Триумек®

• русский
• қазақша

• Скачать инструкцию медикамента

Саудалық атауы

Триумек®

Халықаралық патенттелмеген атауы

Жоқ

Дәрілік түрі

Үлбірлі қабықпен қапталған 50 мг/600 мг/300 мг таблеткалар

Құрамы

Бір таблетканың құрамында

Ішкі түйіршіктендіру

белсенді зат: 52,6 мг натрий долутегравирі, 50 мг долутегравирге сәйкес келеді;

қосымша заттар: д-маннитол (E421), микрокристалды целлюлоза, повидон K29/32, натрий крахмал гликоляты

Сыртқы түйіршіктендіру

белсенді зат: 702 мг абакавир сульфаты (600 мг абакавирге баламалы), ламивудин 300 мг

қосымша заттар: микрокристалды целлюлоза, натрий крахмал гликоляты, магний стеараты

таблетканың үлбірлі қабығы – Опадрай II қызылкүрең 85F90057:

поливинилді спирт ~гидролизденген бөлігі, титанның қостотығы, макрогол, тальк, темірдің қара тотығы, темірдің қызыл тотығы.

Сипаттамасы

Күлгін түсті үлбірлі қабықпен қапталған, екі жағы дөңес, бір бетінде нақышталған “572 ТRI” жазуы бар сопақша таблеткалар.

Фармакотерапиялық тобы

Вирусқа қарсы жүйелі қолданылатын дәрілер. АИТВ-инфекцияны емдеуге арналған вирусқа қарсы дәрілер, біріктірілімдер.

АТХ коды J05AR13

Фармакологиялық қасиеттері

Фармакокинетикасы

Жүргізілген зерттеулерде, Триумек® таблеткасы долутегравир таблеткасына (Тивикай®) және абакавир/ламивудин (Кивекса®) дозаларының бөлек-бөлек қабылданған бекемделген біріктірілімдеріне биобаламалы екені көрсетілген. Долутегравирді, абакавирді және ламивудинді Триумек® препаратының құрамында және Тивикай® мен Кивекса® препараттарының құрамында бөлек тағайындаған кезде олардың фармакокинетикалық параметрлерінде айырмашылық болған жоқ.

Триумекті® майлы тағаммен қабылдағаннан кейін долутегравирдің плазмалық Cmax және AUC Триумекті® ашқарынға қабылдаудан кейінгіге қарағанда, тиісінше 37 % және 48 % жоғарырақ болды. Бұл деректердің клиникалық мәні жоқ және Триумек® препаратын тамақтануға байланыссыз қабылдауға болады.

Сіңуі

Долутегравир, абакавир, ламивудин ішке қабылданғаннан кейін асқазан-ішек жолынан тез әрі жақсы сіңеді. Ламивудиннің, абакавирдің және зидовудиннің ішу арқылы қабылдағаннан кейінгі абсолюттік биожетімділігі ересектерде тиісінше шамамен 80-85 %, 83% және 60-70 %, құрайды.

Долутегравир, абакавир және ламивудин ішу арқылы қабылдағаннан кейін тез сіңіріледі. Долутегравирдің абсолюттік биожетімділігі анықталмаған. Ішілетін абакавир мен ламивудиннің абсолюттік биожетімділігі ересектерде тиісінше шамамен 83 % және 80-85 % құрайды. Сарысудағы ең жоғары концентрацияға жетудің орташа уақыты (W) долутегравир, абакавир және ламивудин үшін тиісінше шамамен 2-3 сағат (таблеткалық түр үшін пост-дозалар), 1.5 сағат және 1.0 сағатты құрайды.

Долутегравирдің дені сау еріктілердегі және АИТВ-инфекцияланған пациенттердегі экспозициясы бірдей.

Таралуы

Долутегравирдің айқын таралу көлемі (суспензия түрінде ішке қабылдағаннан кейін, Vd/F) 12,5 л деп бағаланады. Абакавирді және ламивудинді вена ішіне енгізуді зерттеулер таралудың орташа айқын көлемі тиісінше 0.8 және 1.3 л/кг құрайтынын көрсетті.

Іn vitro алынған деректерге сай, долутегравир адамның қан плазмасы ақуыздарымен едәуір дәрежеде (шамамен 99,3%) байланысады.

Долутегравирдің қан пламасы ақуыздарымен байланысуы долутегравирдің концентрациясына байланысты емес.

Радиоактивті таңбаланған препараттың жалпы концентрациясының қандағы және плазмадағы арақатынастары 0,441–0,535 шегінде болды, бұл радиоактивті таңбаланған препараттың қанның жасушалық компонентімен байланысының өте төмендігін көрсетеді.

Қан плазмасында долутегравирдің бос фракциясы дені сау еріктілерде шамамен 0,2–1,1%, бауырдың орташа дәрежедегі жеткіліксіздігі бар пациенттерде 0,4–0,5%, бауырдың ауыр дәрежедегі жеткіліксіздігі бар пациенттерде 0,8–1,0% және АИТВ-1 жұқтырған пациенттерде 0,5% құрайды. Долутегравирдің плазмадағы байланыспаған фракциясы сарысу альбуминінің төмен деңгейлерінде (<35 г/л) жоғарылайды, бұл орташа бауыр бұзылыстары бар субъектілерден байқалған.

Плазма ақуыздарымен байланысуын in vitro зерттеулер абакавир емдік концентрацияларда адам плазмасының ақуыздарымен тек төменгіден орташа дәрежеге дейін (~49 %) байланысатынын көрсетеді. Ламивудин емдік доза диапазонында сызықтық фармакокинетиканы және плазма ақуыздарымен in vitro шектеулі байланысты (<36 %) көрсетеді.

Долутегравир, абакавир және ламивудин жұлын-ми сұйықтығында (ЖМС) бар. Бұрын емделген 13 субъектіде долутегравир + абакавир/ламивудин схемасын пайдаланған кезде, долутегравирдің ЖМС-дегі концентрациясы орта есеппен 18 нанограмм/мл құрады (байланыспаған плазмалық концентрациямен салыстырмалы және IC50-ден жоғары).

Абакавирді зерттеулер ЖМС деңгейінің плазма AUC-мен арақатынасы - 30-44% екенін көрсетті. Шыңдық концентрациялардың бақыланатын шамалары 0.08 мкг/мл немесе 0.26 мкMоль абакавир IC50-ге қарағанда 9 есе жоғары, егер абакавир тәулігіне екі рет 600 мг-ден қабылданса. Ішу арқылы қабылдағаннан кейін 2-4 сағат өткен соң ЖМС/ ламивудиннің сарысу концентрациясының орташа арақатынасы шамамен 12% құрады. Ламивудиннің ОЖЖ-ге енуінің шынайы дәрежесі және клиникалық тиімділікпен байланысы белгісіз.

Долутегравир еркектің және әйелдің жыныс жолдарынан табылады. Цервико-вагинальді сұйықтықта, цервикальді және вагинальді тіндерде AUC мәні тепе-тең жағдайда қан плазмасындағы осындайдың 6–10%-ын құрайды. Ұрық сұйықтығындағы AUC 7%-ды, ал тік ішек тіндерінде тепе-тең концентрацияда қан плазмасындағы осындайдың 17%-ын құрайды.

Метаболизмі

Долутегравир негізінен CYP3A изоферментінің аздаған компонентімен бірге UGT1A1 (уридиндифосфат-глюкоронозилтрансфераза) метаболизденеді. Долутегравир қан плазмасында айналымда болатын негізгі қосылыс болып табылады. Долутегравир өзгермеген күйінде (дозаның < 1%-ы) бүйрек арқылы аздап шығарылады. Ішке қабылданған жалпы дозаның 53%-ы өзгермеген күйінде ішек арқылы шығарылады. Мұны дәрілік препараттың толық немесе ішінара сіңуімен немесе ішек кеңістігінде ары қарай ұқсас қосылыстардың түзілуіне дейін ыдырайтын глюкуронидті конъюгаттың өтпен бірге шығарылуымен түсіндірілетін-түсіндірілмейтіндігі белгісіз. Ішке қабылданған жалпы дозаның 31%-ы долутегравир глюкуронидінің эфирі (жалпы дозаның 18,9%-ы), N-деалкилденген метаболит (жалпы дозаның 3,6%-ы) және бензил көміртегінің тотығуы арқылы түзілген метаболит (жалпы дозаның 3,0%-ы) түрінде бүйрек арқылы шығарылады.

Абакавир ең алдымен бауырда метаболизденеді, мұнда алкогольдегидрогеназа ферментінің қатысуымен, және глюкуронизация арқылы оның метаболиттері - 5’-карбол қышқылы және 5’-глюкурон қышқылы түзіледі, бұлар организмнен несеппен шығарылатын препарат дозасының 66% құрайды, абакавирдің 2%-дан азы өзгермеген күйде несеппен шығарылады.

Ламивудин организмнен өзгермеген күйде бүйрек арқылы шығарылады. Ламивудиннің дәрілік өзара әрекеттесулері оның бауырлық метаболизмі шағын (5-10 %) және қан плазмасындағы ақуыздармен байланысуы әлсіз болғандықтан ықтималдығы аз. Шығарылуы

Долутегравирдің жартылай шығарылуының соңғы кезеңі шамамен 14 сағат құрайды, ал көрінетін клиренс (CL/F) – АИТВ-жұқтырған пациенттерде шамамен 1 л/сағ құрайды.

Абакавирдің жартылай шығарылуының орташа кезеңі шамамен 1.5 сағат құрайды. Жасуша ішіндегі белсенді карбовиртрифосфат молекуласының геометриялық орташа шектік жартылай тіршілігі тұрақты күйде 20.6 сағатты құрайды. Тәулігіне 2 рет 300 мг-ден көп рет қабылдаған кезде абакавирдің елеулі жинақталуы байқалмайды. Абакавирдің метаболизмі бауырда өтеді, ал метаболиттердің одан кейінгі элиминациясы бүйрек арқылы жүзеге асады. Абакавир және оның метаболиттері несепте алынған дозаның шамамен 83% құрайды, оның қалған бөлігі нәжіспен шығарылады.

Ламивудиннің жартылай шығарылу кезеңі 5-7 сағатты құрайды. Ламивудинді тәулігіне 300 мг-ден алатын пациенттер үшін, ламивудинтрифосфаттың жасуша ішіндегі шектік жартылай тіршілігі 16 - 19 сағатты құрайды. Бүйрек клиренсі басым болады (70 %) және органикалық катиондардың тасымалдау жүйесі көмегімен жүзеге асады, ал орташа жүйелі клиренс шамамен 0.32 л/сағ/кг тең. Ламивудин элиминациясы бүйрек жеткіліксіздігі кезінде бұзылады, сондықтан креатинин клиренсі  50 мл/мин пациенттерге оның дозасын төмендету талап етіледі.

Пациенттердің ерекше топтары

Балалар

АИТВ-1 жұқтырған, бұрын антиретровирустық ем қабылдамаған, 12-ден 18 жасқа дейінгі балалар мен жасөспірімдер қамтылған зерттеуде долутегравир фармакокинетикасының деректері долутегравирдің тәуліктік 50 мг дозасы долутегравирді тәулігіне бір рет 50 мг қабылдаған ересектердегідей долутегравир экспозициясына әкелді.

