жағдайда, құсуға қарсы дәрілерді қолдануға қарамастан, панобиностатмен емдеуді тоқтатқан жөн. Симптомдардың айқындылығы 1 дәрежеге дейін азайғанда емдеу қайта жаңғыртылады.

Құсуға қарсы профилактикалық дәрілерді (мысалы, прохлорперезин) дәрігердің қарастыруы бойынша және қабылданған клиникалық нұсқауларға сәйкес қолданған жөн.

Нейтропения

Нейтропения дозаны уақытша немесе ұдайы төмендетуді қажет етуі мүмкін. Фаридактм препаратын уақытша тоқтату және дозасын азайту жөніндегі нұсқаулықтар 5 кестеде берілген.

3 немесе 4 дәрежедегі нейтропения жағдайында дәрігер өсу факторын қолдану мүмкіндігін қарастыруы тиіс (мысалы, Г-КСФ гранулоцитарлы колониестимуляциялайтын фактор). Егер дозаны өзгертуге және/немесе колониястимуляциялайтын факторларды қосуға қарамастан, нейтропения жақсармаса және/немесе салдарлың ауыр инфекциялар пайда болса, препаратты үзілді-кесілді тоқтату мәселесін қарастырған жөн.

QTc аралығының ұзаруы

Фаридактм препаратымен емдеуді бастағанға дейін QT аралығы ұзарса (QTcF аралығының бастапқы ұзындығы ≥ 480 мс), емдеуді QTcF аралығының ұзындығы <480 мс мәніне дейін азайғанша, кейінге қалдыру керек. Бұдан басқа, Фаридактм препаратымен емдеуді бастағанға дейін қан сарысуындағы калий, магний және фосфор мөлшерінің өзгеруі сияқты су-электролиттік бұзылуларға түзету жүргізген жөн. Емдеу аясында QT аралығы ұзарған жағдайда келесі шараларды жүргізу керек:

• егер QTcF аралығы ≥ 480 мс немесе бастапқы мәні емдеуге дейінгі көрсеткішпен салыстырғанда 60 мс мәнінен көбірекке жоғары болса, препарат қабылдауды уақытша кейінге қалдырған жөн

• егер 7 күн ішінде QT аралығы қалыпқа келсе, емдеуді сол дозада (егер құбылыс бірінші рет пайда болса), немесе азайтылған дозада (егер QT аралығы қайтадан ұзарса) қайта жаңғыртады;

• егер 7 күн ішінде QT аралығы қалыпқа келмесе, препарат қабылдауды тоқтатқан жөн;

• егер QTcF аралығы 500 мс мәнінен асып кетсе, препарат Фаридактм препаратын үзілді-кесілді тоқтатқан жөн.

Басқа да жағымсыз жанама реакциялар

Тромбоцитопениядан, нейтропениядан, QTc аралығының ұзаруынан немесе асқазан-ішек жолы тарапынан бұзылулардан өзгеше ауыр жағымсыз жанама реакциялар пайда болған пациенттер үшін мыналар ұсынылады:

• CTC шкаласы бойынша (уыттылықтың жалпы критерийлері) 2 дәрежедегі қайталанатын уыттылық немесе CTC бойынша 3-4 дәрежедегі реакциялар — CTC бойынша дәрежесі ≤1 дәрежеге дейін төмендегенше емдеуді уақытша тоқтату және азайтылған дозада қайта жаңғырту керек;

• CTC бойынша 3-4 дәрежедегі қайталанатын уыттылық — жағымсыз құбылыстар дәрежесі CTC бойынша ≤1 азайғанша, дозаны әрі қарай төмендету мүмкіндігін қарастырған жөн.

Ерекше санаттағы пациенттер

Бүйрек функциясы бұзылған пациенттер

Бүйрек функциясының жеңілден ауыр дәрежеге дейінгі бұзылулары бар пациенттерде қан плазмасындағы панобиностаттың мөлшері өзгермейді, осыған байланысты препараттың бастапқы дозасын түзету міндетті емес. БСЖ терминальді сатысындағы пациенттерде және гемодиализде жүрген пациенттерде панобиностатты қолдану зерттелген жоқ.

Бауыр функциясы бұзылған пациенттер

Бауыр функциясы бұзылған пациенттерді клиникалық зерттеу бауыр функциясының ауырлығы жеңіл және орташа дәрежеде болатын пациенттерде панобиностат экспозициясының, сәйкесінше, 43%-ға (1,4 есе артады) және 105%-ға (2 есе артады) артатынын көрсетті. Бауыр функциясының жеңіл дәрежедегі пациенттерін емдеу емдеудің алғашқы циклі ішінде төмендетілген 15 мг дозадан басталуы тиіс. Дозаны 15 мг-ден 20 мг-ге дейін арттыру препараттың пациентке жағымдылығын есепке ала отырып жүзеге асырылады. Бауыр функциясының орташа дәрежедегі бұзылулары бар пациенттерде емдеу емдеудің алғашқы циклі ішінде төмендетілген 10 мг дозадан басталуы тиіс. Дозаны 10 мг-ден 15 мг-ге дейін арттыру препараттың пациентке жағымдылығына орай қарастырылуы мүмкін.