600 мг-ден абакавир және 300 мг-ден ламивудин тәуліктік дозасын алған жасөспірімдер жөнінде қол жетер деректер шектеулі. Фармакокинетикалық параметрлері ересектерде мәлімделгендермен бірдей.

Егде жастағы пациенттер

АИТВ-1 жұқтырған ересектерден алынған деректерді пайдаланып долутегравирге топтық фармакокинетикалық талдау жүргізу долутегравир фармакокинетикасының параметрлеріне жастың клиникалық тұрғыдан маңызды ықпалының жоқ екендігін көрсетті.

Долутегравир, абакавир және ламивудин фармакокинетикасының деректері 65 жастан асқан пациенттерде шектеулі.

Бүйрек жеткіліксіздігі бар пациенттер

Фармакокинетикалық деректер долутегравирден, ламивудиннен және абакавирден бөлек-бөлек алынды.

Өзгермеген дәрілік препараттың бүйректік клиренсі долутегравирдің қосымша жолмен шығарылуы болып табылады. Бүйректің ауыр дәрежедегі жеткіліксіздігі бар (CrCl < 30 мл/мин) пациенттерде долутегравирдің фармакокинетикасына зерттеу жүргізілді. Бүйректің ауыр дәрежедегі жеткіліксіздігі бар (CrCl < 30 мл/мин) пациенттер мен дені сау еріктілердің арасында клиникалық тұрғыдан маңызды фармакокинетикалық айырмашылықтар байқалған жоқ. Бүйрек жеткіліксіздігі бар пациенттерде дозаны түзету қажет емес. Долутегравир диализде жүрген пациенттер тобында зерттелген жоқ, дегенмен фармакокинетикасында айырмашылықтар болады деп күтілмейді.

Абакавир бауырда бастапқы метаболизмге ұшырайды, және препараттың 2%-дан азы өзгермеген күйде несеппен шығарылады. Абакавирдің фармакокинетикасы бүйрек жеткіліксіздігінің соңғы сатысында және бүйрек функциясы сақталған кезде де бірдей.

Бүйрек жеткіліксіздігі кезінде ламивудиннің бүйрек клиренсінің төмендеуі байқалады, сол себептен оның элиминациясы бұзылады. Ламивудиннің деректеріне сүйене отырып, Триумек® креатинин клиренсі <50 мл/мин пациенттер үшін ұсынылмайды.

Бауыр жеткіліксіздігі бар пациенттер

Фармакокинетикалық деректер долутегравир, ламивудин және абакавир үшін бөлек-бөлек алынды.

Долутегравир негізінен бауыр арқылы метаболизденеді және шығарылады. Бауыр функциясының орташа жеткіліксіздігі (Чайлд-Пью шкаласы бойынша В класс) бар 8 пациентте және дені сау ересек 8 еріктіде жүргізілген салыстырмалы зерттеулерде 50 мг долутегравирдің бір реттік дозасының әсері екі топта да бірдей болды. Бауыр функциясының ауырлығы жеңіл немесе орташа дәрежедегі жеткіліксіздігі бар пациеттерде дозаны түзету қажет емес. Әлсізден орташаға дейінгі бауыр бұзылыстары бар пациенттер үшін дозаны реттеу қажет емес деп саналады. Ауыр дәрежедегі бауыр жеткіліксіздігінің долутегравирдің фармакокинетикасына ықпалы зерттелген жоқ.

Абакавир ең алдымен бауырда метаболизденеді. Жеңіл бауыр жеткіліксіздігі кезінде AUC орта есеппен 1.89 есе, ал жартылай шығарылу кезеңінің - 1,58 есе ұлғаюы байқалады. Метаболиттердің түзілу және шығарылу жылдамдығы төмендейді. Осылайша, жеңіл бауыр жеткіліксіздігі кезінде абакавирдің дозасын төмендету ұсынылады.

Абакавирдің фармакокинетикасы орта немесе ауыр дәрежедегі бауыр жеткіліксіздігі бар пациенттерде зерттелмеген, сондықтан мұндай пациенттердің Триумек® препаратын қабылдауы ұсынылмайды.

Дәрілік препараттарды метаболиздейтін ферменттердің полиморфизмі

Дәрілік препараттарды метаболиздейтін ферменттердің жиі кездесетін полиморфизмі долутегравирдің фармакокинетикасын клиникалық тұрғыдан маңызды дәрежеде өзгертетініне айғақтамалар жоқ. Дені сау еріктілердің қатысуымен жүргізілген клиникалық зерттеулерден алынған фармакогеномдық үлгілер пайдаланылған мета-талдамада UGT1A1 генотиптері (n = 7) бар, долутегравир метаболизмінің әлсіздігі білінген пациенттерде, UGT1A1 арқылы қалыпты метаболизммен астасқан генотипі бар пациенттермен (n = 41) салыстырғанда, долутегравир клиренсі 32%-ға төмендеді, ал AUC мәні 46%-ға жоғары болды. CYP3A4, CYP3A5 және NR1I2 изоферментердің полиморфизмі долутегравирдің фармакокинетикасындағы айырмашылықпен байланысты болған жоқ.

Жынысы

Ересек пациенттердің қатысуымен IIb Фазаға және III Фазаға жүргізілген клиникалық зерттеулерден алынған топтық фармакокинетикалық талдауға қолданылған жиынтық фармакокинетикалық деректер долутегравир фармакокинетикасына жыныстың клиникалық тұрғыдан маңызды ықпалын көрсеткен жоқ. Долутегравирдің, абакавирдің немесе ламивудиннің дозаларын пациенттердің жынысына байланысты реттеу қажеттігіне ешқандай дәлелді деректер жоқ.

Нәсілі

Ересек пациенттердің қатысуымен IIb Фазаға және III Фазаға жүргізілген клиникалық зерттеулерден алынған топтық фармакокинетикалық талдауға қолданылған жиынтық фармакокинетикалық деректер долутегравир әсер етуіне нәсілдің клиникалық тұрғыдан маңызды ықпалын көрсеткен жоқ. Жапония өкілдері бір реттік қабылдағаннан кейін долутегравирдің фармакокинетикасы батыс тұрғындарындағы (АҚШ өкілдері) фармакокинетикаға ұқсас болатыны дәлелденді. Долутегравирдің, абакавирдің немесе ламивудиннің дозаларын пациенттердің нәсілдік тегіне байланысты реттеу қажеттігіне ешқандай дәлелді деректер жоқ.

АИТВ бар және В және/немесе С гепатиті вирусы қатарласқан пациенттер

Топтық фармакокинетикалық талдау С гепатиті вирусының қатарласқан инфекциясы долутегравирдің әсер етуіне клиникалық тұрғыдан маңызды әсерін тигізбейтінін көрсетті. В гепатиті қатарласқан пациенттер жөнінде деректер шектеулі.

Фармакодинамикасы

Әсер ету механизмі

Долутегравир интегразаның белсенді аймағымен байланыса және АИТВ репликациясының циклі үшін қажетті ретровирусты дезоксирибонуклеин қышқылының (ДНҚ) интеграциясы кезінде тізбектердің ауысу кезеңін бөгей отырып, АИТВ интегразаны тежейді. In vitro долутегравир жабайы типті ДНҚ-интеграза кешенінің белсенді аймағынан баяу ажырайды (Т ½ 71 сағ.).

Абакавир және ламивудин нуклеозидтердің аналогы және кері транскриптаза ферментінің тежегіштері, сондай-ақ 1 мен 2 типтегі адамның иммун тапшылығы вирусының (АИТВ-1, АИТВ-2) қуатты таңдамалы тежегіштері болып табылады.

Абакавир де, ламивудин де жасуша ішіндегі киназалармен тиісінше 5'-трифосфаттарға (TP) дейін дәйекті түрде метаболизденеді, бұлар тәулігіне бір рет дозалаумен демеу жасалатын, жасуша ішіндегі жартылай тіршілік кезеңдері кеңейген белсенді молекулаларға жатады.

Ламивудин трифосфаты және абакавир трифосфаты (карбовир-TP) АИТВ кері транскриптазасының субстраттары әрі бәсекелес тежегіштері болып табылады. Алайда, олардың вирусқа қарсы белсенділігінің басты механизмі бұл заттардың монофосфатты формаларының вирустық ДНҚ тізбегіне еніп, кейін оны үзетіндігінде жатыр. Абакавир және ламивудин адам жасушаларының ДНҚ-полимеразаларына едәуір аз аффинділікті анықтайды.

Фармакодинамикалық әсерлері

Долутегравирмен монотерапия қабылдаған, АИТВ-1 жұқтырған пациенттерде оңтайлы дозаны анықтау мақсатында жүргізілген рандомизацияланған зерттеуде вирусқа қарсы тез және дозаға байланысты әсер байқалды. АИТВ-1 РНҚ орташа мәндері 11-ші күні, бастапқы деңгеймен салыстырғанда, тәулігіне бір рет 2 мг, 10 мг және 50 мг долутегравир үшін, сәйкесінше, 1,5, 2,0 және 2,5 log10 төмендеді. Вирусқа қарсы осы жауап 50 мг долутегравир қабылдаған пациенттер тобында соңғы дозаны қабылдаған сәттен бастап 3-4 күн бойы сақталды.

Жасушалық өсіріндідегі вирустарға қарсы белсенділігі (in vitro)

Долутегравир, абакавир және ламивудин, көрсетілгендей, жасушалардың көптеген типтерінде, түрленген жасушалық Т желілерді, моноцит/макрофаг-туынды желілерді және шеткері қанның белсендірілген бір ядролы жасушалары (РМВС) мен моноцит/макрофагтардың бастапқы өсірінділерін қоса, АИТВ зертханалық штамдары мен клиникалық изоляттарының жауабын тежеді. Препараттың вирустық репликацияны 50%-ға төмендететін концентрациясы (IC50 – ең жоғары тежегіш концентрацияның жартысы), вирустың және иесінің жасуша типіне қарай ауытқып тұрады.

РМВС пайдаланатын әртүрлі зертханалық штамдардағы долутегравир үшін IC50 0.5 нМ құрады, ал МТ- 4 жасушаларды пайдаланған кезде ол 0.7-2 нМ аралығында ауытқыды. Осыған ұқсас IC50 клиникалық изоляттардың қосалқы типтері арасында қандайда бір елеулі айырмашылықсыз байқалды; АИТВ-1 24 тобында А, В, C, D, E, F және Г кладаларының изоляттарында, О тобында орташа IC50 мәні 0.2 нМ (диапазоны 0.02-2.14) құрады. 3 ВИЧ- 2 изоляттар үшін орташа IC50 0.18 нМ (диапазоны 0.09-0.61) құрады.

АИТВ-1IIIB және АИТВ-1HXB2 зертханалық штамдары үшін абакавирдің орташа IC50 1.4-ден 5.8 мкМ дейін ауытқыды. Ламивудиннің АИТВ-1 лаб-штамдарына қарсы медианалық немесе орташа IC50 мәні 0.007-ден 2.3 мкМ дейін ауытқыды. АИТВ-2 (LAV2 және EHO) лаб-штамдарына қарсы орташа IC50 абакавир үшін 1.57-ден 7.5 мкM дейін және ламивудин үшін 0.16-ден 0.51 мкМ дейін ауытқыды.

Абакавирдің АИТВ-1 М тобының қосалқы типтеріне (A-G) қарсы IC50 мәні 0.002-ден 1.179 мкМ дейін ауытқыды; О тобына қарсы - 0.022-ден 1.21 мкM дейін және АИТВ-2 изоляттарына қарсы - 0.024-ден 0.49 мкM дейін ауытқыды. Шеткері қанның бір ядролы жасушаларында ламивудин үшін АИТВ-1 қосалқы типтеріне (A-G) қарсы IC50 мәні 0.001-ден 0.170 мкМ дейін, О тобына қарсы - 0.030-ден 0.160 мкM дейін және АИТВ-2 изоляттарына қарсы - 0.002-ден 0.120 мкМ дейін ауытқыды.

Африка мен Азиядағы емделмеген пациенттердің АИТВ-1 (CRF01_AE, n=I2; CRF02_AG, n=I2 изоляттары; және С қосалқы типі немесе CRF_AC, n=13) 37 абакавирге (алмасу дүркінділігі IC50 <2.5) және ламивудинге (алмасу дүркінділігі IC50 <3.0) сезімтал болды, абакавир үшін изоляттар дүркінділігі 2.9 және 3.4 болатын екі CRF02_AG изолятты қоспағанда. Антивирустық емге Ламивудинге белсенділігі тексерілген пациенттердегі аңғырт О тобының изоляттары жоғары сезімтал болды.

Абакавир мен ламивудиннің біріктірілімі жасушалық өсіріндіде вирусқа қарсы белсенділігі В қосалқы типтерінің изоляттарына қатысты алғандағыға баламалы қосалқы типі емес В-ға және АИТВ-2 изоляттарына қарсы вирусқа қарсы белсенділік көрсетті.

Басқа вирусқа қарсы дәрілермен біріктірілімдегі вирусқа қарсы белсенділігі

Долутегравирді және басқа антиретровирустық дәрілерді (тестіленетін дәрілер: ставудин, абакавир, эфавиренц, невирапин, лопинавир, ампренавир, энфувиртид, маравирок, адефовир және ралтегравир) тағайындаған кезде in vitro антагонизм әсері байқалған жоқ. Бұдан бөлек, рибавирин долутегравирдің белсенділігіне әсер көрсеткен жоқ.

Абакавирдің жасушалық өсіріндідегі вирусқа қарсы белсенділігі кері транскриптазаның нуклеозидтік тежегіштері (КТНТ) диданозинмен, эмтрицитабинмен, ламивудинмен, ставудинмен, тенофовирмен, залцитабинмен немесе зидовудинмен, кері транскриптазаның нуклеозидтік емес тежегіштері (КТНЕТ) невирапинмен немесе протеаза тежегіші (ПТ) ампренавирмен біріктірген кезде антагонизм көрсеткен жоқ.

Ламивудиннің және басқа антиретровирутық дәрілердің (абакавир, диданозин, невирапин, залцитабин және зидовудин) in vitro антогонистік әсері байқалған жоқ.

Адамның қан сарысуының ықпалы

Адамның 100 % қан сарысуының қатысуында долутегравирдің белсенділігі 75 есе ұлғаяды, бұл плазма ақуыздарымен байланысуды есептегенде 0.064 нг/мл IC90-ге алып келді.

Плазма ақуыздарының in vitro байланысуын зерттеулер абакавирдің емдік концентрацияларда адам плазмасының ақуыздарымен төменнен орташа дәрежеге дейін (~49 %) байланысатынын көрсетті. Ламивудин емдік дозалар диапазонында дозаға байланысты фармакокинетиканы және плазмалық ақуыздармен төмен байланысты (36 %-дан аз) көрсетеді.

in vitro резистенттілік (долутегравир)

Резистенттіліктің in vitro дамуын зерттеу үшін сериялы пассаж пайдаланылады. HIVIII штамына 112 күндік пассаж барысында долутегравирге төзімділігі жоғары вирустар анықталған жоқ, мутациялар баяу дамыды, ең жоғары 4-еселік ауысу (ЕА) пассаж кезінде алынған геннің S153Y және S153F позицияларында орын алмасатын төзімді вирустар топтарында байқалды. Бұл орын алмасулар долутегравирді клиникалық зерттеулерде алған пациенттерде іріктемелі болған жоқ.

NL-432 штамының пассажы долутегравирдің қатысуында E92Q (ЕА 3) және G193E (ЕА 3) орын алмасудың селекциясына әкелді. Бұл орын алмасулар ралтегравирге бұрыннан резистенттілігі бар және содан кейін долутегравирмен емделген пациенттерде іріктемелі болды (долутегравир үшін екінші алмасулар ретінде көрсетілген).

B қосалқы типтерінің клиникалық изоляттарын пайдаланатын одан арғы селекция тәжірибелерінде, R263K мутациясы барлық бес изолятта да байқалды (20 аптадан кейін және әрі қарай). G118R интегразаны орын алмасуы бағытталған мутагенез орнында (орын алмасу еселігі 10) долутегравирге сезімталдықты төмендетеді, бірақ долутегравирді III Фаза бағдарламасында алған пациенттерден анықталмаған.

Ралтегравирдің/элвитегравирдің бастапқы мутациялары (Q148H/R/K, N155H, Y143R/H/C, E92Q, T66I) in vitro долутегравирдің сезімталдығына жекелеген мутациялар түрінде ықпал етпейді. Егер сайт-бағытталған мутациямен тәжірибелерде интеграза (ралтегравир/элвитегравир үшін) тежегіштерімен байланысқан екінші мутациялар түрінде атап өтілген мутациялар бірінші мутацияларға (Q148 позициясын қоспағанда) қосылса, долутегравирдің сезімталдығы жабайы типтің деңгейінде немесе сол шамада қалды. Q 148- мутациялары бар вирустар жағдайында, долутегравирдің орын алмасуының ұлғаюы екіншілік мутациялар санының ұлғаюы түрінде байқалды. Q148 (H/R/K) негізіндегі мутация әсері сайт-бағытталған мутациялармен пассаждың in vitro тәжірибелерімен де үйлесімді болды.

NI55H немесе E92Q-дегі NL432 негізінде сайт-бағытталған мутация штамымен сериялы пассажда резистенттіліктің ешқандай одан әрі селекциясы байқалған жоқ (орын алмасу еселігі өзгеріссіз 1 шамасында). Керісінше, Q148H мутацияның мутанттарымен бастапқы пассажда (алмасу дүркінділігі=1), көптеген ралтегравир алмасу дүркінділігін > 10 мәніне дейін реттілікпен ұлғайту арқылы жинақталған екіншілік мутациялармен байланысты.

Клиникалық релевантты фенотиптік шектік мәні (жабайы типті вирусқа қарсы орын алмасу еселігі) анықталмады; генотиптік резистенттілігі нәтиженің үздік предикторы болды.

Ралтегравирмен емделген пациенттердің жеті жүз бес ралтегравир-төзімді изоляттарының долутегравирге сезімталдығына талдау жасалды. 705 клиникалық изоляттардың 94% қарсы долутегравирдің орын алмасу еселігі <10.

Төзімді штаммдарға қатысты вирустарға қарсы белсенділік: кері транскриптазаның тежегіштеріне (КТТ) және протеаза тежегіштеріне (ПТ) төзімді штаммдарға: долутегравир нуклеозидтік емес (НЕ)-КТТ-тұрақты 2, нуклеозидтік (Н)-КТТ-тұрақты 3 және ПТ-тұрақты 2 мутантты АИТВ-1 клондарына (үш есе резистенттілігімен 1 және алты есемен 1) қарсы, жабайы штаммдармен салыстырғанда, бірдей белсенділік көрсетті.

in vivo резистенттілік (долутегравир): интеграза тежегіштерін қабылдамаған пациенттер

Бұрын ем қабылдамаған, 50 мг долутегравирді тәулігіне бір рет қабылдаған пациенттерде интеграза тежегіштеріне резистенттілігі немесе КТНТ-ті (кері транскриптазаның нуклеозидтік тежегіштерін) емдеуге төзімділігі бар мутациялар байқалған жоқ (SPRING-1, SPRING-2 және SINGLE зерттеулер, одан кейінгі бақылау ұзақтығы 48-96 апта).

Долутегравирмен емдеуге байланысты, бұрын интеграза тежегіштерін қабылдамаған пациенттерге жүргізілген SAILING зерттеулерде интеграза тежегіштеріне төзімділік вирусологиялық тиімділігі жоқ 354 пациенттің 4-уінде 48 аптада байқалды. 4 пациенттің 2-уінде ең жоғары ЕА 1,93 болатын АИТВ-2 интеграза генінің R263K локусында бірегей мутация байқалды, 1 пациентте ең жоғары ЕА 0,92 болатын V151V/I интегразада полиморфты орын алмасу байқалды, ал екінші пациентте интеграза мутациясы бұрыннан болған және, болжам жасалғандай, ол бұрын интеграза тежегіштерін қабылдаған немесе интеграза тежегіштеріне төзімді вирусты жұқтырған.

in vitro және in vivo резистенттілік: (абакавир және ламивудин)

Абакавир-төзімді АИТВ-1 изоляттары in vitro және in vivo селекцияланды және спецификалық генотиптік өзгерістермен RT кодоны аймағында (Ml84V, K65R, L74V және Y115F кодондары) байланыстырылды.

in vitro абакавир-селекция кезінде ең бірінші М 184V мутация жүзеге асты және 4.5-есе орын алмасудың абакавир-клиникалық шектік мәнінен төмен, IC50-де шамамен 2 есе жоғарылатты. Препараттың ұлғаятын концентрацияларындағы ұзаққа созылған пассаж 65R/l84V және 74V/184V қосарлы RT мутанттардың немесе 74V/115Y/184V үштік RT мутанттың селекцияына әкелді. Абакавирге резистенттілік салыстырмалы түрде баяу дамиды, вирустың көптеген мутацияларына байланысты, соның нәтижесінде АИТВ жабайы штамымен салыстырғанда IC50 8 есе ұлғаюына жетеді. Абакавирге сезімталдықтың төмендеуі бұған дейін резистентті немесе нуклеозидтердің оларға басқа тежегіштерін қабылдаған вирустың бақыланбайтын репликациясы бар пациентерден бөлінген АИТВ ауруханалық штамдарында анықталды.

Ламивудинге резистенттілік кері транскриптазаның M184VI, көбінесе M184V кодондар аймағындағы спецификалық генотиптік өзгерістерге байланысты.

Абакавирге төзімді изоляттар да ламивудинге төмен сезімталдық көрсетуі мүмкін. Абакавир/ламивудин біріктірілімі K65R орын алмасуымен вирустарына, орын алмасуы бар немесе онсыз M184V/I, және L74V қосу алмасу M184V/I вирустарына төмен сезімталдық көрсетті.

Долутегравир немесе абакавир немесе ламивудин және басқа кластағы антиретровирустық дәрілер мысалы, ПТ немесе НЕКТТ арасындағы айқас төзімділік ықтималдығы аз.