Осы санаттағы пациенттерде, әсіресе дозаны арттырған кезде бауыр функциясының көрсеткіштерін жиі бақылаған жөн. Фаридактм препаратын бауыр функциясының ауыр дәрежедегі бұзылулары бар пациенттерге, препаратты пациенттердің осы тобына қолдану тәжірибесінің және деректерінің жоқтығын ескеріп, тағайындамау керек. Сондай-ақ бортезомиб дозасын өзгерту жөніндегі мәселені қарастырған жөн (6 кестені қараңыз).

6 кесте. Бауыр функциясы бұзылған пациенттерде бастапқы дозаға ұсынылған өзгертулер

18 жасқа дейінгі балалар мен жасөспірімдерге қолданылуы

Осы санаттағы пациенттерде қауіпсіздігі мен тиімділігі жөніне деректердің жоқ болуына байланысты препараттарды қолдануға болмайды.

65 жастан асқан пациенттерге қолданылуы

65 жастан асқан пациенттерде аталған жағымсыз құбылыстардың жоғары жиілігі байқалды, осыған байланысты емдеуді тоқтату жиілігі жоғары болды. 65 жастағы және одан үлкен пациенттерде, әсіресе тромбоцитопениясы және асқазан-ішек уыттылығы бар пациенттерде мониторингті өте жиі жүргізу ұсынылады. 75 жастан асқан пациенттер үшін, жалпы жағдайына және қатар жүретін ауруларына байланысты, бастапқы доза немесе қатар жүретін препараттарды қолдану режимі өзгертілуі мүмкін. Панобиностаттың бастапқы дозасы 15 мг құрауы мүмкін, емдеудің алғашқы циклінде жағымдылығы жақсы болған кезде 20 мг-ге дейін арттырылуы мүмкін. Бортезомибтің бастапқы дозасы 1 және 8 күні аптасына бір рет 1,3 мг/м2, дексаметазонда – 1 және 8 күні 20 мг құрауы мүмкін.

CYP3A4 күшті тежегіштері

CYP3A және/немесе Pgp күшті тежегіштері болып табылатын дәрілік препараттарды, сонымен қатар кетоконазол, итраконазол, вориконазол, ритонавир, саквинавир, телитромицин, позаконазол және нефазодон сияқты препараттарды бір мезгілде қабылдап жүрген пациенттерде панобиностат дозасы 10 мг-ге дейін төмендетілуі мүмкін. CYP3A4 күшті тежегішін қолданып ұзақ емдеу қажет болған жағдайда, препараттың пациентке жағымдылығын ескеріп, панобиностаттың дозасын 10 мг-ден 15 мг-ге дейін арттыру мүмкіндігі қарастырылуы мүмкін.

CYP3A4 күшті тежегіштері болып табылатын препараттарды бір мезгілде қабылдап жүрген, бауыр функциясының жеткіліксіздігі бар пациенттерде, препаратты қолданудың қауіпсіздігі жөнінде тәжірибе және деректер пациенттердің осы санатында жоқ болғандықтан, панобиностатмен емдеуге жол бермеген жөн.

CYP3A күшті тежегіштерін, жағымсыз құбылыстардың даму себебіне байланысты, панобиностаттың төмендетілген дозасын қабылдап жүрген пациенттер қабылдамауы керек. Бірге қолдану қажет болған жағдайда мұндай пациенттерде мұқият мониторинг жүргізуді жүзеге асырған жөн; дозаны әрі қарай төмендету немесе клиникалық көрсетілімдеріне бойынша емдеуді тоқтату мәселесі қарастырылуы мүмкін.

Жағымсыз әсерлері MedDRA нормативті-құқықтық қызмет үшін медициналық сөздіктің жүйелік-ағзалық класына сәйкес берілген. ЖДР әрбір жүйелік-ағзалық класс шегінде пайда болуы жиілігі бойынша жиілігінің азаю ретімен берілген: өте жиі (≥1/10); жиі (≥1/100-ден <1/10 дейін); жиі емес (≥1/1,000-нан <1/100 дейін); сирек (≥1/10,000-нан <1/1,000 дейін); өте сирек (<1/10,000); жиілігі белгісіз (қола бар деректер бойынша баға беру мүмкін емес).

Өте жиі ≥ 1/10

• жоғары тыныс жолдарының инфекциялары, пневмония

• панцитопения, тромбоцитопения, анемия, лейкопения, нейтропения, лимфопения.

• тәбеттің нашарлауы, гипофосфатемия, гипокалиемия, гипонатриемия

• ұйқысыздық

• бас айналу, бас ауыру

• артериялық қысымның төмендеуі

• жөтел, ентігу

• диарея, жүректің айнуы, құсу, іш тұсының ауыруы, диспепсия

• қажығыштық, шеткері ісінулер, қызба, астения

• дене салмағының төмендеуі

Жиі ≥ 1/100 және <1/10

• сепсистік шок, несеп жолдарының инфекциялары, вирустық инфекция, ауыз қуысының герпесі, Clostridium difficile әсерінен туындаған жалған жарғақшалы колит, ортаңғы отит, панникулит, флегмона, сепсис, гастроэнтерит, төменгі тыныс жолдарының инфекциясы, кандидоз

• гипотиреоз

• сусыздану, сұйқтықтың іркілуі, гипергликемия, гипоальбуминемия, гиперурикемия, гипокальциемия, гипомагниемия

• бассүйекішілік қан құйылу, естен тану, тремор, дисгевзия

• конъюнктивадан қан кету

• брадикардия, жүрекшелердің фибрилляциясы, жыпылықтағыш аритмия, синустық тахикардия, тахикардия, жүрек қағуы