ЭКГ көрсеткіштеріне ықпалы

Клиникалық дозалардан 3 есе артық долутегравир дозалары QT аралығына ешқандай әсер еткен жоқ. Абакавирмен және ламивудинмен мұндай зерттеулер жүргізілмеген.

Клиникалық тиімділігі және қауіпсіздігі

Бұрын емделмеген АИТВ-жұқтырған субъектілерде Триумектің® тиімділігі екі рандомизацияланған, халықаралық, салыстырмалы жасырын, белсенді бақыланатын SINGLE (ING114467) және SPRING- 2 (ING113086) зерттеулер деректеріне, сондай-ақ халықаралық, ашық, белсенді бақыланатын FLAMINGO (ING114915) зерттеулерге негізделген.

SINGLE зерттеуде 833 пациент долутегравирді тәулігіне бір рет 50 мг-ден және оған қоса абакавир-ламивудиннің (Тивикай® + Кивекса®) белгіленген дозаларының біріктірілімін немесе эфавиренц-тенофовир-эмтрицитабиннің (EFV/TDF/FTC) белгіленген дозаларының біріктірілімін қабылдады. Бастапқы жағдайда пациенттердің орташа жасы 35 жасты құрады, 16 % әйелдер, 32% ақ түстілер болды, 7%-ы С гепатитін кожұқтырған және 4%-ы CDC C класына жатты; осы сипаттамалардың барлығы емдеу топтарының арасында ұқсас болды. 48 аптаның нәтижелері (бастапқы негізгі ковариаттар бойынша нәтижелерді қосқанда) EFV/TDF/FTC (p=0.003) біріктірілімін алған топпен салыстырғанда топта (долутегравир + абакавир/ламивудин) вирусологиялық супрессия көрсеткіші бойынша тиімділік жағынан басымдық көрсетті. 96 аптада жауап 72 %-ға қарсы тиісінше 80 % құрады.

SPRING-2 зерттеуінде 822 пациент долутегравирмен тәулігіне бір рет 50 мг-ден немесе ралтегравирмен тәулігіне екі рет (жасырындар) 400 мг-ден, екі топта да – абакавир/ламивудиннің (~40 %) бекемделген дозасымен немесе тенофовир/эмтрицитабинмен (~60 %) ашық түрде емделді. Вирусологиялық жауаптың болмауы 48 аптада долутегравир тобында 5%, ал бақылау тобында 8% құрады. Вирусологиялық супрессия бойынша бағаланған 96 аптадағы тиімділік 76%-ға қарсы тиісінше 81% құрады.

FLAMINGO зерттеуде 485 пациенттің қатысуымен тәулігіне 1 рет 50 мг-ден долутегравир немесе тәулігіне 1 рет 800мг/100мг дарунавир/ритонавир (DRV/r) қолданылды, екеуі де абакавир/ламивудинмен (~33 %) немесе тенофовир/эмтрицитабинмен (~67 %) біріктірілімде. Емдеудің бәрі ашық түрде болды. Вирусологиялық супрессия 48 аптада 83%-ға қарсы тиісінше 90 % құрады. Қолайсыз оқиға немесе өлімнің салдарынан зерттеудің/препаратты қабылдаудың тоқтатылу жиілігі тиісінше 1% және 4% құрады.

SINGLE, SPRING-2, FLAMINGO емдеу кезінде сәтсіздікке ұшыраған пациенттерде қайта пайда болған (de novo) резистенттілік

Интеграза класына немесе КТНТ класына De novo резистенттілік жоғарыда аталған үш зерттеуде долутегравир + абакавир/ламивудин алған пациенттердің бірде-біреуінен анықталған жоқ.

TDF/FTC/EFZ кезінде әдеттегі төзімділік компараттарда анықталды (SINGLE; алтауы КТНЕТ байланысты резистенттілікпен, және біреуі негізгі КТНТ-ге резистенттілікпен) және 2 КТНТ + ралтегравир кезінде (SPRING-2; төртеуі негізгі КТНТ-ге резистенттілікпен және біреуі ралтегравирге резистенттілікпен), бұл кезде 2 КТНТ+ DRV/RTV (FLAMINGO)-мен емделген пациенттерде ешқандай de novo резистенттілік анықталған жоқ.

Педиатриялық популяция

48 апталық мультиорталықтық ашық зерттеудің (P1093/ING112578) I/II Фазасында долутегравирдің фармакокинетикалық параметрлері, қауіпсіздігі, көтерімділігі және тиімділігі АИТВ-1-жұқтырған сәбилерде, балалар мен жасөспірімдерде біріктірілген сызбаларда бағаланды.

24 апта бойы 23 жасөспірімнің 16-сы (69%) (12 - 17 жас) тәулігіне бір рет долутегравирмен (35 мг n=4; 50 мг n=l9) және оған қоса OBR емделді және 50 көшірме/мл-ден аз вирустық жүктемеге жетті.

23 бала мен жасөспірімнің жиырмасында (87 %) > 1 log10 к/мл болды, бұл АИТВ-1 РНҚ немесе АИТВ-1 РНҚ <400 к/мл 24 аптасында бастапқыдан төмен. Төрт субъектіде вирусологиялық сәтсіздік байқалды, олардың ешқайсысында вирусологиялық сәтсіздік кезінде INI резистенттілік болған жоқ.

Қолданылуы

- ересектердегі және дене салмағы 40 кг-ден кем емес жасөспірімдердегі АИТВ-инфекцияны емдеу.

Құрамында абакавир бар препаратпен емді бастар алдында АИТВ-жұқтырған пациенттердің барлығына, нәсілдік тегіне қарамастан HLA-B*5701 аллелін тасымалдаушылыққа скрининг жүргізу ұсынылады. HLA-B*5701 аллелін тасымалдаушылығы белгілі пациенттерге абакавир қолданылмауы тиіс.

Қолдану тәсілі және дозалары

Триумек® препаратымен емді АИТВ-инфекцияға ем жүргізу тәжірибесі бар дәрігер жүзеге асыруы тиіс.

Ересектер және дене салмағы 40 кг-ден кем емес 12 жастан үлкен жасөспірімдер

Триумек® препаратының ұсынылатын дозасы тәулігіне бір рет 1 таблеткадан.

Препаратты судың жеткілікті мөлшерімен ішу арқылы ішке қабылдайды. Триумек® препаратын тамақтануға байланыссыз қабылдауға болады.

Триумекті® дене салмағы 40 кг-ден кем пациенттерге қолдану ұсынылмайды, себебі препарат азайтуға болмайтын бекемделген дозадағы таблетка болып табылады.

Триумек® бекемделген дозалы біріктірілім болып табылады және дозаны реттеу талап етілетін пациенттерге тағайындалмауы тиіс. Егер емдеуді тоқтату немесе белсенді заттардың біреуінің дозасын реттеу қажет болған жағдайда, долутегравирдің (Тивикай®), абакавирдің (Зиаген®) немесе ламивудиннің (Эпивир®) дербес препараттары қолжетімді. Бұл жағдайларда дәрігер осы дәрілік препараттардың жекелеген өнімдері бойынша ақпаратқа жүгінуі тиіс.

Өткізіліп алынған доза

Егер пациент Тивикай® дозасын кезекті қабылдауды өткізіп алса, ал Тивикай® дозасын келесі қабылдауға дейінгі уақыт 4 сағаттан артық болса, онда Тивикайдың® өткізіп алған дозасын қабылдау қажет. Егер келесі дозаға дейінгі уақыт 4 сағаттан аз болса, онда өткізілген дозаны қабылдау қажет емес, кесте бойынша келесі дозаны қабылдау ұсынылады.

Егде адамдар

Долутегравирді, абакавирді және ламивудинді 65 жастағы және одан асқан пациенттерге пайдалану жөнінде шектеулі қолжетімді деректер бар. Неғұрлым жасырақ ересек пациенттермен салыстырғанда егде пациенттерге дозаны түзету талап етілетіні туралы ешқандай дәлелді деректер жоқ. Бұл жас тобында бүйрек функциясының төмендеуі және гематологиялық көрсеткіштердің өзгеруі тәрізді жасқа байланысты өзгерістерге орай ерекше сақ болу ұсынылады.

Бүйрек функциясының бұзылуы

Триумек® креатинин клиренсі < 50 мл/мин пациенттерге қолдануға ұсынылмайды.

Бауыр функциясының бұзылуы

Бауыр функциясының орташа бұзылуы бар пациенттер үшін (Чайльд-Пью шкаласы бойынша А класы) абакавирдің дозасын төмендету қажет болуы мүмкін. Триумекті® қолдану кезінде дозаны төмендету мүмкін болмағандықтан, егер қажет деп табылса долутегравирдің (Тивикай®), абакавирдің (Зиаген®) немесе ламивудиннің (Эпивир®) жекелеген препараттарын пайдалану керек. Триумек® бауыр функциясының орташа немесе қатты бұзылуы бар пациенттерге ұсынылмайды.

Педиатриялық популяция

Триумек® препаратының 12 жастан кіші балаларға қауіпсіздігі мен тиімділігі анықталмаған. Қолжетімді деректер жоқ.

Жағымсыз әсерлері

Қауіпсіздік бейінінің түйіндемесі

Триумек® препаратының қауіпсіздігі туралы клиникалық деректер шектеулі. Олар жөнінде неғұрлым жиі хабарланған, долутегравирді және абакавир/ламивудинді қабылдаумен байланысты болуы мүмкін немесе ықтимал жағымсыз реакциялар [бұрын анти-ретровирустық препараттармен емделмеген, Триумек® алған 679 пациентке қолдану бойынша біріккен деректер] жүрек айнуы (12 %), ұйқысыздық (7 %), бас айналуы (6 %) және бас ауыруы (6 %) болды.

Сипатталған қолайсыз реакциялардың көбі (жүрек айнуы, құсу, диарея, қызба, әлсіздік/шаршағыштық, бөртпе) абакавирге аса жоғары сезімталдығы бар пациенттерде жиі кездесті. Сондықтан, бұл белгілердің кез келгенінде пациенттер осы аса жоғары сезімталдықтың бар-жоғына мұқият бағалануы тиіс.

Егер долутегравир/абакавир/ламивудин біріктірілімін қабылдау осы симптомдардың қандайда біреулерінің дамуы себепті тоқтатылса, емді қайта жалғастыру қатаң медициналық бақылау арқылы жүруі тиіс.

Мультиформалы эритема, Стивенс-Джонсон синдромы немесе уытты эпидермальді некролиз жағдайлары туралы өте сирек хабарланды, мұндайда абакавирге аса жоғары сезімталдық та жоққа шығарылған жоқ. Аталған симптомдардың кез келгенінің дамыған жағдайында құрамында абакавир бар дәрілік препараттарды қабылдауды дереу тоқтату керек.

Долутегравир/абакавир/ламивудин біріктірілімін қолдануға байланысты болуы мүмкін ең елеулі қолайсыз оқиға, жекелеген пациенттерде байқалған аса жоғары сезімталдық реакциясы болды, оған бөртпе және бауыр функциясының ауыр бұзылулары қосылды.

Жекелеген қолайсыз реакциялардың сипаттамасы осы бөлімде келтірілген.

Клиникалық зерттеулерде және пост-маркетингтік бақылау кезеңінде дамуы Триумек® препаратын қолданумен байланыстылығы жоққа шығарылмайтын қолайсыз реакциялар «Жүйе-Класс-Ағза» жіктеуінде және абсолюттік жиілікке сәйкес төменде келтірілген.

Жиілік өте жиі (≥ 1/10), жиі (≥ 1/100 - <1/10), жиі емес (≥ 1/1000 - <1/100), сирек (≥ 1/10,000 - <1/1000), өте сирек (<1/10,000) түрінде анықталған .

Долутегравир + абакавир/ламивудин біріктірілімін қабылдау кезінде бақыланған қолайсыз реакциялар клиникалық сынақтардың IIb Фазасының IIIb Фазаға дейінгі біріккен деректерін талдауда тұтас алғанда долутегравирдің, абакавирдің және ламивудиннің жекелеген компоненттері үшін қолайсыз реакциялар бейіндерімен үйлесімсіз болды.

Қандайда бір бақыланған қолайсыз реакциялардың ауырлығы бойынша біріктірілім мен жекелеген компоненттер арасында ешқандай айырмашылық болған жоқ.

Жекелеген қолайсыз реакциялардың сипаттамасы

Аса жоғары сезімталдық реакциялары

Абакавир де, долутегравир де аса жоғары сезімталдық реакциясының (АЖСР) пайда болу қаупіне байланысты, бұлар абакавирде неғұрлым жиірек байқалды. Осы дәрілік өнімдердің (төменде сипатталған) әрқайсысы үшін бақыланатын аса жоғары сезімталдық реакцияларының қызба және/немесе бөртпе тәрізді полиағзалық зақымдануға айғақ болатын басқа симптомдармен кейбір ортақ белгілері бар. Басталуына дейінгі уақыт, әдетте, абакавир- және долутегравир-байланысқан реакциялар үшін 10-14 күнді құрады, алайда абакавирге реакциялар емнің кез келген сәтінде пайда болуы мүмкін. Егер аса жоғары сезімталдық реакциясын жоққа шығару мүмкін болмаса, Триумек® препаратын немесе құрамында абакавир бар кез келген басқа өнімдерді (Кивекса®, Тризивир®, Зиаген®) қабылдау тоқтатылуы және келешекте ешқашан тағайындалмауы тиіс. Препаратпен немесе құрамында абакавир- немесе долутегравир бар басқа препаратпен емді қайта жалғастыруға болмайды.

Долутегравирге аса жоғары сезімталдық

Симптомдар қатарында бөртпе, бүкіл организмге жалпы әсер белгілері және кейде ағзалардың дисфункциясы, бауырдың ауыр зақымдалулары болды.

Абакавирге аса жоғары сезімталдық реакциялары

Аса жоғары сезімталдық симптомдары абакавирді қабылдау аясында кез келген уақытта пайда болуы мүмкін, бірақ бұл көбінесе емнің алғашқы 6 аптасында болады (орта есеппен – емнің 11-ші күні). Аталған аса жоғары сезімталдық реакцияларының белгілері мен симптомдары төменде келтірілген. Ең кемі 10 % пациентте кездескен белгілер қара әріптермен белгіленген.

Аса жоғары сезімталдық реакциялары бар барлық дерлік пациентте синдромның бір бөлігі ретінде қызба және/немесе бөртпе дамыған (әдетте макулопапулездік немесе уртикарлық), алайда бөртпесіз немесе қызбасыз реакциялар да кездескен. Басқа да негізгі симптомдарға асқазан-ішек, тыныс алу немесе әлсіздік/шаршау және дімкәстік сияқты бүкіл организмге жалпы әсер ететін белгілер кіреді.

- бөртпе (әдетте макулопапулезді немесе уртикарлық)

- жүрек айнуы, құсу, диарея, іштің ауыруы, ауыз қуысы шырышты қабығының ойық жаралануы

- ентігу, жөтел, тамақтың жыбырлауы және ауыруы, тыныс алу жеткіліксіздігі, респираторлық дистресс синдромы

- қызба, әлсіздік/шаршау, дімкәстік, ісінулер, лимфоаденопатия, гипотензия, конъюнктивит, анафилаксия

- бас ауыруы, парестезиялар

- лимфопения

- функционалдық бауыр сынамалары көрсеткіштерінің жоғарылауы, бауыр жеткіліксіздігі

- креатинин деңгейінің жоғарылауы, бүйрек жеткіліксіздігі

- миалгиялар, сирек миолиз, артралгиялар, креатинфосфокиназа деңгейінің жоғарылауы

- креатининнің жоғарылауы, бүйрек жеткіліксіздігі

Кейбір жағдайларда аса жоғары сезімталдық реакциялары респираторлық жүйе аурулары (пневмония, бронхит, фарингит), тұмау тәрізді аурулар, гастроэнтерит немесе басқа да дәрілік препараттарға реакциялар ретінде түсіндірілуі мүмкін. Аса жоғары сезімталдық реакцияларына диагноз қоюды кідірту абакавирді қабылдауды жалғастыруға және тиісінше қабылдау аясында аса жоғары сезімталдықтың ауырлау реакцияларының дамуына әкелуі мүмкін.

Аса жоғары сезімталдық реакцияларымен байланысты симптомдар ем жалғастырылған кезде нашарлайды және өмірге қауіп төндіруі, сирек жағдайларда өліммен аяқталуы мүмкін. Абакавирді және басқа да құрамында абакавир бар препараттарды қабылдауды тоқтатқаннан кейін аса жоғары сезімталдық реакциялары әдетте жоғалады.

Аса жоғары сезімталдық реакциялары аясында құрамында абакавир бар препараттарды қабылдауды жаңғырту бірнеше сағат ішінде симптомдардың қайта оралуына әкелді. Қабылдауды жаңғырту аясында аса жоғары сезімталдық реакцияларының қайталануы препаратты алғашқы қабылдау аясындағы аса жоғары сезімталдық реакцияларына қарағанда аса күрделі көрініс береді және өмірге қауіп төндіретін гипотонияның дамуына және өлімге әкелуі мүмкін.

Кез келген аса жоғары сезімталдық симптомдары (жоғарыда атап көрсетілген) дамыған кезде құрамында абакавир бар препаратты қабылдауды дереу тоқтату керек.

Аса жоғары сезімталдықтың алдыңғы белгілері мен симптомдары болмағанда (бұрын "абакавирге төзімді" ретінде қарастырылған пациенттерде) абакавирмен емді жаңғыртқан кезде сирек жағдайларда аса жоғары сезімталдық реакциялары дамуы мүмкін.

Метаболизм параметрлері

Антиретровирустық ем жүргізген кезде дене салмағының және қандағы липидтер мен глюкоза концентрациясының ұлғаюы мүмкін.

Бұған қоса, липодистрофия дамуына көптеген факторлар ықпал етеді.

АИТВ инфекциясы болуы, егде жас және антиретровирусты емді ұзақ жүргізу маңызды және өзара көтермелейтін рөл атқаруы мүмкін.

Қазіргі кезде бұл деректердің кейіннен білінетін зардаптары белгісіз. Клиникалық тексерістер кезінде организмде майдың қайта таралу белгілеріне көңіл аударған жөн. Сарысудағы липидтердің және қандағы глюкоза деңгейлерін мұқият бақылау керек. Қажет болғанда май алмасудың бұзылуына тиісінше емдеу жүргізіледі.

Остеонекроз

АИТВ инфекциясы өршуі және/немесе антиретровирустық емі ұзаққа созылған пациенттерде, әсіресе бір немесе бірнеше қауіп факторы (кортикостероидтар, бисфосфонаттар қабылдау, алкогольді шамадан тыс тұтыну, ауыр иммуносупрессия, дене салмағының жоғарғы индексі) болғанда остеонекроз жағдайлары туралы хабарламалар бар. Остеонекроз жиілігі белгісіз. Пациенттерге буынның ауыруы және қимыл шектелуі немесе қозғалыс кезіндегі қиындық туындағанда емдеуші дәрігерге хабарлау қажеттігі туралы мәлімделуі тиіс.

Иммунитетті қайта белсендіру синдромы

Ауыр иммун тапшылығы бар АИТВ жұқтырған пациенттерде антиретровирустық емдеуді (АРЕ) бастаған кезде симптомсыз немесе қалдық оппортунистік инфекцияларға қабыну реакциясы туындауы мүмкін, ол күрделі клиникалық жай-күйлерді немесе симптомдардың ушығуын туғызуы мүмкін. Әдетте, мұндай реакциялар АРЕ басталғаннан кейін алғашқы бірнеше аптада немесе айларда байқалған. Мұндай жай-күйлердің әдеттегі мысалдары цитомегаловирустық ретинит, жайылған және/немесе ошақтық микобактериялық инфекциялар және Pneumocystis jiroveci (P. carinii) туғызған пневмония болып табылады. Кез келген қабыну симптомдарын дереу бағалау қажет және қажет болғанда емді бастау керек. Аутоиммундық аурулар (Грейвс ауруы, полимиозит және Гийен-Барре синдромы сияқты) иммунитетті қайта белсендіру аясында байқалған, алайда алғашқы көріну уақыты құбылып отырған және ауру ем басталғаннан кейін көп айдан соң көрінуі және атипиялық ағымы болуы мүмкін.

Долутегравирмен емнің басында В және/немесе С гепатитінің коинфекциясы бар кейбір пациенттерде иммунитетті қайта белсендіру синдромы нәтижесінде бауыр ферменттері белсенділігінің жоғарылауы байқалды. В және/немесе С гепатитінің коинфекциясы бар пациенттерде бауыр ферменттерінің деңгейін бақылау ұсынылады.

Қатарлас вирустық В гепатиті бар пациенттер

Долутегравирді қолдану басталған кезде В гепатитінің коинфекциясы бар пациенттерде емнің басында немесе вирусқа қарсы демеуші ем кезінде (қолдану жөніндегі нұсқаулыққа сәйкес) әсіресе бақылау қажет.

Қатарлас В вирустық гепатиті (HBV) бар кейбір пациенттерде ламивудин қабылдауды тоқтатқаннан кейін гепатит қайталануының клиникалық немесе зертханалық белгілері білінуі мүмкін, бұл өз кезегінде бауырдың қалпына келмейтін аурулары бар пациенттерде аса ауыр салдарларға алып келуі мүмкін. Егер Триумек®препараты қатарлас В вирустық гепатиті бар пациенттерде тоқтатылған болса, функционалдық бауыр сынамалары көрсеткіштерін бақылау керек және HBV репликациясы маркерлері деңгейін ұдайы анықтау керек.

Оппортунистік инфекциялар

Триумек® препаратын немесе басқа антиретровирустық ем алушы пациенттерде оппортунистік инфекциялар не болмаса АИТВ-инфекцияның басқа асқынулары дамуы мүмкін. Осыған байланысты, пациенттер АИТВ-ға қатысты ауруларды емдеу тәжірибесі бар дәрігердің мұқият клиникалық бақылауында болуы тиіс.