• артериялық қысымның жоғарылауы, гематома, ортостатикалық гипотензия

• тыныс алу функциясының жеткіліксіздігі, өкпеде сырылдар, стридор, мұрыннан қан кету

• асқазан-ішектік қан кету, нәжісте қанның болуы, гастрит, хейлит, іштің кебуі, ауыздың кеберсуі, метеоризм

• бауыр функциясының бұзылуы, гипербилирубинемия

• терінің зақымдануы, бөртпе, эритема

• буындардың ісінуі

• бүйрек функциясының жеткіліксіздігі, гематурия, несеп тоқтамауы

• қалтырау, дімкәстік

• қан сарысуында креатинин концентрациясының жоғарылауы, қан сарысуында аланинаминотрансфераза (АЛТ) белсенділігінің жоғарылауы, қан сарысуында аспартатаминотрансфераза (АСТ) белсенділігінің жоғарылауы, қан сарысуында мочевина концентрациясының жоғарылауы, шумақтық сүзіліс жылдамдығының төмендеуі, қан сарысуында сілтілік фосфатаза белсенділігінің жоғарылауы, ЭКГ-де QT аралығының ұзаруы

Жиі емес ≥1/1,000 және <1/100

• микоздық пневмония, В гепатиті, аспергиллез

• миокард инфарктісі

• геморрагиялық шок

• өкпеден қан кету, қан түкіру

• колит, қан аралас құсу, асқазан мен ішектің ауыруы

• петехиальді қан құйылулар

Жеке жағымсыз құбылыстарды сипаттау

Асқазан-ішек жолы

ЖР арасында өте жиісі асқазан-ішек жолы тарапынан бұзылулар, негізінен диарея, жүректің айнуы және құсу болып табылады. Алайда осы құбылыстар себебінен емдеуді тоқтату пациенттердің біршама аздаған бөлігінде ғана білінді: диарея себебінен — пациенттердің 4,5%-да, жүректің айнуы мен құсу себебінен — пациенттердің 0,5%-да. Пациенттерге АІЖ тарапынан ауыр жағымсыз реакциялар дамыған жағдайда дәрігерге қаралу керектігін алдын ала ескерткен жөн, өйткені дозаны түзету немесе препарат қабылдауды тоқтату қажет болуы мүмкін.

Тромбоцитопения

Панобиностат қабылдап жүрген, көптеген миеломасы бар пациенттерде тромбоцитопения, соның ішінде ауыр дәрежесі жиі байқалды, ауру табиғаты да, сонымен бірге панобиностаттың және біріктірілген емнің басқа компонентінің, бортезомибтің гематологиялық уыттылығы да себеп болды. CTC бойынша 3-4 дәрежедегі тромбоцитопения 256 пациентте, емдеуді бастағаннан кейін орта есеппен бір айдан соң пайда болды. Тромбоцитопения өткінші сипатқа иеленген (оның қайтуы үшін қажетті орташа мерзім 12 күнді кұрайды) және әдетте дозаны тоқтатумен және емдеуді уақытша түзетумен (тромбоцитарлы массаны құю арқылы немесе онсыз) тиімді түрде бақыланады. Тромбоцитопения емдеуді тоқтатуға сирек әкелді (1,6% пациентте). Тромбоцитопениясы бар пациенттердің көбісінде қан кетулер білінген жоқ. Қан кетулер пайда болған пациенттердің үлесі 20,7% құрады; мұндайда көбіне мұрыннан қан кетулер (4,7%), гематома (2,6%) және конъюнктивалық қан құйылулар (2,1%) болды. СТС бойынша 3-4 дәрежелі қан кетулер пациенттердің 4,2%-да білінді; осы санаттағы өте жиі қан кетулер асқазан-ішектік қан кетулер болды.

Нейтропения

Зерттеу барысында зертханалық зерттеулер нәтижелері бойынша анықталған нейтропения жиі байқалды (барлық дәрежелері: 75%). Көптеген жағдайларда қайтадан пайда болған ауыр дәрежедегі нейтропения 3 дәрежемен сипатталды (28%); 4 дәрежедегі нейтропения анағұрлым сирек пайда болды (6,6%). Нейтропения көптеген пациенттерде байқалса да, фебрильді нейтропения панобиностатпен ем қабылдаған пациенттердің аздаған бөлігінде ғана орын алды (СТС бойынша кез келген дәреже үшін және 3-4 дәреже үшін 1,0%). Нейтропениясы бар пациенттер инфекциялық аурулардың дамуына, негізінен жоғары тыныс жолдарының инфекцияларына және пневмонияға бейім болды. Нейтропенияның даму себебінен емдеу пациенттердің тек 0,3%-да ғана тоқтатылды.

Қажығыштық және астения

Қажығыштық және астения пациенттердің, сәйкесінше, 41,2%-да және 22,0%-да байқалды. СТС бойынша 3 дәрежедегі қажығыштық пациенттердің 15,7%-да, ал 4 дәрежедегі қажығыштық пациенттердің 1,3%-да білінді. СТС бойынша 3 дәрежедегі астения пациенттердің 9,4%-да білінді; мұндайда СТС бойынша 4 дәрежедегі астения байқалған жоқ. Қажығыштық себебінен емдеу пациенттердің 2,9%-да тоқтатылды, пациенттердің осындай бөлігінде емдеу астения себебіне байланысты тоқтатылды.