Миокард инфаркті

Біріктірілген антретровирустық емде жүрген пациенттерде миокард инфарктісі дамуының жиілігін анықтауға бағытталған зерттеулерде абакавирді 6 ай бойына қолдану миокард инфарктісі дамуының қаупі артуымен өзара байланысты болды. Клиникалық зерттеулердің талдауы абакавир қабылдау аясында миокард инфарктісі дамуының қаупі ұлғайғанын растамады. Миокард инфарктісі жағдайларының потенциалды артуының биологиялық механизмі белгісіз. Осылайша, абакавир қабылдау мен миокард инфарктісінің жағдайлары артуының арасындағы байланыс белгісіз болып қалып отыр.

Абакавир препаратын қоса, антиретровирусты ем тағайындағанда жүректің ишемиялық ауруының алдын алу үшін барлық қауіпті, мысалы гипертония, гиперлипидемия, қант диабеті және шылым шегу сияқты факторларды азайтуға бағытталған сақтық шаралары қолданылуы тиіс.

Препараттың болжамды жағымсыз реакциялары туралы деректерді ұсыну дәрілік заттың қауіп/пайда арақатынасына үздіксіз мониторинг жүргізуге мүмкіндік беретін өте маңызды жағдай болып табылады. Медицина қызметкерлері нұсқаулықтың соңында көрсетілген байланыс телефондарына, сондай-ақ ұлттық ақпарат жинау жүйесі арқылы кез келген болжамды жағымсыз реакциялар туралы ақпарат берулері тиіс.

Қолдануға болмайтын жағдайлар

- абакавирге, ламивудинге немесе препараттың кез келген басқа компонентіне жоғары сезімталдық

- дофетелидпен немесе пилсикаинидпен бір мезгілде қолдану

- 12 жасқа дейінгі және дене салмағы 40 кг-ден кем балалар.

Дәрілермен өзара әрекеттесуі

Триумек® құрамында долутегравир, абакавир және ламивудин бар, сондықтан олар үшін жеке идентификацияланған кез келген өзара әрекеттесулердің Триумек® препаратына қатысы бар. Долутегравир, абакавир және ламивудиннің арасында ешқандай клиникалық мәні бар дәрілік өзара әрекеттесулер күтілмейді.

Долутегравирдің, абакавирдің және ламивудиннің фармакокинетикасына басқа заттардың ықпалы

Долутегравир, негізінен, UGT1Al метаболизм арқылы шығарылады. Долутегравир сондай-ақ UGTIA3, UGT1A9, CYP3A4, P-gp және BCRP субстраты болып табылады. Сондықтан Триумек® препаратын және UGT1 Al, UGT1 A3, UGT1A9, CYP3A4 және/немесе P-gp тежейтін басқа препараттарды бір мезгілде қабылдау долутегравирдің плазмалық концентрациясын ұлғайтуы мүмкін. Бұл ферменттерді немесе тасымалдаушыларды индукциялайтын дәрілер долутегравирдің плазмалық концентрациясын азайтуы және долутегравирдің емдік әсерін төмендетуі мүмкін (1-кестені қараңыз).

Долутегравирдің сіңірілуін белгілі бір антацидтер азайтады (1-кестені қараңыз).

Абакавир UDP-глюкуронилтрансфераза (UGT) және алкогольдегидрогеназа ферменттерімен метаболизденеді; UGT ферменттерінің индукторлары мен тежегіштерін немесе алкогольдегидрогеназа арқылы шығарылатын қоспаларымен бір мезгілде қолдану абакавирдің әсерін өзгертуі мүмкін.

Ламивудин бүйрекпен шығарылады. Ламивудиннің несептегі белсенді бүйректік секрециясы органикалық катиондар тасымалдаушысына (OCT2) және дәрілік заттар тасымалдаушысына және токсиндерге (МАТЕ-1 және МАТЕ-2K) байланысты. Ламивудинді ОСТ және МАТЕ тежегіштерімен бір мезгілде қабылдау ламивудиннің әсерін арттыруы мүмкін.

Абакавир мен ламивудин CYP ферменттерімен елеусіз метаболизденеді.

In vitro абакавир OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OCT2, OAT1, Mate1, MATE2-K, MRP2 немесе MRP4 субстратына жатпайды, сондықтан бұл тасымалдаушыларды модульдейтін препараттар Абакавирдің плазмадағы концентрациясына ықпал ете алмайды. Абакавир мен ламивудин BCRP және Pgp in vitro субстраттары болып табылса да, клиникалық зерттеулер лопинавир/ритонавирмен (Pgp және BCRP тежегіштері) бірге қолданған кезде абакавирдің фармакокинетикасында клиникалық елеулі өзгерістер жоқ екенін көрсетті және бұл эффлюкстік тасымалдаушылардың тежегіштері ламивудиннің орналасуына оның биожетімділігі жоғары болғандықтан ықпал етуі екіталай. In vitro ламивудин MATE1, MATE2-K және OCT2 субстратына жатады. Триметоприм (осы дәрілік тасымалдаушылардың тежегіштері) ламивудиннің қан плазмасындағы концентрациясын ұлғайтады; соның нәтижесінде дозаны түзету ұсынылмайды, себебі оның клиникалық мәні болмайды. Ламивудин OCT1 тасымалдаушының бауырлық сіңірілуінің субстраты болып табылады. Бауыр элиминациясы ламивудиннің тазаруында елеусіз рөл атқаратындықтан, OCT1 тежелуінің нәтижесіндегі дәрілік өзара әрекеттесудің клиникалық мәні болуы екіталай.

Долутегравирдің, абакавирдің және ламивудиннің басқа дәрілердің фармакокинетикасына әсері

In vitro долутегравир P450 цитохромы жүйесінің CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 CYP3A изоферменттерін, уридиндифосфат-глюкуронозилтрансферазаны (UGT)1A1 немесе UGT2B7, не болмаса P-гликопротеин (Pgp) тасымалдаушыларын, сүт безі обырының төзімді ақуызын (BCRP), өт тұзы экспорт сорғысын (OATP1B1), тасымалдаушы полипептид 1B1 (OATP1B3) органикалық анионын, 1 (OCT1) тасымалдаушы катионын немесе 2 (MRP2) ақуызбен астасқан көптеген дәрілік төзімділікті тікелей тежеудің жоқтығын немесе әлсіз тежеуді (IC50 > 50 µМ) көрсетеді.

In vitro долутегравир CYP1A2, CYP2B6 немесе CYP3A4 изоферменттерді индукцияланған жоқ. In vivo долутегравир мидазоламға, CYP3A4 көрсеткішіне ықпалын тигізген жоқ. Осы деректердің негізінде, долутегравир осы ферменттердің немесе тасымалдаушылардың субстраттары болып табылатын дәрілік препараттардың (мысалы, кері транскриптаза тежегіштері немесе протеаза тежегіштері, абакавир, зидовудин, маравирок, апиындық анальгетиктер, антидепрессанттар, статиндер, азольді фунгицидтер, протонды помпа тежегіштері, эректильді дисфункцияны емдеуге арнаған препараттар, ацикловир, валацикловир, ситаглиптин, адефовир) фармакокинетикасына ықпалын тигізуі мүмкін деп күтілмейді.

Дәрілік заттармен өзара әрекеттесуіне жүргізілген зерттеулерде долутегравир келесі препараттардың фармакокинетикасына клиникалық тұрғыдан маңызды әсерін тигізген жоқ: тенофовир, ритонавир, метадон, эфавиренз, лопинавир, атазанавир, дарунавир, этравирин, фосампренавир, рилпивирин, телапревир және құрамында норэлгестромин мен этинилэстрадиол бар пероральді контрацептивтер.

In vitro долутегравир органикалық катиондардың 2 (OCT2) бүйректік тасымалдаушысын тежеді. Осы бақылаулардың негізінде долутегравир қан плазмасындағы шығарылуы OCT2-ге (дофетилид, пилсикаинид, метформин) тәуелді дәрілік заттардың концентрациясын жоғарылатуы мүмкін деген қорытынды жасалды (1-кестені қараңыз).

In vitro долутегравир органикалық аниондарды тасымалдаушыларды (ОАТl және OAT3) бүйректік қармауды тежеді. Тенофовир субстратының ОАТ фармакокинетикасының in vivo әсерінің жеткіліксіздігі негізінде, ОАТ1 in vivo тежелуінің ықтималдығы аз. OAT3 тежелуі in vivo зерттелген жоқ. Долутегравир шығарылуы OAT3-ке тәуелді дәрілік препараттардың плазмалық концентрацияларын ұлғайта алады.

Абакавир және ламивудин CYP ферменттерін (CYP 3A4, CYP 2C9 немесе CYP 2D6 сияқты) тежемейді және индукцияламайды әрі OATP1B3, BCRP және Pgp немесе MATE2-K тежелмейтінін немесе әлсіз тежелуін көрсетеді. Бұдан бөлек, ламивудин MATE1 немесе OCT3 дәрілік тасымалдаушыларының тежелмейтінін немесе әлсіз тежелетінін көрсетеді және абакавир OCT1 мен OCT2 барынша аз тежелетінін көрсетеді. Сондықтан Абакавир және ламивудин плазмадағы осы ферменттердің субстраттары немесе тасымалдаушысы болып табылатын дәрілік заттардың концентрациясына ықпал етуі мүмкін деп күтілмейді. Абакавир MATE1 тежегіші және ламивудин OCT1 мен OCT2 in vitro тежегіші болып табылса да, дәрілік заттардың емдік әсерлерінде (абакавир үшін 600 мг дейін немесе ламивудин үшін 300 мг) осы тасымалдаушылардың плазмадағы концентрацияларына ықпал етуге олардың потенциалы төмен.

In vitro деректер абакавирдің ішек деңгейінде P-pg және BCRP тежеуін жоққа шығаруға болмайтынын көрсетеді. In vitro ламивудин OCT1 және OCT2 тежеді.

Жекелеген антиретровирустық дәрілермен және антиретровирустық емес дәрілік препараттармен анықталған және теориялық өзара әрекеттесулері 1-кестеде көрсетілген.

Дәрілік препараттармен өзара әрекеттесуін зерттеулерде долутегравир мынадай препараттардың фармакокинетикасына клиникалық мәні бар әсер көрсеткен жоқ: тенофовир, ритонавир, метадон, эфавиренз, лопинавир, атазанавир, дарунавир, этравирин, фосампренавир, рилпивирин, телапревир, және құрамында норэлгестромин және этинилэстрадиол бар пероральдік контрацептивтер.

Долутегравир, абакавир, ламивудин және бір мезгілде тағайындалған дәрілік препараттар арасындағы өзара әрекеттесулер 1-кестеде келтірілген (синергизм "↑" түрінде, антагонизм "↓" түрінде, ешбір өзгеріссіз - «↔» түрінде, «уақытқа қарсы концентрация» қисығы астындағы аумақ “AUC”, ең жоғары бақыланатын концентрация “Сmах”) түрінде белгіленген. Кестеде барлығы қамтылған деп санауға болмайды, бірақ ол зерттелген кластар бойынша репрезентативті болып табылады.

1-Кесте

Айрықша нұсқаулар

Инфекцияның жұғуы

Қазіргі таңда қол жетімді антиретровирустық ем, соның ішінде Триумек® препаратымен емдеу жыныстық жолмен немесе қан арқылы басқа адамдарға жұғу қаупінің алдын ала алмайтындығын пациенттерге айту қажет. Алдын ала сақтандырудың қажетті шараларын жалғастыру қажет.