Инфекциялар

Қайталанатын немесе рефрактерлі көптеген миеломасы бар пациенттерде инфекциялардың даму қаупі ұлғайған. Инфекциялық аурулардың даму қаупінің ұлғаюына бұрын жүргізілген химиотерапия, дің жасушаларының трансплантациясы, ауру табиғаты, сондай-ақ Фаридактм препаратын қолданумен байланысты нейтропения немесе лимфопения мүмкіндік береді. Жоғары тыныс жолдарының инфекциялары, пневмония және назофарингит сияқты инфекциялар өте жиі байқалды. Бірқатар жағдайларда пневмония немесе сепсис өлімге әкеп соқтырды. Инфекцияның дамуы себебінен емдеу пациенттердің 5%-да тоқтатылды.

QT аралығының ұзаруы және ЭКГ бұзылулары

Кейбір пациенттерде QTc аралығының, көп жағдайда жеңіл дәрежеде, ұзаруы байқалды. QTcF аралығының > 450 мс және ≤ 480 мс дейін ұзаруы пациенттердің 10,8%-да, ал QTcF аралығының бастапқы мәніне қатысты > 30 мс және ≤ 60 мс ұзаруы пациенттердің 14,5%-да байқалды. QTcF аралығының > 500 мс дейін ұзару жағдайлары білінген жоқ. T тісшесінің өзгеруі және ЭКГ деректері бойынша ST сегментінің депрессиясы пациенттердің, сәйкесінше, 39,6%-да және 21,7%-да байқалды. Әдеттегідей, бұл өзгерулер клиникалық біліністермен қатар жүрген жоқ, сондықтан олардың клиникалық мәні белгісіз.

65 жастан асқан пациенттер

Зерттелген көрсетілімдерге байланысты емес өлім жағдайларының жиілігі ≥65 жастағы пациенттер тобында 8,8%, ал <65 жастағы пациенттер тобында 5,4% құрады.

Емдеуді үзілді-кесілді тоқтатуға әкелетін жағымсыз реакциялар <65 жастағы пациенттердің 30%-да, 65-75 жастағылардың 44%-да және 75 жастан асқан пациенттердің 47%-да байқалды. <65 жаста, 65-75 жаста және 75 жастан асқан пациенттерде байқалған 3-4 дәрежедегі құбылыстар қатарына мыналар: тромбоцитопения (сәйкесінше, 60%, 74% және 91%), анемия (сәйкесінше, 38%, 44% және 62%), диарея (сәйкесінше, 21%, 27% және 47%) және қажығыштық (сәйкесінше, 18%, 28% және 47%) жатады.

• панобиностатқа немесе қосымша заттардың кез келгеніне жоғары сезімталдық

• емшек емізу

Фаридактм препараты негізінен (CYP) изоферменттерінің және басқа да ақуыздардың қатысуымен метаболизденеді. Панобиностаттың шамамен 40%-ы CYP3A4 изоферментінің қатысуымен метаболизденеді. Фаридактм препаратының метаболизмінде CYP2D6 және 2C19 изоферменттерінің рөлі барынша аз, осыған байланысты CYP3A4 изоферментінің белсенділігіне ықпалын тигізуге қабілетті дәрілік препараттар панобиностаттың фармакокинетикасына ықпалын тигізуі мүмкін. Панобиностат P-гликопротеидтің (Pgp) субстраты болып табылады.

Қан плазмасында панобиностаттың концентрациясын арттыруға қабілетті дәрілік препараттар

20 мг доза панобиностатты кетоконазолмен, CYP3A изоферментінің күшті тежегішімен бір мезгілде бір реттік қолданған жағдайда, панобиностаттың ең жоғары концентрациясы (Cmax) және AUC, панобиностатты жеке бөлек қолданған жағдайдағыдан, сәйкесінше, 1,6 және 1,8 есе жоғары болды.

Дәрілік препараттармен - CYP3A4 изоферментінің және/немесе Pgp күшті тежегіштерімен (солардың ішінде кетоконазолды, итраконазолды, вориконазолды, ритонавирді, саквинавирді, телитромицинді, позаконазолды және нефазодонды қоса), бір мезгілде ем қабылдап жүрген пациенттерде панобиностаттың дозасын 10 мг-ге дейін төмендету қажет.

Дәрілік препараттармен - CYP3A4 изоферментінің күшті тежегіштерімен бір мезгілде ем қабылдап жүрген, бауыр функциясының бұзылулары бар пациенттерде, клиникалық деректер жеткіліксіз болғандықтан, панобиностатты қолдануға жол бермеген жөн.

Пациенттерге P450 цитохромының 3A изоферментін тежеуге қабілетті және панобиностаттың биожетімділігін арттыруы мүмкін карамбола, анар жемістерін немесе анар шырынын, грейпфруттарды немесе грейпфрут шырынын пайдалануға жол бермеу қажеттілігін алдын ала ескерткен жөн.

Қан плазмасында панобиностаттың концентрациясын төмендетуге қабілетті дәрілік препараттар

CYP3A4 изоферментінің қатысуымен панобиностаттың шамамен 40%-ы метаболизденеді. Клиникалық зерттеулерде көптеген миеломасы бар пациенттерде панобиностаттың экспозициясы, оны дексаметазонмен (дозаға байланысты CYP3A4 изоферментінің әлсіз/орташа индукторымен) бір мезгілде қолданған жағдайда, шамамен 20%-ға төмендеді. Күшті индукторлардың айқын әсері панобиностаттың тиімділігін төмендетуге қабілетті, осы себепті препаратты CYP3A4 изоферментінің күшті индукторларымен (олардың ішінде авасимибті, карбамазепинді, митотанды, фенобарбиталды, фенитоинды, рифабутинді, рифампицинді және шілтерлі шайқурайды қоса) бір мезгілде қолданбаған жөн.

Қан плазмасындағы концентрациясы панобиностаттың қатысуымен жоғарылауы мүмкін дәрілік препараттар

Панобиностат декстрометорфанның (CYP2D6 изоферментінің субстраты) Cmax және AUC мәндерін, сәйкесінше, 1,8 және 1,6 есеге арттырды.

Фаридактм препаратын CYP2D6 изоферментінің сезімтал субстраттарымен (мысалы, атомоксетинмен, десипираминмен, декстрометорфанмен, метопрололмен, небивололмен, перфеназинмен, толтеродинмен және венлафаксинмен) немесе емдік ауқымы тар CYP2D6 изоферментінің субстраттарымен (мысалы, тиоридазин, пимозид) бір мезгілде қолдануға жол бермеу керек. Егер CYP2D6 изоферментінің субстраттарымен бірге қолдану мүмкін болмаса, онда жағымсыз құбылыстардың дамуына жол бермеу үшін пациентті жүйелі түрде тексеріп отыру қажет.

Қан плазмасындағы концентрациясы панобиностатты қабылдаған кезде төмендеуі мүмкін заттар

Гормональді контрацептивтер

Қазіргі таңда гормональді контрацептивтердің тиімділігін төмендете алатындығы-алмайтындығы белгісіз. Бұдан басқа, панобиностатты CYP3A4 әлсіз-орташа индукторы, сондай-ақ басқа да ферменттері және тасымалдаушылары болып табылатыны белгілі дексаметазонмен бірге қабылдағанда контрацептивтердің тиімділігін төмендету қаупіне көңіл бөлген жөн. Гормональді контрацептивтерді пайдаланатын әйелдер бөгегіш контрацептивтерді де пайдалануы тиіс.

Деректер панобиностаттың асқазан-ішек жолында CYP3A4 ферментінің әлсіз индукторы ретінде әсер етуі мүмкін қаупін болдырмауға мүмкіндік беретін CYP3A4 сезімтал субстраттарының әсерін аздап төмендетуі мүмкін екендігін көрсетеді.

Болжамды өзара әрекеттесулер

QT аралығының ұзаруы

Клиникаға дейінгі және клиникалық зерттеулердің деректері бойынша, панобиностат QT аралығын ұзартуы мүмкін. Оны аритмияға қарсы дәрілермен (соның ішінде амиодарон, дизопирамид, прокаинамид, хинидин және соталолды қоса) және QT аралығын ұзартуға қабілетті басқа да препараттармен (соның ішінде хлорохин, галофантрин, кларитромицин, метадон, моксифлоксацин, бепридил және пимозидті қоса), бір мезгілде қолдану ұсынылмайды. QT аралығын ұзартуға қабілетті доласетрон, ондансетрон және трописетрон сияқты құсуға қарсы дәрілерді сақтықпен қолданған жөн.

Панобиностатты біріктірілген емде пайдаланады, демек, панобиностатпен емдеуді бастамас бұрын бортезомиб және дексаметазон препаратын қолдану жөніндегі ақпаратты зерттеген жөн.

Препаратты қанның ұюының бұзылулары бар, антикоагулянттармен ұзақ ем қабылдап жүрген, асқазан-ішек жолы (АІЖ) тарапынан ауыр жағымсыз реакциялары бар, QTc аралығы ұзарған пациенттерде, немесе QT аралығының ұзаруы жоғары болуы мүмкін:

• QT аралығының ұзару синдромы бар;

• жүректің бақыланбайтын немесе күрделі ауруы, соның ішінде жақын арада миокард инфарктісін бастан кешкен, жүректің созылмалы жеткіліксіздігі, тұрақсыз стенокардиясы немесе клиникалық тұрғыдан брадикардиясы бар пациенттерде сақтықпен қолданған жөн.

Аритмияға қарсы дәрілерді және QT аралығын ұзартуға қабілетті басқа препараттарды бір мезгілде қолдану ұсынылмайды. Бұдан басқа, құсуға қарсы доласетрон, ондансетрон және трописетрон сияқты дәрілерді қолданғанда сақтық танытқан жөн.

Сонымен қатар Фаридактм препаратын 65 жастан асқан, бауыр функциясының бұзылулары, бүйрек функциясының бұзылулары, бүйрек функциясының терминальді сатыдағы созылмалы жеткіліксіздігі (БСЖ) бар пациенттерде, сондай-ақ гемодиализде жүрген пациенттерде сақтықпен қолдану керек.

Препарат Фаридактм препаратын біріктірілген ем құрамында қолданады, сондықтан емдеуді бастамас бұрын бортезомибты және дексаметазонды медициналық қолдану жөніндегі нұсқаулықтармен танысып шығу қажет.

Қанның формалық элементтері санының азаюы

Фаридактм препаратымен ем қабылдап жүрген пациенттерде қан тарапынан жағымсыз жанама реакциялар, атап айтқанда тромбоцитопенияның ауыр дәрежесі, нейтропения және анемия (СТС бойынша 3 және 4 дәрежедегі) білінді, осыған байланысты Фаридактм препаратын қолдануды бастағанға дейін және оның қолдану аясында қанға жалпы талдаманы жеткілікті түрде жиі жүргізген жөн (әсіресе бортезомибпен әрбір инъекция алдында).