Аса жоғары сезімталдық реакциялары (АЖСР)

Абакавир де, долутегравир де аса жоғары сезімталдық реакциясының даму қаупімен байланысты, олар қызба және/немесе бөртпе және мультиағзалық зақымдануды білдіретін басқа симптомдар түрінде сипатталады. Триумек® препаратын қабылдағанда АЖСР болды ма, ол абакавирден немесе долутегравирден туындады ма, оны клиникалық тұрғыда анықтау мүмкін емес.

Аса жоғары сезімталдық реакциялары көбінесе абакавирді қабылдағанды жиі болды, егер дұрыс ем жүргізілмесе, олардың кейбіреуі өмірге қауіп төндіретін және сирек жағдайларда, өліммен аяқталатын болды.

HLA-B*5701 аллелі бар екені анықталған пациенттерде абакавир үшін АЖСР пайда болу қаупі жоғары. Алайда, бұл аллельді иеленуші болып табылмайтын пациенттер абакавирді қабылдаған кезде АЖСР туралы хабарлау жиілігі аз болды.

Төмендегі принциптерді қатаң ұстану керек:

- пациенттерде HLA B*5701 аллелінің болуына скрининг жүргізуге құрамында абакавир бар препаратпен емдегенге дейін көңіл бөлінуі тиіс. Сондай-ақ бұл препаратты бұрын алған және абакавирге толеранттылық көрсеткен, белгісіз HLA B*5701 статусы бар пациенттерге абакавир қабылдауды қайта жаңғыртар алдында скрининг жүргізу ұсынылады.

- Триумек® препаратын қолдану HLA B*5701 аллелін тасымалдаушы болған пациенттерге, сондай-ақ құрамында абакавир бар препаратқа (Кивекса,® Тризивир®, Зиаген®) АЖСР күдік туындаған пациенттерге ұсынылмайды.

- егер АЖСР күдік туындағанда, тіпті, HLA-B*5701 аллель болмаған жағдайда да Триумек® препаратын қабылдауды дереу тоқтату керек. АЖСР күдік туындағаннан кейін Триумек® препаратымен емдеуді тоқтатуды кейінге қалдыру жылдам әрі өмірге қауіп төндіретін реакцияға әкелуі мүмкін. Бауыр аминотрансферазаларын және билирубинді қоса, клиникалық статусты тексеру керек.

- АЖСР күдік туындауы себепті Триумек® препаратымен емдеуді тоқтатқаннан кейін Триумек® препаратын немесе құрамында абакавир немесе долутегравир бар кез келген басқа препаратты ешқашан қайталап тағайындауға болмайды.

- абакавирге АЖСР күдік туындағаннан кейін құрамында абакавир бар өнімдерді қайталап тағайындау бірнеше сағат ішінде симптомдардың тез қайтып оралуына әкелуі мүмкін. Бұл қайталану әдетте бастапқы көрініспен салыстырғанда өте күрделі және өмірге қауіп төндіретін артериялық гипотонияға және өлімге әкелуі мүмкін. Абакавир мен долутегравирді қайталап тағайындауды болдырмас үшін анамнезінде АЖСР күдік туындаған пациенттер Триумек® препаратының қалған таблеткаларын ұлттық заңнаманың талаптарына сәйкес утилизациялануы тиістігінен хабардар болуы тиіс.

АЖСР клиникалық сипаттамасы

Аса жоғары сезімталдық реакциялары туралы клиникалық зерттеулерде долутегравирмен емделген <1 % пациент хабарлады, және олар бөртпе, полиағзалық зақымдануды айғақтайтын симптомдар, бауырдың елеулі реакцияларын қоса, ағзалардың дисфункциясы түрінде сипатталды.

Абакавирді қабылдаумен байланысты АЖСР клиникалық зерттеулерде және кейінгі постмаркетингтік бақылауларда жақсы сипатталған. Симптомдары әдетте абакавирмен емдеуді бастағаннан кейін алғашқы алты апта ішінде (орташа басталу уақыты – 11 күн) көрініс берген, бірақ бұл реакциялар емдеудің кез келген сәтінде туындауы мүмкін.

Абакавирге барлық дерлік АЖСР қызбаны және/немесе бөртпені қамтиды. Тыныс алу және асқазан-ішек симптомдарын қоса, абакавир-HSR бір бөлігі ретінде бақыланатын басқа симптомдар мен белгілер «Жағымсыз реакциялар» бөлімінде егжей-тегжейлі сипатталған (Жеке жағымсыз реакциялар сипаттамасы). Бұл симптомдардың респираторлық аурулар (пневмония, бронхит, фарингит) немесе гастроэнтерит ретінде АЖСР қате диагноз қойылуына әкелуі мүмкін екендігі маңызды.

Осы АЖСР байланысты симптомдар емдеуді жалғастырғанда нашарлайды және өмірге қауіп төндіруі мүмкін. Бұл симптомдар әдетте абакавирді қабылдауды тоқтатқан кезде жоғалады.

АЖСР байланысты емес басқа себептермен абакавирді қабылдауды тоқтатқан пациенттер абакавирмен емдеуді қайталап тағайындағаннан кейін бірнеше сағат ішінде өмірге қауіпті реакцияларды бастан өткерген сирек жағдайлар да сипатталған. Мұндай пациенттерде абакавирді қайталап тағайындау қатаң медициналық бақылаумен жүргізілуі тиіс.

Дене салмағы және метаболизм параметрлері

Антиретровирустық ем жүргізген кезде дене салмағының және қандағы липидтер мен глюкоза концентрациясының ұлғаюы мүмкін. Мұндай өзгерістер ауруды емдеумен және өмір сүру салтымен ішінара байланысты болуы мүмкін. Липидтер үшін кей жағдайларда емнің ықпалына дәлелдер бар, ал дене салмағы артуының қандайда бір нақты емдеумен байланыстылығына ешқандай нанымды дәлелдер жоқ. Қандағы липидтер мен глюкоза концентрацияларын бақылау үшін АИТВ емдеу жөніндегі нұсқаулықтарға жүгіну керек. Липидтік бұзылулар клиникалық практика талаптарына сай түзетілуі тиіс.

Бауыр аурулары

Бауырдың ауыр қатарлас аурулары бар пациенттерде Триумек® препаратының тиімділігі мен қауіпсіздігі анықталмаған. Бауыр функциясының орташа және ауыр бұзылулары бар пациенттерге Триумек® ұсынылмайды.

Созылмалы белсенді гепатитті қоса, бұрын бауыр дисфункциясы болған пациенттерде біріктірілген антиретровирустық ем барысында бауыр функциясының бұзылу қаупі жоғары болады және жалпыға мәлім тәжірибе стандарттарына сәйкес бақылануы тиіс. Егер мұндай пациенттерде бауыр ауруларының нашарлағаны туралы анықталған деректер болса, емдеуді тоқтата тұруды немесе тоқтатуды қарастыру керек.

Созылмалы В немесе С гепатиті бар пациенттер

Біріктірілген антиретровирустық ем қабылдайтын, созылмалы В немесе С гепатиті бар пациенттерде елеулі әрі өмірге әлеуетті қауіп төндіретін бауырдың ауыр жағымсыз реакцияларының даму қаупі жоғары. В немесе С гепатитіне вирусқа қарсы қатарлас ем жүргізілгенде осы дәрілік препараттардың өнімі туралы тиісті ақпаратқа жүгінуді өтінеміз.

Триумек® құрамында B гепатитіне қарсы тиімді ламивудин бар. Абакавир мен долутегравирдің бұл тұрғыда белсенділігі жеткіліксіз. Ламивудинмен монотерапияны B гепатитін жеткілікті емдеу деп жалпы санамайды, себебі гепатитке резистенттіліктің даму қаупі жоғары. Сондықтан егер Триумек® бір мезгілде В гепатитін жұқтырған пациенттерге пайдаланылса, жалпы алғанда вирусқа қарсы қосымша дәрі қажет. Емдеу хаттамаларына жүгіну керек.

Егер бір мезгілде В гепатитін жұқтырған пациенттерге Триумек® препаратын қабылдау тоқтатылса, бауыр функциясын және В гепатиті вирусының жауап маркерлерін әлсін-әлсін бақылау және талдау ұсынылады, себебі ламивудиннен бас тарту гепатиттің жедел асқынуына әкелуі мүмкін.

Абакавир мен рибавириннің фосфорилдену жолы бірдей болғандықтан, бұл дәрілік препараттардың арасында жасуша ішіндегі өзара әрекеттесу мүмкіндігіне теориялық тұрғыда жол беріледі, бұл рибавириннің жасуша ішіндегі фосфорилденген метаболиттерінің төмендеуіне, соның ықтимал салдары ретінде, пегилирленген интерферонға қоса рибавиринмен ем алған HCV-ко-жұқтырған пациенттерде С гепатитіне (HCV) ұзақ вирусологиялық жауап мүмкіндігінің төмендеуіне әкелуі мүмкін. Абакавир мен рибавиринді бір мезгілде қабылдау жөнінде әдеби деректер қарама-қайшы клиникалық нәтижелерді хабарлайды. Кейбір деректерде құрамында абакавир бар антиретровирустық ем (АРЕ) алатын HIV/HCV ко-инфекцияланған пациенттер интерферон/рибавиринмен пегилирленген емге жауап деңгейінің неғұрлым төмендеу қаупіне ұшырауы мүмкін деп болжайды. Құрамында абакавир және рибавирин бар дәрілік препараттарды бір мезгілде тағайындаған кезде сақтық таныту керек.

Иммунитетті қайта белсендіру синдромы

Ауыр иммун тапшылығы бар АИТВ жұқтырған пациенттерде біріктірілген антиретровирустық емді (БАРТ) тағайындаған кезде симптомсыз немесе қалдық оппортунистік патогендерге қабыну реакциясы пайда болуы және клиникалық жағдайды немесе симптомдардың ушығуын туғызуы мүмкін. Әдетте, мұндай реакциялар CART басталғаннан кейін алғашқы бірнеше аптада немесе айда байқалған. Сәйкес мысалдары – цитомегаловирустық ретинит, жайылған және/немесе ошақтық микобактериялық инфекциялар және Pneumocystis carinii туғызған пневмония болып табылады. Кез келген қабыну симптомдарына баға берілуі және қажет болғанда ем тағайындау қажет. Иммунитеттің қайта белсендіру кезінде пайда болған аутоиммундық бұзылулар (Грейвс ауруы сияқтылар) туралы да хабарланған; алайда, хабарланған басталу уақыты біршама ауытқымалы және бұл оқиғалар емдеуді бастағаннан кейін көп ай өткен соң орын алуы мүмкін.

Бауырдың биохимиялық көрсеткіштерінің көтерілуі долутегравирмен емді бастағанда бір мезгілде В және/немесе С гепатитін жұқтырған аздаған пациенттерде байқалған иммунитеттің қалпына келу синдромымен үйлеседі. В және/немесе С гепатитін ко-жұқтырғанғандарға бауырдың биохимиялық көрсеткіштерін бақылау ұсынылады.

Митохондриальді дисфункция

Нуклеозидтік және нуклеотидтік аналогтар түрлі зақымдалу дәрежесінің митохондриальді бұзылуларын in vitro және in vivo туғызу қабілетін көрсетті. Нуклеозидтік аналогтар әсеріне жатырішілік және/немесе постнатальді ұшыраған АИТВ теріс сәбилерде митохондриальді дисфункция туралы мәліметтер бар. Хабарланған негізгі жағымсыз реакциялар гематологиялық бұзылыстар (анемия, нейтропения), зат алмасудың бұзылуы (гиперлипаземия) болды. Көбінесе бұл реакциялар өткінші сипатқа ие. Кеш басталатын неврологиялық бұзылыстардың аздаған саны туралы хабарланған (гипертония, конвульсиялар, қалыпты емес мінез-құлық). Неврологиялық бұзылыстардың өтпелі ме, немесе тұрақты сипатқа ие ме, қазіргі уақытта бұл белгісіз. Жатыр ішінде нуклеозидтік және нуклеотидтік аналогтар әсеріне ұшыраған, тіпті, АИТВ теріс көрсеткіші бар барлық сәбилер кейін клиникалық және зертханалық бақылаудан өтуі тиіс және тиісті симптомдар немесе белгілер туындаған жағдайда болуы мүмкін митохондриальді дисфункцияға толық зерттеуден өтулері қажет. Бұл нәтижелер вертикальді АИТВ берілуін болдырмау үшін жүкті әйелдерде антиретровирустық емді пайдалану жөніндегі ағымдағы ұлттық нұсқауларға әсер етпейді.

Миокард инфаркті

Обсервациялық зерттеулер миокард инфарктісі мен абакавирді пайдалану арасында байланыс барын көрсетті. Негізінен антиретровирустық препараттар қабылдаған пациенттер зерттелді. Клиникалық зерттеу нәтижелері миокард инфарктісінің шектеулі санын көрсетті және қауіптің елеусіз жоғарылауын жоққа шығара алмады. Жалпы алғанда бақыланатын когорталардың және рандомизацияланған зерттеулердің қолжетімді деректері абакавирмен емдеу мен миокард инфарктісі қаупі арасында себеп-салдарлы байланысты дәлелдей алмайтын да, жоққа шығара алмайтын да кейбір келіспеушілікті көрсетті. Осы уақытқа дейін қауіптің әлеуетті жоғарылауын түсіндіретін ешқандай нақтыланған биологиялық механизм жоқ. Триумек® препаратын тағайындай отырып өзгертуге келетін барлық қауіп факторларын (мысалы, шылым шегу, гипертония және гиперлипидемия) мейлінше азайту бойынша шара қолдану қажет.

Остеонекроз

Этиология көп факторлы (кортикостероидтарды, биофосфанаттарды пайдалануды, алкоголь тұтынуды, ауыр иммуносупрессия, дене салмағының жоғары индексін қоса) деп болжанатынына қарамастан, АИТВ инфекциясы үдеген және/немесе ұзақ БАРТ әсер еткен пациенттерде остеонекроз жағдайлары туралы хабарламалар бар. Пациенттер буындар ауыруынан зардап шексе, буын қимылы шектелгенде немесе қимылдау қиындық туғызғанда медициналық нұсқаулыққа жүгінуге кеңес беру керек.

Оппортунистік инфекциялар

Триумек® немесе басқа да кез келген антиретровирустық ем АИТВ-инфекцияны жазып жібермейтінінен, және олар әлі де оппортунистік инфекциялармен және басқа АИТВ-инфекция асқынуларымен ауыруы мүмкін екенінен пациенттерді хабардар ету керек. Сондықтан, пациенттер осы АИТВ-мен байланысты ауруларды емдеуде тәжірибелі дәрігердің мұқият клиникалық бақылауында болуы тиіс.

Дәріге төзімділік

Интеграза тежегіштеріне төзімді пациенттер үшін долутегравирдің ұсынылатын дозасы тәулігіне екі рет 50 мг құрайтындықтан, интеграза тежегіштеріне резистенті пациенттерге Триумек® қолдану ұсынылмайды.

Фертильділік

Долутегравирдің, абакавирдің немесе ламивудиннің ерлердің немесе әйелдердің фертильділігіне әсері туралы ешқандай деректер жоқ. Жануарларға жүргізілген зерттеулер долутегравирдің, абакавирдің немесе ламивудиннің ерлердің немесе әйелдердің фертильділігіне ықпалын көрсеткен жоқ.

Жүктілік

Әдетте жүкті әйелдердегі АИТВ инфекцияны емдеу үшін және соған орай жаңа туған нәрестеге АИТВ вертикальді берілу қаупін төмендету үшін антиретровирустық дәрілерді пайдалануға шешім қабылдай отырып, жануарларға жүргізілген зерттеу деректерін, сондай-ақ жүкті әйелдердегі қолданудың клиникалық тәжірибесін ескеру қажет.

Триумек® препаратын жүктілік кезінде пайдалану жөнінде деректер жоқ.

Долутегравирді жүкті әйелдерге қолдану жөнінде деректер жоқ. Долутегравирдің адамдағы жүктілікке ықпалы белгісіз. Белсенді абакавир және ламивудинді біріктірілімде жеке қабылдаған жүкті әйелдер бойынша деректердің орташа көлемі жатыр ішіндегі ақаулардың даму қаупін арнықтаған жоқ (бірінші триместр барысында 400-ден астам әсер ету нәтижелері).

Абакавир жүкті әйелдерді антивирустық емдеу бағдарламасында бағаланды, оған 2000-нан астам жүкті әйелдер мен жас босанғандар қатысты. Деректер абакавирді қолданған кезде жатыр ішіндегі ақаулардың даму қаупі жоғарыламайтынын көрсетті.

Ламивудин жүкті әйелдерді антивирустық емдеу бағдарламасында бағаланды, оған 11000-нан астам жүкті әйелдер мен жас босанғандар қатысты. Деректер ламивудинді қолданған кезде жатыр ішіндегі ақаулардың даму қаупі жоғарыламайтынын көрсетті.

Жануарлардың тұқым өрбітуіне уыттылығын зерттеулерде долутегравир плацента арқылы өтетіні анықталды. Жануарларға жүргізілген зерттеулер тұқым өрбітуге уыттылықтың тікелей немесе жанама зиянды әсерлерін анықтаған жоқ. Абакавир және ламивудин ДНҚ жасушалық жауабын тежеуі мүмкін, ал абакавир, көрсетілгендей, жануарлық модельдерде канцерогендік қасиетке ие болды. Бұл нәтижелердің клиникалық мәні белгісіз.

Егер шарана үшін күтілетін пайда зор қауіпті ақтайтын болса ғана, Триумекті® жүктілік кезінде пайдалануға болады.

Бір мезгілде В гепатитін жұқтырған, құрамында ламивудин бар Триумек® сияқты дәрілік препараттарды алған, одан кейін жүкті болған пациент әйелдер ламивудинмен емді тоқтатқан кезде гепатиттің қайталану мүмкіндігіне мүқият бақылануы тиіс.

Лактация

АИТВ емшек сүті арқылы енетіндіктен, АИТВ жұқтырмау үшін АИТВ-жұқтырған әйелдерге ешбір жағдайда нәрестелерге емшек емізу ұсынылмайды.

Ламивудин емшек сүтіне сарысудан табылғанға ұқсайтын концентрацияларда бөлінеді. Жануарлардың деректері негізінде долутегравир мен абакавир де емшек сүтіне бөлінеді деп болжанады, әйтсе де бұл адамдарда расталмаған.

Дәрілік заттың көлік құралын немесе қауіптілігі зор механизмдерді басқару қабілетіне әсер ету ерекшеліктері

Долутегравирмен емдеу кезінде бас айналу жағдайлары мәлімделгені туралы пациенттерге хабарлау керек. Пациенттің автокөлік жүргізу немесе механизмдерді басқару қабілеттерін қарастырған кезде пациенттің клиникалық статусын және Триумектің® қолайсыз реакциялар бейінін ескерген жөн.

Артық дозалануы

Симптомдары: «Жағымсыз әсерлері» бөлімінде аталғандардан басқалары анықталмаған.

Емі: арнайы емі жоқ. Егер қажет болса, ұдайы мониторинг арқылы демеуші ем ұсынылады. Артық дозалануды түзету клиникалық көріністер бойынша және ұлттық токсикологиялық орталықтың ұсыныстарына сәйкес жүргізіледі.

Ламивудин диализбен шығарылады, бұл зерттелмеген болса да, артық дозалану кезінде үзіліссіз гемодиализ қолдануға болады.

Абакавир перитонеальді диализбен немесе гемодиализбен шығарыла ма, белгісіз. Долутегравир плазма ақуыздарымен өте жоғары байланысатындықтан, оның диализбен елеулі шығарылу ықтималдығы аз.

Шығарылу түрі және қаптамасы

Үлбірлі қабықпен қапталған таблеткалар.

Қорғаныс төсемі және құтыны балалардың ашуынан қорғайтын құрылғысы бар бұрап жабылатын қақпақты, тығыздығы жоғары ақ полиэтиленнен жасалған құтыға 30 таблеткадан салынады. Әрбір құтыда ылғалды сіңіретін шағын пакет бар. Бір құтыдан қолдану жөніндегі мемлекеттік және орыс тілдеріндегі нұсқаулықпен бірге картон қорапшаға салынады.

Сақтау шарттары

Құрғақ жерде, 30 С-ден аспайтын температурада сақтау керек.

Балалардың қолы жетпейтін жерде сақтау керек!

Ылғалдан қорғауға арналған өз қаптамасында сақтау керек.

Құтыны тығыз жабылған күйде сақтаңыз.

Ылғалды сіңіретін шағын пакетті алып тастамаңыз.

Сақтау мерзімі

2 жыл

Жарамдылық мерзімі өткеннен кейін қолдануға болмайды.

Дәріханалардан босатылу шарттары

Рецепт арқылы

Өндіруші

Глаксо Оперэйшенс Ұлыбритания Лтд. Глаксо Вэллком Оперэйшенс, Ұлыбритания

(Priory Street, Ware, Hertfordshire SG120DJ, UK)

Қаптаушы

Глаксо Вэллком С.А., Испания

(Avenida de Extremadura 3, Aranda de Duero, Burgos 09400, Spain)

Тіркеу куәлігінің иесі

ViiV Healthcare UK Limited, Ұлыбритания

(980 Great West Road, Brentford, Middlesex TW8 9GS, UK)

Триумек «ViiV Healthcare UK Limited» компаниясының тіркелген тауар белгісі болып табылады.

Қазақстан Республикасы аумағында тұтынушылардан өнім (тауар) сапасына қатысты шағымдарды (ұсыныстарды) қабылдайтын және дәрілік заттың тіркеуден кейінгі қауіпсіздігін қадағалауға жауапты ұйымның мекенжайы

ГлаксоСмитКляйн Экспорт Лтд Қазақстандағы өкілдігі

050059, Алматы қ., Фурманов к-сі, 273

Телефон нөмірі: +7 727 258 28 92, +7 727 259 09 96

Факс нөмірі: +7 727 258 28 90

Электронды пошта: kaz.med@gsk.com