Емдеуге дейін тромбоциттер саны ≥100 000 мкл-1, ал нейтрофилдердің абсолютті саны ≥1,0 x 109/л (НАС — ≥1000 мкл-1) құрауы тиіс. Емдеудің әрбір циклінің бастағанға дейін тромбоциттер саны ≥100 000 мкл-1 құрауы тиіс.

Клиникалық зерттеулерде III фазада тромбоцитопения мәселесі келесі 21 күндік циклдің басында әдетте шешіледі, және тромбоциттер саны да бастапқы деңгейіне оралды. Тромбоцитопения 1 ай емдеу үшінде дамыды (орташа мәні), ал 12 күн ішінде қайтты (орташа мәні) .

1 сурет. Емдеу барысындағы тромбоциттердің орташа саны (Зерттеу D2308, көптеген пациенттерде препараттың қауіпсіздігін талдау үшін, 1-8 циклдер)

Цикл: күн

PAN = панобиностат BTZ = бортезомиб Dex = дексаметазон

СТС бойынша 3 дәрежедегі тромбоцитопениясы бар (тромбоциттер саны <50 000 мкл-1, қан кетумен бірге) пациенттерде Фаридактм препаратын уақытша тоқтатуды және/немесе оның дозасын кейін азайтуды қажет етуі мүмкін. Клиникалық көрсетілімдері бар болған кезде тромбоцитарлы массаны құю қажет болуы мүмкін.

Қан кету

Панобиностатты қолдану аясында қан кетулер жағдайлары білінді. Пациенттердің 4,2%-да СТС бойынша 3-4 дәрежедегі қан кету, соның ішінде АІЖ-дан қан кету және өлімге әкеп соқтыратын өкпеден қан кетулер жағдайлары байқалды. Осы себептен дәрігерлер және пациенттер, әсіресе антикоаглянттармен ұзақ ем қабылдап жүрген, қанның ұюының бұзылулары бар пациенттерде тромбоцитопенияның және ықтимал қан кетулердің жоғары қаупін жөнінде білуі керек.

Инфекция

Фаридактм препаратын қабылдап жүрген пациенттерде орныққан және жүйелік инфекциялар, соның ішінде пневмония, басқа да бактериялық инфекциялар және инвазиялық зеңдік инфекциялар (мысалы, аспергиллез немесе кандидоз), сондай-ақ вирустық инфекциялар (мысалы, В гепатиті және қарапайым герпес) білінді. Осы инфекциялардың кейбіреулері (мысалы, пневмония) ауыр болды (мысалы, сепсиске, тыныс функциясының немесе полиағзалық функциялардың жеткіліксіздігіне әкелді) және өліммен аяқталды. 3 және 4 дәрежедегі нейтропения пациенттердің, сәйкесінше, 28% және 7%-да білінді, мұндайда фебрильді нейтропения пациенттердің 1%-да байқалды. Дәрігерлер және пациенттер Фаридактм препаратын қолдану аясында инфекциялар қаупі артатындығын білуі тиіс.

Белсенді инфекциялары бар пациенттерде Фаридактм препаратымен емдеуді бастамаған жөн. Фаридактм препаратын қолдануды бастамас бұрын пациенттегі инфекциялық ауруды емдеу қажет. Фаридактм препаратымен емдеу кезінде инфекцияның белгілері мен симптомдарын анықтау үшін пациенттердің жағдайын бақылаған жөн; егер инфекциялық ауру диагностикаланса, тиісті емдеуді кідіртпей бастау және Фаридактм препаратымен емдеуді тоқтату мүмкіндігін қарастыру керек.

Егер этиологиясы зеңдік болатын инвазиялық инфекциялық ауру диагностикаланған жағдайда, Фаридактм препаратымен емдеуді тоқтатқан және тиісті емді бастаған жөн.

Асқазан-ішек жолы тарапынан бұзылулар

Фаридактм препаратын қабылдаған пациенттерде жүректің қатты айнуы, ауыр диарея, іш қату және құсу байқалды, олар кейде құсуға қарсы және диареяға қарсы препараттарды қабылдауды қажет етті. Емдеу барысында су-электролиттік теңгерімді, әсіресе қан сарысуындағы калий, магний және фосфор мөлшерін мезгіл-мезгіл бақылап қтырған жөн; клиникалық қажеттілік болған жағдайда осы көрсеткіштерді сусыздануға және су-электролиттік теңгерімнің бұзылуларына жол бермеу үшін түзету керек.

Құсуға қарсы профилактикалық дәрілерді клиникалық нұсқауларға сәйкес дәрігердің тағайындауы бойынша қолданған жөн. Құсуға қарсы QT аралығын ұзартуға қабілетті құсуға қарсы доласетрон, ондансетрон және трописетрон сияқты дәрілерді сақтықпе қолдану керек.

Ішек шаншуының, сұйық нәжістің немесе диареяның алғашқы белгілерінде диареяға қарсы препараттармен (мысалы, лоперамидпен) емдеуді бастау немесе клиникалық нұсқауларға сәйкес қосымша емдеу ұсынылады. Су-электролиттік теңгерімінің бұзылуларын түзету қажет болғанда орнын басатын инфузиялық ем жүргізу керек. Диареяның күшеюі мүмкін болғандықтан, іш жүргізетін дәрілік препараттарды сақтықпен қолданған жөн. Пациенттер кез келген іш жүргізетін дәрілерді қолдану жөніндегі мәселені шешу үшін емдеуші дәрігерден кеңес алуы керек.

ЭКГ-дегі өзгерулер

Панобиностат қарыншалардың реполяризациясы уақытын (QT аралығының ұзаруын) арттыруы мүмкін.

Клиникалық зерттеулерде Фаридактм препаратының 20 мг дозасын бортезомибпен және дексаметазонмен біріктіріп қабылдаған пациенттерде QTcF аралығының >500 мс мәніне дейін ұзару жағдайлары білінген жоқ. Әртүрлі көрсетілімдер бойынша және әртүрлі дозаларда панобиностатты монотерапия ретінде қабылдаған 500-ден көбірек пациенттердегі біріктірілген клиникалық деректер бойынша, СТС бойынша 3 дәрежедегі QTc аралығының (QTcF >500 мс) ұзару жағдайларының жалпы жиілігі 1%-ға жуықты, ал 60 мг немесе одан жоғары дозадағы препаратты қолдану аясында 5% және одан көбіректі құрады; «пируэт» типті қарыншалық тахисистолалық аритмия көріністері байқалған жоқ. Қосымша талдау уақыты келгенде QTc аралығының ұзару қаупі ұлғаймайтынын көрсетті.

Фаридактм препараты QTcF аралығының ұзаруы <480 мс болғанда қолданылуы мүмкін.

Емдеуді бастағанға дейін және емдеу кезінде, әсіресе АІЖ тарапынан ауыр жағымсыз реакциялары бар пациенттерде, электролиттердің (мысалы, калийдің, магнийдің және фосфордың) мөлшерін бақылау және ЭКГ жүргізу қажет.

Фаридактм препаратын QT аралығы ұзарған немесе QT аралығының ұзару қаупі жоғары пациенттерде, атап айтқанда:

• QT аралығының ұзару синдромы бар;

• жүректің бақыланбайтын немесе күрделі ауруы, соның ішінде жақын арада миокард инфарктісін бастан кешкен, жүректің созылмалы жеткіліксіздігі, тұрақсыз стенокардиясы немесе клиникалық тұрғыдан брадикардиясы бар пациенттерде сақтықпен қолданған жөн.

QTc аралығын ұзартуға қабілетті препараттарды бір мезгілде қолдану ұсынылмайды.

Гепатоуыттылық

Панобиностатты қолдану аясында аминотрансферазалар белсенділігінің және қан сарысуындағы жалпы билирубин концентрациясының өткінші жоғарылауы түрінде бауыр функциясының бұзылу жағдайлары байқалды.

Бауыр функциясын емдеуді бастағанға дейін және емдеу кезінде үнемі бақылап отыру қажет. Егер пациентте бауырдың биохимиялық көрсеткіштерінің бұзылуы байқалған жағдайда дозаны түзету жөніндегі шешімді қарастыруға болады; мұндайда пациенттің жағдайын аминотрансферазалар белсенділігі және қан сарысуындағы жалпы билирубиннің концентрациясы қалыпқа келгенше немесе бастапқы мәндеріне оралғанша мұқият бақылаған жөн. Бортезомибтің дозасын өзгерту жөніндегі мәселені қарастыру керек. Бауыр функциясының ауыр дәрежедегі бұзылулары бар пациенттерде, клиникалық деректер жеткіліксіз болғандықтан, панобиностатты қолдану ұсынылмайды.

Егде жастағы пациенттер

65 жастағы пациенттерде, әсіресе тромбоцитопения және асқазан-ішектік уыттылық болғанда, жүйелі мониторинг жүргізу көбірек ұсынылады.

>75 жастағы пациенттерге қатысты, олардың жалпы жай-күйін және қатар жүретін ауруларын ескеріп, бастапқы дозаны немесе препараттарды біріктіріп қолдану сызбасын түзету қажет болуы мүмкін.

CYP3A4 күшті индукторлары

Күшті индукторлар панобиностаттың тиімділігін төмендетуі мүмкін; демек, карбамазепинді, фенобарбиталды, фенитоинды, рифабутинді, рифампицинді және шайқурайды (шілтерлі шайқурай) қоса, CYP3A4 күшті индукторларын бірге қолдануға жол бермеген жөн.

Бала туа алатын жастағы әйелдер

Панобиностатты бортезомибпен және дексаметазонмен бірге қабылдап жүрген, бала туа алатын жастағы әйелдер емдеуді аяқтағаннан кейін үш ай ішінде контрацепцияның жоғары тиімді құралдарын пайдалануы тиіс. Гормональді контрацептивтерді пайдаланып жүрген әйелдер бөгегіш контрацептивтерді қосымша пайдалануы тиіс.

Гипотиреоз

Гипотиреоз жағдайлары D2308 зерттеу аясында панобиностат+ бортезомиб + дексаметазон қабылдаған 381 пациенттің 8-інде байқалды; 2 жағдайда емдеуді қажет етті. Қалқанша без функциясын және гипофизарлы функцияны бақылау гормонның (мысалы, бос Т4 және ТБГ) мөлшерінің деңгейін клиникалық көрсетілімдері бойынша өлшеу жолымен жүзеге асырылуы тиіс.

Фертильділік

Клиникаға дейінгі деректер бойынша, Фаридактм препараты еркектің фертильділігіне теріс ықпалын тигізуі мүмкін.

Жүктілік және емшек емізу кезеңі

Сексуальді белсенді, ұрпақ өрбіте алатын жастағы әйелдер емдеуді бастамас бұрын жүктіліктің бар-жоқтығын анықтау үшін тестіден өтуі тиіс.

Жануарларға жүргізілген зерттеулер деректері бойынша, Фаридактм препаратын қолдану жүкті әйелдерде шарананың өлу және қаңқаның даму кемістіктерінің пайда болу қаупін арттыруы мүмкін. Панобиностат қабылдап жүрген әйелдер емдеу кезеңі ішінде және препараттың соңғы дозасын қолданудан кейін үш ай бойы контрацепцияның жоғары тиімді әдістерін пайдалануы тиіс. Гормональді контрацептивтерді пайдаланып жүрген әйелдер бөгегіш контрацептивтерді қосымша пайдалануы тиіс.

Препарат цитостатикалық/цитоуыттық әсер беретін болғандықтан, панобиностат препаратты қолдану кезеңінде сперманың сапасына ықпалын тигізуі мүмкін. Панобиностатты қабылдап жүрген сексуальді белсенді еркектер және олардың серіктес жұптастары (әйелдер) еркектің барлық емделу кезеңінде және емдеуді аяқтағаннан кейін алты ай бойы контрацепцияның жоғары тиімді әдістерін пайдалануы тиіс.

Панобиностаттың CYP3A4 изоферментінің әлсіз немесе орташа индукторы, сондай-ақ басқа да изоферменттердің және тасымалдаушы ақуыздардың индукторлары болып табылатын дексаметозонмен біріктірілімімен емдегенде пероральді контрацептивтер тиімділігінің азаю қаупіне назар аударған жөн.

Панобиностат пероральді контрацептивтердің тиімділігін төмендете ме, жоқ па, белгісіз, сондықтан әйелдер контрацепцияның бөгеттік әдістерін де қосымша пайдалануы қажет.

Фаридактм препаратын жүктілік кезінде қолдануға клиникалық зерттеулер жүргізілген жоқ. Жануарларға жүргізілген зерттеулер ұрпақ өрбіту және эмбриональді-фертильді уыттылығын көрсетті.

Жүктілік кезінде Фаридактм препаратын, егер ана үшін күтілетін пайдасы шарана үшін ықтимал қаупінен басым болса ғана, қолданған жөн. Препаратты жүкті әйелдерге қолданған жағдайда, немесе оның қолдану аясында жүктілік басталса, пациентке оның шарана үшін ықтимал қаупін алдын ала ескерту қажет.

Панобиностаттың емшек сүтіне өтетіндігі-өтпейтіндігі белгісіз. Емшек еміп жүрген сәбилерде панобиностат күрделі жағымсыз жанама реакцияларды туындатуы мүмкін болғандықтан, емшек емізуді тоқтатқан жөн.

Дәрілік заттардың көлік құралын немесе қауіптілігі зор механизмдерді басқару қабілетіне ықпал ету ерекшеліктері

Фаридактм препараты автомобильді және механизмдерді басқару қабілетіне әлсіз ықпалын тигізуі мүмкін. Фаридактм препаратын қабылдаған кезде бас айналу пайда болуы мүмкін.

Фаридактм препаратының адамда артық дозалануы жөнінде деректер саны шектеулі. Білінген жағымсыз реакциялар препараттың қауіпсіздігі бейініне сәйкес келеді. Өте жиірек құбылыстар қан және АІЖ тарапынан пайда болды және тромбоцитопенияны, панцитопенияны, диареяны, жүректің айнуын, құсуды және анорексияны қамтыды. Артық дозаанған жағдайда жүрек-қантамыр жүйесінің функциясын, электролиттер мөлшерін және тромбоциттер санын бақылауды қамтамасыз ету және қажет болғанда симптоматикалық ем тағайындау қажет.

Шығарылу түрі және қаптамасы

Полихлортрифторэтилен/ поливинилхлорид үлбірден және баспалы лакталған алюминий фольгадан жасалған пішінді ұяшықты қаптамаға 6 капсуладан салынған.

Пішінді 1 қаптама медициналық қолдану жөнінде мемлекеттік және орыс тілдеріндегі нұсқаулықпен бірге картон қорапшаға салынған.

Түпнұсқалық қаптамасында, ылғалдан қорғалған жерде, 30С-ден аспайтын температурада сақтау керек.

Балалардың қолы жетпейтін жерде сақтау керек!

3 жыл

Қаптамасында көрсетілген жарамдылық мерзімі өткеннен кейін қолдануға болмайды.

Рецепт арқылы

Новартис Фармасьютика С.А.

Ронда де Санта Мария, 158

08210 Барбера дел Валлес

Барселона, Испания

Новартис Фарма АГ, Базель, Швейцария

Тұтынушылардан өнім (тауар) сапасы жөніндегі шағымдарды Қазақстан Республикасы аумағында қабылдайтын және тіркеуден кейін дәрілік заттың қауіпсіздігін бақылауға жауапты ұйымның мекенжайы

Новартис Фарма Сервисэз АГ Қазақстандағы өкілдігі

050051 Алматы қ., Луганский к-сі, 96

тел.: (727) 258-24-47 

факс: (727) 244-26-51

e-mail: drugsafety.cis@novartis.com